АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ГЕМАТОЛОГІЇ ТА ТРАНСФУЗІОЛОГІЇ

Лозян Ігор Володимирович

УДК: 616.155.298:616.005.1.097

ПРОФІЛАКТИКА ТРОМБОГЕМОРАГІЧНОГО

СИНДРОМУ ПІСЛЯ СПЛЕНЕКТОМІЇ У ХВОРИХ НА ІДІОПАТИЧНУ ТРОМБОЦИТОПЕНІЧНУ ПУРПУРУ

14.01.31 – гематологія та трансфузіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті гематології та трансфузіології АМН України

Науковий керівник доктор медичних наук Суховій Михайло Вікторович,

Інститут гематології та трансфузіології АМН України,

завідувач відділенням хірургічної гематології та гемостазіології

Офіційні опоненти доктор медичних наук Бруслова Катерина Михайлівна,

Науковий центр радіаційної медицини АМН України,

керівник відділення радіаційної гематології дитячого віку

Інституту клінічної радіології

доктор медичних наук, професор Бурка Анатолій Олексійович,

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця

МОЗ України, професор кафедри госпітальної хірургії №2

з курсом грудної та судинної хірургії

Провідна установа Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України,

кафедра гематології та трансфузіології

Захист відбудеться “______” ___________________ 200___ року о _______ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.612.01 в Інституті гематології та трансфузіології АМН України за адресою: 04060, м. Київ, вул. М. Берлинського, 12.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту гематології та трансфузіології АМН України (04060, м. Київ, вул. М. Берлинського, 12).

Автореферат розісланий “______” ____________________ 200___ року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Г.П. Гащук

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Спленектомія (СЕ) є найбільш радикальним і ефективним методом лікування ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури (ІТП). У 70-85% випадків безпосередньо після операції нормалізується кількість тромбоцитів і припиняються геморагічні прояви [П.Ф. Демидюк, 1982; В.Н. Бордуновский, 1997; Я.І. Виговська, 1999; O. Akivari, 1997; K..Kajouri, 2004]. Але видалення селезінки при цьому захворюванні пов’язане зі значним ризиком виникнення (14-23%) ранніх післяопераційних ускладнень. До останніх традиційно відносяться: післяопераційні кровотечі, гостра надниркова недостатність, тромбоз судин портальної системи, післяспленектомічний панкреатит, легеневі ускладнення тощо [К.C. Усенко, 1984; Я.Б. Бекназаров, 1986; В.А. Климанский, 1991; К.А. Апарцин, 1999; Ш.Н. Каримов, 1995; D.B. Cines, 2002; F. Ernstrum, 1998].

Заслуговує на увагу зв’язок розвитку більшості післяопераційних ускладнень з характерними для цього захворювання змінами в системі гемостазу та їх подальшою трансформацією під впливом СЕ. При ІТП селезінка виконує патологічну функцію руйнування тромбоцитів і після її видалення у переважної більшості хворих виникає гіпертромбоцитоз при збережених функціональних властивостях тромбоцитів [В.Г. Вальтер, 2000; R. McMillan, 2004]. Крім того, перебігу ІТП притаманна компенсаторна активізація згортуючої та пригнічення протизгортуючої систем крові [М.И. Титова, 1995; В.И. Черний, 2000; L. Frazee, 2003].

Одним з поширених післяопераційних ускладнень у хворих на ІТП є кровотечі з ложа вилученої селезінки та операційної рани, які починаються під час або відразу після закінчення операції. Іншим, не менш важливим питанням, що до кінця не знайшло свого вирішення у плані діагностики та профілактики, є рецидив геморагічного синдрому, що виникає після операції не зважаючи на підвищення кількості тромбоцитів, безпосередньо не пов’язаний з операційним гемостазом та супроводжує, в більшості випадків, післяопераційні ускладнення. За даними різних авторів [Н.Т. Терехов, 1987; В.М. Шафер, 1998; S. Cortelazzo, 1993; Y. Cohen, 2000] такі кровотечі ускладнюють післяопераційний перебіг у 1,5-6,5% хворих на ІТП, а їх розвиток зумовлений зниженням коагуляційного потенціалу крові.

Венозні тромбози поверхневих та глибоких вен виникають в післяопераційному періоді у 5-8% хворих на ІТП і можуть бути причиною тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), яка реєструється у 0,5-1,6% пацієнтів після СЕ [А.А. Баешко, 2000]. Відображенням цієї обставини є той факт, що понад 15% післяопераційної летальності у хворих на ІТП припадає на ТЕЛА [В.А. Гологорский, 2001]. “Німі” форми тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок (ТГВ) часто залишаються нерозпізнаними, але в подальшому можуть супроводжуватися розвитком хронічного порушення венозного кровообігу нижніх кінцівок [А.И. Кириенко, 2002; W. Greets, 2001].

До поширених ускладнень СЕ при ІТП відноситься також післяопераційний панкреатит, частота якого сягає 10%. Щодо патогенезу панкреатиту єдиної думки немає, але деякі дослідники [К.А.рИбрагимов, 1993; Г.Г. Рощін, 2004; A.S. Gallus, 1994] приділяють головну роль в його розвитку порушенням органної мікроциркуляції в підшлунковій залозі як наслідок венозного тромбозу (набряковий панкреатит) та вторинних крововиливів у паренхіму органу (геморагічний панкреатит). Проте, патогенетично обґрунтованих методів запобігання цьому ускладненню в доступній нам літературі не виявлено.

У хворих на ІТП СЕ призводить до дискоординації в системі гемостазу: в одних випадках розвивається схильність до внутрішньосудинного фібриноутворення, а в інших – виникає коагулопатичний симптомокомплекс, що проявляється геморагічним синдромом. Такі суперечливі зміни в системі гемостазу пояснюються розвитком тромбогеморагічного синдрому (ТГС), діагностика якого пов’язана з певними труднощами в силу того, що перебіг останнього часто буває латентним і маскується „післяопераційною кровоточивістю” або післяопераційними ускладненнями з боку черевної порожнини. В таких випадках діагностика латентного ТГС може базуватись тільки на комплексній оцінці показників коагулологічних тестів [Н.А. Майстренко, 2000, E.M. Funk, 1997].

В останні роки було досягнуто розуміння того, що внутрішньосудинне згортання крові є наслідком післяопераційних змін в системі гемостазу і здатне впливати на результати хірургічного лікування шляхом розвитку ТГС [А.П. Момот, 1997; A. Charles, 2002]. До невирішених проблем варто віднести частоту проявів цього синдрому у хворих на ІТП, яким проведено СЕ, а також його роль в патогенезі розвитку післяопераційних ускладнень.

Однією з причин незадовільних результатів хірургічного лікування означеної патології, на нашу думку, є несвоєчасна діагностика та відсутність профілактичних заходів щодо ТГС. Використання окремих препаратів для корекції післяопераційних розладів гемостазу (препарати реологічної дії, антикоагулянти, антиагреганти, активатори та інгібітори фібринолізу тощо) недостатньо обґрунтоване.

В зв’язку з цим згадана проблема залишається актуальною в науковому і практичному плані та потребує детального вивчення, а отримані результати досліджень дозволять внести відповідні корективи до традиційної тактики забезпечення хірургічного лікування хворих на ІТП.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана відповідно до тематичного плану наукових досліджень Інституту гематології та трансфузіології АМН України, і є складовою частиною науково-дослідної роботи „Вивчити етіологічні фактори та ключові патогенетичні механізми виникнення внутрішньосудинного згортання крові” (№ державної реєстрації – 0100U002734), яка виконувалася в 2000-2004 роках у відділенні хірургічної гематології та гемостазіолгії.

Мета роботи. Розробити комплекс заходів профілактики післяопераційних ускладнень спленектомії шляхом запобігання розвитку тромбогеморагічного синдрому з урахуванням специфічних змін системи гемостазу у хворих на ІТП.

Завдання дослідження.

1.рВивчити стан системи гемостазу у хворих на ІТП до проведення СЕ та динаміку коагулологічних показників у післяопераційному періоді.

2. Виявити залежність кількості та характеру післяопераційних ускладнень СЕ від ступеню гемокоагуляційних розладів та визначити роль у розвитку цих ускладнень ТГС.

3. На підставі оцінки комплексу лабораторних тестів визначити інформативні прогностичні та діагностичні критерії розвитку ТГС після СЕ у хворих на ІТП.

4. Оцінити ефективність різних методів медикаментозної профілактики ТГС та їх вплив на гемостазіологічний потенціал крові в післяопераційному періоді у хворих на ІТП.

5.рОбґрунтувати доцільність використання запропонованого комплексу заходів профілактики післяопераційних ускладнень СЕ у хворих на ІТП шляхом запобігання розвитку ТГС.

Об’єкт дослідження: хворі на ІТП, яким виконано спленектомію.

Предмет дослідження: функціональний стан тромбоцитарної та коагуляційної ланок системи гемостазу, а також визначення лабораторних маркерів внутрішньосудинного тромбоутворення до проведення СЕ та в післяопераційному периоді.

Методи дослідження: клінічні, статистичні методи та комплекс коагулологічних і гематологічних лабораторних тестів, зокрема, з використанням даних автоматизованих гемограм.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в Україні у хворих на ІТП виявлені гемостазіологічні ознаки симптоматичної компенсаторної тромбофілії, а саме – підвищення активності плазмових факторів згортання при зниженні протизгортуючого і фібринолітичного потенціалу крові, та подальше прогресування означених змін після СЕ на фоні післяопераційного тромбоцитозу, що може привести, в окремих випадках, до трансформації коагуляційних розладів в ТГС.

Вперше доведено зв’язок ранніх післяопераційних ускладнень у хворих на ІТП з розвитком ТГС, що підтверджено появою в крові пацієнтів після СЕ маркерів внутрішньосудинного згортання крові.

З метою зменшення кількості післяопераційних ускладнень у хворих на ІТП після СЕ пропонується проведення заходів комплексної диференційованої профілактики розвитку ТГС з урахуванням гемостазіологічних змін перед та після оперативного втручання, який включає комбіноване використання препаратів гемореологічної, антиагрегантної та прямої антикоагулянтної дії, а також відмову від застосування антифібринолітичних препаратів.

Практичне значення одержаних результатів. При хірургічному лікуванні ІТП пропонується обов’язкове проведення гемостазіологічного моніторингу та визначення гематологічних маркерів внутрішньосудинного тромбоутворення, що дозволяє своєчасно виявляти передопераційні та потенційовані спленектомією порушення системи гемостазу, а також трансформацію означених гемостазіологічних змін в ТГС у післяопераційному періоді.

Розроблений комплекс заходів медикаментозної профілактики ТГС після СЕ у хворих на ІТП, який включає комбіноване використання в ранньому післяопераційному періоді препаратів гемореологічної, антиагрегантної та прямої антикоагулянтної дії паралельно з відмовою від застосування антифібринолітичних препаратів, дозволяє знизити кількість післяопераційних ускладнень, зменшити летальність і скоротити час перебування хворих в стаціонарі.

Запропонований комплекс лабораторних методів діагностики та медикаментозної профілактики ТГС може бути широко впроваджений у практику охорони здоров’я, а саме – в роботу відділень, на базі яких проводиться хірургічне лікування захворювань системи крові.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою науковою працею автора. Робота виконувалась в клініці хірургічної гематології та гемостазіології ІГТ АМНУ на базі хірургічного відділення Київської міської клінічної лікарні №9. Самостійно проведений патентно-інформаційний пошук та відбір сучасних вітчизняних і закордонних літературних джерел за темою дисертації, визначені актуальність, мета і завдання дослідження, розроблено основні положення дисертації, сформульовані висновки і практичні рекомендації. Особистою є участь автора в проведенні клінічних спостережень, оперативних втручань та аналізі результатів досліджень. Автором самостійно та у співавторстві викладені та надруковані у фахових виданнях результати досліджень за темою дисертації.

Апробація результатів дисертації. За матеріалами дисертації зроблено доповіді на міжнародному симпозіумі “Гемостаз – проблеми та перспективи” (Київ, 2002), на ХХ з’їзді хірургів України (Тернопіль, 2002), на науково-практичній конференції „Сучасні проблеми трансфузіології” (Харків, 2004), семінарі „Вивчення гемостазу: діагностика, лікування” у рамках VІІ міжнародної спеціалізованої виставки „ІНМЕД-2004” (Київ, 2004).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 6 наукових праць (з них 4 – статті у виданнях, рекомендованих ВАК України) та отримано деклараційний патент України на винахід.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 138 сторінках машинопису і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів, двох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури, що містить 179 джерел. Робота ілюстрована 13 таблицями та 4 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Огляд літератури. У розділі висвітлені основні зміни тромбоцитарної та коагуляційної ланок гемостазу у хворих на ІТП та їх зміни під впливом спленектомії. Представлені клініко-лабораторні особливості перебігу післяопераційних ускладнень, виявлено їх зв’язок з гемостазіологічними порушеннями у хворих. Показано актуальність профілактики тромбогеморагічних ускладнень СЕ у хворих на ІТП та шляхи їх подолання.

Матеріали та методи дослідження. Об’єктом дослідження були 82 хворих на ІТП, яким було виконано СЕ, жінок було 64 (78,0%), чоловіків – 18 (22,0%). Вік хворих складав 36,2±3,8 роки, при цьому пацієнтів молодого віку (до 30 років) було 22 (26,8%), середнього віку (30-44 роки) – 47 (57,3%), літнього та похилого віку (понад 45 років) – 13 (15,9%) чоловік. У всіх хворих ІТП мала хронічний перебіг, з них тяжку форму захворювання мали 24 (29,3%), середньотяжку форму – 58 (70,7%) пацієнтів. Клінічні ознаки захворювання у досліджених хворих спостерігалися від п’яти місяців до семи років: від п’яти місяців до року на ІТП страждали – 61 (74,4%), від року до двох років – 12 (14,6%), від двох до п’яти років – 7 (8,6%), більше п’яти років – 2 (2,4%) пацієнта. Геморагічний синдром у вигляді зовнішніх кровотеч або крововиливів у порожнини тіла (не враховано підшкірні крововиливи) на початок проведення передопераційної підготовки відмічено у 16 (19,6%) хворих.

Хворі на ІТП в залежності від використання в післяопераційному періоді тих чи інших медикаментозних засобів, що впливають на систему гемостазу та агрегатний стан крові, були умовно поділені на наступні дослідні групи.

1-а дослідна група складалася з 39 (47,6%) пацієнтів, яким в післяопераційному періоді з метою компенсації гемореологічних змін на фоні післяспленектомічного тромбоцитозу проводилася гемодилюція з урахуванням показників об’єму циркулюючої крові (ОЦК) традиційними препаратами, що мають неспецифічний вплив на гемостаз: свіжозаморожена плазма, розчини кристалоїдів (0,9% розчин NaCl, розчин Рінгера-Лока), 5% розчин глюкози. Використовувалися також кортикостероїди, ангіопротектори (вітаміни групи В і С, етамзілат тощо), антифібринолітики (?-амінокапронова кислота, контрикал), замісна терапія (еритромаса) за показаннями.

2-а дослідна група – 17 (20,7%) хворих, яким, при розвитку гіпертромбоцитозу, крім вищезгаданих засобів, призначався препарат антиагрегантної дії – дипіридамол.

3-я дослідна група складалася з 26 (31,7%) хворих, яким післяопераційна інфузійна терапія доповнювалася препаратами гемореологічної та антиагрегантної дії – реополіглюкіном і пентоксифіліном, та виключалося призначення антифібринолітичних препаратів (контрикал, ?-амінокапронова кислота). Крім того, у шістьох пацієнтів, при значній активізації факторів протромбінового комплексу, використовували препарати низькомолекулярного гепарину (в двох випадках клексан, а в чотирьох – фраксипарин).

З метою оцінки стану системи гемостазу хворих на ІТП до проведення СЕ в порівняльному аспекті з особами, які не страждають на гемостазіологічні захворювання, обстежено 30 осіб (1-а контрольна група) напередодні оперативного лікування неускладнених гриж різної локалізації. Серед пацієнтів цієї групи жінок було 18, чоловіків – 12. Вік хворих у середньому складав 38,7±4,1 роки.

Для вивчення впливу СЕ на зміни в системі гемостазу у пацієнтів, які не страждають на гемостазіологічні захворювання, досліджено 12 хворих, що перенесли СЕ з приводу травми селезінки (2-а контрольна група). Слід зазначити, що об’єм передопераційного обстеження цієї групи був обмеженим в зв’язку з терміновістю виконання оперативного втручання. Дослідження в післяопераційному періоді виконані на 1, 3, 7 та 14 добу. Серед пацієнтів цієї групи жінок було 2, чоловіків – 10. Вік хворих складав 34,8±3,2 роки.

Відкрита (шляхом лапаротомії) СЕ була здійснена у 78 хворих (95,1%), лапароскопічна СЕ – у 4 хворих (4,9%) на ІТП. Операція виконувалася під загальним внутрішньовенним комбінованим ендотрахеальним наркозом із керованим диханням. Відкриту СЕ проводили через верхнєсерединний розріз. Лапароскопічна СЕ проводилась нами за допомогою відеоендоскопічного комплексу ЕКОНТ фірми „Контакт” (Україна) та комплекту лапароскопічного інструменту фірми „Karl Storz” (Німеччина). Використовували стандартну (під кутом 60° на правому боці) укладку хворого з інсуфляцією черевної порожнини вуглекислим газом та накладанням п’яти торакопортів у типових місцях.

Лабораторні дослідження хворим на ІТП проводилися в динаміці: напередодні або ранком у день операції, а також на 1, 3, 7 та 14 добу післяопераційного періоду.

Використовувались наступні методи дослідження тромбоцитарної ланки гемостазу: кількість тромбоцитів у периферичній крові (Тр) визначали за I. Brecher (1958) у камері Горяєва; спонтанна агрегація тромбоцитів (СпАгТр) досліджувалася за методом Wu et Hoak (1974); індукована агрегація тромбоцитів, а саме – АДФ-індукована (АДФ-АгТр), адреналін-індукована (Ад-АгТр) та ристоцетин-індукована (Рс-АгТр) агрегації, досліджувалася за методом G.V. Born (1962) з використанням аналізатора агрегації тромбоцитів Thromlite-1005 (Польща) та індукторів агрегації фірми „Технологія-стандарт” (Росія); тромбоцитарний фактор 4 (ТФ-4) визначали за В.Г. Личовим (1974).

Тести дослідження коагуляційного гемостазу: протромбіновий індекс (ПІ) плазми за А. Квіком (1935) у модифікації В.Н. Туголукова (1953); кількісне визначення фібриногену (Фг) в плазмі за Р.А. Рутберг (1961); активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) за J. Caen (1968); активність антитромбіну III (АТ-ІІІ) за U. Abildgaard (1970); визначення тромбінового часу (ТЧ) за R.M. Biggs (1962); активність фібрин-стабілізуючого фактора XIII (Ф-XIII) за методом В.П. Балуди, Н.П. Жукової та Ж.Н. Руказенкової (1965); фібринолітичну активність крові (ФА) визначали за М. Копеком, Е. Ковальським та С. Невіровським (1959).

Тести, що свідчать про наявність внутрішньосудинного тромбоутворення: кількість ушкоджених еритроцитів (КУЕ) за методом З.С. Баркагана (1988); визначення розчинних фібрин-мономерних комплексів (РФМК) за даними етанолового тесту (ЕТ) за H.C. Godal (1971) у модифікації В.Г. Личова (1975).

Загальний аналіз крові виконувався за допомогою гематологічного аналізатора „Sysmex KX-21” (Японія). Нами виділені наступні показники, які характеризують агрегатний стан крові та можуть свідчити про розвиток внутрішньосудинного тромбоутворення: кількість еритроцитів (RBC); гемоглобін (HGB); гематокрит (HCT); швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ); кількість тромбоцитів (PLT); показники розподілу еритроцитів (RDV) та тромбоцитів (PDV) за об’ємом.

Цифрові показники, отримані в результаті дослідження, піддавалися комп’ютерній обробці за допомогою програми Microsoft Excel за методом варіаційної статистики з обчисленням середнього арифметичного (М), середнього квадратичного відхилення (?) та помилки середнього квадратичного відхилення (m). Показник статистичної значимості (р) підраховувався за критерієм вірогідності розбіжностей середніх величин Ст’юдента (t). Достовірними розбіжності вважалися, якщо р<0,05, що відповідає понад 95% імовірності безпомилкового прогнозу.

Результати досліджень, їх аналіз та узагальнення

Аналіз результатів дослідження базувався на комплексній оцінці клінічного перебігу післяопераційного періоду, лабораторних показників згортуючої, протизгортуючої та фібринолітичної систем, а також маркерів внутрішньосудинного тромбоутворення.

Стан системи гемостазу у хворих на ІТП до операції. При проведенні комплексного гемостазіологічного обстеження виявлені суттєві зміни окремих показників системи гемостазу у хворих на ІТП в порівнянні зі здоровими особами (табл. 1). Дослідження агрегаційної функції тромбоцитів до операції проведено тільки у 20 (24,7%) хворих на ІТП з кількістю тромбоцитів периферичної крові більше ніж 100?109/л, в зв’язку зі зниженням інформативності (р>0,05) агрегаційних тестів при тромбоцитопенії нижче даного показника.

Таблиця.1

Показники системи гемостазу та гемограм у хворих на ІТП до операції (M±m)

Показники | Хворі на ІТП (n=82) | Здорові (n=30) | Тр (PLT), ?109/л | 48,52,7* | 302,47,6 | ТФ-4, с | 101,84,1* | 46,72,2 | СпАгТр, % | 14,7±0,9 | 16,21,1 | АДФ-АгТр, % | 46,5±2,5 | 51,3±1,5 | Ад-AгТр, % | 43,0±2,8 | 47,5±2,1 | Рc-АгТр, % | 48,8±2,2 | 54,4±1,9 | ПІ, % | 100,72,3 | 96,32,8 | Фг, г/л | 3,770,34* | 2,720,21 | Ф-XIII, с | 71,34,2* | 61,63,8 | АЧТЧ, с | 42,82,3 | 44,71,9 | АТ-III, % | 89,53,5* | 100,64,2 | ТЧ, с | 14,40,6 | 15,30,8 | ФА, хв | 235,511,7* | 202,19,6 | RBC, Ч1012/л | 3,72±0,41 | 4,31±0,43 | HGB, г/л | 98,2±4,1 | 122,3±4,6 | HCT, % | 32,4±1,9 | 33,5±2,2 | RDV, % | 12,8±0,8 | 12,4±0,9 | PDV, % | 11,5±0,4* | 14,7±0,8 | ШОЕ, мм/год | 15,9±0,6* | 12,2±0,4

КУЕ, ?106/л | 165,0±8,9* | 95,0±7,5 | ЕТ, негативний – 0, позитивний – 1 | 0,350,07 | 0,240,09 |

Примітка. * - розбіжності показників достовірні (р<0,05) в порівнянні з групою здорових. |

Уваги заслуговує факт зміни функціональної активності тромбоцитів, а саме: дещо зменшені порівняно з гемостазіологічно здоровими особами (р<0,05) спонтанна агрегація – на 9,3%, АДФ-індукована – на 9,4%, адреналін-індукована – на 9,5%, і ристоміцин-індукована агрегація – на 10,3%. При цьому кількість тромбоцитів у крові була значно меншою, ніж в групі порівняння (в 6,3 разів). Поряд із збереженням агрегаційної активності тромбоцитів у хворих на ІТП спостерігається вихід у плазму ТФ-4. Рівень його у хворих на ІТП зростає в 2,2 рази у порівнянні зі здоровими (р<0,05).

Згідно отриманих результатів, рівень фібриногену у хворих на ІТП є вірогідно вищим (у 1,4 рази), ніж у 1-й контрольній групі (р<0,05). Аналіз індивідуальних величин фібриногену виявив зниження його кількості нижче 1,5 г/л тільки у 3 хворих. За активізацію внутрішнього механізму гемокоагуляції свідчать також тести активності факторів протромбінового комплексу, а саме: збільшення ПІ, та зниження АЧТЧ. Однак, ці зміни не були вірогідними а порівнянні з 1-ю контрольною групою, так само, як і показник кінцевого етапу фібриноутворення – ТЧ. На збережену, але пригнічену протизгортуючу захисну реакцію організму вказує знижений на 10,9% рівень активності АТ-III (р<0,05). Фібринолітична активність за даними спонтанного лізису еуглобулінової фракції знижена на 14,2%, а активність Ф-ХІІІ збільшена на 12,2% порівняно з аналогічними показниками у групі гемостазіологічно здорових осіб (р<0,05). Інші показники коагуляційного гемостазу від контрольних істотно не відрізнялись.

Результати досліджень представляють групу хворих на ІТП як модель, при якій мають місце певні розлади агрегатного стану крові, де гіперкоагуляція домінує над антикоагулянтним та фібринолітичним потенціалом, а саме – збережена функціональна активність тромбоцитів при значному зниженні їх кількості, збільшення концентрації фібриногену та ТФ-4, а також зниження активності АТ-ІІІ та ФА. Неадекватно посилена активізація коагуляційної ланки системи згортання крові при умові різкого підвищення кількості тромбоцитів після СЕ і наявності стресових факторів операції, навіть при нормальному функціонуванні протизгортуючої системи, здатна привести до генералізованого тромбоутворення.

Означені зміни коагуляційної ланки гемостазу пов’язані, ймовірно, з компенсаторною активізацією плазмових факторів згортання крові як відповідь на тромбоцитопенію та, відповідно, підвищену кровоточивість судинно-тромбоцитарного генезу. Виявлені порушення в системі коагуляційного гемостазу у хворих на ІТП до початку хірургічного лікування можуть вважатися характерними для латентного перебігу I стадії (стадії гіперкоагуляції) ТГС, який представляє небезпеку як в аспекті тромботичних післяопераційних ускладнень, так і аспекті переходу патологічного процесу в підгострий ТГС у післяопераційному періоді.

Вплив спленектомії на показники системи гемостазу. В основу даного дослідження був покладений аналіз змін в системі гемостазу в післяопераційному періоді у 39 хворих (1-а дослідна група) на ІТП, яким було здійснено СЕ. Цій категорії пацієнтів в післяопераційному періоді не призначалися лікарські засоби, що безпосередньо впливають на систему гемостазу.

Результати досліджень показали (табл. 2), що після операції у хворих даної групи на фоні виникнення післяопераційного тромбоцитозу реєструвалися подальші зміни судинно-тромбоцитарної ланки гемостазу в порівнянні з вихідним (передопераційним) станом, а саме: різке збільшення кількості тромбоцитів (в 2,4 рази на першу, і в 8,8 разів на третю добу); вірогідне підвищення СпАгТр (р<0,05) на 1-7 добу післяопераційного періоду; підвищення активності АДФ-АгТр, Ад-АгТр та Рс-АгТр; поступове зниження концентрації ТФ-4, але його рівень залишався вірогідно більшим, ніж у 2-й контрольній групі (р<0,05). Здатність тромбоцитів до агрегації а також концентрація ТФ-4 поступово знижувалися до 14 доби спостереження, наближаючись до передопераційних показників.

Таблиця 2

Динаміка показників системи гемостазу у хворих на ІТП після спленектомії

(1-а дослідна група)

Показники | Хворі на ІТП до операції (n=82) | Післяопераційний період, доба (Mm) | 1-а | 3-я | 7-а | 14-а | Тр (PLT),.Ч109/л | 48,52,7 | 190,711,7

72,53,3*# | 216,113,6

284,55,1*# | 229,312,0

440,87,4*# | 216,813,2

271,87,1*#

ТФ-4, с | 101,84,1 | 56,73,9

98,24,3# | 59,23,6

81,74,1*# | 53,03,7

68,53,9*# | 42,73,5

50,13,7* | СпАгТр, % | 14,7±0,9 | 19,4±1,3

17,6±0,9* | 17,2±1,2

19,1±1,2* | 16,0±1,0

18,2±1,1* | 17,9±1,3

15,9±1,0 | АДФ-АгТр, % | 46,5±2,5 | 54,1±2,9

48,7±2,3 | 51,7±2,8

52,0±2,2 | 50,2±1,3

53,7±2,7* | 44,6±2,8

51,1±2,3# | Ад-АгТр, % | 43,0±2,8 | 50,0±2,6

48,2±2,4 | 46,8±2,9

44,1±2,6 | 53,3±3,0

49,8±2,5* | 56,4±3,5

47,1±3,3# | Рс-АгТр, % | 48,8±2,2 | 46,9±3,1

50,1±2,4 | 50,7±2,8

54,4±2,6* | 56,0±2,9

51,7±2,7 | 49,7±3,3

49,0±2,6 | ПІ, % | 100,72,3 | 96,22,7

104,52,9# | 92,72,2

102,82,9# | 93,92,4

101,02,7# | 98,02,5

97,42,7 | Фг, г/л | 3,770,34 | 2,220,31

4,160,40# | 2,470,35

4,090,37# | 2,910,34

3,420,29 | 3,210,39

2,980,25* | Ф-XIII, с | 71,34,2 | 73,54,2

85,53,8*# | 82,64,7

96,94,8*# | 84,04,5

64,43,9# | 76,73,9

71,33,7 | АЧТЧ, с | 44,71,9 | 47,62,1

49,41,9* | 52,42,2

57,11,3*# | 50,41,9

42,41,3# | 47,02,0

40,01,1*#

АТ-III, % | 89,53,5 | 95,44,9

98,15,1 | 91,24,8

79,04,4*# | 89,75,1

75,34,6*# | 93,55,0

91,24,8 | ТЧ, с | 14,40,6 | 13,10,8

12,50,7* | 13,70,7

14,60,5 | 13,80,8

15,70,4*# | 12,80,6

13,00,5* | ФА, хв | 235,511,7 | 223,212,9

192,010,5*# | 224,013,2

207,69,1* | 249,713,9

218,59,1# | 241,513,2

224,89,9 |

Примітки:

1. числівник – загальні показники в групі хворих з післятравматичною СЕ ;

2. знаменник – показники хворих 1-ї дослідної групи;

3. * - вірогідна різниця між показниками (р < 0,05) в порівнянні з даними до операції;

4. # - вірогідна різниця між показниками (р < 0,05) в порівнянні з післятравматичною СЕ.

На 1-7 добу післяопераційного періоду у хворих 1-ї дослідної групи відзначалася подальша гіперкоагуляційна трансформація системи гемостазу. Рівень фібриногену, порівняно з вихідними даними, зростав з першої доби після операції і знижувався з тенденцією до нормалізації його показників (р<0,05) лише на 14 добу післяопераційного періоду. При цьому концентрація фібриногену була вірогідно більшою, ніж у хворих з післятравматичною спленектомією. Активність Ф-XIII підвищена (р<0,05) в порівнянні як із даними до операції, так і з показниками 2-ї контрольної групи, з поступовою нормалізацією з сьомої післяопераційної доби. Також встановлено зниження рівня активності АТ-III на 3-7 день після операції (р<0,05), який, ймовірно, витрачається на інактивацію активованих факторів згортання крові та на утворення тромбіну, що з’явився в крові. Виявлена на 1-3 добу після операції вірогідно знижена фібринолітична активність у хворих на ІТП (р<0,05). Нормалізація фібринолізу починається з сьомої доби після операції.

Незважаючи на проведення заходів неспецифічної профілактики тромбогеморагічних ускладнень, у 11 (28,2%) хворих 1-ї дослідної групи на 4-9 добу після СЕ розвинулися післяопераційні ускладнення. Клінічно визначені тромбози периферичних вен спостерігалися у трьох хворих. У одної хворої післяопераційний період ускладнився ТЕЛА, причиною якої був субклінічний тромбоз глибоких вен гомілки (пацієнтка померла від профузної легеневої кровотечі з порожнини сформованого абсцесу). Іще в одному випадку виникла гостра пневмонія, нетиповий характер якої дозволяє припустити асептичний сегментарний легеневий інфаркт. Шлунково-кишкова кровотеча з ерозій шлунку на фоні атрофії слизової оболонки розвинулася у одного хворого. У трьох хворих післяопераційний період ускладнився панкреатитом, в двох випадках набряковим і в одному – геморагічним (в останньому випадку було проведено релапаротомію). У двох хворих виникли некроз країв та нагноєння рани.

Проаналізовано показники, які характеризують різницю агрегатного стану крові у хворих з післяопераційними ускладненнями порівняно з хворими 1-дослідної групи без ускладнень (табл. 3). За даними RDV та PDV, з першої доби після втручання відмічається прогресуюче збільшення вмісту крупних форм еритроцитів і тромбоцитів, максимум якого сягає на 7 добу: RDV в цей період збільшується на 30,5%, а PDV – на 48,8% порівняно з передопераційним рівнем (р<0,05). Нормалізація цих показників відбувається лише на 14 добу після операції. Наявність популяцій крупних клітин в крові пацієнтів після СЕ об’єктивно свідчить про наявність агрегатів еритроцитів і тромбоцитів, що є маркерами розвитку процесу внутрішньосудинного тромбоутворення.

Одночасно зі збільшенням кількості фібриногену спостерігалося підвищене тромбіно- і фібриноутворення, про яке свідчило підвищення змісту РКМФ (позитивний ЕТ на 7 добу виявлений у 93,6% хворих). В цей термін підвищується також ШОЕ (в 1,4 рази) та КУЕ (в 4,7 разів), що також свідчило про наявність еритроцитарних агрегатів в крові хворих і про руйнування клітин в тромбованих ділянках судин.

Проаналізувавши динаміку гемостазіологічних показників у хворих 1-ї дослідної групи, можна дійти наступного висновку: на фоні активізації тромбоцитарної та коагуляційної ланок гемостазу перед операцією, в ранньому післяопераційному періоді, відзначається посилення агрегаційної активності клітин крові, активізація згортуючої, а також депресія протизгортуючої і фібринолітичної систем.

Таблиця 3

Динаміка показників гемограм та маркерів тромбоутворення у хворих

1-ї дослідної групи з післяопераційними ускладненнями (n=11)

Показники | Хворі на ІТП

до операції

(n=82) | Післяопераційний період, доба (Mm) | 1-а | 3-я | 7-а | 14-а | HCT, % | 32,4±1,9 | 31,9±1,8

36,5±0,9*# | 36,3±2,0

41,1±1,1*# | 35,4±2,0

37,4±1,2* | 34,1±2,3

32,7±1,0 | RDV, % | 12,8±0,8 | 11,9±0,6

9,5±0,4*# | 11,2±0,5

16,6±0,9*# | 12,4±0,8

27,0±0,9*# | 11,6±0,3

14,8±0,6*# | PDV, % | 11,5±0,4 | 13,0±0,4*

12,0±0,5 | 12,1±0,7

20,5±1,6*# | 16,1±1,7*

28,7±2,0*# | 13,9±0,6*

15,5±0,7* | ШОЕ, мм/год | 15,9±0,6 | 17,6±1,1*

20,0±1,3*# | 21,6±0,9*

25,6±1,2*# | 18,9±1,1*

24,1±1,3*# | 14,2±0,9

18,6±1,1*# | КУЕ, ?106/л | 165,0±8,9 | 296,7±17,3*

368,3±10,7*# | 315,4±18,9*

560,6±26,7*# | 256,9±13,6*

830,1±27,1*# | 136,5±14,3

283,5±18,0*# | ЕТ, негат.–0

позит.–1 | 0,350,07 | 0,39±0,04

0,470,05 | 0,43±0,06

0,590,05*# | 0,59±0,08*

0,910,10*# | 0,54±0,05*

0,820,06*# |

Примітки:

1. числівник – показники хворих 1-ї дослідної групи без ускладнень;

2. знаменник – показники хворих 1-ї дослідної групи з ускладненнями;

3. * - вірогідна різниця між показниками (р < 0,05) в порівнянні з даними до операції;

4. # - вірогідна різниця між показниками (р < 0,05) в порівнянні з хворими без ускладнень.

Наслідком цього процесу є трансформація симптоматичної компенсаторної тромбофілії в латентний або підгострий ТГС, що підтверджено появою маркерів внутрішньосудинного тромбоутворення. Означені зміни починаються відразу після операції, прогресують (з максимумом на 7 добу), і, в більшості випадків, нормалізуються на 14 добу післяопераційного періоду. Компенсаторною захисною реакцією організму на розвиток означених змін слід вважати активацію протизгортуючої та фібринолітичної систем, але, при прогресуванні ТГС, означені зміни спроможні сприяти переходу фази внутрішньосудинного тромбоутворення в наступну – фазу коагулопатії споживання.

Профілактика тромбогеморагічного синдрому антиагрегантними препаратами. З метою вивчення впливу на систему гемостазу хворих на ІТП після СЕ препаратів антиагрегантної дії, ми досліджували групу хворих на ІТП (n=17), яким призначався курантил (дипіридамол). Призначався препарат після операції в дозі 75-150 мг/добу при збільшенні кількості тромбоцитів понад 400?109/л і приймався пацієнтом весь термін утримання гіпертромбоцитозу, згідно розповсюдженої схеми профілактики тромбоутворення після виконання СЕ хворим на ІТП.

При динамічному дослідженні функціональної активності тромбоцитів встановлено, що вплив дипіридамолу на агрегацію виражався у вигляді статистично достовірного, в порівнянні з вихідними даними, зниженні спонтанної АгТр у 1,2 рази та швидкості АДФ-індукованої АгТр (р<0,05) майже в 1,3 рази на 7-14 добу (в залежності від терміну призначення препарату), збереженні на передопераційному рівні Ад-АгТр та Рс-АгТр. Вірогідної різниці показників коагуляційного гемостазу між показниками 1-ї та 2-ї дослідних груп нами не виявлено. На 14 добу після операції зберігалося незначне підвищення рівня фібриногену, активність фібринолізу відновлюється до передопераційного рівня, а рівень активності АТ-III наближається до вихідних даних.

Про збільшення інтенсивності утворення агрегатів клітин крові у порівнянні з вихідними показниками (р<0,05) свідчило підвищення вмісту на 7 добу RDV (на 47,3%) та PDV (на 57,8%), КУЕ (в 3,4 рази), а також позитивний ЕТ. У 12 (70,6%) з 17 хворих, що одержували профілактичний курс дипіридамолу, на 14 добу після СЕ показники ЕТ нормалізувалися.

З 17 хворих на ІТП 2-ї дослідної групи, у 4 (23,5%) пацієнтів розвилися ускладнення, які, на наш погляд, в тій чи іншій мірі патогенетично пов’язані з порушенням органної мікроциркуляції. Встановлено, що функціональна активність тромбоцитів у всіх 4 хворих з післяопераційними ускладненнями 2-ї дослідної групи на 1-3 добу після операції (до початку призначення курантилу) істотно не відрізнялася від показників в 1-й дослідній групі.

Таким чином, використання дипіридамолу в післяопераційному періоді у хворих на ІТП в якості профілактичного заходу розвитку ТГС, сприяє поліпшенню показників системи гемостазу шляхом зниження вихідної спонтанної та індукованої агрегації тромбоцитів. Але означені позитивні зміни виникають пізніше, ніж виявляються маркери внутрішньосудинного тромбоутворення (RDV, PDV, КУЕ, ЕТ), що свідчить про незначну ефективність препарату для запобігання розвитку ТГС і, відповідно, виникнення післяопераційних ускладнень у хворих на ІТП.

Комплексна диференційована профілактика тромбогеморагічного синдрому. Невдоволеність результатами профілактики ТГС після СЕ при ІТП спонукало до виділення третьої групи хворих, яким з метою проведення запобігання внутрішньосудинного тромбоутворення ТГС використовували комплексну профілактику, яка включає комбіноване використання препаратів гемореологічної та антиагрегантної (роополіглюкін та пентоксифілін), а в окремих випадках – прямої антикоагулянтної дії (препарати низькомолекулярного гепарину) паралельно з відмовою від системного призначення інгібіторів фібринолізу в ранньому післяопераційному періоді – 26 пацієнтів (39,1% від загальної кількості хворих на ІТП).

Реополіглюкін вводився шляхом внутрішньовенної інфузії починаючи з 1-3 доби після операції при умові збільшення кількості тромбоцитів понад 70?109/л у добовій дозі 8 мг/кг з метою поліпшення капілярного кровообігу та профілактики тромбоутворення в судинах мікроциркуляторного русла терміном на 5-7 днів (в залежності від якості післяопераційних змін показників системи гемостазу). Паралельно починали введення пентоксифіліну внутрішньовенно протягом 4-5 днів у вигляді крапельної інфузії по 100 мг 2 рази на добу в 200 мл ізотонічного розчину натрію хлориду, а потім продовжували приймання препарату per os в добовій дозі 200мг 3 рази на добу 3-4 тижні.

У шістьох пацієнтів, при значній активізації факторів протромбінового комплексу, а саме – збільшенні ПІ та зменшенні АЧТЧ понад лабораторні норми, використовували препарати низькомолекулярного гепарину. В двох випадках призначали клексан з третьої післяопераційної доби терміном на 4 дні в добовій профілактичній дозі 20 мг, а в чотирьох – фраксипарин в добовій дозі 0,3 мл.

Найбільш істотні зміни відзначалися в тромбоцитарній ланці системи гемостазу у вигляді статистично достовірного (р<0,05), в порівнянні з вихідними даними зниження СпАгТр у 1,2 рази, АДФ-АгТр та Ад-АгТр – майже в 1,1 рази на 3 добу після операції. З 3 доби здатність тромбоцитів до індукованої агрегації далі знижувалася знижувалася, а з 7 до 14 доби спостереження ці показники були нижчими, ніж в 1-й та 2-й дослідних групах.

На 1-7 добу після операції концентрація в плазмі фібриногену мала лише тенденцію до зростання і її показники були вірогідно нижче, ніж у 1-й дослідній групі. У порівнянні з вихідними даними відзначається помірна активація згортання крові з підвищеною генерацією тромбіну, а саме – зниження активності АТ-ІІІ, збільшення рівня Ф-ХІІІ. Спостерігається активація фібринолізу, практично незмінним залишається тромбіновий час. На 7 добу після операції вище перераховані зміни зберігаються, з тією лише різницею, що кількість фібриногену, активність Ф-XIII, рівень РФМК за даними ЕТ починають знижуватися, а кількість тромбоцитів, активність АТ-III збільшуються (p<0,05). Проте, у 18% хворих показники ЕТ не нормалізувалися.

Післяопераційний період у досліджуваній групі характеризувався відносно більш легким перебігом, загальна післяопераційна крововтрата не перевищувала 200 мл, що менше, ніж в 1 групі. З 26 хворих на ІТП, яким було здійснено СЕ і в післяопераційному періоді проводилась профілактика ТГС з використанням комбінованої протитромботичної профілактики лише у трьох пацієнтів розвилися ускладнення, які в тій чи іншій мірі патогенетично пов’язані з порушенням органної мікроциркуляції, що склало 12,3% від кількості хворих цієї групи.

Таким чином, комбіноване використання препаратів гемореологічної, антиагрегантної та прямої антикоагулянтної дії паралельно з відмовою від системного призначення інгібіторів фібринолізу в ранньому післяопераційному періоді на етапах хірургічного лікування ІТП в якості превентивних засобів розвитку післяопераційних тромбогеморагічних ускладнень у пацієнтів, які мають у патогенезі гіперкоагуляційну спрямованість параметрів гемостазу, сприяє поліпшенню показників системи гемостазу шляхом зниження спонтанної та індукованої агрегації тромбоцитів, зменшення концентрації фібриногену, гальмування внутрішнього механізму фібриноутворення шляхом зниження активності факторів прокоагулянтної ланки, посилення фібринолізу.

Підтвердженням позитивного впливу комплексної протитромботичної профілактики на агрегатний стан крові хворих на ІТП після СЕ є істотне зменшення вмісту або навіть відсутність гематологічних маркерів внутрішньосудинного згортання крові, а саме – зменшення RDV і PDV, зниження рівню РКМФ за даними ЕТ та кількості ушкоджених еритроцитів порівняно з показниками в 1-й та 2-й дослідних групах.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та обґрунтування клінічного вирішення проблеми виникнення та профілактики післяопераційних ускладнень хірургічного лікування хворих на ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру шляхом виявлення клініко-лабораторних ознак та запобігання розвитку тромбогеморагічного синдрому.

2. До проведення оперативного втручання у 78,0% хворих на ІТП виявлені лабораторні ознаки підвищення активності плазмових факторів згортання, зниження протизгортуючого та фібринолітичного потенціалу крові. Ці зміни є компенсаторною реакцією системи коагуляційного гемостазу у вигляді симптоматичної тромбофілії внаслідок тривалої тромбоцитопенії з епізодами геморагічних проявів і потенційною готовністю організму пацієнта до крововтрати.

3. Встановлено, що спленектомія сприяє прогресуванню симптоматичної тромбофілії на фоні значного післяопераційного підвищення кількості тромбоцитів при збереженій їх функціональній активності у 69,5% хворих на ІТП, що може призвести, в окремих випадках, до трансформації коагуляційних розладів в тромбогеморагічний синдром, наявність якого підтверджено появою в крові пацієнтів з післяопераційними ускладненнями маркерів внутрішньосудинного тромбоутворення, пік яких спостерігався на 3-7 добу післяопераційного періоду і корелював з терміном виникнення більшості післяопераційних ускладнень.

4. Доведено, що традиційне профілактичне застосування тільки препаратів антиагрегантної дії, зокрема – дипіридамолу, з метою профілактики тромбоутворення шляхом зниження функціональної активності тромбоцитів при розвитку гіпертромбоцитозу після спленектомії у хворих на ІТП, суттєво не впливає на розвиток тромбогеморагічного синдрому і, відповідно, на кількість післяопераційних ускладнень.

5. Обґрунтована ефективність використання в найближчому післяопераційному періоді у хворих на ІТП комплексу заходів профілактики внутрішньосудинного тромбоутворення, який включає комбіноване диференційоване використання препаратів гемореологічної та антиагрегантної дії (реополіглюкін та пентоксифілін),