НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. О.О.БОГОМОЛЬЦЯ

ЛОСКУТОВА Ірина Володимирівна

УДК 616.316.5-002.12:612.017.1:615.37

ІМУННІ І МЕТАБОЛІЧНІ ПОРУШЕННЯ ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ ПРИ ТЯЖКИХ І УСКЛАДНЕНИХ ФОРМАХ ЕПІДЕМІЧНОГО ПА-РОТИТУ У ДОРОСЛИХ

14.03.08 – імунологія та алергологія

Автореферат

на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ - 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Луганському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий консультант: | доктор медичних наук, професор

ФРОЛОВ Валерій Митрофанович,

Луганський державний медичний університет

завідувач кафедри інфекційних хвороб та епі-де-міо-логії, завідувач відділу екологічної ге-не-тики та імунології Українського нау-кового центру ме-дич-ної генетики АМН України

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

МАЛИЖЕВ Вадим Олексійович,

Науково-практичний центр ендокринної хірургії, транс-плантації ендокрин-них органів і тканин, завідувач лабораторії клінічної імунології

член кор. АМН України, доктор медичних наук, професор

ЧЕРНУШЕНКО Катерина Федорівна,

Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського,

завідуюча лабораторією іму-но-ло-гії-

доктор медичних наук, старший науковий співробітник

РУДЕНКО Антоніна Олексіївна,

Інститут епідеміології та інфекційних хвороб

ім. Л.В. Громашевського,

завідуюча відділу нейроінфекцій

Провідна установа: Інститут геронтології, відділ клінічної імунології, АМН

України (м.Київ)

Захист відбудеться “ 17” листопада 2005 р. о 13.30 годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 26.003.02 в Національному медичному універ-си-теті ім. О.О.Богомольця МОЗ України ((01023, м. Київ, вул. Шовковична, 39/1, Центральна міська лікарня, корпус 2).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця МОЗ України (03057, м. Київ, вул Зооло-гіч-на, 1)

Автореферат розісланий “ 14 ” жовтня 2005 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор ___________________ Свирид С.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Епідемічний паротит (ЕП) відноситься до керо-ва-них інфекцій, проте, за останні роки в Україні та інших країнах СНД відзначені значні спалахи хво-ро-би, що по-в’язано з дефектами вакцинації та істотним посиленням міг-ра-ції на-се-лен--ня (Л.М.Чудна та співавт, 1996; В.А.Постовит, 1997). Спа-ла-хи ЕП серед вак--цино-ва-них дітей та підлітків були описані також у деяких інших дер-жа-вах Єв-ропи, при-чому спо--стерігалася відносно ви-со-ка час-то-та розвитку ус-клад-нень (P. Briss et al., 1994; H. Albo1995). Раніше ЕП мав характер пере-важ-но ди-тя-чої ін-фек-ції, але в те-пе-ріш-ній час суттєво зросла питома вага до-ро-слих хво-рих мо-ло-до--го віку. Наявність захво-рю-ва-нос-ті на ЕП серед дорос-ло--го на-се-лен-ня по-в’я-зують переважно із фор-му-ван-ням вто-ринних імуно-де-фіцит-них ста-нів, на тлі яких зни-жу--є-ть-ся ефек--тив-ність спе-ци--фіч-ної іму-но-профілактики (Е.Ф.Чер-ну-шен-ко, 1997; Г.М.-Дран--нік, 1999; 2001; Г.Ф.Же-лез-никова и соавт., 2000, Т.Г.Дроздова и соавт, 2003).

ЕП у до-рос-лих пере-бі-гає більш тяжко, ніж у ді-тей, й нерідко су-про-во-д-жу-ється розвитком специфічних ускладнень – орхітів, орхо-е-піди-ди-мі-тів, пан--кре-а-титу, серозного менінгіту (Ж.І.Возіанова, 2001, 2002; А.К.Ток--малев и соавт, 2003). Най-біль-шу не-безпеку ускладнений перебіг ЕП становить для під-літ-ків та молодих осіб чо-ловічої статі, в яких має міс-це високий рівень ак-тив-нос-ті роз-мно--ження спер-ма--то-ген-ного епіте-лію. Па-ро-титні орхіти в 15-20% ви--пад-ків пе-ре-бігають тяж-ко, що не-рід-ко обумовлює розвиток у по-да-ль--шому по-ру-шень спер-мато-ге-не-зу. При дво--біч-но-му ура-женні статевих залоз у чо-ло-віків, які пе-ре--хво-ріли на ЕП, законо-мір-но виникає вто-рин-на не-плідність (Ю.С.Паращук, 1989). Іншим усклад-нен--ням при цьому захво-рю--ван-ні є ура-ження під-шлун-ко-вої залози, пе-ре-важно у вигляді гос-т-рого па-ро-титного панкреа-титу, що обтя-жує пе-ребіг хво-роби, погіршує прогноз й суттєво по-довжує тривалість лі-ку-ван-ня хво-рих на ЕП. Клінічний перебіг паро-тит-ного пан-кре-атиту частіше добро-якіс--ний, од-нак у час-тини хворих у по-дальшому фор-мується цукровий діа-бет (В.О.Ма-лижев, 1996; Н.В.Астафьев, 1996). Лише по-оди-но-кі роботи тор-ка-ються пато-ге-незу тяж-ких форм ЕП, у тому числі механіз-мів ви-никнення уск-ладнень при да-ній па-тології (В.М.Фро-лов и соавт., 1987, 1995; О.А.Ак-се-нов и соавт, 2000). Важливим пато-генетичним ланцюгом у розвитку ускладнень при па-ро-титній ін-фекції є рання по-я-ва аутоантитіл внаслідок аутосенси-білі-зації влас-ними ткани-нни-ми антиге-на-ми (Б.С.Нагоев и соавт., 1993). То-му рання діагностика специфічних ус-клад-нень при ЕП є важ-ли-вою проблемою. У той же час, у до-ступ-ній літературі прак--тич-но від-сут-ні ма-теріали, що були б присвячені аналізу ролі іму--но-ло--гічних та іму--но-па---то-ло-гіч-них механіз-мів у патогенезі таких спе-ци-фіч-них усклад-нен-ь ЕП, які до-сить часто зустрі-чаються, як ор-хі-ти та ор-хоепі-ди-диміти, а також паро--тит-ні пан-креа-тити.

У цьому плані особливий ін-те-рес становить вивчення цитокінового про-фі-лю та стану системи інтер-фе-ро-ногенезу у хворих на ЕП. Встановлено, що підви-щен-ня вміс--ту інтер-лей-кіну 2 (ІL-2) у крові по-в`я-за-но в першу чергу зі сти-му-ля-цією Т-хел--пе-рів/індукторів (Th1), тоб--то є клю-човим чин-ником роз-вит-ку імунної від--повіді з боку клі-тинної ланки іму-ні-те-ту (Н.М.Бережная и соавт., 2000; Г.М. Дра-н--нік та спів-авт., 2001, 2003). У той же час ін-тер--лей-кін 4 (ІL-4) вважають ключовим цитокіном Th2, який сприяє гумо-ра-ль-ній імунній відповіді та підвищенню про-дукції Ig Е (К.Ф. Же-лез-ни-ко-ва и соавт., 2002; В.Є.Дріянська та співавт., 2003). Систему інтерферону (ІФН) роз-гля-дають як важ--ливу скла-дову час-тину імунної сис-теми (Ф.И.Ершов, 1996, Є.М.-Ней-ко, 2000). При гос-трих ві-рус-них ін-фек-ціях ак-тив-ність ін-тер-феро-но-ге-незу виз-на-чає швид-кість вклю-чен-ня проти-вірус-них ме-ханіз-мів захисту ор-ганізму у від--по-відь на уко-рі-нен-ня віру-су і сут-тєво впливає на швид--кість елі-мі-нації збуд--ника (А.Ф.Фролов, 1995; З.В.Ма----лі-новська та співавт., 1997). Од-нак, ли-ше по-о-ди-но-кі ро-боти стосуються вив-чення вміс-ту сироват-ко-вого інтер-фе-ро-ну (СІФ) при ЕП (В.И.Иев-лев и соавт., 1984). У той же час відсутні дані про вив-чен-ня кон-центрації ?- і ?- ІФН у хворих паротитною інфекцією. Окрім того, в лі-те--ра-турі зуст-рі-ча-ються лише роз-різнені да-ні щодо показ-ни-ків цитокінів у гострий період ЕП (А.П.Ага-фо-нов и со-авт., 2001).

При тяжкому перебігу гострих вірусних інфекцій закономірно фор-му-є-ть-ся синд-ром “мета-бо-лічної інток-си-кації” (СМІ), який ха-рак-те---ри-зу-єть--ся нако--пиченням у крові так званих “середніх молекул” (СМ) та інших ток-си-чних спо-лук (Л.Л. Гро-ма-шевська, 1997). Відомо, що підвищення концен-т-ра-ції про-між-них і кін-цевих недо-окис-лених речовин, а також поява у крові па-то--логічних мета-бо-лі-тів, які у нормі від-сутні, негативно впливає на клінічний пе-ребіг за-хво-рю-вань та сприяє роз-витку уск-ладнень (Л.Л.Громашевська, 1999). За ос-танній час вста-нов-лений тісний взає-мо-зв`я-зок між виразністю СМІ й ста-ном пере-кис--ного окис-лен-ня ліпідів (ПОЛ), причому підвищення процесів ПОЛ не-рід-ко супро-во-джу-ється пригні-ченням активності фер-мен-тів системи анти-ок-сидант-но-го за-хис-ту (АОЗ). Сут--тєва ува-га при-діля-єть-ся також месенд-же-рам, які прий-ма-ють учас-ть у ре--гуляції імунної відповіді та збе-реженні іму-но-ло-гічного го-мео-ста-зу, зо-кре-ма сис-те-мі циклічних нукле-о--тидів (ЦН) (Pi-rurki L., 1994). Однак у до-ступній літе-ра-ту-рі відсутні дані щодо вивчення динаміки СМ, показників ПОЛ і рівня ЦН у хво-рих на ЕП.

До теперішнього часу при лікуванні хворих на ЕП використовуються пе-ре-важ-но симптоматичні засоби у вигляді жаро-зни-жую-чих, про-тизапаль-них та ан-ти-гіс-та-мінних препаратів (Ж.І.Возіанова, 2002; Ю.В.Лоб---зін, 2001). Од-нак, таке лі-кування не достатньо ефективне при тяж-ких фор-мах ЕП та не за-без-пе-чує про-фі-лак-тику спе-ци-фіч-них ускладнень паротиту, особ-ливо ура-жень ста-те-вих за-лоз у чо-ло-віків. Тому для під-ви-щення ефек-тив-нос-ті ліку-ван-ня ЕП та про-фі-лактики роз-вит-ку ускладнень запро-по-но-ва-но ви-ко-ристання вітчизняного препарату амі-зо-ну, який володіє про-ти-за-паль-ною і жарознижуючою дією, а також вод-ночас є ін-дук--тором синтезу ендоген-ного ін-тер--фе-рону, у зв`язку з чим проявляє чіткий про-ти--ві-рус-ний ефект (А.Ф.Фролов та співавт., 1995, 1996, 1999; В.М.Фро-лов та спів-авт., 1996, 1998). При роз-роб-ці ра-ціо-на-ль-них спо-со-бів лікування хворих з тяжкими та уск-ладненими фор-мами ЕП, нашу ува-гу при-вер-ну-ла також можли-вість вико-рис-тання су-час-них імуно-ак-тивних препа-ратів, а саме ер-бісо-лу і цик-лоферону, виходячи з їх-нього інтерфероніндукуючого, іму-но-ко-ре-гу-ю-чого та водночас про-ти-за-паль-но-го ефек-тів.

Після перенесеної гострої вірусної інфекції, особливо при її тяжкому пе-ре-бігу, у хворих нерідко формуються вторинні імуно-де-фі-цит-ні ста-ни (Е.Ф. Чер---ну-шен-ко, 1997; В.П.Чернишов, 2000). У частини рекон-валес-цен-тів па-ро-тит-ної інфекції, ос-о-б-----ливо з тяж-ким перебігом ЕП, три-ва--лий час збе-рі-га-ють-ся про-я-ви післяінфекційної астенії, що в пато-ге--не-тич--ному плані пов`язано із наявністю порушень імунного го-мео-ста-зу і наяв-ніс-тю СМІ (В.М.-Фро-лов, 1999). Тому можна вва-жа-ти перс-пек-тив-ним про-ве-дення у таких хворих імунореа-бі-лі-тації. Встановлено, що включення іму-но-активних препаратів рос-лин-ного поход-ження – ма-наксу та про-те-флазиду, а також крем-не-зем-них енте-ро-сор-бен-тів до ком-п-лексу лікування хворих на ЕП обу--мов-лює сут-тєве при-ско--рення зни-жен-ня проявів як ін-фек-цій-но-го, так й “ме-та-бо-ліч-но-го” ток---си--ко-зу (В.М. Фро-лов та співавт., 2002). От-же, було до-цільним вив---чити їх ефек--тив-ність при про--ве-ден-ні імуно-реа-бі-літації в осіб, що пере-хво-рі-ли на тяж--ку або уск-лад--нену фор--ми ЕП, та в яких збе-рі-га-єть-ся ас-те-нічний або астено-невротичний синд--роми на тлі вто--ринних імуно-де-фі-цит-них ста-нів.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Ди-сер-та-ція виконана у відповідності до основного плану НДР Луганського дер-жав-ного ме-дич-ного універ-си-тету і є фрагментом НДР “Вивчення імуноло-гіч-них та імуно-па-толо-гіч-них процесів при тяжких та ускладнених формах ві-рус-них інфек-цій і роз-робка раціо-на-льних методів імунокорекції та іму-но-реа-бі-літації” (№ дер-ж--реєстрації 0102U003775). Автор є відповідальним ви-ко-нав-цем теми НДР “Імуно-ло-гічні та іму-но-патологічні розлади в патогенезі тяж-ких та ускладнених форм епі-де-міч-ного паро-ти-ту, перспективи імуноко-рек-ції та іму-нореабілітації” (№ держ-реєстрації 0103U002934)

Метою роботи була розробка на підставі аналізу імунологічних розладів ефективного способу прогнозування розвитку спе-ци-фіч-них ус-кладнень паротит-ної інфекції та патогенетично обґрун-ту-ваних підходів до імуно-ко-рекції при тяж-ких і ус-к-лад-нених формах хво-роби, а також раціо-наль-них засобів імуно-реа--бі-лі-та-ції осіб, що пере-хво-ріли на ЕП.

Для досягнення вказаної мети були поставлені такі конкретні задачі:

1. Вивчити характер і вираженість імунологічних змін у хворих з тяжким та ускладненим перебігом паро-тит-ної інфекції.

2. З’ясувати роль імунологічних порушень у формуванні спе-ци-фіч-них ус-к-лад-не-нь у хворих на ЕП, а саме паротитних орхі-тів, ор-хоепіди-ди-мі-тів, оофо-ри-тів, панк-ре-а-титу, серозного менінгіту.

3. Проаналізувати показники інтерферонового статусу: вміст СІФ, та концент-ра-цію ?- і ?-ІФН у сироватці крові в хворих на ЕП, та взає-мо-зв’язок інтер-фе-ро-но-ге-не-зу з цитокіновим профілем, у тому числі концентрацією прозапальних (ФНП-?, ІL-2) та проти-запального (ІL-4) цитокінів у крові.

4. Вивчити динаміку деяких біохімічних показників – концентрацію СМ та рівень ЦН у крові, активність ПОЛ, стан системи АОЗ, та їх взаємозв’язок з імун----ним ста-тусом хворих при тяжкому і ускладненому пере-бі-гу паротитної інфек-ції.

5. Виявити найбільш інфор-ма-тивні по-казники щодо прогнозування виникнення специфічних ус-кладнень ЕП за даними імунологічного і біохімічного обстеження хворих та створити про-гностич-ний ал-горитм перебігу ЕП.

6. Оцінити ефективність препаратів з інтерферо-ноген-ною та іму-номодулюючою дією – циклоферону, ербісолу і амізону та вплив їх ком-бі-на-ції на стан імунної системи, ци--то-кі-новий профіль та інтерферон-о-вий статус хворих з тяж-ким і ус-клад-неним пере-бігом ЕП.

7. Розробити диференційовані підходи до імунореабілітації осіб, що пе-рехворіли на тяжкі та ускладнені форми ЕП, з використанням імуно-ак-тив-них пре-па-ра-тів рос-линного походження (манаксу або протефлазиду) і ен-те--росорбції в за-леж-ності від характеру та вираженості імуно-ло-гіч-них і метаболічних по-ру-шень.

Об’єкт дослідження – механізми імунометаболічних взаємовідносин на етапах формування інфекційного процесу в хворих на ЕП.

Предмет дослідження – вивчення імунологічних (клітинних, гу-мо-ра-ль-них, а також ін-терфероногенезу і цитокінового профілю) та метаболічних (показників ПОЛ, ак-тив-ності фер---мен-тів системи АОЗ, рівня СМ, динаміки ЦН) змін у про-цесі фор-му-ван-ня спе---цифічних ускладнень ЕП, випробування нових тера-пев-тич-них під-хо-дів до їх корек-ції на засадах використання імуноактивних препаратів та їхніх комбінацій.

Методи дослідження – імуно-ло-гічні: серологічні (протипаротитні ан-ти-тіла у пар-них сироватках), кіль-кість Т-(CD3+) і В-(CD22+) лімфоцитів, Т_хел-пе--рів/ін-дук-то-рів (CD4+) і Т-супре-со--рів/кі--ле-рів (CD8+), фаго-цитарна ак-тив-ність моноцитів (ФАМ), ре--ак-ція бласт-транс-фор-мації лімфоцитів (РБТЛ), кон--цент-рація циркулю-ю-чих імун-них комплексів (ЦІК) та їх моле-ку-лярний склад, вміст іму-но-гло-бу-лінів (Ig) класів A, M, G у крові; по--каз-ни-ки ре-ак-ції га-ль-му-вання міг-ра-ції лейкоцитів (РГМЛ) з тка-нин-ни-ми -аутоан--ти--генами, іму-но-фер-мен-т-ний аналіз (ІФА) для вивчення концентрації СІФ, ?- та ?-ІФН, ФНП-?. IL-2 та IL-4, ауто-ан-титіл у сироватці крові, біо-хі-мічні: продукти ПОЛ: рівень ма-ло-но-во-го диаль-де-гі-ду - МДА та діє-но-вих кон`югатів – ДК, пере-кис-ний ге-мо--ліз ерит-ро-цитів - ПГЕ; ак--тивність фермен-тів системи АОЗ: супер-ок-сид--дисмутази – СОД та каталази - КТ, вміст у крові глутатіону - окисленого (ОГ) та від-новленого (ВГ), ЦН - цАМФ та цГМФ; клінічні, інcтру-мен-таль-ні (УЗД органів черевної по-рож-ни-ни), мате-ма-тич-ні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено теоре-тич-ні узагальнення та розроблено нове вирі-шен-ня поставленої проблеми шля--хом розробки методів імунокорекції хворих на ЕП та імуно-реа-бі-лі-тації рекон-ва-лес-цен-тів з тяжким та ускладненим перебігом хвороби на підставі до-слі-дження ста-ну системи імунітету та ме-та-бо-ліч-них по--рушень у пацієнтів з даною патологією.

При здійсненні аналізу результатів комплексного імунологічного обс-те-ження ви-яв-ле-но, що особливістю ЕП у дорослих є формування вто-рин-ного іму--но-де-фі-ци-ту, ступінь яко-го корелює із тяж--кіс-тю клінічного пе-ре-бігу хвороби, а також залежить від наяв-ності чи відсутності специфічних усклад--нень паротиту

Вперше встановлено, що дисбаланс у системі ІФН, зо-крема, суттє-ве зни-жен-ня концентрації - та -ІФН у сироватці крові в поєднанні з підви-щен-ням вмісту СІФ, є однією з причин формування імунодефіцитних станів у хворих на ЕП. При цьому виявлено порушення показників клітинного, гумо-ра-ль-ного іму-ні-тету, змен-шен-ня функціональної активності Т-клітин та зниження по-казників ФАМ, а також рів-ня про-за-па-ль-них (ФНП-? та IL-2) та протизапально-го (IL-4) ци-то-кінів.

Встановлена суттєва роль СМІ, а також посилення про-цесів ПОЛ та приг-ні-чен--ня ак-тив--ності ферментів системи АОЗ у пато-ге-не-зі ЕП. Доведено ко-ре--ля-тив-ний взає-мо-зв`язок між порушен-ня-ми систем-но-го іму-ні-тету та зсувами мета-бо-лічних по-каз---ни-ків при тяжких та ускладнених формах ЕП.

Вперше визна-че-но най-більш ймо--вірні прог-нос-тич-ні критерії (іму-но-ло-гічні та біо-хі-мічні), що характе-ри-зу-ють віро-гідність роз-вит-ку спе-цифічних ускладнень ЕП.

Обґрунтована доцільність використання ін-дук-то-ру ендогенного інтерферону циклоферону та імуноактивного препарату ер--бі-солу в комплексному лікуванні хворих на ЕП. Встановлено, що використання ком-бінації цих препаратів призводить до скорочення тривалості синд-ро-мів інфек-цій-ного токсикозу, ендогенної інтоксикації та швид-кого зво-ротного роз-вит--ку міс-цевого запального процесу в уражених слинних залозах, що зменшує прояви вто-рин-ного іму--но-де-фі-ци-ту та по-ру-шень мета-бо--лічного го-мео-ста-зу. Показано, що про-ве-дення імунокорекції сприяє зниженню вто-ринного імуно-де-фіциту та зменшує ри-зик розвитку специфічних ускладнень.

Запропонований спосіб імунореабі-лі-та-ції осіб, які пере-хво---рі-ли на тяжкі та уск-лад-нені форми ЕП, у результаті чого в них зберігаються прояви вто-ринного іму-но-дефіциту, із застосуванням імуноактивних пре-па--ра-тів рослин-но-го по-хо-дження - манаксу або про-те-флазиду і сучасних крем-незем-них енте-росор-бен-тів.

Практичне значення отриманих результатів. Встановлено прогно-с-тич-ні критерії щодо розвитку специфічних ускладнень ЕП, зокрема орхітів та орхо-епі-ди-ди-мітів (Спосіб прогно-зу-ван-ня запаль-них ускладнень з боку статевих за-лоз у чоло-ві-ків, хво-рих на епіде-міч-ний па-ро-тит. - Патент України № 47327). Розроблені раціо-на-ль-ні підходи до іму-но-ко-рекції хворих з тяжкими та ускладненими формами ЕП за до-помогою но-вих імуноактивних препаратів - ербісолу, циклоферону (Спо-сіб ліку-ван-ня епідемічного паро-ти-ту. - Патент України № 47291; Спо-сіб ліку-вання епі-де-міч-ного паротиту у до-рос-лих.- Патент України № 57373; Спо-сіб лі-ку---вання тяжкої форми епідемічного паротиту у до-рослих. - Патент Ук-раїни № 57367; Спосіб лікування уражень статевих за-лоз у чоловіків, хворих на епі-де-міч-ний паротит. - Патент України № 47284; Спо-сіб ліку-вання паро-тит-них орхі-тів. - Патент Ук-раїни № 57372). Розроб-ле-но раціональний спосіб профілак-тики ура-жень під-шлун-кової залози у хворих з па-ро-тит-ною інфекцією при про-гно-зуванні високої ймо-вірності розвитку пан-кре-а-титу (Спо-сіб про-фі-лак--тики пан--к-реа-ти-ту у хворих на епідемічний паротит.- Па-тент України № 48669;. Спо-сіб про-фі-лак-ти-ки ура--жень підшлункової за-ло-зи при епіде-міч-но-му па-ротиті. - Патент Ук-раї-ни 59820). Доведена ефек-тив-ність імуно-реа--бі-лі-та-ції осіб, що пе-ре-хворіли на тяжкі та уск-лад-не-ні форми ЕП з використанням нових іму-но-активних пре-паратів рос-линного походження – про-те-фла--зи-ду або манак-су, а також енте-ро-сорбції в плані ліквідації астенічного або астено-невротичного син-д--ро-му та усунення проявів тимчасового вто-рин-ного іму-но-де-фі-циту.

Основні результати проведених досліджень впровад-жено в лікува-ль-ну практику інфекційних відділень ліку-ва-ль-них ус-та-нов мм. Луган-ська, До-не-ць-ка, За-по-ріжжя, Одеси, а також вико--рис--то-ву-ються у нав-чаль-ному про-цесі на ка-фед-рах клінічної іму-но-логії та інфекційних хвороб у 7 ме-дич-них нав-ча-ль-них за-кладах України – На-ціо-на-ль-но-му медичному університеті ім. О.О.Бо-го-моль-ця, Лу--ган-сь-кому, До-не-ць-кому, Одеському державних ме-дич-них уні-вер-ситетах, Київській, Харків-сь-кій та Запорізькій медичних академіях піс-ля--дип--ломної ос-ві-ти.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно про-вела у повному обсязі іму-но-ло-гічні дослідження по темі ди-сер-та-ції, а також клінічне обстеження що-до ефек-тив-нос-ті розроблених способів імунокорекції та імунореа-бі--лі-та-ції хво--рих на ЕП. Без-по-се-ред-ньо брала участь у біохімічному обсте-жен-ні пацієнтів, що бу-ли під на-г-лядом. Здій-с--нила ста-тис-тичну обробку отри-ма-них ре-зу-ль-та-тів та їх аналіз, сфор-му-лю-вала ви-с-нов-ки роботи та практичні рекомендації, проводила їх упровадження до клінічної прак-ти-ки.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації док--ла---далися та обго-ворювалися на науково-практичній конференції “Ак-ту-альні пи--тання тео-ре-тичної та клі--нічної медицини на сучасному рівні” (Пол-та-ва,1996); І Націо-на-ль---ному конгресі України з іму-но-ло-гії, алергології та-іму-но--реабілітації (Алушта, 1998); V (Тер--нопіль, 1998) та VI (Одеса, 2002) з’їздах інфекціоністів Укра-ї-ни; ІV Ук-раїнській науково-практичній конфе-рен-ції з ак-туа-льних питань алергології, клі-ніч-ної та ла-бо-ра--торної імунології (Київ, 1999); науково-прак-тич--них конфе-ренціях “Но-ве в діаг-нос-тиці і терапії ін--фек-ційних хво-роб” (Львів, 2000), “Нейро-ін-фек-ції та ін-ші інфекційні хво--ро-би” (Хар-ків, 2001) та “Проблеми епідеміології, діаг-нос-тики, клі-ніки, лікуван-ня та про-фі-лак-тики інфекційних хво-роб” (Київ, 2002); VI з’їз-ді Всеук-раїн-сь-кого лі-кар-ського то-ва-риства (Чер--нів-ці, 2001); респуб-лі-кан-ських науково-прак-тич-них конфе-рен-ціях “Епі-де-мі-о-ло--гія, іму-но-па-то-ге-нез, ді-аг--но-с-ти-ка та лі-ку-вання TORCH-інфек-ції” (Ки-їв, 2001, 2002, 2003, 2004); нау-ко-во-прак-тич--них кон--ферен-ціях Ук-ра-їн-ського то-ва-рис-тва фа-хівців з-іму-нології, алер--го-ло-гії та іму-норе-абі-лі-та-ції (Київ, 2002, 2004, 2005); І з’їзді алер-го-ло-гів Ук-раї-ни (Київ, 2002); IX конг-ресі СФУЛТ (Луганськ, 2002); Все-ук-раїнській нау-ко-во-практичній кон-фе-рен-ції “Керовані ін-фек-ції” (Івано-Фран-ків-ськ, 2003); Всеукраїнській науково-практичній конференції „Іму-но--корекція ін-фек-ційних хвороб” (Тернопіль, 2005); І Всеукраїнській науковій кон-фе-ре-н-ції „Ме-то-до-ло-гіч-ні аспекти регуляції антигенструктурного гомеостазу нер-во-вою, ен-до-кри-н-ною та імен-ною систе-ма-ми” (Запоріжжя, 2005); за-сі-дан-нях Лу-ган-ських об-лас-них асо--ціацій клі-ніч-них імуно-ло-гів та інфекціоністів (Лу-ганськ, 1999, 2002, 2004, 2005).

Публікації. Результати дослідження опубліковані у 31 стат--ті у фахо-вих видан-нях, затверджених ВАК України (з них 10 одноосібних); 14 тезах до-по-ві-дей; увійшли до Ре-єст-ру галузевих нововведень МОЗ України; отримано 10 патентів Ук-раїни на винаходи (у співавторстві).

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 293 сто-рін-ках ма-ши-но-пи-су; вклю-чає вступ, ог-ляд лі-те-ра-ту-ри, 6 роз-ді-лів вла-с-них до-слі-джень, аналіз та узагальнення отриманих ре-зуль-татів, ви-сновки та практичні рекомендації. Спи-сок ви-ко-ри-с-та-них дже-рел скла-дають 310 робіт кирилицею та 161 латиницею. Ма-те-рі-а-ли ди-сер-та-ції ілю-с-т-ро-ва-но 80 таб-ли-ця-ми, 21 рисунками та 24 клінічними спосте-ре--жен-ня-ми.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Під спостереженням зна-ходи-ло-ся 668 хво-рих на ЕП віком від 18 до 35 років, переважали чоловіки (536 осіб, 80,2%). Ді--аг-ноз ЕП був встановлений на підставі клініко-епіде-міо-ло-гічних та серологічних обсте-жень. Однобічне ура--ження при-вушних слинних залоз від-мі-чено у 187 хворих (28,0%), двобічне - у 481 (72,0%) обстеженних. Серед-ньо-тяжкий перебіг ЕП був у 307 (46,0%) хво-рих, тяжкий - у 361 (54,0%) пацієнтів, при цьому у 227 (34,0%) осіб (98 – зі серед-ньо-тяжким та 129 – тяжким перебігом хвороби) діаг-но-стовано уск-лад-не-ні форми ЕП: паротитні орхіти або орхоепідидиміти у 132 чоловіків (з них од-но-бічні – у 84 чол., двобічні – у 48 осіб), оофорити у – 18 жінок, паро-тит-ний пан-креа-тит – у 44 осіб, се-розний менінгіт – у 46 хворих. Значна кількість хворих з уск-лад-не-ни-ми формами паротитної інфекції серед обсте-же-них пов`язана з тим, що такі па-ці-єн-ти спеціально відбиралися в період спалахів ЕП для проведення в них іму-но-ло-гічних досліджень.

Обстежені хворі були розподілені на дві гру-пи: основну (329 осіб) та групу зі-став--лення – (339 пацієнтів), які рандомізовані за статтю, віком, тяж-кіс-тю клініч-но-го перебігу хво-роби. В обох гру-пах призначали де-токсикуючі (глю-ко-зо-со-льо-ві роз-чи-ни, рео-по-лі-глю-кін), жаро-знижуючі, ан-ти-гіс-тамінні (суп-рас-тін або діа-зо-лін) пре-па-ра-ти, анти-ок-си--данти (ас-корутин, аєвіт), фізіотера-пев-тич-ні засоби на уражену слинну залозу (со-люкс або УВЧ). Па-цієн-ти ос-нов-ної групи отримували також імуноактивні препа-ра-ти: ербісол – 92 (27,8%), цикло-ферон – 95 (28,9%) або ком-бі-на-цію цик-ло-фе--рону та ербісолу – 142 (43,3%). В якості жаро-зни-жу-ючого та проти-за-па-ль-но-го за-собу 106 пацієн-там основної групі призначали амі-зон по 0,5 г 3 рази на день. При роз-витку паро-титного ор-хі-ту місцево на шкіру мошонки засто-со-вували ап-лі--ка-ції мазі “Мефе-нат” 2-3 рази на добу протягом 5-7 діб по-спіль, а при на-яв-ності паро-тит-ного панкреа-ти-ту вводили амбен усередину піс-ля їжі по 0,25 г 3-4 рази на добу протягом 7-10 діб та при більш тяжкому перебігу панкреатиту – контрікал внутрішньовенно по 30-40 тис. МО 2-3 рази на добу протягом 3-5 діб. Імуноактивні пре-па-ра-ти хворі починали отри-му-ва-ти од-разу після на--дходження до стаціо-на-ру, час-ті--ше на другу добу за-хво-рю-ван-ня. Ер-бі-сол вводили по 2 мл внут--ріш-ньо-м’язово 1-2 рази в день про-тя-гом 10-15 діб по-спіль та цик--ло--ферон по 2,0 мл 12,5% розчину один раз на добу 5 діб по-спіль, у по-да-ль-шому по 2,0 мл через день, ще 5 ін’єкцій пре-пара-ту.

Хворим, що перенесли тяжкий або ускладнений перебіг ЕП, та в яких збе--рігався астенічний або астено-невротичний синдроми на тлі імунодефіцитного стану, у періоді рекон-ва-лес-цен-ції здійснювали імунореабілітацію: 85 пацієнтам приз-начали манакс по 90 мг тричі на добу усе-ре-дину протягом 2-3 тиж-нів пос-піль залежно від ди--на-мі-ки імуноло-гіч-них ла-бо-ра-тор-них показ-ни-ків та 52 - проте-фла-зид по 8-10 кра-пель усе-редину три-чі на добу протягом 12-14 діб поспіль з одночасним вве-ден-ням крем--не-зем-ного енте-ро-сор-бенту сіларду П у вигляді 2% водної суспензії усе-ре-ди-ну по 200-250 мл 3 рази на добу про-тя-гом 5-7 діб. Диспан-сер-не обстеження хворих, які були під на-гля-дом, проводили протягом 1 року піс-ля завершення кур-су лі-ку-вання поряд із здійсненням імуноло-гіч-ного моніторингу.

Лабораторне обстеження, крім загальноприйнятого (клінічний аналіз кро-ві і се-чі, цукор крові, амілаза крові та сечі, загальний рівень білка та його фрак-цій), вклю--чало також низ-ку імунологічних та біохімічних тестів. З іму-но-ло-гіч-них по-каз--ників вивчали кількість Т(CD3+)-, В(CD22+)-лім-фо-цитів, суб-по--пу-ля--цій Т_хелпе-рів/ін-дук-торів (CD4+) і Т-супре-со--рів/кі-ле-рів (CD8+) у цитоток-сич-но-му тесті з мо-но-кло-наль-ними антитілами (МКАТ). Вико-рис-то-ву-ва-ли комер-ційні МКАТ класів CD3, CD4, CD8 і CD22 НВЦ “Мед-Био-Спектр” (РФ – Москва). Функціональну активність Т-лім-фоцитів вив-чали за допо-мо-гою РБТЛ при її по-становці мі-к----ро-методом з ви-ко-рис-тан-ням в якості нес-пецифічного мі-то-ге-ну ФГА. У 165 хворих дослід-жували ФАМ ча-шеч-ко-вим ме-то-дом з вивченням фаго-ци-тар-ного числа (ФЧ), фа-го-ци-тар-ного індексу (ФІ), індексу атракції (ІА) та індексу пе-ретравлення (ІП). В якос-ті тест-об’єкту фа-го--ци-тозу використовували жи-ву до-бо-ву культуру Staph. aureus (штам 505). Кон---цен-т-ра-цію ЦІК вивчали ме-то-дом пре-ци---пі-тації в розчині поліети-лен-гліколю (ПЕГ) з моле-ку--ляр-ною масою 6000 даль-тон; молекуляр-ний склад ЦІК – шляхом ди-фе-рен-ці-йо-ваної преципіта-ції в 2%, 3,5% та 6% розчинах ПЕГ (В.М.Фролов та спів-авт., 1990). Вміст Ig кла-сів A, M, G у сироватці крові оці-ню--вали методом ра-ді-а--льної іму-но--ди-фу-зії в гелі (Mancini G. et. al., 1965). До-слі-д-жу-вали динаміку при-род-ного ін-гі-бу-ю--чого фак-то-ру (ПІФ) у сироватці крові кла--сич-ним методом Н.В. Жу-рав-льо-вої (1985) в ре-ак-ції ін--гі-біції активності сиро-ват--ко-вих макро-мо-ле-ку-ляр-них ан-ти-тіл (РІА), при цьо---му обчи-слю-ва-ли індекс ін-гі--бі-ції (ІІ) РІА. Із врахуванням то-го, що ефек-тив-ним біо-хімічним суб--с-тра-том ПІФ є вільні високореактивні SH-гру-пи, ви-зна-ча-ли їх-ній рівень у гемо-лі-за-ті крові спек-трофотометрично. Інтерфероновий статус та вміст ци-токінів вивчали у 96 хворих на ЕП за до-по-могою ІФА. При цьому визначення титрів сироваткого інтер-фе-ро-ну (СІФ) до-слі-джу-вали мікро-ме-то--дом (І.В.Дзюблик та співавт., 2001), ак-тив-ність СІФ вира-жа-ли у між-народних оди-ни-цях на 1 мл (МО/мл). Дослідження ци-то-кі-нів про--во-дили на імуноферментному аналізаторі фірми “Sanofi Diagnostics Pasteur” PR 2100 (Фран-ція). Концент-рацію ?- і ?-ІФН вивчали за до--помогою сер-ти-фікованих в Україні тест-систем ви-роб--ниц-т-ва НПО “Диагнос-тические системы” (РФ - Нижний Нов--го-род), а рівень ФНП-?, IL-2 і IL-4 – з використанням наборів вироб-ницт-ва “Протеи-но-вый кон-тур” (РФ – СПб).

Вираженість аутоімунних реакцій аналізували за допомогою РГМЛ при її по-ста--нов-ці капілярним мето-дом з тканинними аутоантигенами. В роботі були ви-ко--рис-та-ні антигени з тка-нини привушної слинної залози (СЗ), тимусу (ТА), яєчка (ЯА), під--шлун-кової залози (ПЗА), м`якої мозкової оболонки (МОА) та ліпопротеїду пе-чін-ки людини (ЛПЛ), що го-ту-валися з відповідних органів чоловіка молодого віку з О (І) ре-зус-негатив-ною групою кро-ві, який загинув від випадкової трав-ми, ме-то-дом вод-но-сольової екст-рак-ції (Е.Ф.Чер-ну-шен-ко, 1985) і були стан-дар-ти-зовані по білку в ме-жах 1 – 2 % методом Lowry. При по-ста-нов-ці РГМЛ обчис-лювали міг-ра-ційний ін-декс (МІ). Аутоантитіла до антигенів ПЗ та тес-ти-кул ви-зна-ча-ли твер--до-фаз--ним ІФА за методикою вироб-ни-ка. Для визначення аутоантитіл до ан-тигену з тка-ни-ни ПЗ вико-ристо-ву-ва-ли ко-мерційні набори фірми „The Binding Site” (Вели-ко-бри--та-нія), ауто-ан-ти-ті-ла до анти-ге-ну з тканини тестикул – „CIS Bio International” (Фран--ція).

Для оцінки вираженості СМІ вивчали концентрацію СМ у сироватці кро-ві (В.В.Ніколай-чик та співавт., 1991). Інтен-сив-ність пероксидації лі-пі-дів оці-ню-вали за вмістом у крові кінцевого продукту ПОЛ – ма-ло-но--вого диаль-де-гиду (МДА) та проміжних речовин - дієнових кон’югатів (ДК), рівень яких вивчали спек-тро--фо-то-мет--рично, а також за показником перекисного гемолізу еритроцитів (ПГЕ). Для ха--рак-теристики системи глутатіону аналізували вміст його фракцій – ВГ і ОГ у си--роватці крові (Г.Ю.Маль-цев та співавт., 2002). Актив-ність фер-мен-тів сис-теми антиоксидантного захисту (АОЗ) – каталази (КТ) та супероксиддисмутази (СОД) дослі-джували спектрофотомет--рично. Обчис-лю-вали інтег-ра-ль-ний ін-декс Ф, що від--дзеркалює співвідношення прооксидантних та оксидантних властивостей кро-ві, як спів-від-но-шен--ня СОДКТ/МДА (С.Чеварі та співавт., 1991). Кон-цен---тра-цію ЦН в плазмі крові вивчали у 102 хворих радіо-імунним методом з вико-рис-тан-ням стан-дартних наборів “Cylcik AMP RIA KIT” та “Cylcik GMP RIA KIT” вироб-ництва фірми “Amersham” (Ве-лико-британія) .

Для виявлення найбільш суттєвих у прогностичному плані лабо-ра-торних по-казників було застосовано математичний аналіз з викори-станням су---час-них ком--пютерних технологій. При цьому на першому етапі було по-рів--няно імуно-ло--гічні та біо-хі-мічні показники в двох групах хворих на ЕП – з на-яв-ніс-тю ура-ження статевих за-лоз або підшлункової залози (130 осіб віком від 17 до 30 років) та з їх від-сут-ністю (120 чоловік того ж віку). Кожний об-сте-жений був ма-те--ма-тич-но опи-са-ний не менш як 43 ознаками, що характе-ри--зували імунний та метаболічний ста-тус па-ці-єн-та. При цьо-му, як-що у хворого мала місце та чи інша з вказаних ознак, вона бу-ла виз--начена як 1, як-що ознака була від-сут-ня - 0. Отже, в результаті об-ра-ху-ван-ня чи--сельних даних бу-дували дві бінарні таблиці для класів ознак А1 та А2, піс-ля чого по-чинали оці-ню-ва-ти зна-чу-щість різниць. З по-чат-ку виділяли ті оз-наки, різ-ни-ця між якими є ста---тис-тич-но значуща. З цією ме-тою було вико-рис-та--но точ-ний ме-тод Фішера, ос-кіль-ки кри-терій Фішера може бу-ти при-сто-со-ву-ва-тися для да-них, які пред-став-лені двома градаціями (1 або 0, тобто “так” чи “ні”). У по-да-ль-шо-му під-ра-хо-вували імо-вір-ність прийняття не-вір-ної гіпо-те-зи для кож-ної з оз-нак. Роз-ра-ху-нок про-во-ди-ли за таб-лицями факто-ріа-лів (П.Г. Бітю-ць-кий та спів-авт., 1995; Д.Г. Альтман та спіавт., 2001).

Статистичну обробку одержаних результатів здійсню-вали на базі об-чис-лю--валь-но-го центру Східно-Україн-ського Національ-ного університету ім. В.І. Да-ля на персокомп’ютері Intel PenІІІ 800 за допомогою багато-фак-тор-ного дис-пер--сій-ного аналізу з використанням пакетів ліцензійних про-грам MicOffice 97, Microsoft Exel Stadia 6.1/ propf та Statistіca, а також “нейронних мереж” для прог-но--зування ймовірності розвитку ускладнень ЕП..

Отримані результати та їх обговорення. Клінічний перебіг ЕП у всіх обстежених був типовим й характеризувався гострим початком за-хво-рю--вання, про-пас-ницею, іншими симптомами інфекційного токсикозу (за-га-ль---на слабкість, не-зду-жан-ня, зни-ження апетиту, міальгії), збільшенням та бо-ліс---ністю привуш-них слинних залоз. Підвищення температури тіла до 38,1-40,20С було у 81,9% хво-рих, у 4,0% обстежених спостерігався підйом температури вище 40,30С, а у решти (14,1%) па-цієн-тів тем-пература тіла була субфебрільною. Та-ким чином, у 85,9% госпіта-лі-зо-ва-них хворих на ЕП спостерігалося значне під-вищення температури тіла. Тривалість про-пасниці до 5 діб мала місце у 46,7% хворих, 6-8 діб - у 40,1%, у реш-ти (13,2%) хворих період збереження пропасниці тривав 9 діб і довше. При неускладненому перебігу ЕП (61,7% хво--рих) реєструвалася переважно од-но--хви-льо-ва лихоманка, у 38,3% обс-те-же---них – двох- і трьо-хвильова, що було пов`язано із за-лу-чен-ням до за-паль-ного процесу крім привушних ще інших слин-них залоз або інших залозистих ор-ганів з розвиткуом орхіту, орхо-епідидиміту або панкреатиту. Сим-п-том Мурсу був по-зи-тивним у всіх пацієн-тів з -тяж-ким і у 94,8% із се-ред-ньотяж-ким пе-ре--бігом ЕП, у реш-ти від-мі-чалася гі-пе-ре-мія сли-зо--вої обо-лонки ро-то-глотки з посиленням су-дин-ного рисунку. Крім при-вуш-них слин-них залоз у 5,1% обс-те-жених були уражені також під--щелепні слин--ні за-ло-зи.

Імунні зсуви у хворих, що були під наглядом, принципово характе-ри-зу--ва-ли-ся Т-лім-фоцито-пе-нією, дис-ба-лан-сом субпопуляційного складу Т-лімфо-ци-тів, зни-жен-ням кі-ль-кос-ті цир----ку-лю-ю-чих Т-хел-пе-рів/індукторів (CD4+), у той час як рівень Т-суп-ре-со-рів/кілерів (CD8+) у біль-шос-ті об-сте-же--них хворих за-ли-шався в межах норми або помірно знижався, у зв’я-зку з чим імуно-ре--гуля-тор--ний ін--декс Th/Ts (CD4/CD8) був також переважно знижений. Ін-диві-дуальний аналіз іму-нограм по-ка-зав, що змен--шення абсо-лют-ної кількості CD3+- та CD4+-лім-фоцитів було най-більш ви-ра-жено при тяж-ко-му пе-ре-бігу ЕП з розвитком клі-нічно маніфестних ус-клад--нень (ор-хі-ту або орхо-епідіміту у чо-ло-ві-ків, оофо-риту у жі-нок та пан-к-ре-атиту). Мак-си-мальні зсуви клі-тин-них показників іму-нітету відмічалися у хворих із сероз-ним ме-нін--гі-том. Ви-я--влено по-мір-не зниження кіль-кості В--клітин (CD22+) при тяж-кому пе-ребігу ЕП та у час-ти-ни хворих з ус-клад--не-ними формами ЕП, в той час як при не-ус-кладненому се-ред-ньо-тяж-кому перебігу паротитної ін-фек-ції воно від-по-ві-дало ниж--ній межі норми. Де--фі--цит ан-ти-ті-ло-про-дукуючих лімфоцитів суп-ро-во-джу-вався пригні-чен-ням та-кож фун--к--ці-о-на-ль-ної актив-нос-ті В-клітин, що ви-ра-жа--лося у зни-женні кон-цен-тра-ції Іg ос--нов-них класів у значної частини хворих з тяжким та ус-клад-неним пе-ре-бі-гом ЕП. Поряд з цим відмічалося при-гнічення функ--ці-о-на-ль-ної ак--тив-ності Т-лім-фо-цитів за да-ними РБТЛ. Отже, отримані дані свідчать, що в об-сте-же-них хворих на ЕП, особ-ливо при тяжкому та ускладненому перебігу хво-ро-би, має міс-це розвиток вто--рин-ного іму-но-де-фі-циту, який характер-и-зується де-фіцитом цир-ку-лю-ю-чих Т-хелпе-рів/індукторів (CD4+) та зни-жен-ням іму-но--регу-ля-торного індек-су CD4/CD8 на тлі загальної Т-лімфо-цитопенії.

Було встановлено також суттєве зниження показників ФАМ, особ-ли-во ФІ, ФЧ та ІП, ступінь якого залежала від тяжкості перебігу ЕП і ха-рак--теру за--хво--рю-ван-ня (наяв-ність або від-сутність ускладнень). У хво--рих з тяж---ким пе-ре--бі-гом ЕП від-міча-ло---ся зни-жен-ня ФЧ в се-ред-ньому в 1,8 ра-зи, ФІ - в 2 ра--зи та ІП – в 2,5 ра--зів віднос-но норми (Р<0,01). При середньотяжкому пе--ре--бігу хвороби за-ре-єс-тро--вано зни-жен--ня ФІ в 1,6 (Р<0,05), ФЧ та ІП – 1,3 ра-зи (P<0,05). Отже, при тяж-кому пе-ребігу ЕП фагоцитарні по-казники, особ-ли-во ІП, були знижені наба-га-то більш іс-тот-но, ніж при середньо-тяж-кій фор-мі па-ро-титної інфекції. Сут-тє-ве зниження ІП свідчило про не-за-вер-ше-ність про-цесу фагоцитозу, що сприяло посиленню іму-нного дис-ба-лансу і, мож-ливо відігравало пев-ну патоге-нетичну роль у розвитку ускладнень ЕП.

У гострому періоді ЕП у всіх хворих відмічалося підвищення за-га-ль-ної кон-цент-рації ЦІК у сироватці крові, ступінь якого залежала від тяжкості клі--ніч-но-го пе-ре-бігу захворювання та наявності ускладнень. Так, загальний рі-вень ЦІК при се-ред-ньотяжкому пере-бі-гу паротиту зростав у середньому в 1,4 рази до 2,56±0,09 г/л при нормі 1,88±0,09 г/л (Р<0,001), при тяжкому пе-ре-бігу ЕП – в 2,3 рази (4,25±0,15 г/л; Р<0,001), при ускладненому - в 2,2 рази (4,14±0,15 г/л; Р<0,001). У всіх обс-те-жених хво-рих мали місце сут-тє-ві зсуви у молекулярному складі ЦІК У пацієн-тів з се-ред-ньо-тяж-кою фор-мою па-ро--тит-ної інфекції відмічалось по-мір--не підви-щен-ня вміс---ту серед-ньо- та дріб-номо-ле-ку-ляр--них ЦІК - у середньому в 1,6 і 2,3 разів (Р<0,01) від-по-від-но, тоді як при тяж-кому пе-ре-бігу хвороби зро-стан-ня рівня цих найбільш ток-си-ген-них фракцій ЦІК від-бувалося відповідно в 3,2 і 2,7 рази (Р<0,01). Водночас пи-то-ма вага ве-ли-комо-ле-ку-лярних ЦІК зни-жалася при серед-ньо-тяжкому перебігу ЕП майже в 1,8 разів, а при тяжкому – в 2,1 рази відносно норми. При наявності специфічних ускладнень кон-центрація се-ред-ньо-та дрібно-мо-ле-ку-лярних ЦІК зро-стали більш ніж в 1,5 рази (Р<0,01), в той же час пи-то-ма ва-га велико-мо-ле-ку-лярних ЦІК знижувалася в се-ред-ньо-му в 2,2 ра-зи (Р<0,01). Таким чином, макси-ма-льне під--ви-щення концент-ра-ції ЦІК у си-ро--ват-ці крові відмічається групі хво-рих з ус-клад-неним перебігом ЕП.

Зміни концентрації Ig сироватки крові основних класів - А, М, G у го-с-трому періоді ЕП залежали від тяжкості перебігу захворювання та наяв-нос-ті уск-лад-нень. Концентрація Ig G у більшості обстежених хворих з неускладненим пе-ре-бігом ЕП по-мірно знижалася (175 осіб; 90,2%), у той час, як у реш-ти 19 (9,8%) па--ці-єн-тів від-мічалося незначне під-ви-щен-ня рівня Ig G у крові. Зниження кон-цент-ра-ції Ig G в середньому в 1,5 разів відмічено також у хворих з ускладненим перебігом ЕП. У хво---рих на тяжку або ускладнену форми ЕП (35,9% і 54,1% відповідно) ви-яв-ля-ло-ся та--кож змен-шен-ня концентрації Ig A в се-ред-ньо-му в 1,4 рази (при нормі 1,65±0,1 г/л; Р<0,05), тоді як у решти пацієнтів мало місце під-вищення да-но-го по-казника (в серед-ньому в 1,5 рази, що до-рів-нювало 2,48±0,09 г/л; P<0,01). У 76 пацієнтів (82,6%) кон-цент-рація Ig М була сут-тєво зни-жена і скла-дала в се-ред-ньо-му 0,9±0,08 г/л, тобто була в 2,2 рази нижче за нор--му, тоді як у 13,7% обстежених, кон-цент-рація Ig М у гострий період ЕП бу-ла по-мірно підвищена або збе-рі-галася в ме-жах норми. Індивідуа-ль-ний аналіз по--казів, що максимальне зни-жен-ня кон-центрації Ig М спосте-рі-га-лося у хво--рих з тяж--ким пе-ре-бігом ЕП, у яких роз-ви-нули-ся уск-лад-нення (паротитний орхіт, ор-хо--епі-ди-ди-міт, оофо-рит, панк-ре-а-тит). Найбільш виражена дис-іму-ногло-бу-лі-немія мала місце у хворих на паротитний менінгіт.

Рівень ПІФ у пацієнтів зі середньотяжким перебігом ЕП був на верх-ній межі нор-ми, тоді як при тяжкому перебігу паротиту спостерігалося його під-ви-щен-ня в серед-ньо-му в 2,2 ра-зи (при нормі 1,05±0,01; P<0,01). Показово, що під-ви-щення рівня ПІФ в си-ро-ватці крові, як правило, співпадало з вира-же-ною дисімуноглобулінемією та приг-ні-ченням ФАМ. При паралельному вивченні динаміки концентрації SH-груп у ге-мо-лі-за-ті крові хворих на паротитну інфекцію була встановлена ана-ло-гічна за-ко-но-мірність. Дійсно, в гострий період ЕП у всіх обсте-же-них мало місце по--мір-не під-ви-щення кон-центрації SH-груп. Так, при середньотяжкому пере-бі-зі ЕП у 1,3 рази від-носно нор-ми (Р<0,05), при тяжкому перебігу – в 2,8 рази (Р<0,01), а при наявності уск-ладнень – в 2,1 рази. Суттєве зростання рівня SH_груп у кро-ві у хво-рих на ЕП свідчило про над-лишкове нако-пи-чення в крові дріб-номо--ле-куляр-них спо-лук, що вмі-щу-ють ві-ль-ні ви---со---ко-ре-ак-тив-ні суль-ф--гід-рильні гру-пи, які є біохімі---чним субст-ратом ПІФ. Ві-до-мо, що накопичення ПІФ у крові сприяє гальмуванню продукції Ig M та руй-ну-ван-ню вже створеного Ig M (Н.В.Журавльова, 1985, 1992). Отже, саме підви-ще-ним рівнем ПІФ можливо пояснити, тому в більшості хворих з тяжким та усклад-не-ним перебігом ЕП була знижена концентрація Ig M у крові.

Для з`ясування можливості сенсибілізації цирку-лю-ю-чих в крові ім-муноком-пе-тент-них клітин до тка-нин-них --аутоантигенів були вивчені по-каз-ники РГМЛ. Встанов-ле-но, що МІ РГМЛ зі всіма вив-ченими ауто--ан-ти-гена-ми були зни-же-ними у всіх хворих на ЕП, але у різному ступені (табл. 1).

Таблица 1

Показники РГМЛ з тканинними аутоантигенами у хворих на ЕП (М±m)

МІ

РГМЛ |

НормаХворі на ЕП

з відсутністю ускладнень | с наявністю ускладнень:

орхіту та орхоепідидиміту (n=57) | серозного менінгіту

(n=46) | панкреатиту

(n=44)

СЗА | 1,06±0,02 | 0,43±0,01*** | 0,39±0,02*** | 0,36±0,02*** | 0,41±0,02***

ТА | 1,12±0,015 | 0,58±0,02** | 0,52±0,03 ** | 0,43±0,02*** | 0,54±0,03 *

ЯА 1,08±0,02 | 0,96±0,03 | 0,32±0,02*** | 0,59±0,03** | 0,68±0,03**

ПЗА | 0,98±0,02 | 0,63±0,03** | 0,61±0,03** | 0,52±0,03** | 0,35±0,02***

ЛПЛ | 1,03±0,02 | 0,72±0,03* | 0,61±0,03** | 0,42±0,03*** | 0,48±0,04***

МОА | 1,09±0,03 | 0,92±0,04 | 0,88±0,03* | 0,34±0,02*** | 0,82±0,04*

Примітка: вірогідність різниці показників вира-ху--вана відносно норми при Р<0,05 - *; Р<0,01 - ** та Р<0,001 - ***

При цьому встан-о-влено зниження МІ при постановці РГМЛ із СЗА у кратності від 2,5 до 2,9 разів (Р<0,001). Ана-ло-гічна картина спо-сте-рігалася у від-но-шенні МІ при по-ста--новці РГМЛ з ТА. При наявності уск-ладнень кратність зменшення МІ складала 2,1 рази (Р<0,05) при пан-креатиті, 2,2 рази (P<0,01) - при орхіті або орхо-епі-диди-мі-ті та 2,6 (P<0,001) – при серозному менінігіті, в той час, як при неускладненому перебігу паротитної інфекції МІ був в 1,9 рази (Р<0,01) нижче за норму. При по-ста-новці РГМЛ з ЯА макси-маль--не змен-шення МІ відмічено при розвитку уражень статевих залоз - в 3,4 рази відносно норми (Р<0,01), тоді як при неус-клад-неному переігу ЕП цей показник від-по-відав нижній межі норми. МІ РГМЛ при по-ста-новці ре-ак-ції з ПЗА у хворих з наявністю пан-кре-атиту був в 2,8 рази менш норми. Мі-німальне зни-жен-ня МІ РГМЛ з ЛПЛ відмічено у хво-рих з неус-клад-не-ним пе-ре-бігом хвороби в се-ред-ньому в 1,4 рази (Р<0,05), а макси-ма-льне зменшення даного показника від-бу-ва-лося при розвитку сероз-но-го менінгіту або панкреатиту – в 2,45 та 2,1 рази (Р<0,001).

Проведення імунологічного моніторингу в періоді диспансерного спостере-жен-ня, по-каза-ло, що у 21 (36,8%) хворих з орхітом або орхоепідидимітом рі-вень МІ в РГМЛ з ЯА залишався зниженим. Отже, при роз---витку запального процесу в статевих залозах при ЕП відмічалась висока сту-пінь ауто-сенсибілізації.

Встановлено суттєве підвищення рівня аутоантитіл до антигенів з тканини ПЗ і тестикул у хворих на ЕП, при чому най-більш ви-ражене зростання відмічалося при наяв-ності уражен-ня ста-тевих або під-шлун-ко-вої залоз до анти-ге-нів із від-по-відної ткани-ни.Так, у хворих з наявністю панкреатиту вміст аутоантитіл до антигену з ПЗ був підви-ще-ним майже удвічі (при нормі 1,92±0,15 пг/мл; Р<0,01), а у чоловіків з ураженням статевих залоз - в 1,2 рази відносно норми; рівень аутоантитіл до анти-ге-ну з тестикул у пацієнтів з ор-хі-том або орхоепідидимітом зростав в 1,7 рази (при нормі 1,07±0,12;