КИЇВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

імені ТАРАСА ШЕВЧЕНКА

МАРЦЕНЮК Василь Петрович

УДК 681.51/.52 + 61:004.891

МОДЕЛІ та методи ПОПУЛЯЦІЙНОЇ ДИНАМІКИ В програмному середовищі підтримки системних медичних досліджень

01.05.04 – системний аналіз і

теорія оптимальних рішень

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора технічних наук

Київ - 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Тернопільській державній медичній академії ім.І.Я.Горбачевського Міністерства охорони здоров’я України

Науковий консультант: доктор фізико-математичних наук, професор

Наконечний Олександр Григорович,

завідувач кафедри системного аналізу і теорії прийняття рішень Київського національного університету імені Тараса Шевченка

Офіційні опоненти: доктор фізико-математичних наук, професор

Онопчук Юрій Миколайович,

завідувач відділу Інституту кібернетики ім. В.М.Глушкова НАН України (м. Київ)

доктор технічних наук, професор

Новіков Олексій Миколайович,

директор Фізико-технічного інституту Національного технічного університету України "Київський політехнічний інститут" (м. Київ)

доктор технічних наук, професор

Власюк Анатолій Павлович,

декан факультету прикладної математики та комп’ютерно-інтегрованих систем Українського державного університету водного господарства та природокористування (м. Рівне)

Провідна установа: Інститут космічних досліджень НАН та НКА України,

відділ аналізу перспективних космічних проблем, м.Київ

Захист відбудеться “17” березня 2005 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.001.35 в Київському національному університеті імені Тараса Шевченка (03127, Київ, просп. Глушкова, 2, корпус 6, факультет кібернетики, ауд.40). 

дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, Київ, вул.Володимирська, 58.

Автореферат розісланий “7” лютого 2005 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради П.М.Зінько

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми дисертації. Сучасний стан охорони здоров’я невід’ємно пов’язаний з орієнтацією на доказову медицину, головними напрямками якої є: стандартизація охорони здоров’я та медичних досліджень, активне використання систем підтримки рішень у медичних наукових дослідженнях, розробка клінічних довідкових систем.

Стрімкий розвиток медичних та біологічних наук, що спостерігається протягом останнього часу, швидке збільшення інформації про причини, патогенез, профілактику та лікування різних захворювань, з одного боку, сприяв прогресу охорони здоров’я, а з іншого - спричиняв ускладнення в об’єктивній оцінці численних явищ, що виникають в організмі людини під дією хвороботворних та терапевтичних факторів.

Досить зазначити, що число показників, що описують функціональний стан організму, якими повинні користуватися лікарі та дослідники, за останні 70 років зросло більше ніж в 40 разів, а кількість лікувальних втручань - більше ніж в 100. Це призвело до потреби вузької спеціалізації лікарів, створення дослідних центрів із строгим напрямком лікування патології, помітного збільшення галузей медицини, подорожчання лікування, збільшення термінів надання допомоги. Істотно зменшилась ефективність аналізу зростаючого потоку діагностичної та лікувальної інформації. Більше того, значно зросла доля лікарського суб’єктивізму (і без того притаманного медицині) в процесі діагностики, прогнозування наслідків захворювання і вибору методу лікування. Подолання суперечностей між обсягом медичної інформації і можливістю її повноцінного аналізу можливе з використанням в медицині інформаційних систем, що опираються на методи моделювання, системного аналізу та теорії прийняття рішень.

При цьому основою для декомпозиції в алгоритмах системного аналізу в медицині служить змістовна модель захворювання. Як показано в роботах А.Д.Адо, під захворюванням мають на увазі інтеграцію патологічних процесів, що характеризується обмеженням захисно-пристосувальних явищ та зниженням працездатності людини. Звідси визначальним в аналізі захворювання повинно бути вивчення патологічного процесу.

Історія біологічної та медичної кібернетики бере початок з першої половини 60-х років. Саме тоді в роботах П.К.Анохіна щодо вивчення допоміжних реакцій організму і Н.А.Берштейна в галузі фізіології руху було розроблено основи і методи системного підходу, які повністю є кібернетичними. На початку 70-х років з’являється означення предмета та методу біокібернетики за М.М.Амосовим та А.Б.Коганом. Так, М.М.Амосов вважає, що біологічна кібернетика - це напрямок кібернетики, що вивчає загальні закони зберігання, переробки та передачі інформації в біологічних системах. Вважається, що біокібернетика використовує моделювання для вивчення методів аналізу та керування біологічними системами. Результати застосування методів теорії автоматичного керування та математичного моделювання до медицини та біології відображені в роботах М.М.Амосова, Ю.Г.Антомонова, Н.Бейлі, Л.Гласса, Дж.Кінера, Л.Ластеда, Р.Ледлі, І.М.Ляшенка, Г.І.Марчука, М.Мекі, О.П.Мінцера, Дж.М.Муррея, О.Г.Наконечного, Ю.М.Онопчука, Ю.І.Петуніна, М.Б.Славіна, Дж.Снейда, В.О.Яценка та інших.

У той же час широке впровадження в медичну науку та практику інформаційних технологій та методів подібно до того, як це відбувається в техніці, економіці, фінансовій галузі і навіть екології вимагає появи нових зручних алгоритмів до побудови і аналізу математичних моделей у класах нелінійних функціонально-диференціальних рівнянь та їх реалізації у вигляді відповідних програмних середовищ з інтерфейсами, орієнтованими на користувача.

Суттєві результати в цьому напрямку досягнуто в українською школою кібернетики та інформатики, створеною В.М.Глушковим. Важливий внесок у розвиток теорії та методів системного аналізу, математичного моделювання та оптимізації, загальної теорії керування, а також в розробку відповідних програмних засобів в Україні внесли Г.М.Бакан, І.В.Бейко, Б.М.Бублик, Ф.Г.Гаращенко, Ю.М.Єрмольєв, М.З.Згуровський, М.Ф.Кириченко, В.М.Кунцевич, О.Г.Наконечний, О.М.Новіков, Ю.М.Онопчук, Б.Н.Пшеничний, Ю.І.Самойленко, І.В.Сергієнко, А.О.Чикрій, В.О Яценко та ін.

У роботах Г.М. Бакана, Б.М. Бублика, Ю.М. Єрмольєва, В.М. Кунцевича, А.Б. Куржанського, О.Г. Наконечного, Б.М. Пшеничного одержано фундаментальні та прикладні результати з питань прогнозування процесів та прийняття рішень у складних системах при неповноті, неточності та нечіткості вихідних даних в умовах концептуальної невизначеності. Питання аналізу та оптимального керування процесами та полями різної природи вивчалися Б.М. Бубликом, Ф.Г. Гаращенком, Ю.М. Єрмольєвим, М.Ф. Кириченком, Ю.І. Самойленком. Суттєві результати в галузі теорії диференціальних ігор отримані Б.М. Пшеничним, А.О. Чикрієм, Ю.М.Онопчуком. Чисельні методи нелінійного аналізу та оптимізації розроблялися в роботах І.В. Бейка, Б.М. Бублика, А.П. Власюка, Ф.Г. Гаращенка, О.Ю. Грищенка, В.Я. Данилова, П.М. Зінька, О.Г. Наконечного. Теорію нескінченновимірних динамічних систем розвивали М.З. Згуровський, О.Г. Наконечний, Д.Я. Хусаінов. Дослідження О.Г. Наконечного, Ю.К. Подлипенка стосуються також розробки методів оцінювання та керування нелінійними системами з розподіленими параметрами.

У даній роботі запропоновано підхід до побудови та аналізу моделей системних медичних досліджень у класах балансових моделей, функціонально-диференціальних рівнянь, які отримали назву рівнянь популяційної динаміки. Моделі популяційної динаміки належать до класу найдавніших нелінійних динамічних систем, з якими зіткнулися дослідники, і на сьогодні зарекомендували себе при вивченні екологічних систем, ряду задач імунології та епідеміології. В роботі здійснюється систематичне впровадження рівнянь популяційної динаміки для патологічних процесів людського організму.

У переважній більшості медичні наукові дослідження в галузі патологічних процесів пропонують статистичні показники для діагностики та оцінки ефективності лікувально-профілактичних заходів. Такі підходи хибують лінійністю, отримані результати придатні лише для обґрунтування існуючих схем лікування і можуть бути застосовані для конкретних патологій та вузьких груп пацієнтів.

Певною мірою усунути зазначені недоліки можна розглядаючи патологічний процес як динамічну систему, модель якої містить рівняння популяційної динаміки для патогенних факторів та захисно-пристосувальних реакцій організму.

Доцільність такої роботи полягає в розробці точних методів діагностики та ефективних схем лікувально-профілактичних заходів, що вимагає появи інформаційних технологій вибору оптимальних варіантів медичної діяльності – одних з головних засад доказової медицини, напрямку, який обрала охорона здоров’я України.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. У 1998 році Всесвітня організація охорони здоров’я прийняла документ "Політика досягнення здоров’я для всіх у ХХІ столітті". Відповідно до нього в Україні розроблена Міжгалузева комплексна програма "Здоров’я нації". Її завданнями є зміцнення здоров’я населення, збереження працездатності, поліпшення демографічної ситуації в державі та підвищення ефективності медико-санітарної допомоги. Саме на сприяння їх виконання націлена дисертаційна робота.

Базовою для даної роботи стала комплексна науково-дослідна робота Центральної науково-дослідної лабораторії Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я.Горбачевського на тему "Структурно-функціональне обгрунтування магнітолазерного впливу для профілактики і корекції уражень товстої кишки" (номер державної реєстрації 0101U001312), яка виконувалася на замовлення МОЗ України.

Мета і задачі дослідження. Метою дисертації є розробити математичні методи системного аналізу патологічних процесів у класі рівнянь популяційної динаміки а також реалізувати їх у програмному середовищі підтримки системних медичних досліджень.

Для досягнення поставленої мети необхідно було розв’язати такі основні задачі:

побудувати математичні моделі для ушкоджуючої дії патогенного фактора та патологічних і захисно-пристосувальних реакцій, вивчити питання існування і єдиності розв’язків таких рівнянь;

розв’язати задачі апостеріорного мінімаксного оцінювання параметрів моделей захворювань, які в загальному випадку є функціями;

обчислити стани рівноваги та отримати умови стійкості, асимптотичної стійкості, нестійкості в класах рівнянь популяційної динаміки;

запропонувати способи відшукання розв’язків функціонально-диференціальних рівнянь популяційної динаміки в явному вигляді;

зробити математичні постановки задач керування патологічними процесами, запропонувати умови керованості та способи побудови оптимального керування як в явному вигляді, так і чисельними методами;

запропонувати способи класифікації форм патологічних процесів на основі моделей популяційної динаміки;

дослідити умови виникнення біфуркацій і хаосу в моделях патологічних процесів як аналітичними методами, так і за допомогою чисельних характеристик нелінійної динаміки;

розробити концептуальну модель програмного середовища підтримки системних медичних досліджень;

запропонувати модель структури даних у галузі системних медичних досліджень та реалізувати її в термінах відповідних програмних засобів;

розробити програмний інтерфейс середовища, який буде Web-інтегрованим, орієнтованим на користувача та має можливості модифікації;

реалізувати математичні методи системного аналізу патологічних процесів у вигляді ієрархії програмних класів;

розробити програмні засоби для виконання досліджень, підготовки отриманих результатів для представлення в Інтернет та їх візуалізації.

Наукова новизна одержаних результатів. У дисертаційній роботі наведено нові теоретичні дані щодо шляхів вирішення проблеми створення математичних методів системного аналізу паталогічних процесів у класі рівнянь популяційної динаміки.

Результати роботи дали змогу отримати для патологічних процесів методи побудови моделей, ідентифікації їх параметрів, а також аналізу стійкості, керованості та нелінійної поведінки траєкторій.

Вперше розроблено узагальнену модель пухлинного процесу в класі рівнянь динаміки Гомперца. На відміну від відомих раніше результатів, що не розрізняють підпопуляції пухлинних клітин, модель описує популяції проліферуючих, клоногенічних та нормальних клітин, при цьому виділяючи різну опірність до цитотоксичних агентів.

Удосконалено за рахунок введення функції пам’яті інтегро-диференціальні моделі популяцій, які "не знають" точного значення періоду дозрівання особин.

Вперше побудовано модель патологічного процесу як результат агрегування моделей для патогенного фактора, імунної системи, ресурсності механізмів клітинної ланки імунного захисту.

У роботі дістали подальший розвиток методи апостеріорного мінімаксного оцінювання – вони були розвинуті на диференціальні рівняння з вольтерівськими операторами з параметрами в гільбертовому просторі. Такі задачі виникають при ідентифікації моделей, запропонованих для опису патологічних процесів.

Розвинено теорію аналітичних розв’язків диференціальних рівнянь для рівнянь із запізненням. Шляхом вперше введеного поняття „запізнювальної експоненти” вдалося записати загальний розв’язок лінійних диференціальних рівнянь із сталим запізненням у явному вигляді.

Вперше побудовано керування для динаміки Гомперца в класі узагальнених функцій та отримано конструктивні умови керованості для ряду конкретних множин допустимих керувань.

При розв’язуванні задачі вибору оптимальних схем терапії із застосуванням двох цитотоксичних агентів, що є задачею керування з фазовими обмеженнями, вперше введено поняття інтегральної показникової функції порядку , що є узагальненням відомої функції Ейлера. Це дало змогу отримати конструктивні умови оптимальності, що в певних випадках зводяться до перевірки сумісності системи алгебраїчних нерівностей.

За рахунок вивчення розміщення коренів квазіполінома четвертого ступеня вперше отримано умову виникнення біфуркації Хопфа в моделі імунної системи за рахунок зміни величини запізнення. На відміну від попередніх результатів Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии. - М.: Наука, Главная редакция физико-математической литературы, 1980. - 264 с., отриманих у чисельному вигляді, дана умова формулюється в термінах коефіцієнтів системи. Вперше при дослідженні біфуркацій в моделі патологічного процесу також розраховувалися традиційні чисельні характеристики. При цьому удосконалено метод обчислення максимальної експоненти Ляпунова за рахунок процедури ренормалізації.

Практичне значення одержаних результатів. За результатами дисертаційної роботи отримано 18 актів впровадження у роботу закладів охорони здоров’я України та 3 свідоцтва про реєстрацію авторського права на комп’ютерні програми, видані Державним департаментом інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Методи системного аналізу, розроблені в даній роботі, доведено до комп’ютерної реалізації. Розроблено Web-інтегровану інформаційно-керуючу систему підтримки системних медичних досліджень [15, 17, 39], яку впроваджено в наукову роботу Тернопільської державної медичної академії ім.І.Я.Горбачевського. При цьому вперше запропоновано модель для представлення результатів у галузі системних медичних досліджень на основі XML-технології. Розроблено програмний інтерфейс, орієнтований на користувача та відкриту бібліотеку відповідних Java-класів. Використання в середовищі технології засвідчених Java-аплетів значно послаблює вимоги до його апаратного та програмного супроводу. Демонстраційну версію програмного середовища розміщено за Інтернет-адресою:

http: // www.tdma.edu.te.ua / data / structure / med-inf / medicalsystemresearches / medicalscientificinvestigations.htm

Математичні методи системного аналізу моделей на основі нелінійних функціонально-диференціальних рівнянь популяційної динаміки реалізовано в комп’ютерній програмі “INTEGRA-POST” [1], яка містить базові класи програмного середовища системних медичних досліджень.

Розроблена математична модель стану кісткової тканини, яку реалізовано в комп’ютерній програмі “Prognosis Bone Tissue” [5], впроваджена при лікуванні хворих на гострі і хронічні гемобластози в ряді лікувальних закладів.

Модель токсичного коліту, розроблену в даній роботі та її комп’ютерну реалізацію, було використано для структурно-функціонального обгрунтування магнітолазерного впливу для профілактики і корекції уражень товстої кишки та при вивченні особливостей тонкої та товстої кишок при поєднаних патологіях органів панкреато-гепатобіліарної зони [10].

У навчальний процес на кафедрі медицини катастроф та військової медицини Тернопільської державної медичної академії ім.І.Я.Горбачевського впроваджене вивчення порядку розробки складних програмних комплексів на прикладі програмного середовища, розробленого в даній роботі.

У матеріал курсу лекцій кафедри патологічної фізіології Тернопільської державної медичної академії ім.І.Я.Горбачевського впроваджене викладання методів системного аналізу, запропонованих у даній роботі при дослідженні захворювань, що не моделюються на тваринах.

Результати системного аналізу патологічних процесів були використані при визначенні біологічного віку людини на основі показників біологічних маркерів при розробці комп’ютерної програми “BIOAGE” [36], впровадженої на кафедрі загальної гігієни та екології Тернопільської державної медичної академії ім.І.Я.Горбачевського та інстальованої в Інтернет за адресою: http: // www.tdma.edu.te.ua / data / faq / bioage / BioAge.html.

Особистий внесок здобувача. Усі результати дисертаційної роботи, що виносяться до захисту, одержані автором особисто. При розробці алгоритму прикладного системного аналізу дослідження патологічного процесу [24] Лісничук Н.Є. та Баранюк І.О. було запропоновано декомпозицію змістовної моделі патологічного процесу. Усі інші результати розділу 1 отримані Марценюком В.П. особисто. Постановки задач розділу 2 [31,38] належать Наконечному О.Г. Марценюк В.П. впровадив до їх розв’язування методи мінімаксного апостеріорного оцінювання. Жулкевичу І.В. належать ідеї щодо побудови логістичної моделі мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) та зв’язку МЩКТ з висотою хребців поперекового відділу хребта [5]. У розділі 3 Ковальчук О.Я. належить розрахунок експоненціального квазіполінома в моделі імунного захисту Г.І.Марчука]. У розділі 4 Хусаінову Д.Я. належить ідея щодо запізнювальної експоненти [3]. Усі інші обчислення та дослідження виконані Марценюком В.П. особисто. У розділі 5 Ладика Р.Б. та Ковальчук О.Я. [34] виконали розрахунок умов оптимальності. Ідея інтегральної показникової функції певного порядку та її застосування до принципу максимуму належить Марценюку В.П. В роботі [23] Наконечний О.Г. запропонував умову перевірки оптимальності для різного роду множин керування та використання методу фінітного керування. Усі інші результати щодо побудови умов керованості належать Марценюку В.П. особисто. Семенець А.В, Сверстюк А.С. та Вакуленко Д.В. брали участь у розробці програмного середовища підтримки системних медичних досліджень [15, 17]. Концепції такого середовища, вибір програмних засобів та алгоритмів належать Марценюку В.П.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень, що включено до дисертації, доповідались у Київському національному університеті імені Тараса Шевченка на семінарі „Моделювання і оптимізація динамічних систем” (керівник проф. Наконечний О.Г.), в Інституті кібернетики ім.В.М.Глушкова НАН України на семінарі відділу функціонально-інформаційних систем (керівник – проф. Ю.М.Онопчук), у Національному технічному університеті України „Київський політехнічний інститут” на семінарі Фізико-технічного інституту (керівник – проф. О.М.Новіков). Їх також оприлюднено на наукових форумах: IV Кримська Міжнародна математична школа "Метод функцій Ляпунова і його застосування" (Алушта, 1998), Міжнародна конференція “Dynamical Systems Modelling And Stability Investigation” (Київ, 1999), V Кримська Міжнародна математична школа "МФЛ – 2000" (Алушта, 2000), Міжнародна конференція з управління “Automatics - 2000” (Львів, 2000), Міжнародна конференція “Диференціальні та інтегральні рівняння” (Одеса, 2000), Conference on Differential Equations and Dynamical Systems (Ліссабон, 2000), International Workshop “Control Applications of Optimization” (Санкт-Петербург, 2000), Міжнародна конференція "Моделювання та оптимізація складних систем" (Київ, 2001), ІІІ Московська міжнародна конференція по дослідженню операцій (ORM2001) (Москва, 2001), Fifth Mississippi State Conference on Differential Equations & Computational Simulations (Mississippi, 2001), Міжнародна конференція “Dynamical Systems Modelling and Stability Investigation” (Київ, 2001), Міжнародна конференція “Диференціальні рівняння і нелінійні коливання”, (Чернівці, 2001), International Workshop “Problem of Decision Making and Control Under Uncertainties (PDMU-2002)” (Канів, 2002), ІІ Міжнародна науково-практична конференція “Інформаційні технології в охороні здоров’я та практичній медицині” (Київ, 2002), IV Міжнародна науково-практична конференція студентів, аспірантів та молодих вчених ”Системний аналіз та інформаційні технології” (Київ, 2002), VI Кримська Міжнародна математична школа „Метод функцій Ляпунова і його застосування” (Алушта, 2002), Міжнародна науково-практична конференція студентів, аспірантів та молодих вчених “Комп’ютери. Програми. Інтернет. 2003” (Київ, 2003), V Міжнародна науково-практична конференція студентів, аспірантів та молодих вчених “Системний аналіз та інформаційні технології” (Київ, 2003), International Conference “PDMU-2003” (Алушта, 2003), Міжнародна наукова конференція "Шості Боголюбовські читання” (Чернівці, 2003), International Workshop “PDMU-2004” (Тернопіль, 2004), І Всеукраїнська науково-практична конференція “Медичні технології і вища освіта” (Луцьк, 2004), 11-а Міжнародна конференція по автоматичному управлінню "Автоматика-2004" (Київ, 2004), IFIP/IIASA/GAMM Workshop on Coping with Uncertainty (Лаксенбург, 2004).

Публікації результатів. Результати дисертації опубліковані у двох монографіях, у 28 матеріалах і тезах конференцій, 48 статтях у наукових журналах, з яких 27 – у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (див. [3-29]).

Структура та обсяг роботи. Дисертація складається із вступу, семи розділів, висновків, додатків та списку використаних джерел (223 найменувань). Загальний обсяг дисертації – 424 сторінки, з них 355 основного змісту.

Основний зміст роботи

У вступі дана загальна характеристика роботи, висвітлено стан наукової проблеми, обгрунтована актуальність теми, поставлені мета і задачі дослідження.

У першому розділі сформульовано алгоритм системного аналізу з метою вивчення причин та особливостей динаміки розвитку і перебігу захворювання. Введене поняття „конфігуратора”, „проблематики”, „цілей”, „критеріїв”, „альтернатив” задачі. Вважається, що змістовна модель патологічного процесу складається з трьох компартментів: „патогенний фактор”, „захисно-пристосувальні реакції”, „патологічні реакції”. Їх опис здійснюється в класах нелінійних рівнянь узагальненої динаміки Гомперца, із запізненням, інтегро-диференціальних рівнянь з пам’яттю. Такі рівняння виступають під загальною назвою рівнянь популяційної динаміки. З усієї множини альтернатив наукових напрямків синтезовано напрямок, що опирається на вивчення загального патологічного процесу з точки зору теорії динамічних систем і передбачає вирішення таких питань: умови існування та єдиності розв’язків у рівняннях узагальненої моделі динаміки Гомперца, інтегро-диференціальних моделях з пам’яттю; ідентифікація параметрів у моделях патологічних процесів; умови класифікації форм перебігу захворювання на основі апарату теорії стійкості; постановка та розв’язання задач керування з фазовими обмеженнями для встановлення оптимальних методик лікування; біфуркації та періодичні розв’язки в моделях патологічних процесів; розробка програмного забезпечення для підтримки досліджень патологічних процесів.

Зроблено огляд результатів щодо впровадження рівнянь популяційної динаміки в класі нелінійних диференціальних рівнянь, диференціальних рівнянь з післядією. Рівняння аналізуються в термінах таких біологічних понять: народжуваність, смертність, хижаки та жертви, змагання та кооперація.

Тут також представлено, узагальнено та розв’язано проблеми існування, єдиності та додатності розв’язків в основних класах рівнянь популяційної динаміки для моделювання та аналізу патологічних процесів.

Наведемо лише спрощену модель патологічного процесу, сформульовану в термінах протипухлинного імунітету:

, (1)

, (2)

, (3)

, (4)

. (5)

Тут - кількість пухлинних клітин, - концентрація плазмоклітин, - концентрація специфічних антитіл, - ступінь ушкодженості органа, - мінеральна щільність кісткової тканини. При цьому . - коефіцієнт, що визначає ймовірність нейтралізації (руйнування) ракової клітини антитілом, - швидкість виробництва плазматичних клітин на одиницю кісткової щільності. Задано неперервні початкові умови на :

. (6)

Зазначимо, що система типу (1)-(6) є узагальненням відомої моделі Г.І.Марчука, де рівняння (1) – логістичного типу.

У другому розділі розроблено методи оцінювання в моделях патологічних процесів. Задачі ідентифікації параметрів запропонованих моделей є здебільшого задачами апостеріорного оцінювання в гільбертовому просторі.

В підрозділі 2.1 розглянуто задачу ідентифікації параметрів диференціальних рівнянь, заданих у гільбертовому просторі. Встановлено умови існування розв’язків та побудовано конструктивний алгоритм розв’язування задачі ідентифікації в гільбертовому просторі, який зводиться до розв’язування відповідної крайової задачі.

Розглянемо випадок лінійного диференціального рівняння в гільбертовому просторі :

, (7)

,

де , - невідома функція із , де - деякий гільбертовий простір, , норми та - неперервні функції, - невідомий вектор із .

Нехай, крім цього, задані спостереження

,

де , - деякі гільбертові простори, - неперервна по , - невідома функція з простору , залежить від спостережень та пи фіксованому та є відображенням простору в .

Нехай також трійка належить деякій множині гільбертового простору .

Далі розглядається випадок, коли залежить від лінійно, більше того

, (8)

де .

Вводиться функціонал:

і розглядається наступна апостеріорна множина:

. (9)

У роботі показано, що апостеріорні оцінки задачі (7)-(9) можуть бути знайдені в результаті розв’язування наступної системи рівнянь відносно :

(10)

(11)

(12)

і мають наступний вигляд:

, . (13)

Запропоновано спосіб зведення представленої вище крайової задачі до задач Коші та розглянуто один частковий випадок, який допускає розв’язок не лише в операторному вигляді.

У підрозділі 2.2 розглядається задача ідентифікації, коли задано деякі спостереження , вигляду

, (14)

де - невідомі похибки, , - невідома матрична функція, що складається з неперервно диференційованих елементів. Наступні результати будуть грунтуватися на припущенні, що

(15)

де - невідома матричнозначна функція, - невідома стала матриця. Далі використовуватимемо позначення для розв’язку (15).

Значення обмежені нерівностями

, (16)

що задають апріорну множину. Тут - відомі додатньо визначена матриця і додатні константи відповідно.

У роботі встановлено, що апостеріорні оцінки і за спостереженнями (14) можуть бути обчислені як:

, (17)

, (18)

де - матриця, що є розв’язком початкової задачі

(19)

де - нуль-матриця.

При цьому апостеріорна множина задачі (14) -(16) може бути описана як

, (20)

де - деякий додатньо визначений лінійний оператор, - задається (17), (18), - константа, визначена як

(21)

Апостеріорна похибка для задачі (14) -(16) дорівнює

, (22)

де - деякий додатньо визначений оператор.

Також розглядається випадок невідомих обмежень на початкове значення інтегрального ядра. Одержані результати виражаються через розв’язки спряжених систем та власні значення деяких лінійних операторів.

У підрозділі 2.3 представлено алгоритми розв’язування задачі оцінювання інтегрального ядра в диференціальних рівняннях з вольтерівськими операторами. Розглядається випадок, коли маємо деякі спостереження ,

(23)

(, - відома матриця, елементи якої є неперервні на функції, - невідомі функції) а є розв’язком диференціального рівняння

(24)

де , - невідома матрична функція з неперервними елементами, - відомий початковий стан, - відома матриця.

Припускається, що значення обмежені нерівністю

. (25)

Тут - відомі додатньо визначена матриця і додатня константа відповідно.

Подамо ітераційний алгоритм для знаходження оцінок ядра. Припустимо, що маємо деяку оцінку . Нехай - розв’язок задачі (24), що відповідає , а - розв’язок наступного рівняння:

, (26)

при деякому .

Позначимо розв’язок (26), що відповідає конкретному ядру через . Розглядається наближена апостеріорна множина

, (27)

де

(28)

Наближена апостеріорна оцінка знаходиться з умови

.

У роботі показано, що наближена апостеріорна оцінка інтегрального ядра для задачі (26)-(28) має вигляд

, , (29)

де - розв’язок крайової задачі:

(30)

(31)

де - нуль-вектор.

Другий алгоритм ідентифікації здійснюється шляхом розкладу по малому параметру. При цьому знайдені оцінки формулюються в термінах розв’язків спряжених систем.

Для нелінійної системи із запізненням загального вигляду

(32)

при - стале запізнення, - параметри, представлено оптимізаційний метод ідентифікації параметрів на основі функцій чутливості та продемонстроване його використання для моделей патологічних процесів. Задача ідентифікації полягає у знаходженні , , якщо спостерігається

, ,

де - відома, - невідома вектор-функція така, що , де - неперервна. При цьому задана апостеріорна множина

.

Апостеріорні оцінки шукаються з умови , де

. (33)

Запропонована ітераційна процедура:

.

Теорема 1. Припустимо, що функція є диференційованою за другою змінною.

Тоді величини приростів можуть бути знайдені з рівнянь

відносно та , при умові, що такі розв’язки існують.

Теорема 2. Нехай для системи (32) виконуються умови теореми 1. Крім того, нехай існує додатня стала така, що , , - будь-яка матрична норма, а функція задовольняє на проміжку умову Ліпшиця за другою змінною із сталою . Тоді

,

.

У даному розділі здійснено огляд результатів щодо розв’язання важливої проблеми медицини – моделювання реконструкції кісткової тканини. Представлено ряд чисельних алгоритмів для обчислення змін мінеральної щільності кісткової тканини з часом з урахуванням як механічних навантажень, так і біологічних чинників.

Запропоновано модель процесу кісткової реконструкції у класі рівнянь логістичного типу. Здійснено ідентифікацію параметрів моделі на основі оптимізаційного алгоритму.

Метод ідентифікації параметрів також проілюстровано при побудові компартментної моделі захворювання – експериментального токсичного коліту.

Оскільки патологічні процеси переважно описуються нелінійними диференціальними рівняннями, які не мають аналітичних розв’язків, доводиться шукати методи, відмінні від аналітичного інтегрування диференціальних рівнянь. Поряд з використанням чисельних методів розв’язування диференціальних рівнянь часто можна виявити важливі якісні властивості розв’язків нелінійних рівнянь, не розв’язуючи їх явно. До таких якісних властивостей належить стійкість розв’язків рівнянь. Зазначимо, що такий підхід дозволить дати відповідь на питання про форму перебігу патологічного процесу на основі запропонованих у роботі моделей: субклінічну, гостру нормальну, хронічну та гостру форму з летальним наслідком.

У третьому розділі розробляються методи дослідження стійкості моделей патологічних процесів. Головні складності пов’язані з нескінченновимірністю фазових просторів. Викладено основні результати теорії стійкості у їх застосуванні до нелінійних диференціальних рівнянь із запізненням. У підрозділі 3.1 встановлено достатні умови асимптотичної стійкості системи із запізненням третього порядку з виглядом правих частин, близьким до загального, з використанням квадратичного функціоналу Ляпунова. Систему можна розглядати в якості узагальнення імунологічної моделі антиген-антитіло-плазматична клітина. У підрозділі 3.2 розглядаються питання стійкості стаціонарних станів моделі реконструкції кісткової тканини на основі функцій Ляпунова логістичного типу. Вивчається стійкість рівноважних станів системи токсичного коліту прямим методом. У підрозділі 3.4 проведене дослідження стійкості моделі радіотерапії, яка є кусково-неперервною системою із запізненням. Отримано оцінку стійкості у вигляді показника експоненціального згасання розв’язку.

У підрозділі 3.5 отримано ряд ефективних умов стійкості з використанням явного вигляду коренів характеристичного квазіполіному для систем четвертого порядку із запізненням (модель імунної системи, модель протипухлинного імунітету).

Встановлюються умови стійкості моделі імунного захисту Г.І.Марчука:

,

, (34)

,

.

Її характеристичний квазіполіном четвертого порядку має вигляд

(35)

Введемо позначення:

,

,

де ,

,

де - можливі чотири додатні корені , а є розв’язком

.

Покладемо

Теорема 3. Припустимо, що всі головні мінори Гурвіціана

додатні.

Якщо і , тоді всі корені рівняння (35) мають від’ємні дійсні частини при всіх . Якщо або , , тоді всі корені рівняння (35) мають від’ємні дійсні частини при .

Теорема 4. Припустимо, що коефіцієнти моделі імунного захисту (34) задовольняють умови теореми 3.

Тоді, якщо , то стан рівноваги системи (34) є абсолютно стійким (асимптотично стійким для всіх ). Якщо ж або ,, тоді стан рівноваги системи ЗДР (34) є асимптотично стійким при .

Результати, що враховують дію ушкодженого органу на імунну відповідь, отримано з використанням вироджених функціоналів Ляпунова. Для таких функціоналів накладаються менш жорсткі умови додатньої визначеності . Порівнюючи з результатами попередніх робіт, які було виконано на основі відмінних методів, знайдено умови стійкості для більш широкої області параметрів. При цьому накладаються додаткові умови на величину запізнення. Перспективою запропонованого методу є можливість дослідження системи імунного захисту із неперервно розподіленим запізненням. Головний результат сформульовано у наступній теоремі.

Теорема 5. Нехай -- максимальні та мінімальні значення концентрацій антигенів та антитіл відповідно. Припустимо, що

(і) виконується нерівність ;

(іі) ;

(ііі) запізнення є скінченне і задовольняє нерівності:

,

.

Тоді додатній стан рівноваги системи (34) є асимтотично стійкий для деякого околу початкових умов.

При доведенні використано функціонал

Тут

.

Побудова довершеної теорії диференціальних рівнянь з післядією вимагає відшукання розв’язків в аналітичному вигляді. Цього також вимагають моделі патологічних процесів на основі рівнянь із запізненням. Спроба побудови явних розв’язків лінійних диференціальних рівнянь із запізненням робиться у четвертому розділі.

Представлено огляд результатів щодо застосування методів операційного числення в теорії диференціальних рівнянь. Метод, запропонований в даному розділі, грунтується на інтегральному представленні розв’язку та перетворенні Лапласа. Вводиться поняття запізнювальної експоненти – свого роду спеціальної функції для представлення розв’язків, вивчаються її властивості. На основі запізнювальної експоненти знайдено загальний розв’язок рівняння з „чистим” запізненням в -вимірному випадку та скалярного лінійного диференціального рівняння із запізненням із сталими коефіцієнтами.

Як свідчення про роль теорії керування в медицині твердження М.М.Амосова про те, що „медицина – це штучне регулювання життєдіяльності хворого організму, спрямоване на відновлення норми”. У п’ятому розділі розробляються методи керування в моделях патологічних процесів.

У підрозділі 5.1 розглядаються задачі керування в класі диференціальних рівнянь динаміки Гомперца. Встановлено умови керованості в нестаціонарному випадку. Виписано загальний вигляд керування для стаціонарної системи і скалярного керування в класі узагальнених функцій. Встановлено критерії керованості нестаціонарної системи в різних випадках опуклих замкнутих множин керування.

Нехай функції є розв’язками системи диференціальних рівнянь:

, , (36)

, (37)

де - кусково-неперервні функції на відрізку - -матриця з елементами , що є також кусково-неперервними.

Позначимо через - матрицю із елементами , а - матрицю , а через - фундаментальну матрицю, як розв’язок рівняння

.

Твердження 1. Нехай та - задані додатні числа. Тоді, якщо матриця невироджена, то існує керування таке, що для довільного . Причому таке керування має вигляд , де знаходиться з рівняння

.

Твердження 2. Припустимо, що , , - скалярне керування. Тоді задача керування (36), (37) може бути приведена до стандартної форми:

, (38)

, (39)

, (40)

де

,

Твердження 3. Загальний розв’язок задачі нуль-фінітного керування для системи (38)-(40) має вигляд:

,

де - коефіцієнти характеристичного поліному

,

а - будь-яка фінітна функція з носієм .

Твердження 4. Часткове керування задачі (38)-(40) має вигляд:

,

яке є фінітною функцією з носієм . Ту .

Теорема 6. Припустимо, що параметри, що входять в систему рівнянь (36) сталі, функція - скалярна і виконуються умови твердження 1.

Тоді загальний розв’язок задачі керування (36), (37) має вигляд

де - довільна фінітна функція з носієм .

Далі припускається, що належить опуклій замкненій множині з простору .

Показано, що для того, щоб існувало керування , таке, що , де - додатні числа, необхідно та достатньо, щоб виконувалася умова

. (41)

де

,.

Також запропоновано алгоритм розв’язування задачі оптимального керування за однією із змінних.

У підрозділі 5.2 розглянуто задачу побудови режимів хіміо- та радіотерапії, як задачу оптимального керування з фазовими обмеженнями:

, (42)

, (43)

(44)

з початковими умовами

, (45)

обмеженнями “комфортності лікування”

(46)

та обмеженнями токсичності

. (47)

Тут - загальне число ракових клітин в момент часу , - розмір -ї популяції нормальних клітин в момент часу , керування відповідає концентрації хіміопрепарату, - вказує дозу опромінення, - найбільший розмір популяції ракових клітин, - звичайний розмір -ї популяції нормальних клітин. Висуваються наступні природні вимоги:

, . (48)

Запропоноване представлення розв’язків системи через інтегральні показникові функції певного порядку . Це дозволило звести вихідну оптимізаційну задачу до проблеми відшукання розв’язків системи алгебраїчних нерівностей.

Теорема 7. Нехай , -- оптимальні керування та траєкторії задачі (42)-(48). При цьому оптимальне керування є кусково-сталим і приймає значення і . Припустимо, що на початковому відрізку траєкторії оптимальне керування має вигляд .

Тоді існують послідовності констант , які для довільного :

- при парних значеннях або

,

,

або

,

;

- при непарних значеннях або

,

,

або

,

.

При умові, що , мають місце рівності

.

Тут

,

.

При цьому послідовності констант є монотонно зростаючими, тобто . Тут функції виписані в термінах коефіцієнтів моделей.

Запропоновану методику можна використати як для перевірки оптимальності вже існуючих режимів хіміо- та радіотерапії, так і для побудови нових. Зазначимо, що система, що розглядалася, може бути використана також для моделювання терапевтичного лікування за допомогою двох хіміопрепаратів, а при введенні додаткових змінних – за допомогою хіміопрепаратів. У підрозділі 5.3 розглядається також оптимальне керування динамікою Гомперца в умовах невизначеності. Блокуючий вплив хіміопрепаратів на клітинні цикли досліджується в підрозділі 5.5.

Патологічні процеси не завжди прагнуть наблизитися до стаціонарних станів. Іноді вони можуть знаходитися в коливальному стані або здійснювати ще складніші нерегулярні рухи. Переходи, які можуть відбуватися між різними типами динамічної поведінки при зміні параметрів патологічних процесів вивчаються в шостому розділі. У підрозділі 6.2 розглядається модель реконструкції кісткової тканини. Проводиться якісний аналіз точок рівноваги відносно зміни керуючих параметрів. У підрозділі 6.3 вивчено питання виникнення біфуркації Хопфа у моделі імунної системи Г.І.Марчука за рахунок величини запізнення в часі (час народження каскаду плазмоклітин).

Представимо характеристичний квазіполіном у вигляді

,

де.

Теорема 8. Нехай:

при квазіполіном має пару уявних коренів , а всі решта коренів мають від’ємні дійсні частини;

для неперервного продовження уявного кореня маємо

.

Тоді при заданому , де - невідомий параметр, існує сім’я періодичних розв’язків , що має властивості:

,,,,,

але , , , для як завгодно малого . При цьому період задовольняє умову .

Набір функцій є єдиним і періодичні розв’язки існують лише для , або лише для , або лише для .

Теорема 9. Припустимо, що:

1) для многочлена при виконано критерій Гурвіца, тобто

;

2) , де .

Тоді є парою простих уявних коренів квазіполінома при .

Якщо, крім того, коефіцієнти такі, що , або , і , то

.

У підрозділі 6.4 в моделі патологічного процесу проведене експериментальне дослідження біфуркацій за допомогою чисельних характеристик нелінійної динаміки та хаосу: біфуркаційні діаграми, автокореляція та спектр потужностей, найбільша експонента Ляпунова, кореляційна розмірність. В якості біфуркуючих параметрів розглядалися: час формування каскаду плазматичних клітин (рис.1), коефіцієнт ушкоджуючого впливу антигенів на орган-мішень , вплив невизначеності у дії ушкодженого органа на імунну відповідь . Вивчення здійснене за допомогою програмних засобів, розроблених в даній роботі.

Рис.1. Фазові траєкторії спрощеної моделі протипухлинного імунітету (1)-(5) при різних значеннях часу формування каскаду плазматичних клітин .

У сьомому розділі розглянуто питання побудови програмного середовища для підтримки системних медичних досліджень. Запропоновано головні принципи побудови, представлено концептуальну інформаційну модель, яку доведено до проекцій інформаційного простору та їх онтологічних специфікацій.

Запропоновано модель структури даних для системних медичних досліджень – модель наукової медичної публікації (МНМП), що може зберігати та організовувати неоднорідну інформацію, яку вони включають. Хоча елементи, введені тут, можна додати до більшості існуючих медичних інформаційних моделей, МНМП описує поняття та знання більш всеохоплююче, ніж інші сучасні моделі (наприклад, Medline, UpToDate і ін.). МНМП дозволяє розмітку з використанням тегів високого рівня, глибший аналіз досягається через елементи нижчих рівнів ієрархії. Відкрита модель XML-документу може легко модифікуватися, щоб при потребі пристосуватися до семантичних конструкцій, яких не вистачає. МНМП не вимагає знання програмування. Процес розмітки нагадує процес підкреслювання головних тверджень в документі і легко може бути засвоєний непрограмістами. Використання XML для представлення знань та розмітки забезпечує крос-платформову сумісність МНМП.

Представлено реалізацію кросплатформового програмного середовища підтримки системних медичних досліджень. До складу програмного середовища входять: програма-парсер, програма візуалізації медичної наукової публікації, ієрархія Java-класів для реалізації методів системного аналізу патологічних процесів.

Програма-парсер (клас XmlToDom) виконує синтаксичний аналіз XML-документу медичної наукової публікації а також побудову на його основі деревовидної структури Document Object Model (DOM). При цьому використовується конструктор DocumentBuilder бібліотеки Java 2 SDK 1.4.0.

Програма візуалізації медичної наукової публікації (клас DomToTree) здійснює візуальне представлення структури DOM у вигляді дерева (Swing-клас JTree), текстові (а також HTML) елементи якого синхронно відображаються у вікні-броузері (клас JEditorPane). При цьому з вікна-броузера здійснюється запуск Java-класів, що входять у дане програмне середовище. З меню File можна вибрати інший XML-документ для візуалізації або ж дописати до вже існуючого (тим самим створювати бібліотеку XML-документів), вибравши пункти меню Choose або Append відповідно.

Бібліотека Java-класів, що реалізують методи системного аналізу включає такі класи як:

AdjointSystemSolution – інтегрування спряженої системи; AdvancedFrame - клас-фрейм з покращеними можливостями звичайного фрейма, призначений для відображення форм для вводу та графічного інтерфейсу у проекті; AdvancedMenu – клас покращеного меню; AutocorrelationGraph – клас-аплет побудови функції автокореляції системи; AutocorrelationInputDataFrame – фрейм для введення даних для побудови графіка автокореляції; BifurcationGraph – клас-аплет побудови біфуркаційної діаграми системи; BifurcationInputDataFrame – фрейм для введення даних для побудови біфуркаційної діаграми; BoundsLocation - розміщення часових та просторових меж дослідження системи; ColorButton – клас покращеної кнопки; ColorList - кольорова гама для виведення графіків; Control –