АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОТОЛАРИНГОЛОГІЇ

ім. проф. О.С. КОЛОМІЙЧЕНКА

ПОБЕРСЬКИЙ ДМИТРО АНАТОЛIЙОВИЧ

УДК: 616.21:612.017

Стан антиендотоксинового імунітету

у хворих при різних формах поліпозного риносинуситу

14.01.19 - оториноларингологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Кримському державному медичному університеті

ім. С.І. Георгієвського Міністерства охорони здоров'я України

Науковий керівник: кандидат медичних наук, доцент Балабанцев Анатолій Григорович, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, завідувач кафедри оториноларингології

Офіційні опоненти:–

доктор медичних наук, професор Мельников Олег Федосійович, Iнститут отоларингології iм. О.С.Коломійченка АМН України, завідувач лабораторії патофiзiологiї та імунології. –

доктор медичних наук, професор Журавльов Анатолiй Семенович, Харківський державний медичний університет, завідувач кафедри оториноларингології

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, кафедра оториноларингології, МОЗ України, м. Київ

Захист відбудеться "16" вересня 2005 р. о 1000 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.611.01 в Інституті оториноларингології ім. проф. О.С. Коломійченка за адресою: 03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 3.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України за адресою: м. Київ, вул. Зоологічна, 3.

Автореферат розісланий "15" серпня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук _________________________Шидловська Т.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема поліпозного риносинусита має важливе медико-соціальне значення через широку поширеність в структурі захворювань ЛОР-органів, зростання частоти захворювання в останнє десятиліття, торпідного і тривалого перебiгу, зниження якості життя і працездатності (В.Ф. Филатов с соавт., 2001; А.С.Журавлев с соавт., 2003; Д.И.Заболотний, 2004). Не зважаючи на вживані в післяопераційному періоді сучасні методи лікування хворих ПР, серед яких широко використовується кортикостероїдна терапія, найближчі рецидиви процесу складають до 60% випадків і проблеми ПР в даний час не можна вважати вирішеною (Лопатин А.С., 1999; Г.М. Портенко с соавт., 2001). Теорії етіології і патогенезу неоднозначні в мiркуваннях (Bachert С. et al, 2004). Ряд авторів провідну роль у виникненні і прогресуванні поліпів носа відводить інфекційній алергії (А.В. Лупирь с соавт., 2002; Г.А. Гаджимирзаев с соавт., 2002; А.Б. Барский с соавт., 2004). Недостатньо вивченими залишаються окремі аспекти впливу грамнегативної флори на перебіг ПР. Основним патологічним агентом грамнегативної мікрофлори є ендотоксин - компонент клітинної стінки бактерій (В.А.Белоглазов, 2002; В.А. Таболин с соавт., 2002). При грамнегативних інфекціях розвивається Тh1 імунна відповідь, головним активатором якого вважається ЕТ (Г.А.Игнатьева, 1997; Г.Ф. Железникова, 2000). При Тh1-типi імунної відповіді синтезуються інтерлейкін-1 і пухлинно-некротичний фактор- , які індукують експресію хемокiна RANTES фібробластами й епітелієм слизових. RANTES є могутнім хемоаттрактантом і здатний зв'язуватися з більшістю хемокинових рецепторів, експресированих на моноцитах, Т-лімфоцитах, еозинофілах і базофілах, залучаючи їх тим самим в процес алергічного запалення (С.Л. Трофименко з соавт., 2001; Allen Jerilyn S.et.al., 1998). ЕТ, який потрапляє тим або іншим шляхом у внутрішні середовища організму, взаємодіє з клітинними і гуморальними ендотоксин-зв`язуючими системами, від функціональної активності яких залежить ефективність його нейтралізації і кліренсу. Істотну роль у детоксикації ЕТ виконують антиендотоксиновi антитіла. Встановлено, що атиендотоксиновий імунітет при різних патологічних процесах відображає системну реакцію організму на ендотоксиновую агресію і відноситься до числа значимих діагностичних критеріїв (А.И. Гордиенко с соавт., 2002; О.А. Притуло, 2003; Barclay G. R., 1995). Тому цілком обгрунтовано вивчення нового аспекту в патогенезі ПР - системи антиендотоксинового імунітету як показника спроможності макроорганізму у відповідь на агресію грамнегативної флори і вдосконалення тактики лікування хворих із застосуванням ефективних сучасних препаратів.

Зв'язок роботи з науковими програмами. Матеріали дисертації є самостійно виконаними дослідженнями за індивідуальним планом заочного аспіранта, відповідають основному напряму наукових досліджень кафедри оториноларингології Кримського державного медичного університету iм. С.І. Георгiєвського МОЗ України "Патогенез і лікування запальних захворювань носа, навколоносових пазух і середнього вуха" № державної реєстрації 0101U001163, шифр теми 2.207.

Мета дослідження. Підвищення ефективності лікування хворих з поліпозним риносинуситом на основі клiнiко-імунологічного обгрунтування диференційованих підходів до лікування з урахуванням стану антіендотоксинового імунітету.

Задачі дослідження.

1. Вивчити стан гуморальної ланки імунітету за змістом антиендотоксинових антитіл трьох класів і загальних імуноглобулінів в сироватці крові хворих з різними формами поліпозного риносинусита на етапі госпіталізації і в ремісії захворювання.

2. Оцінити взаємозв'язок між рівнями антиендотоксинових антитіл і аутоантитіл до однониткової ДНК класів М і G у хворих поліпозним риносинуситом на етапі госпіталізації і ремісії захворювання.

3. Вивчити стан антиендотоксинового імунітету у хворих з поліпозним риносинуситом з урахуванням морфологічної і цитологичної характеристики поліпів.

4. Визначити динамічні зміни клінічного перебігу захворювання і рівня антиендотоксинових антитіл після лікування хворих поліпозним риносинуситом із застосуванням сучасних медикаментозних препаратів (альдецин, ІРС-19 і Манакс).

5. На основі зіставлення найближчих і віддалених результатів лікування з урахуванням стану антиендотоксинового імунітету у хворих з поліпозним риносинуситом розробити ефективніші підходи до лікування.

Об'єкт дослідження - хворі з поліпозним риносинуситом..

Предмет дослідження - периферична венозна кров, показники антиендотоксинових антитіл і загальних імуноглобулінів класів А, М і G, зміст аутоантитіл до однониткової ДНК класів М і G, мазки-відбитки поліпів, зрізи поліпів, мазки на флору з порожнини носа.

Методи дослідження - вивчення анамнезу, оториноларингологiчне обстеження, метод твердофазного імуноферментного аналізу для визначення концентрації антиендотоксинових антитіл класів А, М і G, аутоантитіл до однониткової ДНК класів М і G в сироватці крові, мікротурбодиметричний метод визначення загальних імуноглобулінів трьох класів в сироватці крові; морфологічне дослідження поліпів, цитологiчне дослідження мазків-відбитків поліпів; бактеріологічне дослідження вмісту порожнини носа, рентгенологічне дослідження додаткових пазух носа, ринопневмотахометрія, статистичні методи обробки результатів дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлений дисбаланс продукції антиендотоксинових антитіл у сироватці крові у хворих при поліпознiй і гнiйно-поліпознiй формах ПР, у ремісії захворювання, що виявляється переважним зниженням рівня антиендотоксинових антитіл трьох класів у сироватці крові. Зміни антиендотоксинового імунітету формуються разом із зміною показників загальних імуноглобулінів однойменних класів, що обгрунтовує доцільність оцінки рівня антиендотоксинових антитіл, як чинника, що обтяжує патогенез захворювання. Виявлене зниження продукції антиендотоксинових антитіл в сироватці крові хворих ПР без зв'язку з цитоморфологiчною характеристикою поліпів. Вперше встановлено підвищений вміст аутоантитіл до однониткової ДНК класів М і особливо G в сироватці крові у хворих при поліпознiй і гнiйно-поліпознiй формах риносинусита і в ремісії захворювання. Підвищений рівень аутоантитіл до однониткової ДНК класів G і М може бути використаний як лабораторний критерій запального процесу.

На основі клінiко-іммунологiчного обгрунтування з урахуванням стану антиендотоксинового імунітету вперше розроблений новий підхід до лікування хворих ПР з диференційованим призначенням медикаментозних препаратів. Визначена ефективність цілеспрямованого призначення широко вживаних топічних стероїдiв (альдецин), сучасних препаратів ІРС-19 і Манакс, що сприяє поліпшенню клінічного перебігу захворювання, зменшенню дисбалансу продукції антиендотоксинових антитіл, зниженню рецидивів захворювання.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені цілеспрямовані пiдходи до диференційованого призначення медикаментозного лікування хворим ПР з використанням сучасних препаратів ІРС-19, Манакс і широко застосованих в практиці топічних стероїдiв (альдецин) з урахуванням клінічної течії захворювання і стану антиендотоксинового імунітету.

Обгрунтована доцільність визначення рівня антиендотоксинових антитіл трьох класів у сироватці крові як інформативних критеріїв оцінки порушень у стані гуморальної ланки імунітету у хворих ПР перед поліпотомією і в періоді ремісії. Виділені прогностичні лабораторні критерії запального процесу за наявності підвищеного рівня аутоантитіл до однониткової ДНК класів G і М.

Упровадження результатів досліджень. Результати наукових досліджень упроваджені в роботу оториноларингологiчного центру Кримської республіканської клінічної лікарні iм. Н.Н.Семашко (м.Сімферополь), оториноларингологiчних відділень у лікарнях м. Євпаторіi, м.Феодосіi, м.Ялти, м.Керчi, дорожніх лікарень м.Одеси, м.Сімферополя; в учбовий процес з підготовки лікарів-отоларингологів на кафедрі оториноларингології Кримського державного медичного університету iм. С.І. Георгiєвського і Харківської медичної академії післядипломної освiти МОЗ України.

Особистий внесок дисертанта. Автором самостійно проведений інформаційний пошук і аналіз спеціальної літератури по проблемі дисертаційної роботи, обгрунтовані основні напрями дослідження. Самостійно виконаний повний відбір хворих, клінічні спостереження, інструментальні методи обстеження, цитологичні дослідження, лікування хворих у стаціонарі, спостереження в періоді ремісії і катамнезе. Автором самостійно проведений науковий аналіз клiнiко-лабораторних, морфологічних і цитологiчних, бактеріологічних досліджень, статистична обробка одержаних результатів, обгрунтовані висновки і розроблені практичні рекомендації, які впроваджені в практику.

Апробація результатів. Основні положення роботи докладалися і обговорювалися на: щорічнiй традиційнiй веснянiй конференції Українського наукового медичного товариства оториноларингологiв (17-18 травня 2002г., м.Чернівці); II Республіканському конгресі курортологiв і фізіотерапевтів (25-16 квітня 2002г., м.Євпаторія); Першiй науково-практичної конференції молодих учених України, присвяченiй 10-річчю заснування Академії медичних наук України (6-8 лютого 2003 р., м.Київ); щорічній традиційній осінній конференції Українського наукового медичного товариства оториноларингологiв (19-21 вересня 2004 р., м.Харків), засіданнях товариства оториноларингологiв Криму (2000-2004 рр.), Х з'їзді оториноларингологiв України (23-25 травня 2005г. м.Судак), конкурсі молодих учених iз застосування топічних стероїдiв (2005г., м.Київ). Дисертація пройшла апробацію на міжкафедральному засіданні Кримського державного медичного університету iм. С.І. Георгiєвського МОЗ України (28 вересня 2004 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 10 наукових робіт, серед яких 5 статей у виданнях, рекомендованих ВАК України для публікації наукових досліджень, 5 в матеріалах наукових конгресів, з'їздів і конференцій.

Обсяг і структура дисертації.

Дисертація викладена на 145 сторінках машинописного тексту, включає 25 таблиць, 8 малюнків, 6 фотографій. Складається iз введення, огляду літератури, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу й обговорення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій. Список використаних літературних джерел містить 193 джерела, зокрема 129 кирилицею, 64 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Під спостереженням знаходилися 112 хворих поліпозним риносинуситом у віці від 15 до 66 років, з них 68 чоловіків, 44 жінки. На етапі поглибленого клiнико-імунологічного обстеження і первинної оцінки стану антиендотоксинового імунітету виділені 3 групи хворих (по Т.Н.Леонтьевой с соавт., 1985): з поліпозною формою риносинусита (51 особа), гнiйно-поліпозною формою (26 осiб), у ремісії захворювання (35 осіб). Групі обстежених комплектувалися рандомiзовано (методом випадкового вiдбору). Після клiнико-імунологічного обстеження 77 хворим поліпозним риносинуситом (поліпозна і гнiйно-поліпозна форма) проведене оперативне втручання в оториноларингологiчному відділенні міського територіального медичного об'єднання м. Євпаторія. З урахуванням клінічних даних і стану антиендотоксинового імунітету призначене медикаментозне лікування. Залежно від вживаного препарату на подальшому етапі виділені 3 групи хворих: I - 36 хворих ПР, що одержували топічні стероїди (альдецин), широко вживані в практиці; а) при підвищеному рівні антиендотоксинових антитіл (16 чіл.), б) при пониженому рівні антиендотоксинових антитіл (20 осіб); II - 31 хворий ПР з диференційованим призначенням ІРС-19 при пониженому рівні антиендотоксинових антитіл; III - 10 хворих з гнiйно-поліпозною формою захворювання з комплексним призначенням препаратів ІРС-19 і Манакс при дисбалансі антиендотоксинового імунітету. Обстеження проведено у всіх хворих ПР при госпіталізації і завершенні лікування, iз них у 51 хворого в катамнезi через 1,5 роки. Хворі в ремісії захворювання (відсутність загострення процесу протягом трьох років) лікування не одержували, знаходилися на диспансерному обліку у отоларинголога, обстежені одноразово для оцінки клiнiко-імунологічного статусу.

Давність процесу протягом 1-2 років вiдзначалась в 20,8 % випадках, упродовж 2-5 років - у 32,5 %, від 5 до 10 років - у 11,7 %, і більше 10 років - у 27,2 %. Один-два рецидиви захворювання виявлені у 33 % хворих на поліпозну форму і 26,9 % хворих з гнiйно-поліпозною формою риносинусита. Число рецидивів від 3 до 5 вiдзначалося в 3,4 рази частіше у хворих з гнiйно-поліпозною формою, а від 5-10 і до 16 разів у рівній мірі як при поліпознiй, так і гнiйно-поліпозной формах процесу (3,9 %). Вперше поліпозний риносинусит виявлений в 48 % випадків.

Як при поліпозному, так і при гнiйно-поліпозному процесі хворі скаржилися на утруднення носового дихання (90,0 % і 76,9 % відповідно), виділення з носа (відповідно 39,2 % і 84,6 %), причому при гнойно-поліпознiй формі вiдзначалися слизисто-гнійні (42 %), гнійні (19 %), слизисті (15 %) і водянисті виділення (5,7 %). Порушення нюху відмічене у 41,9 % хворих iз поліпознiй формою і 38,5 % з гнiйно-поліпознiй формою ПР. При гнiйно-поліпознiй формі процесу пацієнтів турбували головні болі (23 %), порушення сну (15,4 %). У періоді ремісії наголошувалися скарги на утруднення носового дихання (31,4 %), виділення з порожнини носа (22,9 %) порушення нюху (11,4 %), нападоподібне чхання (14,3 %). Водянисті виділення з порожнини носа виявлені в 14 % випадків, слизисті в 8,6 %.

Враховуючи літературні дані про наявність дисбактеріозу у хворих поліпозним риносинуситом (Г.М. Портенко, 2002), особливу увагу звертали на скарги, що вказували на непрямі ознаки дисбактеріозу кишковика. До таких віднесені: нерегулярність випороження, метеоризм, скороминучі болі по ходу кишковика, які вiдзначалися в 48,9 % випадків у хворих з поліпозною формою захворювання, у 1,3 рази частіше при гнiйно-поліпознiй формі, у 60 % - у періоді ремісії. При характеристиці посівів на флору з порожнини носа при поліпознiй формі риносинусита висівалася грампозитивна флора (59 %) з наявністю Staphylococcus aurеus еt mitis. Серед грамнегативної флори виявлено: Escherichia coli (36 %), Proteus mirabilis (36 %) et Klebsiella pneumoniae (28 %). В одиничних випадках висівалися дріжджові гриби роду Candida. У той же час, при гнiйно-поліпознiй формі ріносинусита в структурі грамнегативної мікрофлори визначалися Enterobacter cloacae (33 %) в 5,6 раз частіше, ніж при поліпознiй формі висівалися дріжджові гриби роду Candida. У періоді ремісії процесу вiдзначалася аналогічна мікрофлора з переважанням грампозитивної флори (58 %) і наявністю у 1/3 хворих грамнегативної флори.

Повна обтурація порожнини носа поліпами спостерігалася у 45 % хворих на поліпозну форму і у 23 % хворих на гнiйно-поліпозну форму риносинусита. При поліпознiй формі поліпи, що виповнюють верхні відділи порожнини носа візуалізувалися у 27,5 % пацієнтів, так само як і тi, що виходять за межі середньої носової раковини (27,5 %), а при гнiйно-поліпознiй формі в 31 % і 46 % випадків відповідно. Рентгенографічна картина при поліпозному процесі характеризувалася збереженням прозорості додаткових пазух носа (29 %), зниженням пневматизації, набряком пристенної слизистої оболонки пазух (71 %), інтенсивним затемненням проекції гратчастого лабіринту (49 %). При гнiйно-поліпозному процесі мало місце значне затемнення верхньощелепних пазух з однією (38 %) і двох сторін (62 %), у одиничних пацієнтів гнійний процес розповсюджувався на лобові пазухи (12 %).

При обстеженні хворих враховували анамнез захворювання, результати клінічного огляду, показники дихальної і нюхової функції носа, результати пункції верхньощелепних пазух (за свідченнями), показники ринопневмотахометрії. На діагностичному етапі проведені дослідження змісту антиендотоксинових антитіл класів А, М і G в сироватці крові методом твердофазного імуноферментного аналізу. Рівні антиендотоксинових антитіл визначалися в умовних одиницях оптичної густини кінцевого продукту ферментативної реакції розведень плазми крові (до 1:50 для антитіл класів А, М; до 1:200 - класу G) з використанням імуноферментного аналізатора АКІ-Ц-01 при довжині хвилі 492 нм. У методиці дослідження використаний препарат ліпополісахарид Еscherichia coli К30, який виділений з мікробної маси методом водно-фенолової екстракції, додатково очищений від домішок рибонуклеїнових кислот при обробці цетавліном (SERVA, Німеччина). Для визначення аутоантитіл до однониткової ДНК класів М і G застосовували розчин високополімерної нативної ДНК з еритроцитів курчат ("Reanal" Угорщина), тестовану сироватку крові і розведений іммунопероксидазний кон'югат козиних аффінно очищених антитіл до IgM і IgG людини ("Sigma", США). Рівень аутоантитіл до ДНК виражали в умовних одиницях оптичної щiльнiстi кінцевого продукту ферментативної реакції при розведенні тестованої сироватки крові 1:100. В оцінці змісту загальних імуноглобулінів класів А, М і G застосовували мікротурбодиметричний метод.

Порівняльну групу для визначення допустимих показників антиендотоксинового імунітету склали 97 осіб, віднесених до умовно здорових осіб. На прикладі 32 осіб, також з числа умовно здорових, визначені показники допустимого вмісту в сироватці крові аутоантитіл до однониткової ДНК класів М і G.

Проведені цитоморфологічнi дослідження поліпів.

Статистичну обробку результатів дослідження виконано з використанням комп'ютерних програм Microsoft Excel - 97 з пакету Microsoft Office - 97, з обчисленням t - критерію Стьюдента, коефіцієнта кореляції (r). Для оцінки достовірності порівнюваних показників використаний непараметричний критерій відповідності Пірсона (g2), критерій Q Розенбаума.

Аналіз і обговорення результатів лікування. При оцінці стану антиендотоксинової ланки імунітету привертає увагу наявність у 72,5 % хворих при поліпознiй формі процесу зниженого в 2,2 рази рівня анти-ЛПС-IgA в сироватці крові (р<0,05) і зниження його рівня в 1,9 рази у 69,2 % хворих при гнойно-поліпознiй формі (р<0,05). Рівень анти-ЛПС-IgM виявлявся пониженим по відношенню до контрольних значень при поліпознiй і гнiйно-поліпознiй формах (р<0,05), відповідно у 82,9 % і 88,5 % хворих (табл.1). Встановлено зниження в 1,7 рази (р<0,05) рівня анти-ЛПС-IgG при поліпознiй формі в 60 % випадків, у 61,5 % хворих при гнiйно-поліпознiй формі процесу в 1,4 рази (р<0,05). Підвищення рівнів антиендотоксинових антитіл виявлено рідше (табл.1). Зміни в змісті антиендотоксинових антитіл указують на розвиток переважного дефіциту продукції антиендотоксинових антитіл. Причому, оцінюючи стан антиендотоксинового імунітету у хворих у фазі ремісії захворювання, також встановлено зниження рівнів анти-ЛПС-IgA в 2 рази (57,1 % випадків), анти-ЛПС-IgM в 2,1 рази (74,3 %) і анти-ЛПС-IgG в 1,5 рази (71,4 %).

Таблиця 1 - Показники зміненого рівня антиендотоксинових антитіл класів А, М, G в сироватці крові у хворих поліпозним риносинуситом .

Примітка: група I - поліпозна форма риносинусита; II - гнiйно-поліпозна форма; III - фаза ремісії; IV - умовно здорові особи; р - достовірність відмінностей з показниками в групі умовно здорових осіб.

Приведені дані характеризують наявність дисбалансу в продукції антиендотоксинових антитіл, що має місце при поліпознiй і гнiйно-поліпознiй формах захворювання, і зберігається в періоді ремісії. Зміст загальних імуноглобулінів класів А, М і G у хворих з поліпозною формою процесу виявлялося більш, ніж у половини хворих зниженням концентрації IgA в 1,8 рази (72,5 % випадків), IgМ в 1,4 рази (52,5 %), IgG в 1,3 рази (72,5 %) по відношенню до допустимих показників у групі умовно здорових осіб, рідше -підвищенням. Слід звернути увагу на подібні зміни у вмісті загальних імуноглобулінів у сироватці крові у хворих з гнiйно-поліпозною формою захворювання, причому значущих відмінностей залежно від клінічних форм не виявлено. У періоді ремісії також переважала понижена концентрація в сироватці крові IgА (71,4 %), IgМ (62,8 %) і IgG (57,1 %), що підтверджує наявність змін імунного статусу при хронічній патології носа і навколоносових пазух (Г.А. Гаджимирзаев с соавт., 2002; Г.М. Портенко, 2002). Проте, на додаток до раніше проведених досліджень, нами встановлене переважаюче зниження рівня антиендотоксинових антитіл у сироватці крові. Визначена кореляційна залежність між показниками антиендотоксинових антитіл і однойменними класами загальних імуноглобулінів А (r+0,43), G (r+0,37). Ці дані указують на виражені зміни не тільки в стані загального імунітету, але й антиендотоксинової ланки, що може бути обтяжуючим чинником в патогенезі захворювання.

Оцінюючи зміст аутоантитіл до однониткової ДНК класів М і G, як антитіл-свідків хронічного запального процесу, встановлена наявність підвищеного рівня анти-ssДНК-IgG у 70,3 % хворих при поліпознiй (0,098±0,005, р<0,05) і у всіх хворих при гнiйно-поліпознiй формах риносинусита (0,097±0,005, р<0,05), а також у 90 % випадків у періоді ремісії (0,094±0,007 ум.од.опт.щiльнiстi, р<0,05). Підвищення рівня анти-ssДНК-IgМ виявлене у 44 % хворих з поліпозним і 66,7 % гнiйно-поліпозним процесом, у 50 % у періоді ремісії. Достовірних відмінностей по ступеню відхилень рівня аутоантитіл до однониткової ДНК класів М і G між формами захворювання не встановлено. Наявність кореляційних зв'язків між підвищеними показниками анти-ssДНК-IgМ і анти-ЛПС-IgМ (r(+) 0,86, р<0,05), анти-ssДНК-IgG і антиендотоксиновими антитілами відповідного класу (r(+) 0,63, р<0,05) указує на хронічний запальний процес. Тому за наявності поліпів в порожнині носа підвищені рівні анти-ssДНК-IgG і анти-ssДНК-IgМ можуть розглядатися як критерії активності поліпозного процесу, а, отже, і прогнозу виникнення рецидиву.

За даними морфологічних досліджень за характером змін сполучної і інших тканин виділені наступні типи поліпів: простий (70,1 % випадків), залозистий (23,4 %), значно рідше міксоматозний (4,2 %) і залозисто-ангиоматозний (2,6 %). У більшості хворих iз поліпозною формою риносинусита при простому типі виявлено зниження рівня анти-ЛПС-IgA (66,7 %), анти-ЛПС-IgM (93,3 %) і анти-ЛПС-IgG (63,3 %). Причому, в порівнянні з показниками в групі умовно здорових осіб, рівень анти-ЛПС-IgA в сироватці крові знижувався в 2,3 рази (р<0,01), анти-ЛПС-IgM в 2 рази (р<0,01) і анти-ЛПС-IgG в 1,8 рази (р<0,01). При залозистому типі поліпів також переважали понижені рівні антиендотоксинових антитіл. При цитологiчнiй характеристиці мазків-відбитків поліпів у більшості хворих з поліпозною формою процесу визначені нейтрофіли (85,2 %), лімфоцити (55,5 %), рідше еозинофіли (14,8 %), плазматичні клітки (11,1 %) і макрофаги (14,8 %). Характеризуючи стан епітелію, слід зазначити прояви вираженої проліферації (55,5 %), рідше метаплазію епітелію (11,1 %). У хворих при гнiйно-поліпозному ріносинуситi в 2,4 рази частіше, ніж при поліпознiй формі, відзначали поєднаний вміст еозинофілів і лімфоцитів в мазках-відбитках поліпів (35,5 %). При оцінці антиендотоксинового імунітету визначене зниження рівня анти-ЛПС-IgA (р<0,001), анти-ЛПС-IgM (р<0,001) і анти-ЛПС-IgG (р<0,001) в сироватці крові за наявності лімфоцитів і поєднаному вмісті еозинофілів і лімфоцитів у мазках-відбитках поліпів. Як видно, зміни в продукції антиендотоксинових антитіл не пов'язані з цитоморфологічними особливостями поліпів.

Одержані результати мають важливе значення для вдосконалення підходів до лікування хворих ПР, оскільки понижені показники антиендотоксинового імунітету відносять до негативних прогностичних ознак, особливо при оперативних втручаннях (Bennet-Guerrero et. al., 2001). Тому нами використаний диференційований підхід призначення основних медикаментозних препаратів з урахуванням клінічної течії захворювання і стани антиендотоксинового імунітету й оцінка ефективності лікування хворих ПР через 1,5 місяці і 1,5 роки після лікування. Теоретично обгрунтованим є застосування таких медикаментозних препаратів як топічні стероїди, ІРС-19 і Манакс. Обгрунтуванням для призначення топічних стероїдiв (альдецин), є їхне виражене імуносупресивна й протизапальна дія. У порівняльному аспекті прослiджено ефект лікування хворих ПР при підвищеному і пониженому рівнях антиендотоксинових антитіл. При поліпознiй і гнiйно-поліпознiй формах захворювання при понижених показниках антиендотоксинових антитіл призначали ІРС-19. Цей препарат надiлений імуномодулюючими властивостями, впливає на специфічні і неспецифічні ланки імунітету. Також обгрунтованим при торпідному перебігу гнойно-поліпозного процесу і дисбалансі продукції антиендотоксинових антитіл є застосування препаратів ІРС-19 і Манакс. Препарат Манакс характеризується вираженим протизапальним і антиаутоімунним впливом, у комплексі з ІРС-19 сприяє потенціюванню лікувального ефекту.

На ефективні результати лікування хворих ПР при обгрунтованому призначенні альдецина у випадках підвищеного рівня антиендотоксинових антитіл указували зменшення числа скарг у 2,6 разiв на утруднене носове дихання, у 6 разів - на зниження нюху, у 7 разів на виділення з носа, підвищення показників ринопневмотахометрії (р<0,05). Ступінь відхилень підвищеного рівня анти-ЛПС-IgG в сироватці крові зменшувався до 25 % по відношенню до показників контрольної групи (до лікування складала 70 %). У 1,6 рази знижувався підвищений рівень анти-ЛПС-IgA (р<0,05). Зберігався понижений рівень анти-ЛПС-IgM. Встановлено зниження підвищеного рівня загальних IgM (р<0,05) без значущої динаміки IgA і IgG. У той же час при призначенні топічних стероїдiв без диференційованих підходiв клінічне поліпшення вiдзначалося в 2 рази рідше, а понижені показники антиендотоксинових антитіл підвищувалися в 1,3 рази лише за рівнем анти-ЛПС-IgM. Слід зазначити, що рецидиви захворювання виявлялися в 1,6 разiв рідше через 1,5 місяці після обгрунтованого призначення топічних стероїдiв, ніж при їхньому призначенні у випадках пониженого рівня антиендотоксинових антитіл (відповідно 18,7 % і 30 %). Отже, позитивний ефект диференційованого призначення топічних стероїдiв при підвищеному рівні антиендотоксинових антитіл формувався у хворих ПР як результат імуносупресивной терапії і виявлявся в клiнiко-імунній корекції порушень. Це дозволяє вважати призначення топічних стероїдiв з урахуванням клiнiко-імунологічного стану хворих ефективнішим, ніж традиційне їхне застосування.

Позитивний ефект застосування препарату ІРС-19 у хворих ПР при поліпознiй і гнiйно-поліпознiй формах за наявності понижених рівнів антиендотоксинових антитіл виявлявся в поліпшенні носового дихання (91,5 %), нюху (84,5 %). Вiдзначалось підвищення понижених рівнів анти-ЛПС-IgG (з 0,098±0,006 до 0,117±0,006 ум. од. опт. щiльнiстi, р<0,001) в 68,2 % випадків. Ступінь відхилень пониженого рівня анти-ЛПС-IgА в порівнянні з контрольними значеннями зменшувався до 1,6 разів, (до лікування підвищувалася в 1,8 рази). Показники загального імунітету після лікування істотно не змінювалися. У катамнестичних спостереженнях встановлено підвищення понижених концентрацій IgА в сироватці крові в 1,5 рази (до діапазону норми), IgG в 1,5 рази вищий за контрольні значення. Число рецидивів поліпів у групі хворих, що одержували ІРС-19, за спостереженнями в катамнезi, знижувалося в 1,9 рази порівняно з показниками лікування без диференційованого призначення альдецина. Отже, показники до використання ІРС-19 в лікуванні хворих з поліпозним риносинуситом є обгрунтованими у випадках диференційованого призначення препарату при пониженому рівні антиендотоксинових антитіл, що сприяє клінічному ефекту, поліпшенню гуморальної відповіді і зниженню частоти рецидивів процесу.

У хворих з торпідним перебігом гнiйно-поліпозною риносинусита при комплексному використовуванні сучасних препаратів ІРС-19 і Манакс клінічне поліпшення проявлялося відновленням носового дихання (86 %), поліпшенням нюху і відсутністю видiлень з порожнини носа. Стан антиендотоксинового імунітету при цьому характеризувався підвищенням пониженого рівня анти-ЛПС-IgG в 1,2 рази (g2=7,6, р<0,01), зменшенням підвищеного рівня анти-ЛПС-IgA в 1,2 рази (рис.1). Зберігався відносно стійкий вміст загальних імуноглобулінів у сироватці крові. Рецидиви процесу розвивалися в 3 рази рідше (10 %) порівняно із загальноприйнятим призначенням топічних стероїдiв.

Рис.1. Рівень антиендотоксинових антитіл у сироватці крові (ум.од.опт.щiльнiстi) при диференційованому призначенні медикаментозних препаратів.

Групи: I - диференційоване призначення топічних стероїдов; II - ІРС-19; III - ІРС-19 і Manax. * р<0,05 в порівнянні з групою контролю.

Рівень анти-ЛПС-IgA, анти-ЛПС-IgM, анти-ЛПС-IgG в групі контролю.

Через 1,5 роки після лікування (катамнез) у всіх групах хворих на фоні клінічного благополуччя при бактеріологічному дослідженні слизистої порожнини носа висівався Staphylococcus epidermidis (29,4 %), рідкий Streptococcus mitis (5,9 %), E.Coli (3,8 %), Streptococcus pneumoniae (1,9 %), Klebsiella pneumoniae (1,9 %). Відзначали як родову, так і видову зміну збудника в порівнянні з первинними даними обстеження. При цитологiчному дослідженні мазків-відбитків поліпів виявлена велика кількість десквамативного епітелію, наявність бактеріальної флори (23,5 %), спори грибів (5 %), нейтрофіли (15,7 %). Разом з цим визначений дисбаланс у змісті антиендотоксинових антитіл, що виявляється переважним зниженням рівня анти-ЛПС-IgA і підвищенням анти-ЛПС-IgG, що може бути привертаючим фоном для рецидивування захворювання (рис.1). При цьому наголошувався дисбаланс у концентрації загальних імуноглобулінів трьох класів у сироватці крові з переважним підвищенням рівня IgG (р<0,05). Це характеризує наявність змін у гуморальній ланці імунітету, що зберігається в періоді клінічного благополуччя. Число рецидивів захворювання через 1,5 роки наголошувалося в 3,6 % випадках після диференційованих підходів до лікування і в 5 % випадках при загальноприйнятому призначенні топічних стероїдiв.

ВИСНОВКИ

У дисертації представлені нові дані про зміст антиендотоксинових антитіл класів А, М і G, а також аутоантитіл до однониткової ДНК класів М і G в сироватці крові у хворих поліпозним риносинуситом. Обгрунтована доцільність диференційованого призначення сучасних медикаментозних препаратів (топічни стероїди, ІРС-19, Манакс) з урахуванням особливостей клiнiко-імунологічного статусу хворих і показників антиендотоксинового імунітету для підвищення ефективності лікування хворих на цю патологію.

1. Встановлені зміни продукції антиендотоксинових антитіл у хворих поліпозним риносинуситом перед госпіталізацією, що виявляються переважним зниженням продукції анти-ЛПС-IgА (72,5 % хворих при поліпознiй формі і 69,2 % при гнiйно-поліпознiй формі), анти-ЛПС-IgМ (82,9 % і 88,5 %) і анти-ЛПС-IgG, (відповідно 60 % і 61,5 %). Виявлене зниження рівня антиендотоксинових антитіл в ремісії захворювання (74,3 %), в 2,2 рази рідше його підвищення, що вказує на наявність вираженого дисбалансу в гуморальній ланці імунітету при хронічному перебігу процесу.

2. Виявлено переважне зниження рівня загальних імунологобулінiв класів А, М і G в сироватці крові хворих iз поліпозно. формою захворювання (72,5 %; 52,5 %; 72,5 % випадків). Подібні зміни встановлені при гнiйно-поліпознiй формі і в періоді ремісії. Визначена кореляційна залежність з однойменними показниками антиендотоксинових антитіл і загальними імуноглобулінами, що відображає виражені порушення гуморального імунітету в патогенезі захворювання, які зберігаються в періоді клінічного благополуччя.

3. Встановлений підвищений рівень аутоантитіл до однониткової ДНК класів М і особливе G при різних формах поліпозного риносинусита, а також в періоді ремісії, наявність прямого кореляційного зв'язку з показниками антиендотоксинових антитіл відповідного класу, що характеризує особливості перебігу хронічного процесу.

4. Виявлене зниження рівнів антиендотоксинових антитіл у сироватці крові хворих поліпозним риносинуситом незалежно від типу будови і цитологичної характеристики поліпів.

5. Обгрунтований диференційований підхід до призначення топічних стероїдiв (на прикладі альдецина) при підвищеному рівні антиендотоксинових антитіл у хворих з поліпозним риносинуситом, що сприяло поліпшенню клінічних проявів (відновлення носового дихання 62,5 %, нюх 27,2 %, зменшення виділень з носа в 37,5 % випадків) і стану антіендотоксинового імунітету (зниження підвищеного рівня анти-ЛПС-IgА в 1,6 рази, анти-ЛПС-IgG в 1,2 рази). При призначенні топічних стероїдiв у випадках понижених показників антиендотоксинового імунітету позитивна клінічна динаміка мала місце в 2 рази рідше.

6. Обгрунтоване застосування ІРС-19 у схемі лікування хворих поліпозним риносинуситом з пониженим рівнем антиендотоксинових антитіл, що виявлялося в позитивній клiнiко-імунологічній динаміці: поліпшення носового дихання (70 %), нюху (35 %), відсутність нападоподібного чхання, підвищення пониженого рівнів анти-ЛПС-IgG і анти-ЛПС-IgA на 22 %. Комплексне призначення ІРС-19 і Манакс хворим при торпідному перебігу гнiйно-поліпозної форми процесу в більшій мірі сприяло зменшенню дисбалансу продукції антиендотоксинових антитіл, що виявлялося в корекції пониженого рівня анти-ЛПС-IgG, підвищених значень анти-ЛПС-IgA, поліпшенні клінічних показників.

7. При катамнестичних спостереженнях у хворих в періоді клінічного благополуччя встановлена наявність бактерійної флори, вегетуючої в порожнини носа, дисбаланс в системі антиендотоксинового імунітету, що характеризує тривалість порушень у гуморальній ланці імунітету при хронічному перебігу процесу. Доцільність диференційованого підходу до призначення медикаментозних препаратів з урахуванням рівня антиендотоксинових антитіл у сироватці крові у хворих поліпозним риносинуситом підтверджена зменшенням числа рецидивів процесу в 4 рази після обгрунтованого застосування топічних стероїдiв, в 4,7 рази після застосування ІРС-19, в 7 разів після комплексного призначення ІРС-19 і Манакс.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Рекомендовано використовувати показники антиендотоксинових антитіл класів А і G в сироватці крові як об'єктивні лабораторні критерії оцінки стану антиендотоксинового імунітету, що характеризує особливості перебігу хронічного процесу при поліпозному риносинуситi і в ремісії захворювання.

2. Розширені показання до застосування медикаментозних препаратів для лікування хворих поліпозним риносинуситом. Вибір слід здійснювати диференційований, з урахуванням клінічних даних і стану антиендотоксинового імунітету.

3. Альдецин ефективно використовувати в цілях поліпшення клінічного стану хворих як при поліпознiй, так і при гнiйно-поліпознiй формах при підвищеному рівні антіендотоксинових антитіл в сироватці крові. Альдецин призначають по 2 уприскування в кожну ніздрю двічі в день протягом одного місяця.

4. Сучасний препарат ІРС-19, що має імуностимулюючий ефект, рекомендовано застосовувати при поліпознiй і гнiйно-поліпознiй формах процесу при пониженому рівні антиендотоксинових антитіл в сироватці крові. Препарат ІРС-19 призначають по одному уприскуванню в кожну ніздрю щодня, 2 рази на день, протягом одного місяця.

5. Комплексне застосування препаратів ІРС-19 і Манакс рекомендовано призначати хворим при торпідному перебігу гнiйно-поліпозного риносинусита, у випадках дисбалансу продукції антиендотоксинових антитіл з переважанням пониженого рівня анти-ЛПС-IgG. Препарат Манакс призначають по 1 пігулці за півгодини до їжі, 1 разів на день, щоденно протягом одного місяця. Препарат ІРС-19 призначають по одному уприскуванню в кожну ніздрю щодня, 2 рази на день, протягом одного місяця.

6. Зниження, або підвищення рівня антиендотоксинових антитіл класів А і G в сироватці крові, за наявності характерних цитологичних і бактерійних показників слизистої оболонки порожнини носа у хворих у періоді ремісії можуть розглядатися як прогностична ознака рецидиву захворювання.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ПО ТЕМІ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Балабанцев А.Г., Белоглазов В.А., Поберский Д.А., Бакова А.А., Химич Н.В. Определение напряженности антиэндотоксинового иммунитета у больных полипозными этмоидитами и гнойно-полипозными гаймороэтмоидитами// Журн. ушных, носовых и горловых болезней.-2002-№3-с.-С.89-90. Особистий внесок здобувача: клиiнiчне ведення хворих, статистична обробка даних оцiнка отриманих результатiв.

2. Балабанцев А.Г., Поберский Д.А. Прогнозирование напряженности антиэндотоксинового иммунитета у больных полипозными этмоидитами и гнойно-полипозными гаймороэтмоидитами// Вестник курортологии и физиотерапии.-2002.-№2.-С.10. Особистий внесок: участь у дослiдженнях, пiдготовка рукопису, статистична обробка даних.

3. Поберский Д.А. Антиэндотоксиновый иммунитет у больных полипозными риносинуситами// Таврический медико-биологический вестник.-2003.-Том 6.-№1.-С.103-105.

4. Поберский Д.А. Состояние антиэндотоксинового иммунитета у больных полипозным риносинуитом// Ринологiя.-2003.-№1.-С.101.

5. Поберский Д.А. Состояние антиэндотоксинового иммунитета после полипотомии у больных полипозным риносинуитом// Одеський медичний журнал.-2004.-№2 (85).-С.73-75.

6. А.Г.Балабанцев, Поберский Д.А., Гордиенко А.И., Белоглазов В.А., Бакова А.А., Химич Н.В. Антиэндотоксиновый иммунитет и аутоантитела к однонитевой ДНК у больных с полипозными риносинуситами// Ринологiя.-2004.-№3.-С.11-16. Особистий внесок: порведення дослiдженнях, статистична обробка та узагальнення отриманих даних.

7. Поберский Д.А., Балабанцев А.Г. Обоснование дифференцированного подхода к лечению больных полипозным риносинуситом// Журн. ушных, носовых и горловых болезней.-2004-№5-с.-С.37. Особистий внесок:розроботка методик лiкування, пiдготовка рукопису, статистична обробка даних.

8. Поберский Д.А. Клинико-иммунологическое обоснование применения медикаментозных препаратов в лечении больных полипозным рингосинуситом// Ринологiя.-2005.-№1.-С.22-29.

9. Поберский Д.А. Состояние антиэндотоксинового иммунитета с учетом цитоморфологической характеристики полипов //Матерiали X з`iзду отоларингологiв Украiни.-2005.-С.472-473.

10. Поберский Д.А. Клинико-иммунологическое обоснование дифференцированного подхода к назначению топических стероидов больным полипозным риносинуситом// Ринологiя.-2005.-№2.-С.55-58.

АНОТАЦІЯ

Поберський Д.А. Стан антиендотоксинового імунітету у хворих при різних формах поліпозного риносинуситу.

Дисертація (рукопис) на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.19 - отоларингологія. Кримський державний медичний університет ім. С.І.Георгієвського МОЗ України, м.Сімферополь 2005.

Дисертація присвячена клiинiко-імунологічному обгрунтуванню диференційованих підходів до лікування хворих поліпозним риносинуситом з оцінкою стану антиендотоксинового імунітету, цілеспрямованому призначенню топічних стероїдiв (альдецин), бактерійних лізатiв (ІРС-19), сучасного імуномодулятора Манакс, прогнозуванню рецидивів поліпозного процесу. Представлені результати клінічних спостережень, обстеження і лікування 112 хворих поліпозним риносинуситом (поліпозна, гнiйно-поліпозна форма, період ремісії), лабораторні дані оцінки стану антиендотоксинового імунітету, аутоантитіл до однониткової ДНК класів М і G, загальних імуноглобулінів трьох класів, цитоморфологічнi дослідження поліпів, бактеріологічні дослідження вмісту порожнини носа. Встановлено переважання пониженого рівня антиендотоксинових антитіл, разом з пониженим вмістом загальних імуноглобулінів однойменних класів у сироватці крові, що вказує на виражені порушення в гуморальній ланці імунітету. Зміни рівня антиендотоксинових антитіл у сироватці крові не пов'язані з цитоморфологічними особливостями поліпів. Встановлено підвищений вміст аутоантитіл до однониткової ДНК класів М і особливо G при різних формах поліпозного риносинусита і в ремісії, що може бути використане як прогностичний критерій запального процесу.

На основі клiнiко-імунологічної характеристики, з урахуванням змін стану антиендотоксинового імунітету у хворих поліпозним риносинуситом, обгрунтовані свідчення до диференційованого призначення топічних стероїдiв (альдецин), бактерійних лізатiв (ІРС-19) і Манакс. Через 1,5 роки після лікування встановлено зменшення числа рецидивів захворювання в 4 рази після обгрунтованого застосування топічних стероїдiв, в 4.7 рази після ІРС-19, в 7 разів після комплексного призначення ІРС-19 і Манакс. Оцінка безпосередніх результатів лікування і віддалених спостережень у катамнезi підтверджує доцільність диференційованого підходу до вибору медикаментозних препаратів. Ключові слова: поліпозний риносинусит, антиендотоксиновi антитіла, медикаментозне лікування, катамнез.

АННОТАЦИЯ

Поберский Д.А. Состояние антиэндотоксинового иммунитета у больных разными формами полипозного риносинусита.

Диссертация (рукопись) на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.19 - отоларингология. Крымский государственный медицинский университет им.С.И.Георгиевского МОЗ Украины, г.Симферополь 2005.

Диссертация посвящена клинико-иммунологическому обоснованию дифференцированных подходов к лечению больных полипозным риносинуситом с оценкой состояния антиэндотоксинового иммунитета, целенаправленному назначению топических стероидов (альдецин), бактериальных лизатов (ИРС-19), современного иммуномодулятора Манакс, прогнозированию рецидивов полипозного процесса. Представлены результаты клинических наблюдений, обследования и лечения 112 больных полипозным риносинуситом (полипозная, гнойно-полипозная форма, период ремиссии), лабораторные данные оценки состояния антиэндотоксинового иммунитета, аутоантител к однонитевой ДНК классов М и G, общих иммуноглобулинов трех классов, цитоморфологические исследования полипов, бактериологические исследования содержимого полости носа. Установлено преобладание сниженного уровня антиэндотоксиновых антител, наряду со сниженным содержанием общих иммуноглобулинов одноименных классов