ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Паштіані Русудан Валтерівна

УДК 616.12-008.331.1:577.156.2]-085

АКТИВНІСТЬ НЕЙРОПЕПТИДУ Y І ДОБОВИЙ ПРОФІЛЬ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ У ХВОРИХ нА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ

В ДИНАМІЦІ ЛІКУВАННЯ

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті терапії імені Л.Т.Малої АМН України,

м. Харків.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор,

Коваль Сергій Миколайович,

Інститут терапії імені Л.Т. Малої АМН України,

м. Харків, завідувач відділу артеріальної гіпертонії

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Латогуз Іван Кіндратович,

Харківський державний медичний університет

МОЗ Украіни,

завідувач кафедри терапії,

спортивної медицини та ЛФК;

доктор медичних наук, професор

Корж Олексій Миколайович

Харківська медична академія

післядипломної освіти МОЗ України,

завідувач кафедри сімейної медицини.

Провідна установа: Інститут кардіології імені

академіка М.Д. Стражеска

АМН України, м. Київ,

відділення артеріальної гіпертензії

Захист дисертації відбудеться 25.11. 2005 р. 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, пр. Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий 22.10. 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент Т.В. Фролова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В останні роки спостерігається стійка тенденція росту поширеності гіпертонічної хвороби (ГХ) як в Україні, так і в усьому світі (“International Society of Hypertension”, 2000-2004”).

Артеріальна гіпертензія (АГ) залишається однією з актуальніших проблем клінічної медицини. По статистиці - артеріальна гіпертензія найбільш розповсюджена патологія серцево-судинної системи і зустрічається більше чим у 25 % дорослого населення (Г.В,Дзяк., 2004; Е.П. Свищенко, В.Н. Коваленко, 2002; H.E Wardener, 2003; V.D Goncharuc, Van Heerikhuize J., 2002).

Висока поширеність ГХ, частий розвиток ускладнень, що призводять до інвалідизації і смертності, незважаючи на вчасно почате лікування, обумовлюють актуальність пошуку нових підходів до оптимізації діагностики і терапії, хворих із ГХ (В.А.Алмазов., 2002;Г.В. Дзяк,Т.В. Колесник., 2003;С.Н. Коваль., 2004; R. Kreutz , 2001). Для рішення цієї проблеми необхідно поглиблене вивчання патогенезу ГХ, встановлення поліпатогенних, найбільш важливих нейрогуморальних вазоактивних факторів.

Нейропептиди в організмі людини беруть широку участь в організації регуляції усіх відомих життєвих функцій, у тому числі різних видів метаболізму, функціонального стану ендокринної, серцево-судинної й іншої систем організму, як у фізіологічних, так і в патологічних умовах (Л.Т. Мала, Ю.Г. Горб, 1994; B.M Sweerts., Jarrott , 2001).

Нейропептиди відіграють важливу роль як медіатори і модулятори синаптичної передачі, але вони значно більш поліфункціональні, ніж нейромедіатори, і беруть широку участь у регуляції цілого ряду внесинаптичних процесів (О.А.Гомазков.. 1995; Llewellyn-Smith I., J.B Minson., 1999).

Дана проблема вивчається в основному за рубежем (Англія – Malabu, Richard; Японія – Nakajama, Akio; Німеччина – Muller, USA – Maynard, Ogilriy). Показано, що нейропептид Y бере участь у розвитку гіпертензії, а його екзогенне введення у тварин приводить до блокування канальців ангиотензину II. T.C. Vichel; W. Rascher – показали, що нейропептид Y впливає на циркадний ритм, підвищує роль входу іонів кальцію в гладком’язову клітку. В експерименті показано, що нейропептид Y бере участь у нейрогуморальній регуляції.

Однак, на даний момент, не проводились дослідження можливого взаємозв’язку між рівнем активності нейропептиду Y з добовим циклом артеріального тиску (АТ), а також вплив антигіпертензивної терапії на рівень активності нейропептиду Y у хворих ГХ в динаміці лікування.

Таким чином, об'єктивна оцінка медико-соціальної ситуації в Україні у відношенні ГХ свідчить про необхідність активації наукових досліджень по вивченню патогенетичних ланок розвитку ГХ для своєчасного виявлення хворих з факторами ризику і початкових проявів даної патології, а також удосконаленню підходів до лікування. Глибоке дослідження взаємозв’язку добового профілю АТ з активністю нейропептиду Y при ГХ, дозволить прогнозувати розвиток даної патології і можливих її ускладнень.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами Обраний напрямок досліджень зв'язаний з науковою діяльністю Інституту терапії імені Л.Т. Малої АМН України і входить до тематичного плану інституту, як фрагмент науково-дослідної роботи: “Розробка медикаментозної терапії метаболічного синдрому Х з урахуванням генетичних та гормонально-метаболічних змін” – Рег. № 0102U001826.Автор самостійно проводила клініко-інструментальне обстеження хворих, аналіз вмісту нейропептиду Y у хворих ГХ, статистичну обробку та аналіз результатів дослідження.оформлення та підготовку до друку результатів дослідження.

Мета і завдання дослідження. Разробка раціональних підходів антигіпертензивної терапії на підставі характеру змін нейропептиду Y у хворих ГХ в залежності від клінічного перебігу, особливостей добового профілю АТ.

Відповідно до поставленої мети були визначені наступні задачі:

1.

2.

3.

4.

Об'єкт дослідження: гіпертонічна хвороба.

Предмет дослідження: активність нейропептиду Y і показники добового профілю АТ у хворих гіпертонічною хворобою.

Методи дослідження: загальноклінічні, інструментальні., біохімічні, імунологічні.

Наукова новизна одержаних результатів. Проведене дослідження дало можливість вперше в Україні визначити ступінь активності NPY у хворих гіпертонічною хворобою в динаміці сучасної антигіпертензивної терапії й установити взаємозв'язок із клініко-гемодинамічними показниками добового профілю АТ.

Досліджено, що у хворих ГХ по мірі прогресування захворювання визначається високий ступінь активності NPY, що є еволюційно виробленою, спрямовану на виживання, адаптивною відповіддю організму в умовах критичних змін гомеостазу. Відмічено, що паралельно прогресуванню захворювання змінюється гемодинамічний профіль кровообігу і відбувається посилення кореляційної залежності між показниками АТ і рівнем активності NPY, що підтверджує особисту участь даної біологічно-активної речовини в становленні ГХ і регуляції судинного тонусу.

Встановлено взаємозв’язок між підвищенням активності NPY зі стадією ГХ, тривалістю перебігу захворювання, обтяженою спадковістю, надлишковою масою тіла, величинами навантаження тиском, підвищеною варіабельністю АТ, патологічними типами добового моніторування АТ, що вказує на те, що підвищення нейропептиду Y в крові може розглядатися у якості одного з найбільш значущих факторів прогресування ГХ.

При вивченні взаємозв’язку показників ДМАТ і рівня активності NPY виявлено, що в дебюті розвитку ГХ нейропептид Y тісно зв’язаний з варіабельністю АТ (САТ і ДАТ), що свідчить про його важливу роль як пресорного фактору в регуляції добових коливань АТ. Виявлено статистично достовірне (p<0,05) підвищення активності NPY у хворих ГХ із типами “non-dipper” і “night-peaker” у порівнянні з типом “dipper”.

Показано, що з порушенням холестеринового обміну і впливу вазоконстриктора - нейропептиду Y на специфічні рецептори адвентицію судинної стінки, у стінках кровоносних судин відкладаються ХС і його похідні, що є однією з причин виникнення атеросклерозу.

Виявлено, що комбінована терапія антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ та діуретика у хворих на ГХ спроможна привести к статистично значимому зниженню активності NPY, що супроводжується значним покращенням показників добового моніторування АТ. Отримані дані дозволяють використовувати диференційований підхід (з урахуванням клінічного перебігу ГХ, добового профілю АТ) в комплексному лікуванні хворих на ГХ.

За результатами проведеного наукового дослідження виявлене охороноздатне рішення: “Спосіб прогнозування розвитку атеросклерозу у хворих на гіпертонічну хворобу” (співавтори С.М. Коваль, Т.Г. Старченко, М.Ю Пенькова) – заявка № 2003065959, МПК 7G 01N 33/48, Бюл. № 2 від 16.02.2004.

Практичне значення отриманих результатів. В результаті проведеного дослідження встановлена доцільність впровадження визначення активності NPY та добового моніторування АТ в план обстеження хворих на ГХ для більш адекватної оцінки важкості перебігу та прогнозу даного захворювання.

Досліджено взаємозв’язки підвищення активності NPY зі стадією ГХ, тривалістю перебігу захворювання, обтяженою спадковістю, надлишковою масою тіла, величинами навантаження тиском, підвищеною варіабельністю АТ, патологічними типами добового моніторування АТ, що вказує на те, що підвищення активності NPY в крові може розглядатися у якості одного з найбільш значущих факторів прогресування ГХ.

Показана суттєва перспективність застосування комбінованої терапії антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ – ірбесартаном з тіазідоподібним діуретиком – індапамідом для зниження активності NPY і нормалізації показників добового моніторування АТ у хворих на ГХ.

Результати роботи впроваджено в клінічну практику терапевтичних та кардіологічних відділень: Інституту терапії АМН України, клінічних лікарень м. Харкова № 27, 28,3,8. що дозволить поліпшити діагностику порушень серцево-судинної системи при ГХ і буде сприяти зменшенню ризику розвитку ускладнень.

Особистий внесок дисертанта. Ідея наукового дослідження належить автору..Автор самостійно проводила набір групи.Інструментальне обстеження, а саме добове монуторування, ехокардіографія, ЕКГ, було проведено автором самостійно. Дисертантка проаналізувала і узагальнила отримані результати, провела статистичну обробку та аналіз даних, підготувала і направила результати дослидження до друку За матеріалами сформульовані висновки та практічни рекомендаціі.

Апробація результатів дисертації. За основними положеннями дисертації зроблено доповіді на науково-практичних конференціях Інституту терапії АМН України (2000-2004); засіданнях Харківського наукового медичного товариства (2000-2004); Республіканській науково-практичній конференції “Атеросклероз та атеротромбоз; патогенез, клініка, лікування”, Харків, 2003; Науково-практичній конференції з Міжнародною участю “Нові напрямки в діагностиці, лікуванні і профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень ”, Харків, 2002; Загальноросійській науково-практичній конференції “Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний”, Москва, 2003; 20-th Scientific meeting of the International society of hypertension, 2004; Сан-Пауло, Бразилія; шістнадцята, сімнадцята та вісімнадцята підсумкова науково-практична конференція по закінченим науково-дослідним роботам “Нове в діагностиці і лікуванні захворювань внутрішніх органів” (2002, 2003, 2004 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації надруковано 9 робіт, з них опубліковано 4 статті у профільних виданнях, які рекомендовани ВАК України (3 статті одноосібно), отримано 1 деклараційний патент на винахід, 4 тези.

Структура й обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 129 сторінках машинописного тексту і складається з вступу, 2 глав огляду літератури, 5 глав власних досліджень, підсумків, висновків, практичних рекомендацій, та списку літератури. Робота ілюстрована 5 рисунками і 19 таблицями (обсягом 12 сторінок). Список використаних джерел містить 216 найменувань (92 кирилицею та 124 латиницею).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи. Об’єктом дослідження були 140 осіб: 120 хворих на ГХ та 20 осіб – (контрольна група практично здорові). Серед хворих було 61 (50,8 %) особа чоловічої статі і 59 (49,2 %) осіб жіночої статі. Середній вік обстежених склав (47,2+4,1) років.

Діагноз встановлювався відповідно до рекомендацій експертів ВООЗ (1996), класифікації артеріальної гіпертензії по ураженню органів-мішеней (Доповідь Комітету Експертів ВООЗ по АГ, 1996), рекомендованої до подальшого застосування згідно з наказом МОЗ України № 247 від 01.08.98 р. і підтвердженою VI Конгресом кардіологів України (2000 г.).

Відповідно до класифікації, а також на підставі скарг хворого, анамнезу захворювання, даних об'єктивного, лабораторних і інструментальних методів дослідження хворі були розподілені на 2 групи: I група - ГХ I стадії (36 осіб (30,0 %); ІІ група - ГХ II стадії (84 особи (70,0 %)). Анамнез більшості хворих включав наявність спадкоємного фактору по ГХ лінії, перенесені значні нервові напруження; образ життя характеризувався недостатньою фізичною активністю; надлишкова маса тіла, розрахована за індексом Кетле встановлена у (68,4 %) хворих, (36 %) - курили. Тип ГЛП установлювали згідно класифікації Фредріксона.

Усім хворим проводили комплексне обстеження за схемою, яка включала загальноприйняті клініко-лабораторні дослідження. Для вивчення морфо-функціональних показників і показників внутрісерцевої гемодинаміки застосовувався метод двовимірної ехокардиографії на апараті “Aloka”SSD-280 (Японія). Добове моніторування артеріального тиску в динаміці лікування проведено на апараті АВРМ-02 (Meditech-Угорщина). Вміст у сироватці крові загального ХС, ХЛВЩ і ТГ визначався за допомогою ферментативного методу з використанням стандартних тест-наборів. Визначення вмісту NPY проводили имуноферментним методом за допомогою наборів фірми Peninsula Laboratorieс INC (USA).

З метою зниження активності NPY і нормалізації показників добового моніторування АТ всім хворим ГХ ІІ ст. була проведена комбінована медикаментозна терапія антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ – ірбесартаном (препарат “Апровель”, фірма “Sanofi”) в поєднанні з тіазідоподібним діуретиком – індапамідом (препарат “Арифон ретард”, фірма “Servier”). Препарат “Апровель” назначали в дозі від 150 мг до 300 мг/добу в поєднанні з препаратом “Арифон ретард” в дозі 1,5 мг/добу.

Усі результати дослідження були оброблені за допомогою стандартних пакетів програм Excel, “Statisticа” (USA). Відмінності між показниками, що порівнювалися вважалися вірогідними, якщо значення імовірності було більш 95 % (р<0,05). Крім параметричних методів статистичного аналізу, використовували метод комплексного кореляційного аналізу в динаміці проведеної терапії.

Результати досліджень та їх обговорення. При дослідженні активності NPY по стадіям захворювання отримані наступні дані: по мірі прогресування ГХ на фоні підвищення АТ збільшується рівень активності NPY від (324,16+49,93) пг/мл до (358,94+58,16) пг/мл і при ГХ II ст. відмічено максимальний динамічне збільшення відносно контролю на (18,67 %; p<0,05).

При вивченні змін активності NPY у хворих на ГХ в залежності від ступеню ГХ виявлено: при “м’якій” АГ відмічено збільшення рівня активності NPY відносно контролю на (7,53 %; р>0,05) і склало (325,24+47,52) пг/мл; при “помірній” - на (19,39 %; p<0,05) і склало (361,12+62,24) пг/мл.

Встановлено, що паралельно прогресуванню захворювання ГХ змінюється гемодинамічний профіль кровообігу, а також посилюється кореляційна залежність між показниками АТ і рівнем активності NPY (r1гр.=+0,24; р>0,05; r2гр.=+0,33; р<0,05), що підтверджує безпосередню участь даного пептиду в становленні ГХ та регуляції судинного тонусу. З урахуванням того, що при ГХ II стадії і подальшому прогресуванні захворювання розвивається ГЛШ, нейропептид Y можна розглядати як своєрідний фактор росту, що призводить до поразки органів-мішенів.

При вивченні активності NPY в залежності від спадкоємного фактору отримані наступні дані (табл. 1). Встановлено, що у хворих з наявністю спадкоємного фактору по ГХ лінії виявлено статистично достовірне (p<0,05) підвищення активності NPY у порівнянні як з контрольною групою, так і з групою хворих без наявності спадкоємного фактору по ГХ лінії.

При вивченні активности NPY у хворих на ГХ в залежності від тривалості захворювання отримані наступні дані (рис. 1). У досліджуваних нами групах: тривалість захворювання (v) осіб 1 групи варіювала від 1 року до 5 років; в 2 групі – від 5 до 10 років.

Таблиця 1

Активність NPY у хворих на ГХ в залежності від спадкоємного фактору, (M+m)

Показник | ГХ+

спадкоємний

фактор, n=46 | ГХ без

спадкоємного

фактору, n=42 | Контроль,

n=20

Активність

NPY, пг/мл | 364,81+

49,20

p1<0,05

p2<0,05 | 315,21+

20,01 | 302,46+

27,64

Примітки: p1<0,05 - достовірність відмін показників відносно контролю; p2<0,05 - достовірність відмін показників відносно порівнюваний груп.

.

NPY,

пг/мл 5<v<10

400 1<v<5 тривалість

411,32+ захворювання (v, роки)

300 302,46+ 22,14 341,58+

27,64 14,12

200

pк-2<0,05 pк-1<0,05

100

Контроль 2 гр. 1 гр.

Примітка. р – достовірність порівнюваних груп;

Рис.1 Рівень активності NPY в залежності від тривалості захворювання

Порівняння рівня активності NPY у хворих ГХ (n=81) з надлишковою масою тіла (ІМТ>25 кг/м) і нормальною масою тіла виявило значну варіабельність показників активності даного пептиду в цих групах. Хворі ГХ були розподілені на 3 групи: : 1 гр. – ІМТ 25-29,9; 2 гр. – ІМТ 30-40; 3 гр. (норма) - ІМТ 20-24,9. В процесі дослідження нами встановлено статистично достовірне (p<0,05) підвищення активності NPY у хворих ГХ з надлишковою масою тіла. Проведене нами дослідження підтверджує той факт, що ожиріння є гіпоталамо-гіпофізарним захворюванням, в патогенезі якого ведучу роль відіграють виражені в той чи іншій мірі гіпоталамічні порушення, які обумовлюють зміну поведінкових реакцій і гормональні порушення. У зв’язку з цим, а також враховуючи важливість порушення ліпідного обміну в патогенезі ГХ нами проведено співставлення показників ліпідного обміну у хворих ГХ I и II стадії і рівня активності NPY. Так, при ГЛП IIа (n=19) показник активности NPY коливався від (318,98+53,05) пг/мл до (334,16+52,11) пг/мл; при ГЛП IIб (n=32) – від (321,12+43,45) пг/мл до (364,16+32,43) пг/мл; при ГЛП IV (n=21) – від (328,15+53,05) пг/мл до (352,76+48,56) пг/мл, що вказує на наявність атерогенних зрушень в ліпідному спектрі крови хворих ГХ I-II стадії. Процес патологічного порушення обміну ліпідів у крові набуває найбільш виразний характер при прогресуванні ГХ, про що свідчить позитивна динаміка ІА відносно контролю у (ГХ I ст. ІА>1,55; ГХ II ст. ІА>1,56) разів. Наявність небажаних факторів (високий АТ, ожиріння, куріння, гормональні порушення) в поєднанні з збільшеним ЗХС і ТГ сприяє ранньому розвитку ІХС і атеросклерозу. Встановлений нами позитивний кореляційний зв’язок між ЗХС і активністю NPY (r=0,38; p<0,05; r=+0,44; p<0,01) вказує на порушення в ліпідному обміні, обумовлені вазоконстрікторною дією NPY. Отже NPY сприяє ендотеліальній дисфункції судин при ГХ і в результаті ушкодження ендотелію порушується бар’єр проникливості судинної стінки, частково завдяки збільшенню проміжків між ендотеліальними клітинами.

Виявлено, що активність NPY достовірно (p<0,05) збільшена відносно контролю у хворих ГХ з ІХС. Слід відмітити, що для даної категорії хворих також характерно порушення узгодженості добової ритміки параметрів гемодинаміки, а також відсутність закономірності добової ритміки САТ, ДАТ, АТср, ЧСС. Треба звернути увагу на той факт, що приєднання СН при ГХ статистично достовірно підвищує рівень активності NPY, що в свою чергу, вказує на залучення NPY в механізми розвитку серцевої недостатності.

При вивчені показників ДМАТ нами встановлений позитивний кореляційний зв’язок між показниками активності NPY і середнім рівнем САТ і ДАТ вночі (r=+0,34; р<0,05; r=+0,36; р<0,05, відповідно), між показниками активності NPY та САТ (24) и ДАТ (24) (r=+0,30; р<0,05; r=+0,35; р<0,05, відповідно); між показниками активності NPY та САТ (Д) и ДАТ (Д) (r=+0,31; р<0,05; r=+0,36; р<0,05, відповідно).

По мірі прогресування захворювання відмічено зріст “навантаження гіпертонічними величинами”. Так ІЧ САТ(Д)/ІЧ ДАТ(Д) у хворих ГХ I ст. склали (42,1±3,7)/(28,6±2,9) %; у хворих ГХ II ст. – (71,3±3,3)/(61,7±3,4) % відповідно. Отримані дані свідчать про те, що прогресування захворювання призводить до більш стабільного збільшення АТ впродовж доби. Аналіз показників ДМАТ хворих ГХ, крім наявних відмін середньоінтегральних показників і “навантаженням тиском” в денні і нічні години, виявив відміни ступеню ранкового підйому АТ (з 5 до 10 годин). Встановлена тенденція до збільшення ступеня ранкового підйому АТ при прогресування захворювання. У хворих на ГХ І і ІІ ст. ступені ранкового підйому САТ/ДАТ склали (52,5±3,1)/(31,9±2,9) мм рт.ст. і (58,7±3,3)/(37,7±3,0) мм рт.ст. відповідно. Дані кореляційного аналізу дозволили встановити взаємозв’язок між виразністю ранкового пику АТ і характером добового профілю АТ, а також його варіабельністю. Так, виявлений позитивний кореляційний зв’язок ступеню ранкового підйому САТ/ДАТ з СНС САТ (r=0,40/0,44, p<0,05) і СНС ДАТ з (r=0,39/0,41, p<0,05). Ступінь ранкового підйому ДАТ достовірно корелювала з варіабельністю ДАТ(Д)/САТ(Н) (r=0,40/0,44, p<0,05).

СНС САТ, яка характеризує виразність двохфазного ритму АТ, свідчила про монотонність добової кривої з недостатнім зниженням АТ в нічні години (СІ<10 %), що вказує на збільшену ступінь ризику у даних хворих поразки органів-мішенів (ГЛШ), можливих ускладнень (інсульт, інфаркт), а також становлення і прогресування атеросклерозу.

На I стадії захворювання ступінь нічного зниження САТ/ДАТ склала (12,9±1,3)/(13,6±1,1) %. II стадія захворювання характеризувалася зниженням перепаду “день-нічь” САТ/ДАТ до (12,1±1,0)/(11,2±0,9) % (на 6,2/17,4 % в порівнянні з I ст.), що, скоріш за все, являлося результатом функціональних змін в системі барорегуляції, відсутності адаптивних механізмів і могло бути як причиною, так і слідством поразки органів-мішенів, раннього розвитку ГЛШ.

Середні значення варіабельності АТ не перевищували нормативів. При цьому відмічено значне збільшення варіабельності САТ/ДАТ у денні і нічні години у 24,2 % хворих, що свідчило про наявність патологічної варіабельності, яка вважається незалежним фактором ризику виникнення ускладнень. При прогресуванні ГХ відмічено поступове зниження короткочасної варіабельності. Лише у хворих ГХ II ст. варіабельність САТ(Д) перевищувала на 7,6 % (p>0,05), а ДАТ(Д) практично не відрізнялася (на 1,8 %, p>0,05) від варіабельності хворих ГХ I ст. Вочевидь, що значна частина змін АТ впродовж доби відбувається під впливом ЦНС, пов’язана з різним видами фізичної і розумової діяльності хворого і, в окремості, ступеню активності вивільнення NPY з центральних і периферичних нейронів, що здійснює прямий вплив на варіабельність АТ при 24-ч моніторуванні.

При аналізі показників ДМАТ у хворих з різним типами добових кривих значуще зниження САТ(24) і ДАТ(24) досліджувалося у хворих з профілем dipper (ДСАТ(24)=(-20,3±2,6) мм рт.ст., ДДАТ(24)=(-21,4±3,2) мм рт.ст., p<0,01) и non-dipper (ДСАТ(24)=(-18,5±4,4) мм рт.ст., ДДАТ(24)= (-17,9±3,6) мм рт.ст., (p<0,01)). Найменше зниження середніх значень відмічено у хворих з типом over-dipper (ДСАТ(24)= (-8,8±4,2) мм рт.ст., ДДАТ(24)= (-8,5±3,7) мм рт.ст., (p<0,05)). ВАТ, САТ и ДАТ статистично значуще змінювались при всіх типах добових кривих. Найменша динаміка відмічена у хворих з профілем over-dipper (?ІВСАТ(24)=(-18,1±4,4) %, ?ІВДАТ(24)=(-19,8±3,5) %, (p<0,05)). Встановлено статистично достовірне (p<0,05) збільшення активності NPY у хворих ГХ з типами “non-dipper” і “night-peaker” у порівнянні з типом “dipper”. Отже, більш високій вміст NPY виявлений у хворих з патологічними типами добових кривих АТ, що свідчить про участь NPY в формуванні структури добового ритму АТ.

Проведена комплексна терапія чинила позитивну, практично нейтральну дію на показники ліпідного обміну у хворих ГХ II ст. Це особливо важливо при наявності факторів ризику, обумовлених АГ, пов’язаних з посиленням атеросклеротичних процесів і утворенням бляшок в артеріях, до чого призводять порушення функції ендотелію, високий рівень активності NPY і ушкоджуюча механічна дія високого тиску на судинну стінку.

Комплексна терапія чинила достатньо значимий (р<0,05) вплив на активність NPY в цілому по групі хворих (n=84) з ГХ ІІ ст. (до лікування: (358,94+58,16) пг/мл; після лікування: (324,64+47,18) пг/мл). Під впливом терапії нами відмічено більш плавне (на 8,03 %) зниження активності NPY у хворих ГХ с тривалістю захворювання в межах (1<v<5) років і різке зниження (на 17,68 %; p<0,05) у хворих ГХ з тривалістю захворювання в межах (5<v<10) лет. У хворих з ГХ II ст. з обтяженою спадкоємністю по лінії ГХ проведена терапія визвала достовірне зниження активності NPY на (10,48 %; p<0,05).

Середньодобові значення САТ и ДАТ в динаміці терапії знизилися на (14,6+1,5) і (12,3+1,3) мм рт.ст. (р<0,05). В денний час комплексна терапія призводила до достовірного зниження середніх значень САТ і ДАТ у хворих ГХ II ст. на (19,9+1,4) і (14,1+1,8) мм рт.ст. відповідно (р<0,01). В нічні часи у хворих відмічено достовірне зниження САТ на (13,9+1,9) мм рт.ст. (р<0,01), ДАТ на (10,5+1,2) мм рт.ст. (р<0,01). Звертає увагу рівномірність дії комплексної терапії на динаміку середньодобового САТ(24) и ДАТ(24), а також середньоденні і середньонічні показники. Показники “навантаження тиском” в динаміці терапії статистично достовірно зменшилися впродовж всього 24-часового періоду: ІВСАТ(24) знизився на (28,5+1,2) %, ДАТ(24) - на (23,7+2,7) % (в обох випадках р<0,001). Нормований індекс площі САТ зменшився на (14,5+1,8) мм рт.ст., нормований індекс площі ДАТ – на (10,3+2,4) мм рт.ст. (р<0,001). Двохфазний ритм АТ став більш виразним у порівнянні з вихідними даними: перепади “день-ніч”, які відповідали на початку для САТ і ДАТ (10,4+0,4) % і (9,8+0,8) % достовірно збільшились до (15,5+2,2) % і (16,5+1,7) % (р<0,05). Показники варіабельності АТ мали лише характер тенденції до змін як в денний так і в нічний час. На фоні терапії не відмічено достовірних змін 24-часових значень амплітуд и акрофаз косинусоїд САТ и ДАТ (р>0,05). У хворих ГХ II ст. виявлено статистично значиме зниження 24-часових значений мезора САТ и ДАТ відповідно до (132,2+3,5) мм рт.ст. и (83,4+2,9) мм рт.ст. (табл.. 2).

Таблиця 2

.

Динаміка показників “навантаження тиском” і добовий ритм на фоні проведеної комплексної терапії, (M+m)

Показник | ГХ II ст.

n=84

до лікування | після лікування

ІВ САТ(24), % | 68,2±2,2 | 39,7±3,5*

ІВ ДАТ(24), % | 62,3±1,7 | 38,6±2,3*

ІВ САТ(Д), % | 63,3±1,9 | 36,5±3,6*

ІВ ДАТ(Д), % | 64,1±2,8 | 30,8±3,1*

ІВ САТ(Н), % | 60,5±3,1 | 34,9±2,3*

ІВ ДАТ(Н), % | 51,6±1,4 | 28,1±1,7*

Мезор САТ, мм. рт.ст | 145,9±2,3 | 132,2±3,5*

Мезор ДАТ, мм. рт.ст. | 91,0±1,2 | 83,4±2,9*

Аm САТ ,мм. рт.ст. | 15,3±1,1 | 14,5±1,4

Аm ДАТ ,мм. рт.ст. | 14,4±0,8 | 13,9±0,9

СНС САТ, % | 10,4±0,4 | 15,5±2,2*

СНС ДАТ, % | 9,8±0,8 | 16,5±1,7*

Примітка. *p<0,05- достовірність відмін до і після лікування.

Ступінь ранкового підйому САТ в процесі лікування зменшилась з (38,4±2,1) мм рт.ст. до (20,7±1,6) мм рт.ст., (p<0,001); ДАТ - з (30,3±2,7) мм рт.ст. до (17,6±1,9) мм рт.ст., (p<0,01). Швидкість ранкового підйому САТ змінилася з (10,5±1,2) мм рт.ст./ч до (5,6±1,8) мм рт.ст./ч, (p<0,05); ДАТ - з (6,3±0,9) мм рт.ст./ч до (3,8±1,1) мм рт.ст./ч., (p<0,05).

Таким чином, проведена нами комплексна терапія здійснювала позитивний вплив на показники ДМАТ; достовірно значимий (р<0,05) вплив на активність нейропептиду Y; позитивний, практично нейтральний вплив на показники ліпідного обміну.

ВИСНОВКИ

1. В роботі вирішена актуальна задача кардіологіі - встановлені закономірності змін активності NPY у хворих ГХ в залежності від особливостей клінічного перебігу захворювання і характеру добового профілю АТ,чо може свідчити про залучення цьего нейропептида до формуровання структури циркадного ритму артеріального тиску. Виявлено позитивні зміни сучасної антигіпертензивної терапії з використанням антагоністів рецепторів ангіотензина II і діуретиків на активність NPY і показників добового профілю АТ.

2. Виявлено статистично достовірне (p<0,05) збільшення активності NPY у групі хворих ГХ ІІ ст. і при “помірній” АГ, у порівнянні з групою практично здорових осіб.

3. У хворих ГХ з наявністю спадкоємного фактору по даному захворюванню, встановлено статистично достовірне (p<0,05) збільшення рівня активності NPY у порівнянні з групою хворих без наявності спадкоємного фактору і групою контролю.

4. Досліджено, що у хворих ГХ з тривалістю захворювання від 5 до 10 років відмічається статистично значуще збільшення активності NPY у порівнянні з групою хворих з тривалістю захворювання менш 5 років і з групою практично здорових осіб.

5. Виявлено статистично достовірне збільшення активності NPY у хворих на ГХ на фоні надлишкової маси тіла (ожиріння І-ІІ ступеня) у порівнянні з хворими з нормальною масою тіла.

6. При дослідженні взаємозв’язку показників ДМАТ і NPY встановлено статистично достовірне (p<0,05) збільшення активності NPY у хворих ГХ з типами “non-dipper” і “night-peaker” у порівнянні з типом “dipper”.

7. Встановлено позитивний кореляційний зв’язок між активністю NPY і середніми рівнями САТ і ДАТ вночі.

8. Комбінована терапія антагоністом рецепторів ангиотензина ?Й ?рбесартаном і діуретиком індапамідом призводить до статистично значущого зниження середньодобових, середньоденних і середньонічних показників САТ і ДАТ, варіабельності АТ, на фоні достовірного зменшення активності NPY.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для більш адекватної оцінки тяжкості течії і прогнозу гіпертонічної хвороби рекомендовано до плану клініко-діагностичного обстеження хворих на ГХ включення дослідження рівню активності NPY і показників ліпідного обміну.

2. Збільшення активності NPY може розглядатися як незалежний фактор ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на ГХ.

3. Для зниження активності NPY і нормалізації ДМАТ у хворих “м’якою” і “помірною” ГХ доцільно призначення комбінації антагоністу рецепторів ангіотензину ІІ (ірбесартан) та тіазидного діуретика з вазодилатируючою дією (індапамід). Значущим, з точки зору впливу на прогноз ГХ є те, що дана терапія не чинить небажаної дії на метаболічні процеси.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Коваль С.Н., Старченко Т.Г., Пенькова М.Ю., Резник Л.А., Паштиани Р.В. Прогностическая значимость связывания нейропептида Y тромбоцитами у больных гипертонической болезнью // Вестник проблем биологии и медицины – 2002. - № 9-10. - С.60-63.

2. Паштиани Р.В. Взаимосвязь нарушений липидного обмена и уровня нейропептида Y в плазме крови больных гипертонической болезнью // Український медичний альманах – 2003.-№ 5. - С.124-126.

3. Паштиани Р.В. Нейропептид Y и показатели суточного мониторирования артериального давления у больных гипертонической болезнью // Український медичний альманах - 2003.-№ 3-.С.119-121.

4. Паштиани Р.В.Уровень нейропептида Y и показатели суточного мониторирования артериального давления у больных гипертонической болезнью в динамике лечения // Експериментальна і клінічна медицина - 2005. -№ 1. - С.48 -51.

5. Деклараційний патент на винахід “Спосіб прогнозування розвитку атеросклерозу у хворих на гіпертонічну хворобу” (співавтори С.М. Коваль, Т.Г. Старченко, М.Ю Пенькова), реєстраційний номер заявки: 2003065959, МПК 7G 01N 33/48, Бюл. № 2 від 16.02.2004.

6. Паштіані Р.В. Содержание нейропептида Y в плазме крови больных гипертонической болезнью // Нові напрямки в діагностиці, лікуванні і профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень: Тези доповедей науково-практичної конференції з міжнародною участю: - Харків, – 2002. С.127

7. Паштіані Р.В. Взаимосвязь показателей липидного обмена и уровня нейропептида у больніх гипертонической болезнью //Атеросклероз та атеротромбоз; патогенез, клініка, лікування: Тези доповідей Украінськоі науково-практичної конференції:-. Харків, 2003 С 79.

8. Старченко Т.Г., Пенькова М.Ю., Паштіані Р.В. Влияние монотерапии ирбесартаном на плазменный уровень нейропептида Y у больных умеренной артериальной гипертонией // Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний Тези доповідей Всероссийской научно-практической конференции: - Москва, 2003.-С.226..

9. Старченко Т.Г., Коваль С.Н., Паштіані Р.В., Пенькова М.Ю. Нейрогуморальные и метаболические факторы сердечно-сосудистого риска у больных АГ в сочетании с ИБС и сахарным диабетом. // 20-th Scientific meeting of the International society of hypertension: Тези доповедей Сан-Пауло, Бразилия, 2004.-P.267.

АНОТАЦІЯ

Паштіані Р.В. Активність нейропептиду Y та добовий профіль артеріального тиску у хворих на гіпертонічну хворобу в динаміці лікування – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 – кардіологія. – Харківський державний медичний університет, Харків, 2005.

Дисертація присвячена вивченню активності нейропептиду Y та добового профілю артеріального тиску в динаміці лікування хворих на гіпертонічну хворобу.

Проведено вивчення рівня нейропептидау Y у крові хворих гіпертонічною хворобою в залежності від особливостей добового профілю артеріального тиску і проведеного антигіпертензивного лікування. Виявлено більш високі рівні нейропептида Y у хворих з порушеним добовим профілем артеріального тиску, що свідчить про участь даного показника у формуванні структури добового ритму артеріального тиску. Проведена антигіпертензивная терапія з використанням антагоністів рецепторів ангіотензину II і діуретиків сприяє нормалізації артеріального тиску, що супроводжується зниженням активності нейропептиду Y.

Ключові слова: нейропептид Y,добове моніторування АТ, гіпертонічна хвороба, серцево-судинна система, ренін-ангіотензінова система, антагоністи рецепторів АІІ, діуретики.

АННОТАЦИЯ

Паштиани Р.В. Активность нейропептида Y и суточный профиль артериального давления у больных гипертонической болезнью в динамике лечения - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 2005.

Диссертация посвящена изучению активности нейропептида Y и суточного профиля артериального давления в динамике лечения больных гипертонической болезнью. Следовательно, более высокое содержание нейропептида Y отмечено у больных с патологическими типами суточных кривых АД, что может свидетельствовать об участии нейропептида Y в формировании структуры суточного ритма АД.

Всем больным ГБ II ст. была проведена комбинированная медикаментозная терапия ирбесартаном (препарат “Апровель”, фирма “Sanofi”) в сочетании с сульфаниламидным диуретиком индапамидом (препарат “Арифон ретард”, фирма “Servier”). Препарат “Апровель” назначали в дозе от 150 мг до 300 мг/сутки в сочетании с препаратом “Арифон ретард” в дозе 1,5 мг в сутки.

В результате анализа влияния комбинированной терапии на комплекс исследуемых показателей выявлены следующие данные. После 4-5 недель лечения стабилизация АД достигнута практически у всех пациентов. На фоне лечения у пациентов отмечено значительное снижение, как количества, так и выразительности субъективных проявлений. У 62 % больных наблюдалось исчезновение головных болей, у 64 % - астеноневротических нарушений, у 98 % - улучшение общего самочувствия, субъективное ощущение улучшения качества жизни и трудоспособности.

Комплексная терапия оказывала достаточно значимое (р<0,05) влияние на показатель активности биологически активного вазоконстриктора - нейропептида Y в плазме крови по сравнению с исходными в целом по группе больных с ГБ ІІ ст. Возможное положительное воздействие проведенной терапии обусловлено уменьшением гиперреактивности сосудов в ответ на действие норадреналина, уменьшением сопротивления артериол и периферического кровеносного русла в целом, а также снижением сократительной способности гладких мышечных волокон сосудов и стимуляцией синтеза простагландинов, оказывающих наряду с гипотензивным действием сосудорасширяющее действие.

Среднесуточные значения САД и ДАД в динамике проводимой терапии снизились на (14,6+1,5) и (12,3+1,3) мм рт.ст. (р<0,05). В дневное время применяемая комплексная терапия приводила к достоверному снижению усредненных значений САД и ДАД у больных ГБ II стадии на (19,9+1,4) и (14,1+1,8) мм рт.ст. соответственно (р<0,01). В ночное время у больных отмечено достоверное снижение САД на (13,9+1,9) мм рт.ст. (р<0,01), ДАД на (10,5+1,2) мм рт.ст. (р<0,01). Обращает внимание равномерность действия комплексной терапии на динамику среднесуточного САД(24) и ДАД(24), а также среднедневные и средненочные показатели.

Степень утреннего подъема САД в процессе лечения уменьшилась с (38,4±2,1) мм рт.ст. до (20,7±1,6) мм рт.ст., (p<0,001); ДАД - с (30,3±2,7) мм рт.ст. до (17,6±1,9) мм рт.ст., (p<0,01). Скорость утреннего подъема САД изменилась с (10,5±1,2) мм рт.ст./ч до (5,6±1,8) мм рт.ст./ч, (p<0,05); ДАД - с (6,3±0,9) мм рт.ст./ч до (3,8±1,1) мм рт. Диссертация посвящена изучению активности нейропептида Y и суточного профиля артериального давления в динамике лечения больных гипертонической болезнью.

Нейропептиды (в том числе нейропептид Y) представляют собой биологически активные вещества центральной нервной системы, состоящие из определенного количества аминокислот и модулирующие интегративные функции мозга. Нейропептиды играют важную роль как медиаторы и модуляторы синаптической передачи, но они значительно более полифункциональны, чем нейромедиаторы, и принимают широкое участие в регуляции целого ряда внесинаптических процессов

В формирование суточного ритма АД вовлечено несколько нейрогуморальных систем. На уровне центральной нервной системы играет роль суточная периодичность возбуждения и торможения в коре головного мозга и ретикулярной формации. Несмотря на существенную роль барорецепторов сосудов в формировании спонтанной вариабельности АД, главенствующую роль во влияниях на циркадный ритм играют центральные нервные механизмы. Все это свидетельствует об огромной сложности функционирования центральных механизмов, осуществляющих интегративный контроль кровообращения. Однако, на сегодняшний момент, наряду с известным влиянием различных нейрогуморальных факторов на показатели суточного мониторирования АД (СМАД), до конца не изучена роль нейропептида Y.

Определение содержания нейропептида Y в плазме крови проведено у 120 больных гипертонической болезнью. Анамнез большинства обследованных больных включал предрасполагающие наследственные факторы, перенесенные значительные нервные перенапряжения или психическую травму; образ жизни характеризовался недостаточной физической активностью. В контрольную группу были включены 20 практически здоровых донора.

На 2-3 день пребывания больного в стационаре всем больным проводили СМАД с помощью прибора Meditech ABPM – 02/M (фирмы Meditech, Венгрия), работающего по осциллометрическому принципу. Все больные заполняли дневники самонаблюдений, где отмечали время и длительность периодов физической или умственной активности и отдыха, время отхода ко сну и пробуждения, моменты приемов пищи и лекарств, эпизоды курения, появления или прекращения различных симптомов: головная боль, головокружение, боли в области сердца и т.д.

При анализе показателей СМАД у больных с различными типами суточных кривых значимое снижение систолического АД - САД(24) и диастолического АД - ДАД(24) наблюдалось у больных с профилем dipper (ДСАД (24) = (-20,3±2,6) мм рт.ст., ДДАД(24) = (-21,4±3,2) мм рт.ст., p<0,01) и non-dipper (ДСАД(24)= -18,5±4,4) мм рт.ст., ДАД(24) = (-17,9±3,6) мм рт.ст., (p<0,01)). Наименьшее снижение усредненных значений отмечено у больных с типом over-dipper (ДСАД(24)=(-8,8±4,2) мм рт.ст., ДДАД(24)=(-8,5±3,7) мм рт.ст., (p<0,05)). Вариабельность АД (ВАД), индекс времени (ИВ), САД и ДАД статистически значимо изменялись при всех типах суточных кривых. Наименьшая динамика отмечена у больных с профилем over-dipper (?ИВСАД(24)= (-18,1±4,4) %, ?ИВДАД(24)= (-19,8±3,5) %, (p<0,05)).

При изучении гуморальных показателей у больных с различными суточными профилями АД были выявлены такие данные: в группах больных с нарушенным суточным ритмом выявлено достоверно более высокий уровень нейропептида Y в сравнении с больными, которые имеют нормальные показатели степени ночного снижения (СНС) САД

Обнаружено статистически достоверное (p<0,05) повышение активности нейропептида Y у больных ГБ с типами “non-dipper” и “night-peaker” по сравнению с типом “dipper”. ст./ч., (p<0,05).

Комплексная терапия способствовала снижению степени и скорости утреннего подъема АД у больных ГБ II ст. Данные результаты подтверждают длительное сбережение активности препаратов антигипертензивного профиля действия.

Ключевые слова: нейропептид Y, суточное мониторирование артериального давления, гипертоническая болезнь, сердечно-сосудистая система, ренин-ангиотензиновая