МІНІСТЕРСТВо ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

академія медичних наук україни

Інститут гастроентерології

ЛИТВЯК ЕЛЛІНА ІГОРІВНА

УДК 616.361-008.6-07:615.3-08

ОПТИМІЗАЦІЯ ДІАГНОСТИКИ ТА МЕДИКАМЕНТОЗНОЇ КОРЕКЦІЇ

ДИСФУНКЦІЙ БІЛІАРНОГО ТРАКТУ

14.01.36 – гастроентерологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Дніпропетровськ – 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук Щербиніна Марина Борисівна,
Дніпропетровська державна медична академія МОЗ
України, професор кафедри гастроентерології та терапії
факультету післядипломної освіти

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Решетілов Юрій Іванович, Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри терапії та гастроентерології;

доктор медичних наук, професор Фадєєнко Галина Дмитрівна, Інститут терапії ім. акад. Л.Т.Малої АМН України (м. Харків), заступник директора з наукової роботи

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. акад. О.О.Богомольця МОЗ України
(м. Київ), кафедра госпітальної терапії №2

Захист дисертації відбудеться „ 10 ” листопада 2005 р. о „ 1300 ” годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України та Інституту гастроентерології АМН України (пр. Правди, 96, м. Дніпропетровськ, 49074)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії (вул. Дзержинського, 9, м. Дніпропетровськ, 49044)

Автореферат розісланий „ 08 ” жовтня 2005 р.

В.о. вченого секретаря

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук,

професор О.В. Курята

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. За останні 10 років в Україні зріст поширеності захворювань біліарної системи склав 35,2% (А.В. Підаєв зі співавт., 2003). Сьогодні вони становлять 24,2% з усіх гастроентерологічних недуг та поступаються за розповсюдженістю лише групі запальних та виразкових хвороб гастродуоденальної зони (О.Г. Осауленко, 2004).

Однією з найпоширеніших патологій, яка виявляється у майже 5% дорослого населення, є функціональні розлади біліарного тракту (БТ) (WHO, 2001; Т. Jrgenson, V. Binder, О. Bonnevie, 1996). Функціональні розлади БТ охоплюють різні вікові групи, уражаючи здебільшого осіб молодого і середнього віку, мають хронічний перебіг з частими рецидивами, схильні до прогресування із залученням до патологічного процесу суміжних органів та розвитком холелітіазу. Тому рання діагностика та адекватне лікування дисфункцій БТ мають величезне клінічне значення для профілактики трансформації функціональних порушень моторної діяльності БТ в органічну патологію та запобігання низки медико-соціальних проблем.

Патологію БТ відрізняє складність багатьох питань етіології та патогенезу. У забезпеченні моторної діяльності БТ визнаною є роль вегетативних регуляторних механізмів (G.M. Mawe, 1998; C.M. Woods, 2005). Порушення функціонального стану вегетативної регуляції, сприяючи розвитку моторно-тонічних розладів БТ, передують, а потім й супроводжують хронічну біліарну патологію. Патологічні зміни стосуються тонічного стану сфінктерів БТ, скорочувальної здатності жовчного міхура (ЖМ), прояви чого можуть виступати як ізольовано, так й у комбінації (А.П. Пелещук, В.Г. Передерій, А.С. Свінцицький, 1995). На ранніх етапах свого розвитку функціональні розлади біліарної моторики мають прихований перебіг. Тому переважна кількість таких хворих припадає на амбулаторний етап контактування з лікарем (Г.Д. Фадєєнко, 2005). У цьому зв’язку важливою є розробка діагностичних технологій для одержання інформації щодо моторної діяльності БТ та механізмів, що її координують, а також для підбору оптимальної терапії (Ю.І. Решетілов, 2005; О.Я. Бабак, 2000). Залишається також відкритим питання диференційованого підходу до лікування окремих типів дисфункцій БТ з урахуванням особливостей вегетативної регуляції, що їм притаманні. Таким чином, дане наукове дослідження є доцільним та актуальним.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є складовою частиною теми науково-дослідної роботи кафедри гастроентерології та терапії ФПО Дніпропетровської державної медичної академії „Вивчення патогенетичних механізмів порушень функції гастродуоденальної зони та розробка на їх основі нових методів діагностики, лікування та профілактики захворювань шлунка, дванадцятипалої кишки, гепатобіліарної зони та кишечнику” (державний реєстраційний №0103U003649).

Мета дослідження – підвищити ефективність діагностики й лікування дисфункцій БТ на підставі встановлення взаємозв’язку типів розладів біліарної моторики із функціональним станом вегетативної регуляції.

Завдання дослідження:

1. Встановити частоту окремих типів розладів моторики БТ та їх залежність від функціонального стану вегетативної регуляції, а також притаманні їм сполучення з іншими захворюваннями травної системи.

2. Дослідити особливості вегетативного забезпечення моторики БТ на фоні застосування розчину магнезії сульфату у практично здорових осіб-добровольців та визначити критерії оцінки рівня вегетативного забезпечення за часовими показниками коефіцієнту скорочення ЖМ.

3. Оцінити доцільність використання гострої медикаментозної проби за допомогою динамічного ультрасонографічного дослідження для підбору диференційованої корекції дисфункцій БТ.

4. Встановити особливості відновлення координованої моторики БТ та функціонального стану вегетативної регуляції у пацієнтів з окремими типами біліарних дисфункцій після курсового прийому жовчогінного препарату холівер та препарату урсодезоксихолевої кислоти урсохол та розробити алгоритм вибору препаратів для лікування дисфункцій БТ.

Об’єкт дослідження: пацієнти із дисфункціями БТ, практично здорові особи-добровольці.

Предмет дослідження: моторика БТ та функціональний стан вегетативної регуляції.

Методи дослідження: анкетування; загальноклінічні; інструментальні – стандартне та динамічне ультрасонографічне дослідження гепатопанкреатобіліарної системи, багатофазове та етапне хроматичне дуоденальне зондування, динамічна гепатобілісцинтіграфія, фіброезофагогастродуоденоскопія, спектральний аналіз варіабельності ритму серця; мікроскопічне та біохімічне дослідження жовчі; статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Результати наукового дослідження розширюють та поглиблюють уявлення щодо фізіологічного підґрунтя моторики БТ та патогенетичних механізмів розвитку біліарних дисфункцій. Встановлено частоту окремих типів дисфункцій БТ та їх залежність від функціонального стану вегетативної регуляції. Вперше за допомогою спектрального аналізу варіабельності ритму серця зміни стану вегетативної регуляції при різних типах дисфункцій БТ окреслено кількісними параметрами. Вперше встановлено зв’язок між суб’єктивним сприйняттям вегетативних змін та загальною потужністю спектру нейрогуморальної регуляції у пацієнтів із дисфункціями БТ. Визначено високу частоту (78,6%) сполучень дисфункцій БТ з іншими захворюваннями травної системи, серед яких перше місце посідає хронічний панкреатит (50,9% хворих). Продемонстровано синхронну динаміку показників скорочувальної функції ЖМ та стану вегетативної регуляції. За кількісними параметрами вивчено внесок симпатичної та парасимпатичної ланок вегетативної регуляції у забезпечення моторики БТ, встановлено зв’язок між ступенем скорочення ЖМ та вагусною активністю. Вперше визначено критерії, що дозволяють за результатами динамічного ультрасонографічного дослідження ЖМ протягом 20-ти хв. оцінити характер подальшої моторики та рівень вегетативного забезпечення моторної діяльності БТ. Доведено доцільність застосування гострої медикаментозної проби за допомогою динамічного ультрасонографічного дослідження ЖМ для підбору жовчогінних препаратів. Доведено ефективність курсового прийому жовчогінного препарату холівер та препарату урсодезоксихолевої кислоти урсохол щодо відновлення координованої взаємодії структур БТ та покращення функціонального стану вегетативної регуляції при окремих типах біліарних дисфункцій. Показано більш високу ефективність холіверу у пацієнтів із гіпокінетично-гіпотонічним та гіпокінетично-нормотонічним типами дисфункцій БТ. Урсохол справляє більш значний позитивний вплив у пацієнтів із гіпокінетично-гіпертонічним типом дисфункції БТ. Вперше обґрунтовано достатність використання цих препаратів у переважній більшості пацієнтів для корекції як біліарних дисфункцій, так й порушень функціонального стану ланок вегетативної регуляції.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблено критерії, які дають змогу за результатами динамічного ультрасонографічного дослідження ЖМ протягом 20-ти хв. оцінити його подальшу моторику та рівень вегетативного забезпечення процесу холединаміки, що може використовуватися при скринінгових обстеженнях. Обґрунтовано доцільність проведення динамічного ультрасонографічного дослідження для підбору жовчогінних препаратів. Розроблено алгоритм вибору препаратів для корекції біліарних розладів залежно від їх типу. За результатами наукових досліджень отримано 1 позитивне рішення про видачу деклараційного патенту України (Заява на пат. № u200505304, МПК 7 А61В5/02, А61В8/12. Спосіб функціональної діагностики стану вегетативної регуляції, що забезпечує моторне функціонування біліарного тракту / Щербиніна М.Б., Вагін С.В., Литвяк Е.І., Сутиріна І.Г. (Україна). – Заявл.03.06.05. Позитивне рішення 08.09.05). Видано 1 інформаційний лист (Спосіб функціональної діагностики стану вегетативної регуляції, що забезпечує моторну діяльність біліарного тракту: Інформ. лист № 116 - 2005. Про нововведення в системі охорони здоров’я / Щербиніна М.Б., Вагін С.В., Литвяк Е.І. – Київ, 2005. – 2 с.). Результати дослідження впроваджено у практичну роботу 1-ого поліклінічного відділення
МКЛ №1 м. Дніпропетровська (акт впровадження від 06.07.04), 1-ого поліклінічного відділення МКЛ №6 м. Дніпропетровська (акт впровадження від 22.07.04 та 29.06.05), 1-ого поліклінічного відділення МКЛ №9 м. Дніпропетровська (акт впровадження від 18.08.04 та 05.07.05), міської лікарні №7 м. Дніпродзержинська (акт впровадження від 15.09.04 та 02.06.05), Новомосковської центральної районної лікарні (акт впровадження від 01.10.04 та 14.06.05), Центральної міської лікарні
м. Новомосковська (акт впровадження від 06.10.04 та 15.06.05). Основні теоретичні положення дисертації застосовуються у навчальному процесі кафедри гастроентерології та терапії факультету післядипломної освіти Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено інформаційно-патентний пошук та аналіз літературних джерел, результати якого свідчать про відсутність аналогів наукових розробок. Самостійно здійснено відбір пацієнтів і практично здорових осіб, їх комплексне обстеження та дослідження в обсязі оригінальної запропонованої методики. Особисто проведено аналіз одержаних результатів та їх статистичну обробку. Самостійно сформульовано основні положення, висновки та практичні рекомендації, підготовлено матеріали для публікацій. Основні публікації за темою дисертації носять оригінальний характер.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи представлено на науково-практичній конференції молодих вчених „Від фундаментальних досліджень до прогресу в терапії” (Харків, 2003); 78-ій підсумковій науковій конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю (Чернівці, 2004); Всеукраїнській науково-практичній конференції „Терапевтичні читання пам’яті академіка Л.Т.Малої” (Харків, 2004); міжнародній науково-практичній конференції молодих вчених „Вчені майбутнього” (Одеса, 2004); Всеукраїнській науково-практичній конференції „Новітні технології в діагностиці та лікуванні внутрішніх хвороб” (Харків, 2004); Ювілейній науково-практичній конференції, присвяченій 25-річчю кафедри гастроентерології ЗМАПО (Запоріжжя, 2005), ІІІ конгресі гастроентерологів України (Дніпропетровськ, 2005).

Публікації результатів дослідження. За темою дисертації опубліковано
11 друкованих праць, з них 5 – у фахових наукових виданнях, перелік яких затверджений ВАК України, 1 – у іноземному фаховому науковому виданні, 5 тез. Отримано 1 позитивне рішення про видачу деклараційного патенту України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 122 сторінках друкованого тексту, містить 21 таблицю і 25 малюнків. Складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій і списку літератури із 157 джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 222 пацієнтів (70 чоловіків та 152 жінки віком від 18 до 64 років) із дисфункціями БТ та 65 практично здорових осіб-добровольців (19 чоловіків та 46 жінок віком від 18 до 64 років). Відбір пацієнтів здійснювали за клінічними проявами та результатами обстеження з обґрунтуванням функціонального характеру біліарних розладів. Верифікацію окремих типів дисфункцій БТ проводили за критеріями характеру моторики ЖМ та функціонального стану сфінктера Одді за класифікацією І.І. Дегтярьової та
І.М. Скрипніка (1999). Стандартне ультрасонографічне дослідження (УСД) виконували на SDL-32 „Shimasonic” та ALOKA-500 (Японія). З дослідження вилучали хворих з наявністю деформацій ЖМ та/або холедоху, конкрементів в порожнинах ЖМ та/або холедоху, холестерозу та ознак запальних змін стінок цих структур. Реєстрували діаметр холедоху, лінійні розміри ЖМ із наступним розрахунком його об’єму за F.S. Weill (1996). Визначали наявність супутньої патології з боку травної системи за допомогою відповідних методів обстеження. Моторику БТ вивчали за допомогою динамічного УСД з використанням у якості подразника 50,0 мл 25% розчину магнезії сульфату та реєстрацією параметрів БТ на 20-й, 40-й та 60-й хв. після його перорального прийому. Проводили гострі медикаментозні проби з метою оцінки впливу прийому одноразової дози жовчогінного препарату холівер на біліарну моторику, при цьому вимірювання параметрів БТ проводили на 30-й, 60-й та 90-й хв. після прийому препарату та порівнювали із дією розчину магнезії сульфату, що була зареєстрована у ті ж самі терміни часу. Розраховували коефіцієнт скорочення ЖМ (Кскор, %) та показник напруження жовчовиділення (НУСД, мл/хв) у кожен з інтервалів часу за відповідними формулами. Динамічну гепатобілісцинтіграфію (ГБСГ) виконували на гамма-камері МВ 9101 „Гамма” (Угорщина) з використанням радіофармпрепарату (РФП)
99mТс – НІDА. При аналізі кривих “активність-час” розраховували такі показники: час максимального накопичення РФП гепатоцитами (Тmax печ, хв.), період напіввиведення РФП з паренхіми печінки (Т1/2 печ, хв.), час максимального накопичення РФП у ЖМ (Тmax ЖМ, хв.), час напіввиведення РФП з ЖМ (Т1/2 ЖМ, хв.), коефіцієнт скорочення ЖМ у відповідь на прийом розчину магнезії сульфату (КСЖМ, %), час надходження РФП до кишечника (Ткиш, хв.). Багатофазове дуоденальне зондування (БДЗ) проводили за класичною методикою. Частині пацієнтів виконували етапне хроматичне дуоденальне зондування (ЕХДЗ) із попереднім (за 12 годин до проведення дослідження) пероральним прийомом метиленового синього (0,3 г у вигляді порошку у желатиновій капсулі) для більш легкого відокремлення окремих порцій жовчі. Як БДЗ, так й ЕХДЗ дозволяло повною мірою проаналізувати часові та об’ємні параметри холединамічного процесу та розрізнити наступні етапи жовчовиділення: І – етап базальної секреції жовчі (нервово-рефлекторна фаза жовчовиділення); ІІ – латентний період (закритого сфінктера Одді); ІІІ – сфінктера Люткенса та холедоха; IV – ЖМ; V – зовнішньої секреції жовчі. Розраховували показник напруження жовчовиділення міхурової жовчі (Н, мл/хв). Жовч, що було отримано при БДЗ, піддавали мікроскопічному дослідженню (кількість лейкоцитів, еритроцитів, кристалики холестерину, білірубінату Са2+, наявність найпростіших або паразитів). За біохімічним дослідженням визначали концентрацію холевої кислоти (ммоль/л), розраховували сумарний дебит холевої кислоти (ммоль) (Л.Л. Громашевська та співавт., 1986). Анкетування пацієнтів та практично здорових осіб для встановлення суб’єктивних ознак вегетативних змін проводили за оригінальною анкетою „Опитувальник для виявлення ознак вегетативних змін” (А.М. Вейн, 2000). Синдром вегетативної дисфункції діагностували, якщо загальна кількість балів дорівнювала або перевищувала 15. Для об’єктивізації функціонального стану вегетативної регуляції застосовували методику спектрального аналізу варіабельності ритму серця (ВРС) згідно „Стандартів вимірювання, фізіологічної інтерпретації та клінічного використання” Робочої групи Європейського Кардіологічного Товариства та Північно-Американського Товариства Стимуляції і Електрофізіології (1996). Реактивність ланок вегетативної регуляції оцінювали за кардіоваскулярними тестами (КВТ) (D.J. Ewing, 1993). Одержання первинних даних відбувалося шляхом запису електрокардіограми протягом 4-х хвилинного проміжку за допомогою апаратно-програмного комплексу багатодобового моніторування „PiCard” (Україна) за таким протоколом: запис в положенні лежачи; КВТ (проба з глибоким керованим диханням, проба Вальсальви, активна ортостатична проба); запис в положенні стоячи. При аналізі фонових записів в положенні лежачи та стоячи визначали наступні параметри: потужність у діапазоні VLF (0,003-0,04 Гц), мс2 для характеристики активності гуморально-метаболічних та центральних ерготропних механізмів регуляції серцевого ритму; потужність у діапазоні LF (0,04-0,15 Гц), мс2, для оцінки активності симпатичної ланки вегетативної регуляції; потужність у діапазоні HF (0,15-0,4 Гц), мс2, що відображає активність парасимпатичної ланки; загальну потужність спектру – ТР (діапазон 0,003-0,4 Гц), мс2 як суму вищезазначених показників; питому вагу потужності кожного частотного компонента (у %) – %HF, %LF, %VLF; симпатико-парасимпатичний баланс – LF/HF. Розраховували коефіцієнти КВТ: Kr-r – при аналізі проби з глибоким керованим диханням, KВальс – при аналізі проби Вальсальви, K30:15 – при аналізі активної ортостатичної проби. Проводили дослідження вегетативного забезпечення моторної діяльності БТ у практично здорових осіб за алгоритмом, що передбачав послідовну реєстрацію параметрів БТ та показників ВРС у межах загального часового проміжку. Спочатку натщесерце за допомогою УСД проводили вимірювання параметрів ЖМ. Потім при дотриманні умов фізичного та психологічного спокою пацієнта, що було головною умовою щодо достовірності отриманих результатів, у положенні лежачи проводили перший фоновий запис параметрів ВРС. Далі пацієнт приймав перорально розчин магнезії сульфату. Через 5 хв. після цього виконували наступний запис ВРС. У подальшому параметри ВРС реєстрували протягом однієї години з інтервалами 10 хв. за вищезазначених умов. Останній запис ВРС здійснювали на 55-й хв. Вимірювання розмірів ЖМ проводили на 20-й, 40-й та 60-й хв. після прийому розчину магнезії сульфату з відокремленням відповідно 1-ого, 2-ого та 3-ого періодів, в межах яких й було проаналізовано моторну діяльність БТ та динаміку параметрів її вегетативного забезпечення. Зміни розмірів ЖМ оцінювали за якісною характеристикою („+” – скорочення, „–” – розслаблення) та Кскор. Індекс маси тіла (ІМТ, кг/м2) визначали в усіх пацієнтів та практично здорових осіб-добровольців. Частину пацієнтів із дисфункціями БТ спостерігали надалі з визначенням показників біліарної моторики та стану вегетативної регуляції після курсового лікування жовчогінним препаратом холівер („HG Pharm”, В’єтнам) та препаратом урсодезоксихолевої кислоти урсохол („Дарниця”, Україна). Статистична обробка отриманих даних здійснювалася за допомогою MS Excel for Windows XP. Розраховували середню арифметичну варіаційного ряду (М) та стандартну помилку середньої арифметичної (m). Враховуючи, що отримані дані відповідають нормальному розподілу, оцінку достовірності різниць середніх значень показників проводили за допомогою
t-критерія Стьюдента. При цьому різницю між показниками вважали достовірною при значеннях p<0,05. З метою встановлення наявності, напрямку та сили взаємозв’язку між двома вибірками показників застосовували кореляційний аналіз за методом параметричної кореляції Пірсона з розрахунком коефіцієнта кореляції r.

Результати досліджень. При обстеженні 145 пацієнтів з дисфункціями БТ та 31 практично здорових осіб-добровольців (контроль) за динамічним УСД у 122 (84,1%) хворих встановлено збільшення об’єму ЖМ натще та зниження Кскор у відповідь на прийом розчину магнезії сульфату, внаслідок чого діагностовано гіпомоторику ЖМ. Варіація показника вихідного об’єму ЖМ у контролі була від 16,6 до 67,7 мл. У 57 хворих з гіпомоторикою ЖМ спостерігалося суттєве розширення холедоха (4,90±0,27 мм, p<0,001 щодо контролю – 3,50±0,10 мм), що свідчить про спастичний стан сфінктера Одді. За динамічною ГБСГ у 18 пацієнтів зареєстровано достовірне збільшення Tmax ЖМ і T1/2 ЖМ та зниження відсотка скорочення ЖМ (КСЖМ, %) у відповідь на прийом розчину магнезії сульфату, що підтвердило гіпомоторику ЖМ. У 8 пацієнтів встановлено зміни у бік прискорення евакуації жовчі (Ткиш 23,6±2,3 хв., p<0,001 щодо контролю – 37,2±1,0 хв.), що вказує на гіпотонус сфінктера Одді. У решти 10 пацієнтів діагностовано спазм сфінктера Одді (Ткиш становив 51,1±3,4 хв., p<0,01 щодо контролю та p<0,001 щодо групи з гіпотонусом сфінктера Одді). У 70 пацієнтів характер біліарної моторики було верифіковано за показниками БДЗ. Гіпотонус сфінктера Одді діагностували за суттєвим зменшенням часу етапу ІІ БДЗ (1,8±0,5 хв., p<0,001 щодо контролю – 5,5±0,4 хв.). Гіпертонус сфінктера Одді встановлено за достовірним збільшенням часу етапу ІІ БДЗ у пацієнтів з гіпермоторикою ЖМ (10,8±0,7 хв., p<0,05 щодо контролю), гіпомоторикою ЖМ – 9,3±1,3 хв. (p<0,05) та нормомоторикою ЖМ – 9,3±1,2 хв. (p<0,01). При наявності спазму сфінктера Одді у 64,5%, гіпотонусу –
у 27,8% пацієнтів був відсутній етап І БДЗ, отже, з процесу жовчовиділення повністю виключено нервово-рефлекторну фазу, яка виникає у відповідь на подразнення інтерорецепторів дванадцятипалої кишки при введенні дуоденального зонду. При поєднанні спазму сфінктера Одді з гіпо- або гіпермоторикою ЖМ етапу І не було у жодного хворого. При спазмі сфінктера Одді з нормомоторикою ЖМ етап І був відсутній у 55,0%, у решти його тривалість (5,0±0,2 хв.) та об’єм жовчі (12,2±4,9 мл) були достовірно менші щодо контролю (відповідно 20,2±6,5 хв., p<0,05 та 28,5±3,3 мл, p<0,05). Це доводить деяке збереження усіх фаз холединамічного процесу у пацієнтів з ізольованою дисфункцією сфінктера Одді та грубі порушення діяльності БТ при комбінованих дисфункціях. У 50% хворих спастичний стан сфінктера Одді був асоційований зі спазмом сфінктера Люткенса (тенденція щодо збільшення часу етапу ІІІ БДЗ в усіх групах з гіпертонусом сфінктера Одді, достовірно – лише у групі з гіпомоторикою ЖМ (11,6±3,6 хв., p<0,05 щодо контролю – 3,1±0,1 хв.). Гіпермоторику ЖМ верифіковано за суттєвим зменшенням часу та об’єму міхурової жовчі (відповідно 8,5±0,7 хв., p<0,05 щодо контролю – 25,8±3,6 хв. та 18,5±4,2 мл, p<0,05 щодо контролю – 42,0±2,6 мл). Показник Н був достовірно зменшений у групах із поєднанням гіпомоторики ЖМ із гіпер- та гіпотонусом сфінктера Одді (відповідно 1,62±0,02 мл/хв, p<0,05 та 1,50±0,02 мл/хв, p<0,01 щодо контролю – 2,10±0,17 мл/хв). При мікроскопічному дослідженні у жовчі жодного пацієнта не було виявлено ознак запального процесу, збудників інфекційних або паразитарних хвороб та осаду, що підтвердило функціональний характер біліарних розладів. При біохімічному дослідженні жовчі виявлено достовірно меншу концентрацію холевої кислоти в міхуровій жовчі у групах, де гіпомоторика ЖМ була поєднана з гіпер- та гіпотонусом сфінктера Одді (відповідно 10,1±1,4 ммоль/л та 13,2±1,2 ммоль/л щодо контролю –
19,5±0,1 ммоль/л, p<0,001).

Таким чином, пацієнтів було розподілено по групах за характером розладів біліарної моторики: з гіпомоторикою ЖМ та спазмом сфінктера Одді – 75 пацієнтів (51,7%); з гіпомоторикою ЖМ та гіпотонусом сфінктера Одді – 26 (17,9%); з гіпомоторикою ЖМ та нормотонусом сфінктера Одді – 21 (14,5%); з нормомоторикою ЖМ та спазмом сфінктера Одді – 20 (13,8%); з гіпермоторикою ЖМ та спазмом сфінктера Одді – 3 (2,1%).

Для дисфункцій БТ є характерним поліморфізм диспептичного та больового синдромів. Біль турбував 44 пацієнтів (30,3%), майже однаково часто локалізувався в правій підреберній (23 пацієнта, 15,8%) та епігастральній – у 21 (14,5%) ділянках. 77,3% пацієнтів із наявністю больового синдрому мали розлад біліарної моторики за гіпокінетично-гіпертонічним типом.

У 83,4% пацієнтів встановлено синдром вегетативної дисфункції. Максимальну кількість хворих із наявністю суб’єктивних вегетативних змін та достовірно вищу кількість балів – 30,1±7,8 (р<0,05 щодо контролю – 12,7±2,3) виявлено у пацієнтів із гіпокінетично-гіпертонічним типом біліарних розладів.

При об’єктивізації функціонального стану вегетативної регуляції в усіх групах хворих встановлено зниження загальної потужності (ТР) та її складових – показників LF та HF, у порівнянні з контролем, що свідчить про низький рівень вагальних та симпатичних впливів на модуляцію серцевого ритму. Вегетативний дисбаланс у бік симпатикотонії є характерним для пацієнтів, розлади біліарної моторики у яких мають перебіг зі спазмом сфінктера Одді. Це було підтверджено достовірним зниженням параметрів HF у групах із гіпокінетично-гіпертонічним, нормокінетично-гіпертонічним та гіперкінетично-гіпертонічним типами (відповідно 68,8±35,6 мс2, p<0,001, 184,4±148,1 мс2, p<0,05 та 66,3±3,8 мс2, p<0,05 щодо контролю – 525,6±52,7 мс2), %HF (відповідно 23,0±0,6%, p<0,001, 22,1±6,4%, p<0,001 та 32,1±1,7%, p<0,05 щодо контролю – 61,8±3,8%) і підвищенням коефіцієнту LF/HF: суттєво – у групах із гіпокінетично-гіпертонічним та нормокінетично-гіпертонічним типами (відповідно 1,59±0,30, p<0,001 та 1,61±0,40, p<0,01 щодо контролю – 0,26±0,04), односпрямовано, однак, невірогідно – у групі із гіперкінетично-гіпертонічним типом – 1,91±0,80 (p>0,05) (рис.1).

Примітки:

1. ** – p<0,01, *** – p<0,001 – статистична різниця щодо показника контролю;

2. ##– p<0,01, ### – p<0,001 – статистична різниця щодо показника групи із гіпомоторикою

жовчного міхура з гіпотонусом сфінктера Одді

Рис.1. Симпатико-парасимпатичний баланс у пацієнтів

із дисфункціями біліарного тракту

Істотно зниженою у групах із гіпокінетично-гіпертонічним та нормокінетично-гіпертонічним типами дисфункцій БТ була також реактивність парасимпатичної ланки (Kr-r відповідно 1,23±0,02, p<0,001 та 1,25±0,01, p<0,01 щодо контролю – 1,93±0,20), тенденція до зниження простежена у групі із гіперкінетично-гіпертонічним типом (Kr-r склав 1,18±0,10, p>0,05 щодо контролю). Це підтверджує пригнічення вагусних регуляторних механізмів при наявності спазму сфінктера Одді. KВальс був вірогідно зменшений у групі із гіпокінетично-гіпертонічним типом (1,28±0,03, p<0,001 щодо контролю – 1,68±0,08), що доводить дисбаланс симпатичної та парасимпатичної ланок при цьому типі біліарних розладів.

Встановлено наявність зв’язку між ступенем суб’єктивних вегетативних змін (кількістю анкетних балів) і параметром ТР (r= -0,436).

У 114 пацієнтів (78,6%) розлади біліарної моторики були сполучені з іншою патологією травної системи, найчастіше з хронічним панкреатитом (у 50,9% хворих), надалі – з хронічним гастродуоденітом (21,1%), гастроезофагеальною рефлюксною хворобою (12,3%), жировим гепатозом (7,0%), виразковою хворобою дванадцятипалої кишки (6,1%), виразковою хворобою шлунка (2,6%). Найбільша питома вага хронічного панкреатиту була у групі із гіпокінетично-гіпертонічним (62,5%) типом дисфункцій БТ.

Рис.2. Структура дисфункцій біліарного тракту (у %) у пацієнтів без супутньої патології травної системи (1) та з її наявністю (2)

У пацієнтів, які не мають супутньої патології травної системи, найчастіше було верифіковано нормокінетично-гіпертонічний (45,2%) та гіпокінетично-нормотонічний (38,7%) типи біліарних розладів (рис.2). При наявності супутньої патології питома вага цих варіантів дисфункцій БТ складала лише відповідно 5,3% та 7,9%. Гіпокінетично-гіпертонічний та гіпокінетично-гіпотонічний типи, що були найчастішими у групі з супутньою патологією (відповідно 63,1% та 21,1%), у пацієнтів без неї було представлено вагомо меншою мірою (9,7% та 6,4%). Жоден пацієнт із дисфункціями БТ без супутньої патології не мав порушень біліарної моторики за гіперкінетично-гіпертонічним типом, при її наявності його було діагностовано у 2,6%.

У групі з наявністю супутньої патології травної системи превалювали пацієнти з надмірною вагою – 52,7%, серед пацієнтів без неї надмірну вагу мали 45,2%, а серед практично здорових осіб – лише 32,3%. Отже, наявність супутньої патології асоціюється зі зростанням питомої ваги пацієнтів з надмірною вагою.

Суб’єктивні ознаки вегетативних змін виявляються у 86,8% хворих з наявністю та 70,9% без супутньої патології травної системи.

При відсутності супутньої патології пацієнтам із дисфункціями БТ була притаманна тенденція щодо покращення більшості параметрів об’єктивного стану вегетативної регуляції. У групі з гіпокінетично-гіпертонічним типом без супутньої патології K30:15 був достовірно вищий за аналогічний у групі з її наявністю (1,34±0,03 та 1,14±0,03, p<0,05). Група з нормокінетично-гіпертонічним типом без супутньої патології характеризувалася суттєво вищими значеннями параметра HF (256,5±41,1 мс2, p<0,01 щодо значень у разі наявності супутньої патології –
67,6±8,7 мс2) та Kr-r (відповідно 1,38±0,01 та 1,27±0,01, p<0,001). У групі із гіпокінетично-нормотонічним типом без супутньої патології LF/HF при виконанні КВТ достовірно знижувався (до КВТ – 0,51±0,40, після – 4,11±0,70, p<0,001), що не було зареєстровано у хворих цієї групи з її наявністю, Kr-r також був суттєво вищий (1,57±0,02, p<0,05 щодо 1,28±0,12). Отже, супутня патологія посилює вегетативну дисфункцію, переважно, за рахунок погіршення реактивності ланок вегетативної регуляції. Пацієнтам з ізольованими дисфункціями БТ притаманна суттєво краща реактивність вегетативних регуляторних механізмів.

При обстеженні 48 практично здорових осіб-добровольців за алгоритмом із послідовною реєстрацією параметрів БТ та показників ВРС у межах загального часового проміжку визначено 3 групи за характером моторики ЖМ на фоні застосування розчину магнезії сульфату у кожному з періодів холединаміки. У групу А („+ + ?”) увійшло 32 (66,7%) особи, В („+ + +”) – 6 (12,5%), С („+ ? +”) –
10 (20,8%). Параметри ЖМ та холедоха натщесерце між групами достовірно не розрізнялися. Моторика ЖМ у 1-ому періоді в усіх групах обстежених була ідентичною у вигляді його скорочення. Найбільш суттєвим скорочення ЖМ було у групі С (Кскор склав 74,8±4,9%) порівняно з подібним показником у групах А та В (48,7±3,2%, p<0,001 та 52,9±0,7%, p<0,05).

Максимальними значення ТР були у групі В (1269,4±988,6 мс2), p>0,05 щодо груп А (493,5±54,7 мс2) та С (300,6±187,4 мс2). Встановлено наявність зв’язку між вихідним об’ємом ЖМ та загальною потужністю спектра (r= -0,767), а також коефіцієнтом LF/HF (r= 0,775). Скорочення ЖМ у групі С у 1-ому періоді супроводжувалося приростом потужності в HF-діапазоні (r= -0,998). Надалі з’ясовано певні закономірності: скорочення ЖМ супроводжувалося підвищенням парасимпатичної та зниженням симпатичної активності, розслаблення ЖМ,
навпаки – зсувом симпатико-парасимпатичного балансу у бік переважання симпатичних та пригнічення парасимпатичних впливів. Отже, при переважанні вихідного рівня вагусної активності над симпатичною та високому абсолютному рівні загальної потужності спектру нейрогуморальної регуляції реєструється менший об’єм ЖМ та його подовжене скорочення у часі. При різних абсолютних вихідних рівнях вагусного тонусу скорочення ЖМ асоціюється з підвищенням активності переважно парасимпатичної ланки вегетативної регуляції.

З метою розробки критеріїв оцінки рівня вегетативного забезпечення процесу холединаміки обстежено 55 здорових осіб-добровольців з найбільш репрезентативних за кількістю осіб груп (А та С), вихідні параметри об’єму ЖМ у яких не виходили за межі 16,6 – 67,7 мл. 1-у групу („+ + ?”) склали 45 осіб (81,8%), 2-у („+ ? +”) – 10 (18,2%). Кскор у 1-ому періоді дорівнював у 1-ій групі 48,9±2,9%, у 2-ій – 79,7±0,5% (p<0,001). Об’єм ЖМ натще між групами вірогідно не розрізнявся: у 1-ій групі – 50,9±2,2 мл, у 2-ій – 46,7±4,2 мл, p>0,05. Встановлено наявність зв’язку між об’ємом ЖМ натще та вихідним рівнем вагусної активності і загальної потужності спектру нейрогуморальної регуляції (відповідно r = -0,416, r = -0,354). Коефіцієнт LF/HF у 2-ій групі був достовірно нижчий за аналогічний у 1-ій – відповідно 0,79±0,01 та 0,93±0,02 (p<0,05). У 1-ому періоді приріст показника HF склав у 2-ій групі 91,9±15,4%, у 1-ій – 26,4±23,4% (p<0,05). У 2-ій групі встановлено наявність прямого сильного статистично значущого зв’язку між Кскор та активністю парасимпатичної ланки (r= 0,998), тобто чим вагоміше було скорочення ЖМ, тим більш суттєво зростала вагусна активність. У 1-ій групі зв’язок між зазначеними показниками був спрямований протилежно та статистично незначущий (r= -0,324). Це свідчить на користь переважного внеску парасимпатичної ланки вегетативної регуляції у забезпечення скорочувальної функції ЖМ у 1-ому періоді. Надалі протягом усіх періодів в обох групах скорочення ЖМ асоціювалося зі зростанням вагусної активності, розслаблення – з її зниженням (рис.3).

Рис.3. Динаміка парасимпатичної активності у практично здорових осіб в процесі стимульованої моторної діяльності біліарного тракту

Отже, встановлено, що при вихідному об’ємі ЖМ від 41,7 до 60,1 мл за допомогою динамічного УСД протягом 20-ти хв. можливо оцінити характер моторики БТ та стан вегетативного забезпечення процесу холединаміки. При Кскор ЖМ у перші 20 хв. від 79,2% до 80,2% очікується розслаблення ЖМ до 40-ої хв., а потім його повторне скорочення. Функціональний стан вегетативної регуляції характеризується вихідним відносним превалюванням парасимпатичної ланки, а вегетативне забезпечення діяльності БТ є задовільним та фізіологічно адекватним. Якщо Кскор ЖМ у перші 20 хв. становить 46,0 – 51,8%, прогнозується подальше скорочення ЖМ до 40-ої хв. з його наступним розслабленням. Рівень вегетативного забезпечення моторики БТ при цьому є зниженим.

Гострі медикаментозні проби проведено 32 пацієнтам (з гіпокінетично-гіпертонічним типом дисфункції БТ – 16, гіпокінетично-гіпотонічним – 10, гіпокінетично-нормотонічним – 6). Максимальне скорочення при застосуванні обох стимуляторів (розчину магнезії сульфату та холіверу) у перші 30 хв. відбулося у групі із гіпокінетично-гіпертонічним типом, однак, під впливом холіверу – суттєво меншою мірою (28,6±3,4%, p<0,01 щодо 39,2±0,1%). Це супроводжувалося зменшенням інтенсивності жовчовиділення; загалом протягом усього терміну дослідження у 90 хв. криві моторики ЖМ під впливом холіверу були ідентичними до таких під впливом розчину магнезії сульфату лише у 62,5% хворих цієї групи. Прийом холіверу у групі із гіпокінетично-нормотонічним типом справляв холекінетичну дію з 30-ї до 60-ї хв., що виявлялося дещо вагомішим скороченням ЖМ щодо впливу розчину магнезії сульфату (Кскор 30-60’ – 22,2±6,9% порівняно із 15,2±5,9%, р>0,05) та достовірним зростанням НУСД 30-60’ з 0,13±0,04 мл/хв до 0,27±0,02 мл/хв (p<0,05). Подібність кривих до таких під дією розчину магнезії сульфату встановлено у 83,3% пацієнтів цієї групи. У групі із гіпокінетично-гіпотонічним типом, незважаючи на неістотні зміни Кскор 30-60’ та Кскор 60-90’, інтенсивність жовчовиділення під впливом холіверу порівняно до дії розчину магнезії сульфату у термін з 30-ї до 90-ї хв. достовірно зросла (НУСД 30-60’ –
0,28±0,01 мл/хв щодо 0,20±0,01 мл/хв, p<0,001 та НУСД 60-90’ – 0,28±0,02 мл/хв порівняно з 0,17±0,04 мл/хв, p<0,05). Ідентичність кривих виявлено у 80,0% пацієнтів. Отже, максимальний холекінетичний ефект прийому одноразової дози холіверу зареєстровано у пацієнтів із гіпокінетично-гіпотонічним та гіпокінетично-нормотонічним типами дисфункцій БТ. Цей ефект виявляється ідентичністю кривих моторики ЖМ до таких під впливом розчину магнезії сульфату у переважній більшості хворих цих груп, а також суттєвим зростанням інтенсивності жовчовиділення порівняно із дією розчину магнезії сульфату.

Курсова терапія холівером була призначена 28 пацієнтам із розладами біліарної моторики за гіпокінетично-гіпертонічним (19), гіпокінетично-гіпотонічним (5) та гіпокінетично-нормотонічним (4) типами. Зменшення клінічних симптомів спостерігали через тиждень лікування 78,6% хворих. За даними ЕХДЗ встановлено зменшення часу етапу IV у групах із гіпокінетично-гіпотонічним (до лікування – 27,9±2,2 хв., після – 19,6±0,9 хв., р<0,05), гіпокінетично-нормотонічним типами (відповідно 20,3±0,4 хв. та 17,4±0,5 хв., р<0,05) та гіпокінетично-гіпертонічним (відповідно 28,8±8,3 хв та 20,1±1,3 хв, р>0,05). Параметр Н у групі із гіпокінетично-гіпотонічним типом зростав з 1,39±0,20 мл/хв до 2,10±0,04 мл/хв, р<0,05, із гіпокінетично-нормотонічним типом – з 1,79±0,10 мл/хв до 2,25±0,10 мл/хв, р<0,05, у групі із гіпокінетично-гіпертонічним типом – з 1,65±0,80 мл/хв та 1,98±0,40 мл/хв, р>0,05. Отже, холівер підвищує скорочувальну здатність ЖМ у групах із гіпокінетично-гіпотонічним та гіпокінетично-нормотонічним типами, що призводить до суттєвого зростання напруження жовчовиділення. Зміни функціонального стану вегетативної регуляції у цих групах виявляються суттєвим покращенням реактивності переважно парасимпатичної ланки вегетативної регуляції (у групі із гіпокінетично-гіпотонічним типом зниження %HF при виконанні КВТ до лікування – 16,5±2,5%, після – 67,5±5,0%, р<0,001; у групі із гіпокінетично-нормотонічним – зростання LF/HF до лікування з 0,95±0,70 до 4,08±1,90 (p>0,05), після – з 0,76±0,29 до 2,77±0,07 (p<0,01). У групі із гіпокінетично-гіпертонічним типом динаміка стану вегетативної регуляції була недостовірною. Отримані дані щодо холекінетичної дії холівера цілком підтвердили результати гострої медикаментозної проби та дали можливість ґрунтуватися на її результатах для підбору адекватної жовчогінної терапії.

Урсохол приймали 48 пацієнтів (із гіпокінетично-гіпертонічним типом біліарних розладів – 26, гіпокінетично-гіпотонічним – 22). Пацієнти зауважували ліквідування болю та диспепсії, нормалізацію випорожнення кишечнику. За ЕХДЗ у хворих із гіпокінетично-гіпертонічним типом після лікування з’явився етап І, тривалість етапів ІІ та ІІІ суттєво зменшилася (час етапу ІІ до лікування –
16,3±3,8 хв., після – 5,9±1,7 хв. (p<0,05), етапу ІІІ до – 15,0±4,6 хв., після –
4,2±1,0 хв. (p<0,05)). У пацієнтів із гіпокінетично-гіпотонічним типом етап І з’явився у 54,6% хворих, тривалість етапів ІІ та ІІІ суттєвих змін не зазнала. Показник Н після лікування в обох групах зростав неістотно. Отже, під впливом урсохолу відбувається покращення біліарної моторики за рахунок відновлення фізіологічного стану сфінктерів Одді та Люткенса, з найбільш позитивним ефектом – при їх вихідному спазмі. Зміни функціонального стану вегетативної регуляції виявляються суттєвим зростанням вихідної вагусної активності (HF до лікування – 84,4±29,5 мс2, після – 258,5±35,6 мс2, p<0,001) та питомої ваги парасимпатичних впливів (%HF до – 21,2±2,4%, після – 50,0±6,4%, р<0,001) у хворих із гіпокінетично-гіпертонічним типом, до того ж напрямок змін %HF при виконанні КВТ у цій набув однаковий з контролем характер. У групі з гіпокінетично-гіпотонічним типом %HF при виконанні КВТ, навпаки, набув протилежного з контролем напрямку.

Таким чином, необхідним є диференційований підхід до лікування дисфункцій БТ з обов’язковим урахуванням типу порушень біліарної моторики.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що виявляється у підвищенні ефективності діагностики й лікування дисфункцій БТ на підставі встановлення взаємозв’язку особливостей біліарної моторики із функціональним станом вегетативної регуляції та обґрунтування диференційованого підходу до медикаментозної корекції біліарних дисфункцій з урахуванням типу моторно-тонічних порушень діяльності БТ.

1. Встановлено, що серед типів дисфункцій БТ найчастішим є гіпокінетично-гіпертонічний (51,7%), надалі – гіпокінетично-гіпотонічний (17,9%), гіпокінетично-нормотонічний (14,5%), нормокінетично-гіпертонічний (13,8%), найрідшим – гіперкінетично-гіпертонічний (2,1%). Наявність біліарних дисфункцій асоціюється з об’єктивним погіршенням функціонального стану вегетативної регуляції та пригніченням реактивності її ланок. Вегетативний дисбаланс при спазмі сфінктера Одді характеризується симпатикотонією.

2. У 78,6% загальної кількості пацієнтів дисфункції БТ сполучаються з іншими захворюваннями травної системи, найчастіше (50,9%) з хронічним панкреатитом. Супутня патологія посилює вегетативну дисфункцію, переважно за рахунок зростання частоти виявлення суб’єктивних ознак вегетативних змін та об’єктивного погіршення реактивності ланок вегетативної регуляції. Встановлено взаємозв’язок між ступенем зростання суб’єктивного сприйняття пацієнтами вегетативних змін та зниженням загальної потужності спектру нейрогуморальної регуляції (r= -0,436).

3. При вихідному об’ємі ЖМ від 41,7 до 60,1 мл за динамічним УСД протягом перших 20-ти хв. можливо оцінити рівень вегетативного забезпечення моторики БТ. При Кскор ЖМ від 79,2% до 80,2% скорочення ЖМ у перші 20 хв. асоціюється зі зростанням вагусної активності (r= 0,998). Функціональний стан вегетативної регуляції характеризується вихідним превалюванням парасимпатичної ланки, вегетативне забезпечення діяльності БТ є задовільним та фізіологічно адекватним. При Кскор ЖМ від 46,0% до 51,8% скорочення ЖМ у перші 20 хв. супроводжується пригніченням вагусних впливів (r= -0,324). Рівень вегетативного забезпечення моторики БТ при цьому є зниженим.

4. Жовчогінний препарат холівер при одноразовому