АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ

ЛЯЛЬКІН СЕРГІЙ АНАТОЛІЙОВИЧ

УДК 618.19 – 006.6 – 085.832.9

КРІОГЕННА ДЕСТРУКЦІЯ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ

14.01.07 – онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті онкології АМН України

Науковий керівник: | - доктор медичних наук

Литвиненко Олександр Олександрович, керівник відділу загальної онкології та реконструктивної хірургії молочної залози Інституту онкології АМН України, м. Київ.

Офіційні опоненти: | - доктор медичних наук, професор, член-кореспондент НАН та АМН України

Ганул Валентин Леонідович, керівник відділу торакальної онкології Інституту онкології АМН України, м. Київ

- доктор медичних наук

Потебня Григорій Платонович, заступник директора з наукової роботи Інституту експериментальної патології, онкології та радіобіології ім. Р.Є.Кавецького НАН України, м. Київ.

Провідна установа: |

- Донецький державний медичний університет ім. М.

Горького МОЗ України, кафедра онкології, променевих методів діагностики та лікування ФПО, м. Донецьк.

Захист дисертації відбудеться “ 29 “ червня 2005 року о 13 годині 30 хвилин на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.560.01 в Інституті онкології АМН України за адресою: 03022, м. Київ, вул. Ломоносова 33/43.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту онкології АМН України (03022, м. Київ, вул. Ломоносова 33/43)

Автореферат розісланий “ 30 ” квітня 2005 року

Вчений секретар спеціалізованої ради

кандидат медичний наук С.О.Родзаєвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Рак молочної залози (РМЗ) займає перше місце в загальній структурі злоякісних пухлин у жінок і залишається однією з найсерйозніших проблем сучасної онкології. Захворюваність на РМЗ в країнах Західної Європи та Північної Америки коливається від 65 до 90 на 100 тис. жіночого населення (Семиглазов В.Ф. та співавт., 2001; Nogaret J.M. та співавт., 2004), в Україні в 2002 році цей показник склав 58,9 (Шалімов С.О., Федоренко З.П., 2004). Високий рівень захворюваності відображається на високих показниках смертності жіночого населення від РМЗ. Рівень смертності від раку молочної залози в Україні в 2002 році становив 30,8 на 100 тис. жіночого населення (Шалімов С.О., Федоренко З.П., 2004). Серед жінок віком 40-60 років РМЗ є провідною причиною смертності, а у віці понад 65 років - другою причиною після серцево-судинних захворювань (Шалимов С.А., Федоренко З.П., Гулак Л.О., 2001; Чешук В.Є., 2003). Внаслідок смерті від РМЗ жінок працездатного віку Україна щорічно втрачає понад 20000 людино-років життя, що призводить до економічних втрат у розмірі понад 180 млн. гривень. Серед втрат життєвого потенціалу жінок, померлих від раку, питома вага РМЗ найбільша – 20 % (Шалімов С.О., Федоренко З.П., 2004).

П’ятирічне виживання в Україні у 2000 році у загальній групі хворих на РМЗ становило 48,8 % (Шалимов С.А., Федоренко З.П., Гулак Л.О., 2001). На жаль, ці показники гірші, ніж у розвинених країнах – навіть 20-річне виживання у загальній групі хворих США вище, ніж п’ятирічне в Україні. Одна з причин – це розподіл первинних хворих за стадіями: дотепер у нашій країні приблизно третина з них має ІІІ або ІV стадії (у США – 8 %). Проте і при аналогічних стадіях виживання хворих на РМЗ у США краще, ніж в Україні (Шпарик Я.В., 2001).

Незадовільні віддалені результати мають місце незважаючи на можливість використання в лікуванні хворих на РМЗ майже всіх відомих методів протипухлинної терапії. Головною причиною смертності від РМЗ є розвиток рецидивів та метастазів після лікування. Враховуючи те, що в основі процесів рецидивування і метастазування лежить дисемінація ракових клітин, з метою профілактики рецидивів і метастазів пухлини, хірургічний метод доповнюють хіміотерапією та променевою терапією.

Доведено, що післяопераційне опромінення зменшує частоту розвитку місцевих рецидивів (Katz A. та співавт., 2000; Recht A. та співавт., 2001), але водночас достовірно збільшує ризик смерті від інших причин, в першу чергу від серцево-судинних захворювань, що зводить нанівець преваги від проведення променевої терапії (Paszat L.F. та співавт., 1998).

Широке призначення ад’ювантної хіміотерапії в окремих випадках є неефективним через резистентність пухлин та метастазів (Семиглазов В.Ф., 2002; Faneyte I.F., Kristel P.M., van de Vijver M.J., 2004). Сьогодні від системного лікування отримують користь лише 10% хворих при тривалих термінах спостереження (Семиглазов В.Ф., 2002; Ikeda T. та співавт., 2004), що не може задовольнити сучасну онкологію. Тому актуальним лишається пошук нових ефективних методів комбінованого лікування хворих на РМЗ, які позбавлені недоліків променевої та хіміотерапії, і в той же час, здатних покращити як безпосередні, так і віддалені результати лікування хворих на РМЗ.

Ці сподівання пов'язують з впровадженням в клінічну практику методу кріогенної деструкції пухлини в поєднанні з радикальним хірургічним втручанням. Підвищений інтерес до цього напрямку в лікуванні злоякісних новоутворень з боку клініцистів-онкологів обумовлений, окрім високої ефективності, тим, що кріодія не впливає негативно на гомеостаз і стан імунореактивності організму хворих на рак, значно підвищує заходи абластики, а при використанні кріодії зі спонтанним відтаюванням пухлини суттєво підвищує показники клітинного і гуморального імунітету (Шалимов С.А. та співавт., 1998; Gage A.A., 1998; Євтушенко О.І., 2002). Застосування низьких температур в поєднанні з радикальним хірургічним втручанням дає можливість видалити із організму хворого злоякісну пухлину в стані кріогенної деструкції, що унеможливлює дисемінацію ракових клітин під час хірургічного втручання. Крім того, заморожування і наступне спонтанне відтаювання пухлини сприяють девіталізації ракових клітин, зміні їх антигенних властивостей та надходженню в кров продуктів кріорозпаду, що підвищує імунологічну реакцію організму у відповідь на дію кріогенного фактору (Шалимов С.А. та співавт., 1998; Dale P.S., 1998; Афанасьева Н.И., Шевцов В.Г., Мужичук А.В., 2002). Враховуючи високу ефективність методу при лікуванні злоякісних пухлин різних локалізацій та будови (Мясоедов Д.В., 1985; Литвиненко А.А., 1996; Вінник Ю.О. та співавт., 2000; Евтушенко О.І., 2002; Dale P.S., 1998; Mainwand M.O., 1999) є вагомі підстави сподіватись на те, що використання передопераційної кріогенної деструкції пухлини може бути ефективним в комплексному лікуванні хворих на РМЗ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках науково-дослідної роботи науково-дослідного відділу пухлин молочної залози Інституту онкології АМН України „Розробка методу комплексного лікування хворих на рак молочної залози з використанням аутовакцинотерапії та кріохірургії”, шифр теми ВН.14.01.07.70-01, № Держреєстрації – 0101U000885 та науково-дослідної роботи науково-дослідного відділу пухлин молочної залози Інституту онкології АМН України „Вивчити віддалені результати комплексного лікування раку молочної залози з використанням аутовакцинотерапії та кріохірургії” шифр теми ВН.14.01.07.84-04, № Держреєстрації – 0104U003214.

Мета дослідження: підвищити ефективність комплексного лікування хворих на рак молочної залози за рахунок використання кріогенної деструкції пухлини.

Задачі дослідження.

1. Розробити методику лікування хворих на рак молочної залози із застосуванням передопераційної кріогенної деструкції пухлини.

2. Вивчити патоморфологічні зміни в тканині пухлини молочної залози, що виникають під дією різних параметрів низьких температур.

3. Вивчити перебіг післяопераційного періоду та характер ускладнень у хворих, прооперованих з використанням кріогенної деструкції.

4. Оцінити можливість застосування інтраопераційної ультрасонографії для контролю за процесом та оцінки ефективності кріогенної деструкції пухлин молочної залози.

5. Удосконалити кріохірургічний інструментарій для кріогенної деструкції пухлин молочної залози.

6. Вивчити віддалені результати лікування хворих на рак молочної залози за розробленою методикою.

Об’єкт дослідження: хворі на рак молочної залози.

Предмет дослідження: комплексне лікування хворих на рак молочної залози.

Методи дослідження: клінічні – з метою оцінки ефективності лікування на підставі дослідження безпосередніх результатів та результатів виживаності хворих. Патогістологічні – для встановлення діагнозу та стадійності захворювання та вивчення лікувального патоморфозу карцином молочної залози. Рентгенологічні – для встановлення діагнозу та розповсюдження РМЗ. Лабораторні клінічні та біохімічні дослідження – з метою вивчення можливих побічних ефектів та ускладнень розробленого метода лікування. Фізичні – для вимірювання температури в тканинах молочної залози під час кріодеструкції. Ультразвукові – для контролю за процесом кріогенної деструкції. Статистична обробка та аналіз даних, одержаних при застосуванні патогістологічних, лабораторних та клінічних методів досліджень.

Наукова новизна одержаних результатів.

Вперше в лікуванні хворих на рак молочної залози застосована методика передопераційної кріодеструкції пухлини, встановлені показання до її використання.

Вперше вивчені патоморфологічні зміни, що виникають в пухлині молочної залози під дією різних температурних параметрів кріогенної деструкції. Встановлено, що лікувальний патоморфоз карциноми молочної залози після кріогенної деструкції характеризується зниженням вмісту життєздатної пухлинної паренхіми в більш ніж в 2,5 рази порівняно з тільки хірургічним лікуванням.

Вперше вивчені зміни, що виникають в раковій пухлині молочної залози в результаті поєднання низькотемпературної деструкції та інших методів протипухлинної терапії (променевої терапії, системної та внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії та їх комбінації).

Вперше для контролю за процесом та оцінки ефективності кріогенної деструкції раку молочної залози від самого початку до його повного завершення використана інтраопераційна ультрасонографія, яка дозволяє визначити форму та розміри новоутворення, місце, з якого найбільш доцільно виконувати кріодеструкцію, оцінити фази замерзання та відтаювання.

Вперше проведений аналіз перебігу післяопераційного періоду та характер ускладнень у хворих на РМЗ, які перенесли оперативне втручання із застосуванням кріодеструкції. Встановлено, що кріодеструкція є безпечною методикою і не супроводжується специфічними ускладненнями.

Розроблений кріохірургічний інструментарій (циліндричні кріоаплікатори), що дозволяє удосконалити методику кріовтручання у випадках, коли ракова пухлина розташована глибоко в тканинах молочної залози.

Вперше встановлено, що застосування передопераційної кріодеструкції в комплексному лікуванні хворих на рак молочної залози достовірно покращує віддалені результати: зменшує частоту місцевих рецидивів, збільшує безрецидивну виживаність.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено та впроваджено в клінічну практику нову методику лікування хворих на РМЗ, яка включає в себе виконання передопераційної кріогенної деструкції пухлини. Застосування методики передопераційної кріодеструкції у хворих на РМЗ дозволило підвищити 3-річну загальну виживаність на 20,7 %, безрецидивну виживаність на 23,6 %, зменшити частоту місцевих рецидивів на 7,9 %.

При вивченні лікувального патоморфозу РМЗ при застосуванні передопераційної кріодеструкції виявлено зниження вмісту життєздатної пухлинної паренхіми з 71,4 % (тільки операція) до 26,8 % (застосування кріодеструкції), р 0,01.

Показано, що запропонований метод лікування добре переноситься хворими та не збільшує частоти післяопераційних ускладнень.

Показано, що використання інтраопераційної ультрасонографії робить метод кріогенної деструкції з подальшим спонтанним відтаюванням таким, що візуально контролюється.

З метою оптимізації процесу кріогенного впливу розроблений новий кріохірургічний інструментарій – циліндричні аплікатори.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом розроблені усі наукові положення дисертації. Особисто автором виконані збір даних, обробка первинної документації та матеріалу, статистична обробка результатів та їх інтерпретація. Автором вивчені та проаналізовані результати комплексного лікування хворих на рак молочної залози у науково-дослідних відділах загальної онкології та реконструктивної хірургії молочної залози та пухлин молочної залози Інституту онкології АМН України за традиційними методиками та розробленою методикою, порівняні їхні результати. Дисертантом проведена передопераційна кріогенна деструкція у всіх хворих досліджуваної групи.

У співпраці з патологоанатомічним відділом Інституту онкології АМН України (керівник - заслужений діяч науки і техніки України, проф. К.О. Галахін), зокрема з професором К.О. Галахіним, були проведені морфологічні дослідження операційного матеріалу хворих на рак молочної залози.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались на науково-практичній конференції “Сучасні аспекти комплексного лікування раку молочної залози із застосуванням органозберігаючих та реконструктивних операцій” (Ужгород, 2002 р.); 18-му Міжнародному конгресі з онкології (Норвегія, 2002 р.); науково-практичній конференції "Лікування онкологічних хворих похилого віку" (Київ, 2002 p.); ІХ Конгресі Світової Федерації Українських Лікарських Товариств (Луганськ, 2002 р.); науково-практичній конференції “Нові технології в хірургії” (Київ, 2002 р.); Перший Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання естетичної та реконструктивної хірургії молочної залози” (Киів, 2004 р.); ІІІ з’їзді онкологів країн СНД (Мінськ, 2004 р.); науково-практичній конференції “Сучасні проблеми організації онкологічної допомоги хворим на рак грудної залози” (Черкаси, 2004 р.), 12-ому Конгресі Європейського товариства хірургів-онкологів (Будапешт, Угорщина, 2004).

Публікації. Основний зміст дисертації викладений у 17 публікаціях, у тому числі у журналах, затверджених ВАК України – 7, у матеріалах і тезах наукових конференцій та з’їздів - 7. Отриманий 1 деклараційний патент на винахід, видано 1 методичні рекомендації.

Структура дисертації.

Дисертація складається з вступу, огляду літератури, матеріалів і методів досліджень, результатів, одержаних в ході досліджень, аналізу та узагальнень результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел.

Повний обсяг дисертації 144 сторінки. Список використаних літературних джерел містить 195 найменувань і займає 19 сторінок. Робота ілюстрована 41 рисунком, 13 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи досліджень. У ході проведення дослідження для адекватного аналізу результатів лікування за розробленою методикою були сформовані основна та контрольна групи хворих.

В основну групу увійшли 80 хворих на рак молочної залози. Вони лікувалися у науково-дослідних відділеннях загальної онкології та реконструктивної хірургії молочної залози та пухлин молочної залози Інституту онкології АМН України з липня 2000 року за розробленою нами методикою, яка включає в себе передопераційну кріогенну деструкцію пухлини. У контрольну групу увійшли 76 хворих на рак молочної залози, які лікувалися у вищезазначених відділеннях з червня 2000 року та отримували стандартне лікування без виконання передопераційної кріодеструкції.

Обидві групи були однорідні за основними характеристиками, що впливають на прогноз.

Кріогенна деструкція в комплексному лікуванні хворих на РМЗ застосовується нами для забезпечення девіталізації та кріофіксації клітинних елементів пухлини під час хірургічного втручання завдяки впливу низьких температур, з метою підсилення абластики. Методика кріодеструкції злоякісних пухлин молочної залози передбачає заморожування пухлини з подальшим її спонтанним відтаюванням, впродовж якого підсилюється загибель та руйнування ракових клітин.

Показанням до виконання передопераційної кріодеструкції в лікуванні хворих на РМЗ вважали наявність вузлової форми первинної пухлини молочної залози при умові переносимості хворою радикального хірургічного втручання, тобто показання були ті ж самі, що і до стандартного хірургічного лікування.

Кріогенна деструкція проводилась за допомогою вітчизняної базової кріохірургічної установки “Кріо-Пульс” НВО “Пульс”, яка дозволяє виконувати низькотемпературне втручання в температурному режимі від 0? С до -190? С. Розроблена нами методика кріогенної деструкції пухлин молочної залози полягає в наступному: під загальним знеболенням одразу після інтубації аплікатор кріохірургічної установки прикладався до пухлини. Треба відмітити, що загальний час операції не збільшувався, так як кріодеструкція виконувалась ще до обробки операційного поля. Розмір аплікатора підбирався в залежності від діаметру пухлини та глибини її знаходження в молочній залозі. В більшості випадків використовували плоскі аплікатори діаметром від 2 до 6 см. Температура кріоаплікатора знижувалась до заданої (частіше це мінус 150? та 190?С) впродовж 1,5-2 хвилин та контролювалася автоматично на цифровому табло установки. Тривалість експозиції кріовпливу складала 10 хвилин, після чого проводилось автоматичне відігрівання аплікатора впродовж 2,5-3 хвилин. В подальшому відігрівання зони операції відбувалося самостійно. В процесі виконання кріодеструкції контроль за температурою в тканинах здійснювався за допомогою мідь-константанових термопар, з’єднаних з приладом комбінованим цифровим Щ-300. У випадках великих пухлин (більше 6 см в діаметрі) кріогенна деструкція проводилась послідовно з декількох точок для того, щоб перекрити всю зону пухлинного росту. При цьому виконували кріодеструкцію в одній зоні органу, а потім відігрівши аплікатор і не дочікуючись відігріву зони деструкції, переставляли аплікатор на сусідню ділянку залози таким чином, щоб фронт низькотемпературного впливу повністю прилягав до попередньої зони кріогенного впливу і навіть частково захоплював її.

В окремих випадках (при розташуванні пухлини глибоко в тканинах молочної залози та при великих розмірах останньої) методика кріовтручання була вдосконалена за рахунок використання розроблених у співпраці зі співробітниками НВО “Пульс” циліндричних аплікаторів, що підводились безпосередньо до пухлини через невеликий розріз шкіри. По вказаній методиці було прооперовано 14 хворих (17,5 %).

Після низькотемпературного втручання проводилась обробка операційного поля та виконувалась радикальна мастектомія за однією з відомих методик (Пейті – 41,3 %, Мадден – 46,2 %), органозберігаюча операція (7,5 %) або мастектомія з одномоментною реконструкцією (5,0 %).

З метою уточнення локалізації пухлини в молочній залозі та контролю за процесом кріодеструкції в режимі реального часу нами вперше застосована інтраопераційна ультрасонографія. Інтраопераційний ультразвуковий моніторинг проводився за допомогою апаратів Aloka SSD-500 та “En Visor” Philips. До проведення кріовтручання виконувалось ультразвукове дослідження молочної залози датчиком електронного лінійного сканування з частотною характеристикою 7,5-12 МГц. Точно встановлювалась локалізація патологічного процесу в молочній залозі, розміри з вирахуванням об’єму, характер країв та структура пухлини. Після загального знеболення під контролем ультразвукового датчика, що встановлювався на шкірі поряд з кріохірургічним аплікатором, який розміщувався точно над проекцією пухлини виконувалась кріогенна деструкція з подальшим спонтанним відтаюванням. Таким чином, в реальному часі проводився ультразвуковий моніторинг структурних змін в пухлині. Вимірялася зона льоду та визначалася розповсюдженість зони проморожування тканин разом з пухлиною.

Слід зазначити, що особливу цінність застосування інтраопераційної ультрасонографії набуває у випадках, коли виникають труднощі у визначенні пухлини молочної залози за допомогою пальпації. Такі випадки виникають внаслідок відносно невеликого діаметру пухлини порівняно з розмірами молочної залози, а також щільності пухлини, близької до щільності оточуючих тканин молочної залози. В основній групі пухлини, що не пальпуються, спостерігались нами у 3 хворих (3,8 %). При виконанні кріогенної деструкції у цих пацієнток без ультразвукового контролю помилка була б практично неминучою.

Результати досліджень та їх обговорення. Переносність лікування хворих на рак молочної залози за розробленою методикою була доброю. Характер та кількість післяопераційних ускладнень, які зустрічались в основній та контрольній групах, наведені в таблиці 1.

Таблиця 1

Післяопераційні ускладнення у хворих основної та контрольної груп

Ускладнення | Групи хворих | р

Основна група | Контрольна група

Абс.

число | % | Абс.

число | %

Утворення сером | 9 | 11,3 ± 3,5 | 9 | 11,8 ± 3,7 | >0,05

Крайовий некроз шкіри | 5 | 6,25 ± 2,7 | 7 | 9,2 ± 3,3 | >0,05

Нагноєння рани | 1 | 1,2 ± 1,2 | 0

Лімфостаз

І ступінь

ІІ ступінь

ІІІ ступінь |

7

4

0 | 8,8 ± 3,1

5,0 ± 2,4 |

9

4

1 |

11,8 ± 3,7

5,3 ± 2,5

1,3 ± 1,3 | >0,05

>0,05

Контрактура плечового суглобу | 2 | 2,5 ± 1,7 | 3 | 3,9 ± 2,2 | >0,05

В обох групах ми не спостерігали післяопераційної летальності, також не було ускладнень, пов’язаних із загальним знеболенням.

При аналізі безпосередніх результатів виявлено, що серед післяопераційних ускладнень в основній групі частіше всього спостерігались утворення сером

(11,3 %) та лімфостази І ступеня (8,8 %). При порівнянні характеру та частоти ускладнень з контрольною групою достовірних розбіжностей виявлено не було, що свідчить про зв’язок цих ускладнень з виконанням мастектомії з лімфаденектомією, а не з низькотемпературним втручанням.

Порівняльний морфологічний аналіз ефективності різних температурних режимів кріодеструкції (-50? С, -100? С, -150? С та -190? С) показує, що більш ефективними є режими від мінус 150? до - 190? С. Останній режим дозволяє досягти максимальної девіталізації пухлини. Оцінюючи результати патоморфозу РМЗ можна стверджувати, що при використанні температурного режиму мінус 190С відбувається субтотальна дискомплексація та некротизація ракової пухлини за змішаним (коагуляційно-колікваційним) типом в асоціації з оклюзією мікросудинного русла РМЗ численними тромбами.

Температурні режими –50є ? та -100? С не призводять до значної девіталізації пухлини, з позицій кріопатоморфозу їх можна вважати недостатньо ефективними та не рекомендувати до застосування у клінічній практиці.

Вивчення середнього вмісту життєздатної пухлинної паренхіми показало, що в препаратах пухлин пацієнтів основної групи, що перенесли тільки кріодеструкцію він складав лише 26,8 %, що приблизно в 2,7 разів менше ніж в контролі (хворі, що перенесли тільки оперативне лікування – 71,4 %). Ці розбіжності є високо статистично достовірними (р < 0,01), тобто кріодеструкція має виражене самостійне антибластичне значення (табл. 2). При поєднанні кріовпливу з іншими методиками передопераційного лікування (променева терапія та внутрішньоартеріальна поліхіотерапія) цей антибластичний ефект не тільки не втрачався, а й підсилювався. Так, при використанні променевої терапії (ПТ) з кріогенною деструкцією середній вміст життєздатної пухлинної паренхіми становив 12,8 %, внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії (ВАПХТ) з кріовпливом – 10,1 %; променевої терапії, ВАПХТ та кріодеструкції – 8,1 %. Наведені цифри свідчать про ефективність і клінічну доцільність комбінації кріогенної деструкції з іншими неоад’ювантними методиками лікування, якщо це вимагає стадія хвороби.

Найбільш ефективним методом лікування хворих на РМЗ серед застосованих виявився комплексний підхід із застосуванням ПТ + ВАПХТ + кріовплив. При його порівнянні з будь-якими іншими дослідженими групами, вміст резидуальної життєздатної пухлинної паренхіми є меншим, хоч розбіжності між групами з променевою та внутрішньоартеріальною терапією не є достовірними (р > 0,05).

Таблиця 2.

Порівняльна морфометрична оцінка методів лікування хворих на РМЗ з використанням кріовпливу.

Досліджені групи | Кількість випадків | Методи лікування | Середній вміст життєздатної пухлинної паренхіми

(М ± m, %) | Р – коеф. вірогідності міжгрупових розбіжностей

К | 29 | О (контроль) | 71,4 ± 5,7 | РК –1 < 0,01

РК –2 < 0,01

РК –3а < 0,01

РК –3б < 0,01

РК –4 < 0,01

1 | 35 | Кріо + О | 26,8 ± 3,9 | Р1 - 2 < 0,05

Р 1–3а > 0,05

Р1 –3б < 0,05

Р1–4 < 0,05

2 | 21 | ПТ + Кріо + О | 12,8 ± 3, 5 | Р2 –3а < 0,05

Р2 –3б > 0,05

3а | 6 | ХТВ/В + Кріо + О | 25,4 ± 3,8 | Р3а –3б < 0,05

Р3а –4 < 0,05

3б | 11 | ХТВ/А + Кріо + О | 10,1 ± 2,9 | Р3б –4 > 0,05

4 | 7 | ПТ+ ХТВ/А + Кріо + О | 8,1 ± 2,4 | Р4-2 > 0,05

Примітка: К – контроль; О – операція; ПТ – променева терапія; ХТВ/В – внутрішньовенна хіміотерапія, ХТВ/А – внутрішньоартеріальна хіміотерапія.

Слід зазначити, що ступінь лікувального патоморфозу прямо відображається на перебігу РМЗ: чим краще виражений безпосередній ефект від проведеного лікування, тим менше вірогідність генералізації хвороби (Довгалюк А.З., 2001).

Віддалені результати лікування були простежені в основній групі у всіх 80 хворих (одна пацієнтка вибула з-під спостереження через 37 місяців після оперативного лікування), у контрольній групі у 74 хворих (дві пацієнтки вибули у строках 14 та 17 місяців).

Трирічна виживаність була простежена у 42 хворих основної та 40 пацієнток контрольної групи.

В основній групі померло 6 хворих (7,5 %), в контрольній - 14 хворих (18,4 %). Трирічна загальна виживаність в основній групі становила 85,7 %, у контрольній – 65,0 %. Криві виживаності представлені на рис. 1.

Як можна побачити з наведених даних, більша виживаність хворих спостерігалася в основній групі, але при порівнянні кривих виживаності за допомогою логрангового критерію статистично достовірної різниці відмічено не було.

Рис. 2. Трирічна безрецидивна виживаність основної та контрольної груп.

Трирічна безрецидивна виживаність в основній групі хворих становила 84,1 %, в контрольній – 60,5 %. Ці розбіжності статистично достовірні (рис. 2).

Строки виникнення рецидивів хвороби в основній та контрольній групах відображені на рис.3.

Рис. 3. Строки виникнення рецидивів хвороби у хворих на рак молочної залози в основній та контрольній групі.

При порівнянні строків виникнення рецидивів хвороби була відзначена наступна тенденція: у хворих контрольної групи мало місце більш раннє прогресування хвороби, ніж в основній – переважно в перші 18 місяців після оперативного лікування. Особливо відчутна різниця зареєстрована в часовому інтервалі 12-18 місяців (16,7 % в контролі проти 2,3 % в основній групі, р 0,05). У хворих основної групи рецидиви захворювання спостерігалися на більш пізніх строках хвороби.

Нами також проведений аналіз частоти місцевих рецидивів в основній та контрольній групах. Під локорегіонарними рецидивами розумілися ракові вузли чи виразки, що виникали на шкірі та інших тканинах грудної стінки безпосередньо в зоні операції. В основній групі місцеві рецидиви зареєстровані у 1 хворої (1,3 %), в контрольній – у 7 хворих (9,2 %). Ці розбіжності є статистично достовірними (р < 0,05).

ВИСНОВКИ

Дисертація присвячена розробці методу покращання результатів комплексного лікування хворих на рак молочної залози шляхом використання кріогенної деструкції пухлини.

1. Лікування хворих на рак молочної залози із застосуванням розробленого методу передопераційної кріогенної деструкції пухлини підвищує трирічну загальну виживаність на 20,7 % (р > 0,05), трирічну безрецидивну виживаність на 23,6 % (р < 0,05) та знижує частоту виникнення місцевих рецидивів на 7,9 % (р < 0,05).

2. В результаті вивчення патоморфологічних змін, що виникають в пухлині молочної залози під дією різних низькотемпературних параметрів (-50?, -100є, - 150є, - 190є ?) встановлено, що максимальна девіталізація пухлини досягається при температурі мінус 150? - 190є ?. Температурні режими –50? та -100? С не призводять до значної девіталізації пухлини, з позицій кріопатоморфозу їх можна вважати недостатньо ефективними та не рекомендувати до застосування у клінічній практиці.

3. Лікувальний патоморфоз карциноми молочної залози після кріовтручання характеризується зниженням вмісту життєздатної пухлинної паренхіми з 71,4 % (середній вміст життєздатної пухлинної паренхіми у пацієнток, що перенесли тільки оперативне втручання) до 26,8 %, р < 0,01.

4. Антибластичний ефект кріогенної деструкції підсилюється при поєднанні кріовпливу з іншими методиками передопераційної протипухлинної терапії. При застосуванні кріодеструкції в комбінації з променевою терапією середній вміст життєздатної пухлинної паренхіми становить 12,8 %, з внутрішньоартеріальною поліхіотерапією – 10,1 %.

5. Інтраопераційна ультрасонографія є найбільш адекватним методом контролю за процесом кріодеструкції новоутворень молочної залози від початку до повного його завершення в режимі реального часу, дозволяє прослідкувати за процесами заморожування та відтаювання тканин, а також точно встановити локалізацію патологічного процесу в молочній залозі, розміри та структуру пухлини. У випадках, коли пальпаторне визначення ракової пухлини ускладнене, інтраопераційний ультразвуковий моніторинг під час виконання кріодеструкції вважаємо необхідним.

6. Розроблений кріохірургічний інструментарій (циліндричні кріоаплікатори) дозволяє вдосконалити методику кріовпливу у випадках, коли пухлина розташована глибоко в тканинах молочної залози або при великих розмірах останньої.

7. Кріогенна деструкція добре переноситься пацієнтками і не супроводжується специфічними ускладненнями. При порівнянні характеру та частоти ускладнень з контрольною групою достовірних розбіжностей виявлено не було, що свідчить про зв’язок цих ускладнень з виконанням мастектомії з лімфаденектомією, а не з кріовтручанням.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У хворих на операбельний рак молочної залози при відсутності протипоказань до оперативного лікування рекомендується проводити передопераційну кріогенну деструкцію пухлини молочної залози за допомогою базової кріохірургічної установки “Кріо-Пульс” з використанням температурних режимів -150° С та -190° С. Тривалість експозиції кріовпливу становить 10 хвилин, аплікатори підбираються в залежності від розмірів пухлини так, щоб перекрити всю зону пухлинного росту. Після завершення відтаювання проводиться оперативне втручання за однією з відомих методик.

2. З метою уточнення локалізації пухлини в молочній залозі та контролю за процесом кріогенної деструкції від початку до завершення в режимі реального часу рекомендується застосовувати інтраоперацйну ультрасонографію. У випадках ракових пухлин, що не пальпуються, інтраопераційний ультразвуковий моніторинг під час виконання кріодеструкції можна вважати небхідним.

3. У випадках, коли ракова пухлина розташована глибоко в тканинах молочної залози або при великих розмірах останньої рекомендується застосовувати циліндричні кріоаплікатори, що підводяться безпосередньо до поверхні пухлини через невеликий розріз шкіри.

4. Враховучи те, що поєднання кріогенної деструкції з іншими методиками передопераційної протипухлинної терапії призводить до ще більшого зменшення вмісту життєздатної пухлинної паренхіми (до 12,8 % при комбінації з променевою терапією та до 10,1 % з ВАПХТ) рекомендується комбінувати низькотемпературну деструкцію з променевою терапією та внутрішньоартеріальною ПХТ.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Литвиненко А.А., Галахин К.А., Лялькин С.А. Структурные изменения в ткани опухоли молочной железы после криовоздействия // Збірник наукових праць співробітників КМАПО. - 2001, випуск 10, книга 4. – С. 1110 – 1114. (Здобувачем зібрано клінічний матеріал та проведена його обробка).

2. Шалимов С.А., Литвиненко А.А., Лялькин С.А., Литвиненко А.А., Жуков Ю.А. Применение криогенной деструкции в комплексном лечении больных раком молочной железы // Хірургія України. – 2002. - № 3. – С. 61-62. (Автором зібрано клінічний матеріал і проведено його обробка, написано розділ статті, що стосується кріохірургічного втручання).

3. Литвиненко А.А., Галахин К.А., Лялькин С.А., Литвиненко А.А. Оценка морфологических изменений в ткани опухоли молочной железы после низкотемпературного воздействия // Актуальные проблемы медицины и биологии. – 2002. - № 1. – С. 87-90. (Здобувачем зібрано клінічний матеріал та проведена його обробка, підготовлена до друку робота).

4. Литвиненко О.О., Лялькін С.А. Нові підходи до хірургічного лікування раку молочної залози; можливості кріогенної деструкції // Актуальные проблемы медицины и биологии. – 2003. - № 1. – С. 159-164. (Здобувачем здійснено пошук літератури за темою публікації, зібрано клінічний матеріал і проведено його обробку, підготовлена до друку робота).

5. Галахін К.О., Гуніна Л.М., Скляр С.Ю., Досенко І.В., Лялькін С.А. Клінічні, морфологічні та біохімічні критерії ефективності кріодеструкції в комплексному лікуванні хворих на рак молочної залози // Онкология. – 2003. - Т.5, № 4 – С. 295-298. (Автором написаний розділ статті, що стосується кріохірургічного втручання).

6. Литвиненко О.О., Лялькін С.А. Віддалені результати комплексного лікування хворих на рак молочної залози із застосуванням кріогенної деструкції пухлин // Актуальные проблемы медицины и биологии. – 2004. - № 1. – С. 218-229. (Здобувачем зібрано клінічний матеріал, проведено аналіз та статистичну обробку даних).

7. Галахін К.О., Литвиненко О.О., Скляр С.Ю., Лялькін С.А., Лаврик Г.В., Денека Є.Р., Кротевич М.С. Лікувальний кріопатоморфоз раку молочної залози // Галицький лікарський вісник, 2003. С. 21-23. (Здобувачем написаний розділ статті, що стосується кріогенної деструкції раку молочної залози).

8. Шалимов С.А., Литвиненко А.А., Лялькин С.А. Криохирургия рака молочной железы // Вибрані лекції з онкомамології. – К., 2004. – С. 73-77. (Автором зібрано клінічний матеріал і проведено його обробку, підготовлена до друку робота).

9. Шалімов С.О., Литвиненко О.О., Смоланка І.І., Лялькін С.А., Скляр С.Ю. Кріогенна деструкція в комплексному лікуванні хворих на рак молочної залози // Методичні рекомендації. Київ – 2005, 13 с.

10. Пат. 48556А, МКІ А61В17/00. Спосіб лікування раку молочної залози / Шалімов С.О., Литвиненко О.О., Галахін К.О., Лялькін С.А., Литвиненко О.О. (UA). - № 2001106891. Заявл. 10.10.2001. Опубл. 15.08.2002. Бюл. № 8.

11. Галахин К.А., Литвиненко А.А., Лялькин С.А. Анализ морфологических изменений в ткани опухоли молочной железы после низкотемпературного воздействия. Матеріали науково-практичної конференції “Сучасні аспекти лікування раку молочної залози із застосуванням органозберігаючих і реконструктивних операцій” (16-17 травня 2002, Ужгород). Опубл.: “Злоякісні новоутворення”, вип. 2, 2002. - С.29-31.

12. Шалимов С.А., Литвиненко А.А., Лялькин С.А., Литвиненко А.А. Использование криодеструкции в комплексном лечении рака молочной железы. Матеріали науково-практичної конференції “Сучасні аспекти лікування раку молочної залози із застосуванням органозберігаючих і реконструктивних операцій” (16-17 травня 2002, Ужгород). Опубл.: “Злоякісні новоутворення”, вип. 2, 2002. - С.179-180.

13. Litvinenko A.A., Galakhin K.A., Lyalkin S.A. Pathomorphologic evaluation of breast carcinoma after cryosurgery; first experience of clinical application // Inter. J. Cancer. – 2002. – Suppl. 13. – P. 202.

14. Шалимов С.А., Литвиненко А.А., Лялькин С.А., Литвиненко А.А. Возможности криохирургии в комплексном лечении рака молочной железы у больных пожилого возраста. Матеріали науково-практичної конференції “Лікування онкологічних хворих похилого віку” (26-27 вересня 2002, Київ). Опубл.: “Злоякісні новоутворення”, вип. 4, 2002. - С.41-43.

15. Shalimov S.A., Litvinenko O.O., Lyalkin S.A., Galakhin K.A. Experience of cryosurgery for stage II-III breast carcinoma // Eur. J. Surg. Oncol. – 2004. – Vol. 30, № 2. – P. 126.

16. Литвиненко А.А., Лялькин С.А.. Галахин К.А., Скляр С.Ю. Криохирургические вмешательства в комбинированном и комплексном лечении рака молочной железы І-ІІІ стадий. Матеріали І Всеукраїнської науково-практичної конференції “Актуальні питання естетичної та реконструктивної хірургії молочної залози” (5-6 лютого 2004). К.– 2004.- С. 62-64.

17. Литвиненко А.А., Лялькин С.А., Галахин К.А., Скляр С.Ю., Лаврик Г.В. Радикальные оперативные вмешательства с использованием криовоздействия в комплексном лечении рака молочной железы. Матеріали наково-практичної конференції “Сучасні проблеми організації онкологічної допомоги хворим на рак грудної залози” (9-10 вересня 2004, Черкаси). Опубл.: “Злоякісні новоутворення”, вип. 9, 2004. – С. 36-37.

АНОТАЦІЯ

Лялькін С.А. Кріогенна деструкція в комплексному лікуванні хворих на рак молочної залози. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 – онкологія. –Інститут онкології АМН України, Київ, 2005.

Дисертацію присвячено питанню підвищення ефективності комплексного лікування хворих на рак молочної залози шляхом розробки та застосування методики передопераційної кріогенної деструкції пухлин.

Розроблена методика передопераційної кріогенної деструкції була застосована у 80 хворих на рак молочної залози, які склали основну групу. В контрольну групу увійшли 76 пацієнток, які лікувалися стандартними методами. Проаналізовані безпосередні та віддалені результати лікування при застосуванні розробленої методики, вивчений лікувальний патоморфоз карцином молочної залози.

У ході проведених досліджень встановлено, що використання кріогенної деструкції підвищує трирічну загальну виживаність на 20,7 % (р > 0,05), трирічну безрецидивну виживаність на 23,6 % (р < 0,05) та знижує частоту виникнення місцевих рецидивів на 7,9 % (р < 0,05). Лікувальний патоморфоз карциноми молочної залози після низькотемпературного втручання характеризується зниженням вмісту життєздатної пухлинної паренхіми з 71,4 % (середній вміст життєздатної пухлинної паренхіми у пацієнток, що перенесли тільки оперативне втручання) до 26,8 %, р < 0,01.

Показано, що запропонована методика лікування добре переноситься хворими та не збільшує частоти післяопераційних ускладнень.

Інтраопераційна ультрасонографія дозволяє чітко локалізувати пухлину, контролювати процес кріогенної деструкції пухлини в режимі реального часу, оцінити фази заморожування та відтаювання.

Ключові слова: рак молочної залози, комплексне лікування, кріогенна деструкція, інтраопераційна ультрасонографія, лікувальний патоморфоз.

АННОТАЦИЯ

Лялькин С.А Криогенная деструкция в комплексном лечении больных раком молочной железы. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 – онкология. – Институт онкологии АМН Украины, Киев, 2005.

Диссертация посвящена проблеме повышения эффективности комплексного лечения больных раком молочной железы за счет разработки и применения методики предоперационной криогенной деструкции опухоли.

Задачи исследования. 1. Разработать методику лечения больных раком молочной железы с использованием предоперационной криогенной деструкции опухоли. 2. Изучить патоморфологические изменения в ткани опухоли молочной железы, возникающие под воздействием разных параметров низких температур. 3. Изучить протекание послеоперационного периода и характер осложнений у больных, прооперированных с использованием криогенной деструкции.

4. Оценить возможность использования интраоперационной ультрасонографии для контроля за процессом и оценки эффективности криогеной деструкции опухолей молочной железы. 5. Усовершенствовать криохирургический инструментарий для выполнения криогенной деструкции опухолей молочной железы. 6. Изучить отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы по разработанной методике.

Разработанная методика предоперационной криогенной деструкции была применена у 80 больных раком молочной железы, которые составили основную группу. В контрольную группу вошли 76 пациенток, лечившиеся стандартными методами. Обе группы не имели статистически достоверных различий по основным характеристикам, влияющим на прогноз заболевания. Проанализированы ближайшие и отдаленные результаты лечения по разработанной методике, изучен лечебный патоморфоз карцином молочной железы.

Проведенные исследования позволили установить, что использование криогенной деструкции увеличивает трехлетнюю общую выживаемость на 20,7 % (р > 0,05), трехлетнюю безрецидивную выживаемость на 23,6 % (р < 0,05) и снижает частоту возникновения местных рецидивов на 7,9 % (p < 0,05). Отмечено также, что у больных основной группы рецидивы и метастазы рака молочной железы наблюдаются на более поздних сроках заболевания. Лечебный патоморфоз карцином молочной железы после низкотемпературного воздействия характеризуется снижением уровня жизнеспособной опухолевой паренхимы с 71,4 % (больные, перенесшие только операцию) до 26,8 %, р < 0,01.

Применение разработанной методики лечения хорошо переносится больными и не сопровождается увеличением частоты послеоперационных осложнений.

Интраоперационная ультрасонография позволяет точно локализовать опухоль, контролировать процесс криогенной деструкции в режиме реального времени, оценить фазы замораживания и оттаивания. В случаях непальпируемых опухолей молочной железы интраоперационный ультразвуковой мониторинг можно считать обязательным.

В случаях локализации опухоли глубоко в тканях молочной железы методика криогенной деструкции была усовершенствована за счет использования разработанных нами цилиндрических аппликаторов.

Ключевые слова: рак молочной железы, комплексное лечение,