ЛУГАНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Норейко Вікторія Анатоліївна

УДК 616.366–002.2–092–085–039.57+616.24–007.271–002.2

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ТА ЛІКУВАННЯ В АМБУЛАТОРНИХ УМОВАХ ХРОНІЧНОГО НЕКАЛЬКУЛЬОЗНОГО ХОЛЕЦИСТИТУ, СПОЛУЧЕНОГО З ХРОНІЧНИМИ ОБСТРУКТИВНИМИ ЗАХВОРЮВАННЯМИ ЛЕГЕНЬ

14.01.02 - внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Луганськ — 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім. М.Горького Міністерства охорони здоров’я України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Губергріц Наталя Борисівна,

Донецький державний медичний університет ім. М. Горького, завідуюча кафедрою внутрішніх хвороб №1

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
Пасієшвілі Людмила Михайлівна

Харківський державний медичний університет, завідуюча кафедрою загальної практики сімейної медицини

доктор медичних наук, професор

Христич Тамара Миколаївна

Буковинський державний медичний університет, кафедра сімейної медицини, професор кафедри

Провідна установа: Інституту терапії ім. Л.Т. Малої АМН України, відділ захворювань печінки та шлунково-кишкового тракту, м. Харків

Захист відбудеться “ 25” листопада 2005 р. о 9.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К 29.600.01 в Луганському державному медичному університеті (91045, м. Луганськ, кв. 50_річчя Оборони Луганська, 1).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Луганського державного медичного університету (91045, м. Луганськ, кв. 50-річчя Оборони Луганська, 1).

Автореферат розісланий “ 21” жовтня 2005 року

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор В.І. Коломієць

(підпис)

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Поширеність хронічного холециститу (ХХ) серед дорослого населення країн Європи, Північної Америки і Японії велика, причому наголошується її неухильне зростання. Зокрема, хворі на ХХ зустрічаються в 2 рази частіше, ніж хворі на виразкову хворобу. Пацієнти з хронічним некалькульозним холециститом (ХНХ) складають близько 15%, а з хронічним калькульозним холециститом (ХКХ) — близько 20% населення розвинутих країн (J.M. Nesland, 2004). За даними аутопсій частота ХХ виросла в цих країнах в 2,8–5,6 раз за останні 3 десятиріччя (А.А. Ильченко, 2004; Т.Е. Полунина, 2004; Я.С. Циммерман, 2002, 2003). В Росії при великих епідеміологічних дослідженнях біліарну патологію виявляють в 58,6% випадків, причому в 24,0% випадків — ХНХ (Н.А. Куделькина, 2004; В.Г. Радченко, 2002). В Україні поширеність холециститу і холангіту за період з 1997  р. до 2002 р. збільшилася на 29,5%, досягнувши 3090,0 на 100 тис. дорослих і підлітків. Захворюваність за той же період зросла на 26,3% до показника 281,6 на 100 тис. дорослих і підлітків (Ю.О. Філіппов із співавт., 2003; Н.В. Харченко, 2004; В.Н. Хворостинка, 2000; М.Б. Щербиніна, 2003).

Соціально-медичне значення ХНХ полягає в тому, що захворювання вражає переважно людей працездатного віку і призводить до тимчасової непрацездатності (І.І. Грищенко, 2001). Так, хворі на ХХ займають 15–30% ліжок у гастроентерологічних стаціонарах. Важливо також, що ХНХ вважають захворюванням, яке передує і навіть є передстадією ХКХ (Я.М. Вахрушев, 2004; Л.Б. Лазерник, 2004; В.Н. Хворостинка, 2004; М.Б. Щербині на, 2003). Останній же призводить не тільки до тимчасової, але і до стійкої непрацездатності, тобто до інвалідизації; у великій частині випадків вимагає оперативного лікування з можливим розвитком ускладнень (М.А. Галеев, 2001; С.С. Маскин, 2004; С.А. Мунтян, 2004; N.K. King et al., 2002). Постхолецистектомічний синдром також є причиною інвалідизації; може бути зв’язаний як з технічними помилками оперативного втручання, так і з функціональними порушеннями, обумовленими “випадінням” функцій жовчного міхура (ЖМ). ХКХ і постхолецистектомічний синдром призводять до значного зниження якості життя хворих (П.С. Ветшев, 2004; И.Н. Григорьева, 2004; Л.Б. Лазебник, 2004; M. Planells Roig et al., 2004). Тобто, своєчасне ефективне лікування ХНХ є важливим, одним з центральних елементів профілактики ХКХ (И.И. Дегтярёва, 2004; С.А. Дадвани, 2000; Л.М. Клячкин, 2000; Н.В. Харченко, 2000).

ХНХ в 16,1% випадків поєднується з хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ), причому це взаємно обтяжує симптоми обох захворювань (Е.В. Гелебицкий, 2000; Т.М. Зінченко, 2002; Е.Б. Клестер, 2004). Клінічні, патогенетичні особливості такої поєднаної патології не вивчені, а лікування не розроблено. Цим питанням і присвячено наше дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до основного плану науково-дослідних робіт Донецького державного медичного університету ім. М. Горького і є фрагментом НДР кафедри внутрішніх хвороб №1 “Оптимізація діагностики і лікування непухлинних захворювань шлунку і дванадцятипалої кишки і біліарно-панкреатичної зони на основі поглиблення знань про їх патогенез” (№ держреєстрації 0103U007867).

Мета дослідження — на основі вивчення клініко-патогенетич-них особливостей ХНХ, сполученого з ХОЗЛ, розробити раціональний засіб лікування цієї патології з використанням антигомотоксичної терапії і глутаргіну.

Відповідно до цієї мети були поставлені наступні завдання:

1. Вивчити особливості клінічних проявів ХНХ, сполученого з ХОЗЛ.

2. Оцінити скоротливу, резервуарну функції жовчного міхура, функціональний стан біліарних сфінктерів і результати мікроскопічного дослідження жовчі у хворих на ХНХ, сполучений з ХОЗЛ.

3. Визначити вираженість синдрому ендогенної „метаболічної” інтоксикації (СМІ), інтенсивність процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), стан антиоксидантного захисту (АОЗ) у хворих на ХНХ, сполученого з ХОЗЛ.

4. Дослідити характер імунологічних порушень у хворих з поєднаною патологією ЖМ і дихальних шляхів.

5. Проаналізувати вплив комплексної терапії з використанням глутаргіну і мукоза композитум на клінічні, біохімічні і імунологічні показники у хворих на ХНХ в поєднанні з ХОЗЛ.

Об’єкт дослідження: клініко-патогенетичні особливості і лікування ХНХ, сполученого з ХОЗЛ.

Предмет дослідження: клініка, показники скоротливої і резервуарної функції ЖМ, його динамічної сонографії, дані мікроскопії жовчі, імунологічні порушення, вираженість СМІ, інтенсивність ПОЛ, стан АОЗ у хворих на ХНХ, сполучений з ХОЗЛ, результати лікування з використанням глутаргіну і мукоза композитум щодо клінічних, біохімічних, імунологічних показників, вплив терапії на скоротливу і резервуарну функції ЖМ, показники мікроскопії жовчі у хворих з поєднанням ХНХ і ХОЗЛ.

Методи дослідження: клінічні; біохімічні; імунологічні; інструментальні; статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів.

Вперше отримані дані про особливості клінічних проявів, частоту різних варіантів дисфункції ЖМ, про функціональний стан біліарних сфінктерів, імунологічні порушення, стан ПОЛ і АОЗ, вираженість СМІ у хворих на ХНХ, сполучений з ХОЗЛ. Новим є доказ ефективності і переваг комплексного лікування цієї патології з включенням глутаргіну і мукоза композитум відносно впливу на клінічні прояви захворювань, скоротливу і резервуарну функції ЖМ, корекції дисфункції ЖМ і усунення його запалення. Новим є доказ ефективності комбінації глутаргіну і мукоза композитум при наявності біліарного сладжу у хворих на ХНХ, сполучений з ХОЗЛ, у терапії неспецифічного реактивного гепатиту у цих пацієнтів. Вперше доведено позитивний вплив комбінації глутаргіну і мукоза композитум на стан клітинного і гуморального імунітету, співвідношення ПОЛ і АОЗ, вираженість СМІ при сполученні ХНХ і ХОЗЛ.

Практичне значення одержаних результатів.

Розроблений диференційований підхід до призначення комплексної терапії з включенням глутаргіну і мукози композитум, який підвищує ефективність амбулаторного лікування ХНХ, сполучений з ХОЗЛ. Досягнута більша тривалість ремісії і стабільність результатів лікування поєднаних захворювань.

Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику Донецького обласного клінічного територіального медичного об’єднання, Інституту невідкладної та відновної хірургії АМН України (м. Донецьк), міської лікарні №1 м. Маріуполя (Донецька область), міської лікарні №1 м. Харкова, міської лікарні №3 м. Луганська, обласного шпиталю інвалідів Великої Вітчизняної війни (м. Чернівці), до педагогічного процесу Донецького, Харківського, Луганського медичних університетів, Буковинської державної медичної академії (м. Чернівці).

Особистий внесок здобувача.

Внесок автора в отримані результати досліджень є основним і полягає у підборі, обстеженні та лікуванні хворих на ХНХ, сполучений з ХОЗЛ. Автор самостійно розробила диференційне лікування в залежності від особливостей клінічних проявів, типу дисфункції ЖМ, змін лабораторних та інструментальних даних при сполученні ХНХ і ХОЗЛ. Автор самостійно провела аналіз одержаних даних, здійснила їхню статистичну обробку та впровадження у практику. Дисертантка не користувалася результатами та ідеями співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації.

Основні положення дисертаційної роботи обговорені на Всеукраїнській науково-практичній конференції “Новітні технології в діагностиці та лікуванні внутрішніх хвороб” (м. Харків, 2004), на III Українському Конгресі гастроентерологів (м. Дніпропетровськ, 2005), на X Російському гастроентерологічному тижні (Росія, м. Москва, 2004), на VI і VII Слав’яно-Балтійських форумах “Санкт-Петербург — Гастро — 2003, 2004” (Росія, м. Санкт-Петербург, 2003, 2004), на засіданнях Донецьких обласних товариств терапевтів та гастроентерологів (м. Донецьк, 2004, 2005).

Публікації. З теми дисертації опубліковано 17 наукових робіт, з них 3 журнальні статті, 10 статей у збірниках наукових праць (у тому числі 13 робіт опубліковані у фахових виданнях, визначених ВАК України, з них 12 статей одноосібні), 4 тези.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 192 сторінках і складається із вступу, 6 розділів (в тому числі огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 4 розділів власних досліджень), аналізу і узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку літературних джерел, котрий містить 323 найменувань (241 кирилицею і 82 латиницею). Дисертація ілюстрована 30 таблицями, 13 рисунками та 2 клінічними спостереженнями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Обстежені 120 хворих на ХНХ у стадії помірного загострення, сполученого з ХОЗЛ у стадії нерізкого загострення. Всі хворі обстежувалися і лікувалися амбулаторно протягом 4 тижнів. Після цього хворі один раз у три місяці протягом року з’являлися в клініку для з’ясування скарг, фізикального обстеження і уточнення частоти загострень, тривалості ремісії.

Серед обстежених хворих було 86 жінок (71,7%) і 34 чоловіки (28,3%) у віці від 32 до 65 років. Давність ХНХ складала 3–18 років, давність ХОЗЛ — 1–5 років. У всіх обстежених хворих клінічні прояви ХНХ домінували, були більш вираженими, ніж симптоми ХОЗЛ (ХОЗЛ I ст., легенева недостатність (ЛН) — не більше I ст.).

Усі хворі були розподілені на дві лікувальні групи, рандомізовані за віком, статтю та тривалістю захворювання, з яких пацієнти основної групи (60 осіб) поряд із загальноприйнятим лікуванням отримували додаткове введення глутаргіну по 250 мг (2 таблетки) 3 рази в день 4 тижні в комбінації з мукоза композитум 2,2 мл (1 ампула) внутрішньом’язово 1 раз на 3 дні (усього 10 ін’єкцій). Пацієнти групи зіставлення (60 осіб) одержували лише загальноприйняте лікування. Хворі обстежувалися двічі — до та після лікування. Контрольну групу склали 30 практично здорових.

Лабораторне обстеження включало: загальні аналізи крові, сечі, харкотиння, глюкоза крові, вивчення рівня загального білірубіну та його фракцій, активності амінотрансфераз (АлАТ і АсАТ), лужної фосфатази (ЛФ), гама-глутамілтранспептидази (ГГТП), холестерину, амілази крові, загального білка крові, протеїнограми.

Для оцінки тонусу і кінетики ЖМ та сфінктерів жовчних шляхів проводили багатофракційне дуоденальне зондування (БФДЗ) за класичною методикою. При цьому вивчали об’єм і час виділення п’яти порцій. Крім того, обчислювали ефективний викид жовчного міхура, ефективний викид печінки, індекс секреторного тиску печінки, оцінювали прозорість, консистенцію, питому вагу, наявність пластівців слизу в одержуваних порціях дуоденального вмісту. При мікроскопії порцій, отриманих при БФДЗ, визначали кількість лейкоцитів, еритроцитів, епітеліальних клітин, кристалів холестерину, гранул білірубінату кальцію.

Для верифікації діагнозу ХНХ, а також для візуальної оцінки скоротливої і резервуарної функції ЖМ проводили його динамічне УЗД (натщесерце, через 15 хвилин і 60 хвилин після прийому двох яєчних жовтків). Обчислювали об’єм ЖМ, індекс скоротливості (ІС) ЖМ, оцінювали варіант дисфункції ЖМ. Щільність стінки ЖМ оцінювали за допомогою ультразвукової гістографії (показник L) (апаратALOKA SSD-630, Японія).

Крім того, хворим проводили рентген-дослідження органів грудної клітки і оцінювали функцію зовнішнього дихання (апарат Master-Scope PC, JAEGER, Німеччина). У дослідження включалися хворі, що не мають осередкових змін у легенях, мінімальні симптоми емфіземи легенів з ознаками ЛН 0–I ст. (ХОЗЛ I ст.).

Активність ПОЛ оцінювали за вмістом у крові дієнових кон’югатів (ДК) (В.Б. Гаврилов, 1983) та малонового диальдегіду (МДА) (Л.И. Андреев, 1988). Вивчали також рівень перекисної резистентності еритроцитів за показником їх перекисного гемолізу, активність ферментів системи АОЗ — супероксиддисмутази (СОД) (Н.Б. Поберезкина, 1989) та каталази (КТ) (М.А. Королюк, 1988). Обчислювали інтегративний індекс Ф як співвідношення СОДКТ/МДА (С. Чевари, 1991). Наявність СМІ визначали за даними вивчення рівня „середніх молекул” (СМ) (В.В. Николайчик, 1991) в крові хворих.

З імунологічних показників вивчали загальну кількість Т- (CD3+), В- (CD22+)-лімфоцитів, субпопуляцій Т-хелперів/індукторів (CD4+) і Т-супресорів/кілерів (CD8+) у цитотоксичному тесті з моноклональними антитілами (В.М. Фролов, 1989). У роботі використовувалися комерційні антитіла класів CD3+, CD4+, CD8+ і CD22+ фірми Ortho Diagnostic Systems Inc (USA). Функціональну активність Т-клітин оцінювали за допомогою реакції бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ) з використанням мікрометоду (Е.П, Киселёва, 1985). Концентрацію циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) вивчали методом преципітації в розчині поліетиленгліколю з молекулярною масою 6000 дальтон; молекулярний склад ЦІК — шляхом диференційованої преципітації в 2%, 3,5% і 6,0% розчинах поліетиленгліколю (В.М. Фролов, 1990). Фагоцитарну активність моноцитів (ФАМ) досліджували чашечковим методом. При цьому вивчали фагоцитарне число, фагоцитарний індекс (ФІ), індекс атракції (ІА) та індекс перетравлення (ІП). Виконували тест гальмування міграції макрофагів дерми (ТГММД) (В.М. Фролов, 1990). Вміст імуноглобулінів (Ig) сироватки крові основних класів — A, G, M — у сироватці крові оцінювали методом радіальної імунодифузії в гелі (G. Mancini, 1965). Досліджували динаміку природного інгібуючого фактору у сироватці крові класичним методом Н.В. Журавльової (1985) в реакції інгібіції активності сироваткових макромолекулярних антитіл. При оцінці характеру та напрямків зсувів імунологічних показників використовували метод “імунологічного компасу” (В.М. Фролов, 1994).

Інтерфероновий статус вивчали мікрометодом (І.В. Дзюблик, 2001) та оцінювали за концентрацією сироваткового інтерферону (СІФ) та здібністю лімфоцитів периферійної крові до синтезу інтерферону (ІФН) — ?_ІФН та ?-ІФН у відповідь на індукцію фітогемагглютиніном (ФГА). Дослідження цитокінів проводили на імуноферментному аналізаторі фірми “Sanofi Diagnostics Pasteur” PR 2100 (Франція). Концентрацію ?- і ?-ІФН вивчали за допомогою сертифікованих в Україні тест-систем виробництва об’єднання “Диагностические системы” (Російська Федерація).

Інтенсивність суб’єктивних клінічних проявів оцінювалася за допомогою показника середнього ступеня тяжкості (ССТ).

Статистичну обробку одержаних результатів досліджень здійснювали на базі обчислювального центру Східно-Українського Національного Університету ім. В. Даля на персональному комп’ютері Intel Pentium III 800 за допомогою багатофакторного дисперсійного аналізу з використанням пакетів ліцензійних програм Microsoft Office 97, Microsoft Excel, Stadia 6.1 та Statistica.

Результати та їх обговорення. У 57 хворих (47,5%) біль носив колікоподібний характер, больові епізоди були короткочасними та інтенсивними — ССТ склала 1,96. У 45 хворих (37,5%) біль був ниючим, тупим, більш тривалим — від 2–3 годин до доби і більше. Інтенсивність болю була мінімальною або помірною, тому ССТ склала лише 1,12. Всі хворі відзначали посилення болю після їжі, особливо жирної, смаженої. 18 хворих (15,0%) скаржилися на чергування тупого і гострого болю, на епізоди різкого посилення болю на фоні ниючого, тупого болю або важкості в правому підребер’ї. ССТ — 1,42.

ССТ диспепсії не розрізнялася значно у хворих з різними варіан-тами болю. В 21,7% випадків мали місце клінічні прояви перихолециститу, в 11,7% — холецистокардіального, в 45,0% — психосоматичного синдромів. При об’єктивному обстеженні частіше виявлялися симптоми, пов’язані з безпосереднім або опосередкованим роздратуванням ЖМ (симптом Ортнера позитивний в 35,0%, Мерфі — в 43,3%, Кера — в 65,0% випадків). З меншою частотою виявлялися позитивні сегментарні рефлекторні симптоми, ще рідше — симптоми, що полягають у болючості в рефлекторних зонах і точках в правій половині тіла зовні сегментів інервації біліарної системи. У чверті випадків при пальпації визначалося збільшення печінки.

Клінічні прояви ХОЗЛ були виражені менше, ніж прояви ХНХ. Всіх хворих турбував мінімальний або помірний кашель з невеликою кількістю в’язкого харкотиння слизистого характеру, яке важко відходило, задишка при надмірному або значному фізичному навантаженні (ЛН 0–I ст.). ССТ клінічних проявів ХОЗЛ склала 1,12.

За даними БФДЗ при наявності колікоподібного інтенсивного болю домінувала гіперкінетична дисфункція ЖМ і гіпертонус сфінктера Одді, а при більш тривалому, але менш інтенсивному болю — гіпокінетична дисфункція ЖМ і недостатність сфінктера Одді. За даними динамічної сонографії ЖМ при інтенсивному колікоподібному болю в 66,6% випадків виявляється гіперкінетично-гіпертонічна дисфункція ЖМ, характерним є збільшення ІС; при тупому болю з помірною інтенсивністю частіше (в 71,1% випадків) розвивається гіпокінетично-гіпотонічна дисфункція ЖМ, характерним є зменшення ІС. У хворих з епізодами гострого болю на фоні постійного тупого болю не відмічалося переважної частоти одного з варіантів дисфункції ЖМ і сфінктера Одді за результатами БФДЗ і динамічної сонографії. Більш, ніж у 80,0% випадків при проведенні сонографії ЖМ знаходили потовщення і ущільнення його стінки (остання ознака підтверджувалася також результатами ультразвукової гістографії, тобто підвищенням показника L). В 79,2% випадків виявляли деформацію ЖМ, майже в половині випадків — наявність біліарного сладжу та перетинок у ЖМ. Об’єм ЖМ був істотно змінений (збільшений) тільки при гипокінетично-гіпотонічній дисфункції ЖМ.

У всіх хворих на ХНХ, сполученого з ХОЗЛ виявлялася збільшена кількість лейкоцитів у порції В дуоденального вмісту. Майже у всіх хворих виявляли також підвищену кількість епітеліальних клітин, кристалів холестерину в цій порції. Кристали білірубінату кальцію в міхуровій порції виявляли більше, ніж в половині випадків.

При аналізі рівня СМ у сироватці крові до початку лікування він виявився підвищеним, що свідчило про наявність у них СМІ. В обстежених пацієнтів основної групи до початку лікування рівень СМ становив 2,09±0,03 г/л (в 4,02 рази вище норми), а у групі зіставлення — 2,07±0,06 г/л (в 3,98 рази вище норми).

При дослідженні процесів ПОЛ встановлено, що у хворих на ХНХ, сполучений з ХОЗЛ, відмічається посилення процесів ПОЛ, про що свідчить підвищення в крові ДК та МДА. Так в основній групі показник МДА становив 8,38±0,34 мкмоль/л, а у групі зіставлення — 8,36±0,45 мкмоль/л, тобто перевищував норму в 2,5 рази (p<0,001). Концентрація ДК також була підвищеною і становила в основній групі пацієнтів 22,8±1,1 мкмоль/л, у групі зіставлення — 22,6±1,4 мкмоль/л, що було в 2,4 рази вище за норму. Перекисний гемоліз еритроцитів також був більшим за норму в 2,7 рази і становив при цьому в основній групі 8,51,2%, у групі зіставлення — 8,41,6%.

При вивченні стану системи АОЗ до початку проведення лікувальних заходів у всіх хворих відзначалося зниження рівня КТ і СОД. В основній групі пониження активності КТ було в 1,29 рази відносно показника норми, становивши при цьому 275±12 МО мг/Hb. У групі зіставлення зниження активності КТ відбувалося в 1,28 рази, дорівнюючи при цьому 278±14 МО мг/Hb. Активність СОД в основній групі до початку лікування була в 1,30 рази менше норми (21,8±1,2 МО мг/Hb). У групі зіставлення активність СОД становила 21,6±1,1 МО мг/Hb (в 1,31 рази менше норми). У всіх обстежених хворих відмічалося зниження коефіцієнта Ф. Так, в основній групі до початку лікування цей показник був меншим від коефіцієнта Ф у здорових в 3,93 рази, а у групі зіставлення — в 3,91 рази.

При проведенні імунологічного обстеження було встановлено, що до початку лікування суттєві зсуви імунологічних показників мали місце в обох лікувальних групах. Дійсно, у хворих встановлено наявність Т_лімфопенії. Так, абсолютна кількість CD3+клітин до початку лікування у хворих обох лікувальних груп була пониженою: в основній групі в 1,57 рази нижче норми (p<0,01) і становила 0,84±0,04 Г/л, а у групі зіставлення — в 1,55 рази нижче норми, становивши 0,85±0,04 Г/л (p<0,01). Відносне значення даного показника до початку лікування в основній групі становило 49,2±1,9%, тобто в 1,4 рази нижче норми (p<0,01), у групі зіставлення — 50,1±2,2%, що було в 1,38 рази нижче норми (p<0,01). У хворих відмічалося суттєве зменшення кількості у периферійній крові Т-хелперів/індукторів (CD4+), при помірному зниженні числа Т_супресорів (CD8+). У зв’язку із зсувами у складі субпопуляцій Т_хелперів та Т_супресорів імунорегуляторний індекс CD4/CD8 був знижений. Кількість В_лімфоцитів (СD22+) була у більшості обстежених в межах норми.

Показник РБТЛ з ФГА, який відображає функціональний стан Т_клітинної системи імунітету, був знижений відносно показника норми у хворих основної лікувальної групи в середньому в 2,10 рази (p<0,001), становивши при цьому 31,3±1,8% (норма 64,2±2,2%), а у пацієнтів із лікувальної групи зіставлення цей показник понижувався до 32,4±1,9%, що було в 1,99 рази нижче його нормального значення (p<0,001).

При вивченні гуморальних показників імунітету було встановлено, що до початку лікування в обох групах хворих мали місце однакові зсуви імунологічних показників, а саме підвищення загальної концентрації ЦІК у сироватці крові переважно за рахунок зростання найбільш токсигенних їх фракцій (середньо- та дрібномолекулярної). В основній лікувальній групі хворих загальна кількість ЦІК у сироватці крові зросла до 4,23±0,11 г/л, а у групі зіставлення — до 4,16±0,12 г/л, що перевищувало показник норми у середньому в 2,25 рази (p<0,001) та у 2,21 рази (p<0,001) відповідно. Крім того, відмічені суттєві зсуви з боку фракційного складу ЦІК, а саме зростання у сироватці крові вмісту середньомолекулярних (11S-19S) та дрібномолекулярних (<11S) імунних комплексів при відносному зменшенні вмісту великомолекулярних ЦІК.

При вивченні концентрації Ig сироватки крові було встановлено, що найбільш суттєві зміни відмічаються з боку IgА, вміст якого до початку лікування в основній лікувальній групі був підвищений у середньому в 2,10 рази, у лікувальній групі зіставлення — в 2,08 рази, становивши 3,26±0,3 г/л та 3,22±0,25 г/л відповідно (p<0,001).

Відмічено також помірне збільшення показника II PICA у пацієнтів із основної групи та із групи зіставлення, що свідчить про появу в сироватці крові помірної кількості природного інгібуючого фактору. Так, в основній групі обстежених нами хворих даний показник зростав до 1,28±0,06, а у групі зіставлення — до 1,32±0,08, тобто в 1,22 рази та в 1,26 рази вище норми (1,05±0,05).

При вивченні ФАМ периферійної крові було встановлено, що ФІ в основній лікувальній групі хворих на ХНХ, сполучений із ХОЗЛ знижений в 2,28 рази (p<0,001), в лікувальній групі зіставлення — в 2,26 рази (p<0,001), тобто ФІ в основній групі понижувався у середньому до 12,5±0,6%, а у групі зіставлення — до 12,6±0,7%. фагоцитарне число в основній групі понижувалося в 2,70 рази (p<0,001), а у групі зіставлення в 2,50 рази (p<0,001). Щодо ІА, то цей показник у пацієнтів обох груп також понижався відносно норми, однак не так істотно, тому в основній групі хворих до початку проведення лікування ІА становив 15,3±0,2%, а у групі зіставлення — 15,40±0,25%, тобто у середньому в 1,20 рази нижче норми (p<0,05). Більш істотні зміни зазнав ІП, показник якого в основній групі понижувався до 10,1±0,6%, тобто в 2,60 рази нижче норми (p<0,001), а у групі зіставлення — до 10,5±0,8% (в 2,50 рази нижче норми; p<0,001).

Аналогічні зміни відмічалися і зі сторони показника ТГММД: так, в основній групі даний показник становив 6,6±0,5%, а у групі зіставлення — 6,9±0,6%, що було в 3,97 рази (p<0,001) та в 3,87 рази відповідно менше нормального значення даного показника. Таким чином, встановлено значне зниження активності макрофагальної фагоцитуючої системи у хворих на ХНХ, сполучений із ХОЗЛ (за даними вивчення ФАМ та ТГММД).

У результаті проведених досліджень було встановлено, що в обох групах відмічався певний дисбаланс у системі інтерфероногенезу. Так, рівень СІФ у хворих обох груп в середньому був вищим щодо показника норми в 1,90 рази (норма 2,85±МО/мл; p<0,01), становивши при цьому в основній групі у середньому 1,49±0,08 МО/мл, а у групі зіставлення — 1,51±0,06 МО/мл. Крім того, було також виявлено зниження здатності лімфоцитів до продукції ?- і ?-ІФН у відповідь на індукцію ФГА, при цьому пригнічення синтезу ?_ІФН було більш значно виражене. У хворих ХНХ, сполучений із ХОЗЛ обох лікувальних груп рівень ?-ІФН у крові був у середньому в 2,10 рази нижче за норму. Щодо рівня індукованого ФГА ?_ІФН, то його рівень був у середньому в 1,95 рази нижче за норму.

Отримані дані свідчать, що у хворих на ХНХ, сполучений з ХОЗЛ, відмічаються суттєві розлади з боку імунної системи, які сумарно можуть бути охарактеризовані як вторинний імунодефіцит, переважно за відносним супресорним варіантом, що супроводжується зменшенням загальної кількості Т-лімфоцитів у сироватці крові, дисбалансом їхнього субпопуляційного складу, зменшенням імунорегуляторного індексу CD4/CD8, пониженням функціональної активності Т-лімфоцитів за даними РБТЛ з ФГА, накопиченням у крові ЦІК, поперед всього найбільш патогенних середньомолекулярних (11S-19S) та дрібномолекулярних (<11S) фракцій, збільшенням вмісту IgA та суттєвим зменшенням показників ФАМ, а також порушенням інтерферонпродукуючої здібності лімфоцитів периферичної крові.

Під впливом лікування ХНХ, сполученого з ХОЗЛ, із включенням глутаргіну і мукози композитум біль зникав в 1,28 рази частіше, а його інтенсивність сягала в 1,74 рази меншого ступеня, ніж при традиційному лікуванні. Під впливом запропонованої нами комбінованої терапії більше знижувалась виразність диспептичних явищ, астенічного синдрому. Лікування із включенням глутаргіну і мукоза композитум здійснювало більш значний позитивний вплив і на прояви ХОЗЛ. В результаті такого лікування частіше ставав негативним симптом Кера, зменшувалися і/або нормалізувалися розміри печінки при пальпації.

Результати БФДЗ після лікування вказували на переваги терапії із включенням глутаргіну і мукози композитум переважно при наявності гіперкінетичної дисфункції ЖМ, а також при гіпертонусі (спазмі) сфінктерів Одді і Люткенса. Під впливом традиційного лікування також зменшувалась вираженість гіперкінетичної дисфункції ЖМ, але вона не приводила до купірування спазму біліарних сфінктерів. Відносно впливу двох варіантів лікування при ХНХ, сполученого з ХОЗЛ, при наявності гіпокінетичної дисфункції ЖМ за даними БФДЗ переваг терапії з включенням глутаргіну і мукози композитум не виявлено. Але основний варіант терапії більш ефективно усував запальні зміни слизової ЖМ. Збільшена кількість лейкоцитів у міхуровій жовчі після лікування глутаргіном і мукозою композитум зустрічалася в 2,40 рази рідше, ніж після традиційного лікування. Кристали холестерину знаходили в порції B в 1,60 рази рідше після проведення основного варіанту лікування, ніж після прийому традиційної терапії.

Результати терапії були більш значними при включенні в лікування глутаргіну і мукози композитум і за даними УЗД ЖМ. Потовщення стінок ЖМ після лікування у хворих основної групи зустрічалося в 1,50 рази, ущільнення стінок — в 1,30 рази, шаруватість стінок — в 2,90 рази рідше, ніж в групі зіставлення. Показник L стінки ЖМ у хворих основної групи після лікування був достовірно нижчим, ніж після традиційної терапії. Біліарний сладж у ЖМ при сонографії визначався в 1,90 рази рідше після лікування глутаргіном і мукозою композитум, ніж після традиційного лікування. Крім того, у хворих основної групи нормалізація скоротливої функції ЖМ після лікування реєструвалася в 1,30 рази частіше, ніж після традиційного лікування. Особливо ефективною була комбінація глутаргіну з мукозою композитум при гіперкінетично-гіпертонічній дисфункції ЖМ. Після такої терапії цей варіант дисфункції зберігався в 3,5 рази рідше, ніж після традиційного лікування. Комбінація глутаргіну і мукоза композитум сприяла нормалізації ІС.

В процесі обох варіантів лікування відбувалося достовірне зниження і нормалізація АлАТ, АсАТ, ГГТП, загального білірубіну у хворих з неалкогольним стеатогепатитом і неспецифічним реактивним гепатитом. Проте, тільки при терапії комбінацією глутаргіном і мукоза композитум відбувалося достовірне зниження і нормалізація і ГГТП, і ЛФ, і прямого білірубіну, тоді як після традиційного лікування ЛФ і пряма фракція білірубіну суттєво не знижалися. В процесі терапії достовірне зниження початково підвищеного показника g-глобулінів відбувалося тільки у хворих основної лікувальної групи.

Після завершення лікування у пацієнтів основної групи відмічена практично повна нормалізація рівня СМ, а саме даний показник після лікування становив 0,54±0,02 г/л, тобто підвищився відносно вихідного значення в 3,9 рази. Це свідчить про ліквідацію СМІ. У групі зіставлення також відмічена деяка тенденція до пониження рівня СМ, однак істотно менше виражена, ніж в основній групі.

В основній групі хворих на момент завершення лікування відмічалося практично повне відновлення показників ПОЛ до норми. Так, рівень МДА понизився до 3,8±0,2 мкмоль/л, тобто в 2,2 рази відносно вихідного значення. Рівень ДК понизився в 2,2 рази відносно вихідного значення і становив 10,2±0,3 мкмоль/л. У групі зіставлення теж відмічена деяка тенденція до нормалізації показників ПОЛ, однак істотно менше виражена, ніж у хворих основної групи.

У пацієнтів основної групи після лікування відмічалася практично повна нормалізація показників системи АОЗ. Дійсно, активність КТ після лікування становила у цій групі обстежених 353±9 МО мг/Hb, що майже відповідало нормі. Активність СОД в основній групі хворих на момент закінчення лікування також наближалася до нормальних значень. У хворих групи зіставлення також відмічалася деяка тенденція до нормалізації показників системи АОЗ, але все ж таки ці показники значно відрізнялися від норми.

Використання в комплексі лікування хворих на ХНХ, сполучений з ХОЗЛ, загальноприйнятих препаратів у середньотерапевтичних дозах сприяло незначній позитивній динаміці вивчених імунологічних показників.

Після завершення лікування у хворих основної групи відмічалася чітка тенденція до нормалізації вивчених показників клітинної ланки імунітету, причому кількість CD3+, CD4+, та показник РБТЛ з ФГА досягали нижньої межі норми, а імунорегуляторний індекс CD4/CD8 повністю нормалізувався. Так, загальна кількість Т_лім-фоцитів в основній групі хворих зросла у відносному значенні в 1,30 рази, а в абсолютному — в 1,50 рази, становивши при цьому 66,2±2,0% і 1,25±0,04 Г/л, що практично відповідало нижній межі норми та перевищувало аналогічний показник у групі зіставлення у відносному значенні в 1,20 рази, а в абсолютному в 1,30 рази. В основній групі хворих відмічалася також нормалізація субпопуляційного складу Т-лімфоцитів. В цій же групі після лікування відновилася і функціональна активність Т-лімфоцитів, а саме показник РБТЛ з ФГА підвищився відносно вихідного значення в 1,80 рази і становив 56,5±1,6% — перевищував показник у групі зіставлення в 1,40 рази.

В основній групі хворих під впливом лікування загальний рівень ЦІК у сироватці крові понизився до верхньої межі норми, становивши на момент завершення лікування 2,16±0,1 г/л, що було менше вихідного значення в 1,96 рази та менше, ніж у групі зіставлення в 1,30 рази. Абсолютна кількість великомолекулярних ЦІК на момент завершення лікування понизилася відносно вихідного значення в 1,30 рази. Концентрація суми середньо- та дрібно молекулярних ЦІК у пацієнтів основної групи після закінчення лікування понизилася у відносному значенні від початкового 71,9±1,3% до 56,9±0,9%, тобто в 1,30 рази.

Рівень IgА у пацієнтів основної групи після завершення лікування понизився до 1,66±0,1 г/л, тобто у середньому в 1,96 рази відносно значення даного показника до початку лікування, а також був нижчим відносно аналогічного у групі зіставлення в 1,50 рази. Позитивна динаміка відмічалася і стосовно концентрацій IgM. та IgG.

Після завершення лікування в основній групі обстежених пацієнтів відмічалася практично повна нормалізація показників ФАМ, тоді як у групі зіставлення зберігалися вірогідні зміни вивчених показників як відносно норми, так і відносно показників ФАМ в основній групі хворих.

Позитивний вплив комбінації глутаргіну та мукози композитум у комплексі лікування хворих на ХНХ, сполучений з ХОЗЛ, сприяв також нормалізації показників інтерфероногенезу. Після завершення лікування у пацієнтів із основної групи практично повністю нормалізувалися показники, які характеризують стан системи інтерфероногенезу. Так, рівень СІФ підвищився відносно вихідного значення в 1,90 рази і становив на момент завершення лікування у середньому 2,79±0,05 МО/мл. Аналогічна тенденція відмічена і відносно продукції ?- та ?-ІФН.

Терапія з включенням глутаргіну і мукоза композитум сприяла подовженню ремісії і ХНХ, і ХОЗЛ.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведено теоретичне узагальнення та практичне вирішення актуальної наукової задачі — підвищення ефективності лікування хворих на ХНХ, сполучений з ХОЗЛ, шляхом застосування сучасних препаратів — глутаргіну та мукози композитум. Лікування вказаного контингенту хворих за допомогою запропонованих ліків може здійснюватися в амбулаторних умовах.

2. У хворих на ХНХ, сполучений з ХОЗЛ виявляються три варіанти болю в животі: колікоподібний короткочасний внтенсивний (ССТ 1,96) — в 47,5% випадків; ниючий тупий, з мінімальною або помірною інтенсивністю (ССТ 1,12) — в 37,5% випадків; епізоди різкого посилення болю на фоні ниючого тупого болю або важкості у правому підреберьї (ССТ 1,42) — в 15,0% випадків. В 21,7% випадків мають місце клінічні прояви перихолециститу, в 11,7% випадків — холецистокардіального синдрому, в 45,0% випадків — психосоматичних розладів.

3. За даними БФДЗ при наявності колікоподібного інтенсивного болю домінують гіперкінетична дисфункція ЖМ і гіпертонус сфінктера Одді, а при більш тривалому, але менш інтенсивному болю — гіпокінетична дисфункція ЖМ і недостатність сфинктера Одді. За даними динамічної сонографії ЖМ при інтенсивному колікоподібному болю в 66,6% випадків виявляється гіперкінетично-гіпертонічна дисфункція ЖМ, характерним є збільшення ІС; при тупому болю з помірною інтенсивністю в 71,1% випадків розвивається гіпокінетично-гіпотонічна дисфункція ЖМ, характерним є зменшення ІС. У хворих з епізодами гострого болю на фоні постійного тупого болю не відмічалося переважної частоти одного з варіантів дисфункції ЖМ і сфінктера Одді за результатами БФДЗ і динамічної сонографії. Об’єм ЖМ істотно збільшений при гипокінетично-гіпотонічній дисфункції ЖМ. У всіх хворих на ХНХ, сполучений з ХОЗЛ виявлялася збільшена кількість лейкоцитів у порції В дуоденального вмісту. Більше, ніж в половині випадків в цій порції наявні елементи біліарного сладжу.

4. Імунологічні зсуви в обстежених хворих характеризуються Т-лімфопенією, дисбалансом субпопуляційного складу Т-лімфоцитів, переважно зі зниженням кількості циркулюючих лімфоцитів з фенотипом CD4+ (Т-хелпе-ри/індуктори), зменшенням імунорегуляторного індексу CD4/CD8 та показника РБТЛ, що свідчить про пригнічення функціональної активності Т_клі-тин (CD3+). Встановлено пригнічення показників ФАМ у обстежених хворих, переважно ІП, який характеризує незавершеність процесів перетравлення мікробів, а також наявність дисімуноглобулінемії, підвищення концентрації ЦІК, переважно за рахунок найбільш токсичних середньо- і дрібномолекулярних фракцій. У хворих на ХНХ, сполучений з ХОЗЛ, суттєво знижується концентрація СІФ та пригнічується продукція ?- та ?-ІФН.

5. У хворих на ХНХ, сполучений з ХОЗЛ, виявляється СМІ (підвищення рівня СМ у сироватці крові), збільшення рівня як проміжних (ДК), так і кінцевого (МДА) продуктів ПОЛ в крові на фоні пригнічення ферментів системи АОЗ.

6. Включення комбінації глутаргіну і мукози композитум до комплексу амбулаторного лікування хворих на ХНХ, сполучений з ХОЗЛ, сприяє зменшенню клінічних проявів обох захворювань, подовженню ремісії захворювання, корекції дисфункції ЖМ і біліарних сфінктерів, активності ПОЛ і стану АОЗ, поліпшенню або нормалізації функціонального стану печінки, зменшенню вираженості або ліквідації вторинного імунодефіцитного стану, СМІ.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Хворим на ХНХ, сполученим з ХОЗЛ, особливо при діагностуванні гіперкінетичної дисфункції ЖМ та гіпертонусу сфінктеру Одді за даними БФДЗ або при виявленні гиперкінетично-гипертонічної дисфункції ЖМ за даними динамічної сонографії, з метою оптимізації лікування та досягнення стійкої ремісії захворювання доцільно включати до лікувального комплексу вітчизняні препарати глутаргін по 250 мг (2 таблетки) 3 рази в день 4 тижні в комбінації з мукозою композитум 2,2 мл (1 ампула) внутрішньом’язово 1 раз на 3 дні (усього 10 ін’єкцій). Особливо ефективним є таке лікування при виявленні гіперкинетичної дисфункції ЖМ та гіпертонусу сфінктерів Одді та Люткенса за даними БФДЗ або при наявності гіперкинетично-гіпертонічної дисфункції ЖМ за даними УЗД. Таке лікування є ефективним також

2. Комбінацію глутаргіну і мукози композитум доцільно включати до лікування ХНХ, сполученого з ХОЗЛ, при наявності супутнього неалкогольного стеатогепатиту або неспецифічного реактивного гепатиту.

3. Для прогнозування можливості загострення ХНХ, сполученого з ХОЗЛ, в періоді диспансерного нагляду хворих показане визначення концентрації ЦІК, як найбільш доступне для використання у щоденній клінічній праці. При концентрації ЦІК 2,6 г/л та більше з ймовірністю 86±5% прогнозують розвиток чергового загострення ХНХ, що потребує проведення превентивного кур-су лікування, в тому числі із застосуванням глутаргіну та мукози композитум.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ,

ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.