МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ПЛОЩЕНКО Юлія Олександрівна

УДК: 616-036.882-08-02:616.831-001.31-005.98:612.014.462.5:612.111:611-018.74]-085.384:547.221.225.3.273

ГЕМОСТАЗ, РЕОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ЕРИТРОЦИТІВ ТА СТАН ЕНДОТЕЛІОЦИТІВ ПРИ РІЗНИХ ВАРІАНТАХ ІНТЕНСИВНОЇ ТЕРАПІЇ ТЯЖКОЇ ЧЕРЕПНО-МОЗКОВОЇ ТРАВМИ ТА КОРЕКЦІЯ ЇХ ПОРУШЕНЬ

(клініко-експериментальне дослідження)

14.01.30 – анестезіологія та інтенсивна терапія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Дніпропетровськ-2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України.

Науковий керівник:

Член-кореспондент НАН та АМН України, лауреат Державної премії України та премії Уряду Російської Федерації, заслужений діяч науки України, доктор медичних наук, професор УСЕНКО Людмила Василівна, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідуюча кафедрою анестезіології та інтенсивної терапії.

Офіційні опоненти:

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Черній Володимир Ілліч, Донецький державний медичний університет ім.М.Горького МОЗ України, завідувач кафедри анестезіології, інтенсивної терапії та медицини невідкладних станів ФПО;

доктор медичних наук, професор Шлапак Ігор Порфирійович, Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України, завідувач кафедри анестезіології та інтенсивної терапії.

Провідна установа:

Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця Міністерства охорони здоров’я України, кафедра анестезіології, реаніматології та медицини катастроф, м.Київ.

Захист відбудеться “ 24 ” червня 2005 р. о 13 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.01 у Дніпропетровській державній медичній академії (49027, м.Дніпропетровськ, пл. Жовтнева, 4, ауд. № 9).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії (49044, м.Дніпропетровськ, вул. Дзержинського, 9).

Автореферат розісланий “ 24 ” травня 2005 року.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради, д.мед.н. Кобеляцький Ю.Ю.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В новому тисячолітті проблема тяжкої черепно-мозкової травми (ТЧМТ) не втратила свого медико-соціального значення. Навпаки, щорічне збільшення у всьому світі числа постраждалих з травмою головного мозку і черепа до 2% на рік (Кондаков Е.Н., Кривецкий В.В., 2002) приводить до значних фізичних і економічних витрат, вимагає пошуку нових методів вивчення цієї проблеми. Щорічно в світі від черепно-мозкової травми гине 1,5 млн. чоловік і 2,4 млн. стають інвалідами. Частота її в середньому складає 3-4 на 1000 населення (Grindale S.H., 2003; Ліхтерман Л.Б., 2003). По кількості непрожитих унаслідок передчасної смерті років ЧМТ і інші травми обумовлюють майже половину втрат трудового потенціалу, перевищуючи такі від хвороб серцево-судинної системи в 4,5 рази (Старченко А.А., 2002; Педаченко Є.Г. та співав, 2003). Неухильно зростає кількість госпіталізованих хворих, майже 30% від загального числа всіх випадків черепно-мозкової травми (ЧМТ) складають тяжкі забої головного мозку. При цьому 24,1% хворих потребують лікування у ВРІТ. Частота ЧМТ в регіонах України складає в середньому – 4-4,2‰ (Зозуля Ю.О., 1998; Морозов А.Н., 1999; Поліщук М.Є. та співав., 2002). Летальність при тяжкій ЧМТ (3-8 балів за шкалою коми Глазго) сягає 43,6%, а при показниках 3-6 балів - 61% ( Зозуля Ю.О., 1998; Морозов А.Н., 1999; Поліщук М.Є. та співав., 2002). Аналіз приведених даних свідчить про неухильне збільшення частоти ЧМТ та прогресуюче наростання її тяжкості, що закономірно ставить питання про необхідність поглибленого вивчення цієї грізної патології в цілях вироблення максимально обгрунтованої лікувальної тактики.

В останні роки на Україні почали застосовувати препарати L-лізину есцинат, сорбілакт і перфторан. Разом з тим механізм дії цих препаратів, особливо в ході прогресування травматичної хвороби головного мозку з розвитком синдрому внутрішньосудинного згортання і порушення властивостей реології крові, вивчений недостатньо, як і методи інтенсивної терапії, які були б направлені на вирішення проблеми набряку-набухання головного мозку шляхом стабілізації ендотеліальної функції. Це і послужило підставою для проведення цього дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами. Дисертаційна робота виконана як фрагмент планової науково-дослідної роботи кафедри анестезіології і інтенсивної терапії Дніпропетровської державної медичної академії “Вивчити зміни гомеостазу в умовах анестезії в різних галузях хірургії та при критичних станах різного ґенезу з розробкою нових технологій інтенсивної терапії та варіантів анестезіологічного забезпечення” ІН.03.04. № 0103 U 002384; строк 2003-2008 рр.

Мета та задачі дослідження. Метою даного дослідження є поліпшення результатів лікування хворих з тяжкою черепно-мозковою травмою шляхом експериментального обґрунтування та впровадження в клініку нової технології інтенсивної терапії черепно – мозкової травми з використанням перфторану та модифікованої протинабрякової терапії на базі отриманих даних щодо стану гемостазу, реологічних властивостей еритроцитів та ендотеліоцитів.

У відповідності до цього поставлені наступні задачі:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Об'єкт дослідження: а) щури з експериментальною моделлю ЧМТ; б) хворі в гострому періоді ТЧМТ, які знаходилися на лікуванні у відділенні реанімації та інтенсивної терапії (ВРІТ).

Предмет дослідження. Гемомікроциркуляторне русло головного мозку при ТЧМТ; система гемостазу, реологічні властивості еритроцитів, стан ендотеліоцитів у хворих з тяжкою черепно – мозковою травмою.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в дослідженнях на щурах з експериментальною моделлю ТЧМТ вивчений стан гемомікроциркуляторного русла головного мозку при різних варіантах інтенсивної терапії (ІТ), доведена безпека і ефективність їх застосування. Підтверджена провідна роль ураження гемомікроциркуляторного русла з дисфункцією ендотелію в патогенезі ТЧМТ, що приводить до порушення гематоенцефалічного бар'єру і дисемінованого згортання крові. Вперше в клініці інтенсивної терапії хворих з ТЧМТ застосована методика модифікованої протинабрякової терапії сумісно з перфтораном.

Практична значущість одержаних результатів. Вивчення гемомікро-циркуляторного русла головного мозку при ТЧМТ дозволило обґрунтувати доцільність і безпеку застосування перфторану та L-лізину есцинату в клініці. Визначена необхідність використання в гострому періоді ТЧМТ модифікованої протинабрякової терапії спільно з перфтораном, направленої на зменшення набряку-набухання головного мозку і стабілізацію функції ендотелію з подальшою нормалізацією активації згортаючої системи крові. Доведено, що застосування L-лізину есцинату, сорбілакту і перфторану в комплексній терапії ТЧМТ супроводжується поліпшенням клінічного перебігу захворювання з відсутністю синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, зменшенням ступеня набряку-набухання головного мозку, що прямо виявляється зниженням тривалості коматозного стану, зменшенням неврологічного дефіциту, зниженням загальної летальності. Результати дослідження впроваджені в практику роботи відділення реанімації і інтенсивної терапії №2 обласної клінічної лікарні ім. І.І.Мечникова, відділення реанімації клінічної лікарні №16 м. Дніпропетровська, міської клінічної лікарні №2 м. Кривого Рогу, відділення реанімації обласної клінічної лікарні м. Луганська, обласної клінічної лікарні м. Донецька.

Власний внесок здобувача. Автором персонально проаналізована наукова література по вибраній проблемі, проведений інформаційний пошук. Разом з науковим керівником сформульовані мета і задачі дослідження, обговорені висновки, практичні рекомендації, розроблений новий спосіб інтенсивної терапії гострого періоду тяжкої черепно-мозкової травми. Автор самостійно провів експериментальне дослідження головного мозку тварин, з розробкою пристрою для моделювання ТЧМТ, провів клінічне обстеження і інтенсивну терапію у хворих в гострому періоді ЧМТ. Первинна обробка одержаних результатів, огляд літератури, розділів власних досліджень автором виконані самостійно.

Апробація матеріалів дисертації. Основні положення дисертації були обговорені на: науково-практичній конференції, присвяченої 30-річчю кафедри анестезіології і ІТ ДДМА, м. Дніпропетровськ, 7-8 листопада 2003 р.; ІІІ з'їзді нейрохірургів України, м. Алушта, 23-25 вересня 2003 р.; ювілейній науково-практичній конференції анестезіологів України, м. Ялта, 1-3 жовтня 2003 р; конференції “Реаніматологія. Її роль в сучасній медицині”. Росія, Москва, 13-15 травня 2004 р; VII міжнародному симпозіумі “Нові технології в нейрохірургії”. Росія, м. Санкт-Петербург, 27-29 травня 2004 р.; Російській науковій конференції “Перфторорганічні сполуки в експериментальній і клінічній медицині”. Росія, м. Санкт-Петербург, 8-10 вересня 2004 р. ; IV Національному конгресі анестезіологів України, м. Донецьк, 13-17 вересня 2004 р.; обласному засіданні товариства анестезіологів (жовтень 2004 р).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 14 наукових робіт. З них 6 - в наукових спеціалізованих виданнях, 8 - в збірках науково-практичних конференцій, з'їздів. 7 статей опубліковані самостійно.

Об'єм і структура дисертації. Дисертація викладена на 223 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 29 таблицями, 53 малюнками. Робота складається зі вступу, 7 розділів (огляд літератури, матеріал і методи дослідження, 5 розділів власних досліджень), аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій і списку літератури, який включає 199 найменувань, з яких 108 вітчизняних і 91 іноземних джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Робота складається з експериментальної та клінічної частини. В експериментальній частині вивчався стан гемомікроциркуляторного русла головного мозку у тварин з ТЧМТ. Досліди були проведені на 20 щурах лінії Вістар, половозрілих самцях вагою 150 - 210 г, яким проведено моделювання тяжкої черепно-мозкової травми вільнопадаючою вагою за методикою П.Ф.Кришеня, у власній модифікації. Тварини були розподілені на 4 групи в залежності від введених препаратів: в 1 досліджуваній групі вводилося 2 мл фізіологічного розчину, в II – L-лізину есцинат в дозі 1 мл водного розчину на 100 г ваги, в III – перфторан з розрахунку 3-5 мл/кг маси тіла. В IV групі сумісно використовували перфторан та L-лізину есцинат в вище вказаних дозах. Введення препаратів проводилось в хвостову вену щурів через 3 години після нанесення ТЧМТ на фоні розвитку набряку головного мозку. Всі досліди проводилися згідно вимогам комісії з експериментальних тварин при Науковій медичній раді МОЗ України. Морфологічне дослідження мозку експериментальних тварин проводили диференційовано у 3 різних ділянках поверхневих областей лобної частки мозкової кори: у зоні механічного ушкодження; у перифокальній ділянці на відстані до 2 мм навколо зони удару; віддалених від зони удару ділянках.

Клінічна частина роботи виконана в клініці анестезіології та інтенсивної терапії (директор клініки – член-кор. НАН та АМН України, д.мед.н, професор Л.В.Усенко) Дніпропетровської державної медичної академії на базі обласної клінічної лікарні їм. І.І.Мечнікова (головний лікар – д.мед.н., проф. В.О.Павлов) за термін з 2002 по 2005 рік.

Обстежено 63 хворих у віці від 16 до 64 років в гострому періоді тяжкої ізольованої черепно-мозкової травми. 3 пацієнтів виключено з дослідження у зв’язку з діагностикою поєднаної травми. Тяжкість початкового стану хворих була класифікована за шкалою ком Glasgow (Taesdale G., Jennett B., 1974) від 3 до 7 балів. Включалися постраждалі з забоями мозку тяжкого ступеня, із здавленням внутрішньочерепними гематомами різної локалізації, субарахноїдальними крововиливами, переломами кісток склепіння та основи черепу.

Залежно від комплексу ІТ хворі були розділені на чотири групи. 1 групу (п=15) склали хворі, які одержували традиційну терапію відповідно сучасних алгоритмів лікування ТЧМТ. 2 групу (п=15) склали хворі, яким в комплексі традиційної інтрацеребральної ІТ осмодіуретики та салуретики були замінені модифікованою протинабряковою терапією зі застосуванням L-лізину есцинату в дозі 10 мл внутрішньовенно болюсно 2 рази на добу протягом 10 днів і інфузією сорбілакту по 200 мл внутрішньовенно 2 рази на добу протягом 10 днів. У 3 групі (п=15) традиційна ІТ була доповнена введенням перфторану з першої доби в дозі 3-5 мл/кг маси тіла внутрішньовенно протягом 3 діб. Хворі 4 групи (п=15) в комплексі інтенсивної терапії одержували поєднане застосування модифікованої протинабрякової терапії та перфторану (табл.1).

Таблиця 1.

Клінічна характеристика досліджуваних хворих

Групи | 1 група | 2 група | 3 група | 4 група

Кількість хворих | 15 | 15 | 15 | 15

Стать чоловіки/жінки | 12 / 3 | 13 / 2 | 14 / 1 | 14 / 1

Середній вік | 39,87 | 37,27 | 37,2 | 36,57

Прооперовано | 8 (53,3%) | 7 (46,6%) | 8 (53,3%) | 6 (40%)

Середній бал за ШКГ при надходженні | 5,46±0,54 | 5,4±0,98 | 5,73±0,87 | 5,64±0,68

Етапи клініко-лабораторного обстеження хворих: 1 етап – початковий стан при госпіталізації до застосування спеціальних методик (1 доба посттравматичного періоду); 2 етап – 4 доба після травми для оцінки стану хворих на фоні максимального розвитку патологічних процесів і набряку-набухання головного мозку; 3 етап – 7 доба – оцінка стану на фоні зменшення набряку-набухання головного мозку; 4 етап – 14 доба гострого періоду ТЧМТ, який відображав здатність до відновлення функціонального стану центральної нервової системи. Облік летальності проводився на 28 добу після отримання травми.

Програма обстеження включала загальне клініко-лабораторне дослідження, контроль церебрального перфузійного тиску (ЦПТ), центральної гемодинаміки, кисневий статус, визначення реологічних властивостей еритроцитів, розширену коагулограму. Аналіз результатів проведений за допомогою статистичної обробки з обчисленням парних кореляцій, оцінкою достовірності відмінностей по критерію Стьюдента, регресійного аналізу за допомогою продуктів MathCad та Microsoft Excel. Результати при р<0,05 вважалися статистично вірогідними.

Результати власних досліджень. В експериментальній частині роботи при морфологічному вивченні гемомікроциркуляторного русла (ГМЦР) мозку тварин виявлено, що субстратом альтерації мікросудин при ЧМТ є чотири структурні компоненти: судинна стінка; адлюмінальна поверхня і просвіт мікросудин; периваскулярний простір; інтерстицій тканини мозку. ТЧМТ в зоні механічного удару у тварин всіх груп викликала глибоку деструкцію тканинної структури головного мозку. Некротичні процеси охоплювали всі нейроцити, патоморфологічні зміни відповідали розвитку коагуляційного некрозу. У перифокальній ділянці судини ГМЦР тварин 1 групи характеризувалися мікрогеморагіями, набряком стінок, діапедезом формених елементів. Цитоплазма ендотеліоцитів різко набрякала на значних ділянках судин, звужувався їх просвіт. Значна кількість мікросудин приносної ланки мала розширений просвіт, переповнений форменими елементами. У просвіті виявлялися десквамовані ендотеліоцити поряд з деформованими еритроцитами, що блокували транскапілярний кровообіг. На адлюмінальній поверхні ендотелію постійно виявлялися явища адгезії тромбоцитів і лейкоцитів; у просвіті мікросудин спостерігалися сладжі еритроцитів. Відносна кількість мікросудин у стані повної оклюзії складала третину всіх сегментів ГМЦР (табл.2). Питомий об’єм ділянок периваскулярного та перицелюлярного набряку досягав найбільших значень (табл.2). Масивні некротичні зміни нейронів обумовлювали істотне зниження їх кількісної щільності у корі мозку – на 39,7% (p<0,05) (рис.1). Нейроцити з суттєвими дистрофічними змінами складали більше 3/4 від їх загальної кількості. Реакція опорно-трофічного компонента нервової тканини була спрямована на гіперплазію макрогліальних елементів, що зумовило зростання кількісної щільності гліоцитів на 21,7% (p<0,05) (рис.2). У ділянках мозку, віддалених від зони ушкодження, у щурів І групи спостерігалися мікрогеморагії навколо артеріол і метартеріол, набряк стінок у судинах приносної ланки ГМЦР, явища діапедезу. Ендотеліальні клітини та базальна мембрана ендотелію мали ознаки набряку. Приносні судини були розширеними, переповнені елементами крові, мікросудини дренажної ланки мали звужений просвіт, містили поодинокі клітини крові. Агрегати еритроцитів і тромбоцитів на поверхні ендотелію обумовлювали локальне внутрішньосудинне згортання крові (ВЗК) і оклюзію гемокапілярів, відносна кількість їх склала 16,5% (табл.2). Периваскулярний набряк у віддалених ділянках сягав 154 мм3/мм3, перицелюлярний набряк – 0,086 мм3/мм3.

Таблиця 2.

Морфометричні показники стану гемомікроциркуляторного русла кори головного мозку тварин при експериментальній тяжкій черепно-мозковій травмі при різних варіантах інтенсивної терапії, (М ± m)

Групи дослідження |

Група І. Без введення препаратів | Група ІІ.

L-лізину есцинат | Група ІІІ.

Перфторан |

Група IV.

Перфторан сумісно з

L-лізином есцинатом

Ділянки кори | Пери- фокальна

ділянка | Віддалена від зони удару | Пери- фокальна

ділянка | Віддалена від зони удару | Пери- фокальна

ділянка | Віддалена від зони удару | Пери- фокальна

ділянка | Віддалена від зони удару

Параметри

Відносна кількість мікросудин у стані оклюзії, % | 32,6 ± 3,1 | 16,5 ± 1,4 | 30,1 ± 3,3 | 13,9 ± 1,6 | 4,3 ± 0,5* | 1,2 ± 0,2* | 4,53 ± 0,8* | 1,17 ± 0,3*

Питомий об’єм ділянок периваскулярного набряку, мм3/мм3 | 0,188±0,026 | 0,154 ± 0,019 | 0,082±0,011* | 0,037 ± 0,006* | 0,057±0,006* | 0,055 ± 0,009* | 0,056±0,003* | 0,035±0,004*

Питомий об’єм ділянок перицелюлярного набряку, мм3/мм3 | 0,102±0,014 | 0,086±0,010 | 0,042±0,005* | 0,030 ± 0,004* | 0,049±0,007* | 0,051±0,007* | 0,046±0,005* | 0,028±0,003*

Відносна кількість нейроцитів з дістрофічними змінами, % | 76,3 ± 7,1 | 39,8 ± 4,3 | 61,4 ± 5,5* | 32,0 ± 4,6 | 14,8 ± 1,6* | 9,5 ± 1,0* | 13,7 ± 1,3* | 4,2 ± 1,1*

Примітка: * - p<0,05 у порівнянні з параметрами у відповідних ділянках мозку щурів з черепно-мозковою травмою без введення препаратів.

У ІІ групі експериментальних тварин в перифокальній ділянці об’єм мікрогеморагій і їх просторовий розподіл відносно зони первинного ушкодження не змінювався. Найбільший ступінь мікрогеморагічних порушень спостерігався у судинах приносної ланки ГМЦР. Істотний вплив препарату на властивості мікросудинної стінки проявився в суттєвій стабілізації структури стінки. Ендотелій реагував на дію L-лізину есцинату, проте деякі ендотеліоцити зберігали ознаки інтрацелюлярного набряку, в окремих випадках спостерігалася їх десквамація. Кровонаповнення, характер ВЗК відрізнялися від тварин І групи. Відносна кількість мікросудин у стані оклюзії на 7,7% поступалася аналогічному параметру у щурів без використання препаратів (табл.2). Ступінь розвитку периваскулярного набряку зменшувався на 56,4% (p<0,05), обмеження розвитку перицелюлярного набряку на 58,8%; (p<0,05).

Інтенсивність загибелі нейроцитів не змінювалася, кількісна щільність нейронів лише на 7,9% перевищувала рівень групи І. У віддалених ділянках формувалися дифузні мілкоосередкові порушення мікроциркуляції, зберігались істотні циркуляторні порушення, обумовлені ВЗК. В просвіті мікросудин зустрічалися агрегати формених елементів крові, поодинокі мікротромби і сладж еритроцитів. Відносна кількість мікросудин у стані оклюзії у віддаленій від зони удару ділянці майже не змінилася (табл.2), але відбувалося зниження питомого об’єму ділянок навколосудинного набряку на 76,0% (p<0,05), навколоклітинного – на 65,1% (p<0,05). Відносна кількість нейроцитів з дистрофічними змінами практично не змінювалась (рис.2).

У експериментальних тварин ІІІ групи ступінь мікрогеморагічних проявів у перифокальній ділянці зменшувався; дефекти мікросудинної стінки спостерігалися лише в артеріолярному сегменті ГМЦР. Різко знижувався рівень набряку стінки мікросудин, набрякання цитоплазми ендотеліоцитів, відсутня десквамація ендотеліоцитів та зміни елементів мікросудинної стінки. Після введення перфторану відносна кількість мікросудин у стані оклюзії зменшувалась у 7,5 разів, всі мікросудини ГМЦР мали рівномірний просвіт на всьому протязі, дія препарату запобігала адгезії лейкоцитів і тромбоцитів, перешкоджала розвиткові сладж-синдрома. Істотний антиедематичний ефект перфторану реалізувався у редукції периваскулярного набряку на 69,7%, перицелюлярного набряку на 52,0%; (p<0,05). Виявилася істотна протективна дія препарату, спрямована на запобігання масивної загибелі нейроцитів. Кількісна щільність нейронів зменшувалась лише на 15,0%. У віддалених ділянках не виявили набряку судинних стінок і явищ діапедезу. Ендотеліальне вистелення і базальні структури мали нормальну будову без ознак набрякання. Ангіоархітектоніка мозкової тканини відповідала нормальному просторовому розподілу. Відносна кількість мікросудин у стані оклюзії у віддаленій ділянці складала лише 1,2%. Відбувалося зниження питомого об’єму ділянок навколосудинного набряку на 64,3%, перицелюлярного - на 40,7% (p<0,05). Кількісна щільність нейроцитів і макрогліоцитів не відрізнялася статистично від показників контрольної групи (рис.1 і 2).

У ІV групі тварин в перифокальній ділянці різко знижувався рівень набряку стінки мікросудин, набрякання цитоплазми ендотеліоцитів. Була відсутня десквамація ендотеліоцитів, відбувалася суттєва стабілізація структури стінки судин. Відносна кількість мікросудин у стані оклюзії зменшувалась у 7,2 рази. Мікросудини різних ланок ГМЦР мали рівномірний просвіт на всьому протязі, запобігався розвиток сладж-синдрома. Периваскулярний набряк зменшився на 70,1%, перицелюлярний – на 55,0%; (p<0,05), підтвердилась протективна дія препаратів - кількісна щільність нейронів зменшувався на 14,0% у порівнянні з контролем. При вивченні віддалених від зони удару ділянок ми не виявили дефекти стінок мікросудин, мікрогеморагій, набряку судинних стінок. Ендотеліальне вистелення і базальна мембрана мали нормальну мікроскопічну будову, спостерігалася нормалізація циркуляції крові у більшості сегментів ГМЦР. Відносна кількість мікросудин у стані оклюзії складала лише 1,1% від загальної кількості. Відбувалося зниження питомого об’єму ділянок навколосудинного набряку на 77,3%, навколоклітинного набряку на 67,1% (p<0,05). Кількісна щільність нейроцитів і макрогліоцитів не відрізнялася статистично від показників контрольної групи, що свідчило про попередження некробіотичних змін нейронів.

Морфологічний аналіз гемомікроциркуляторного русла у тварин з експериментальною моделлю ТЧМТ дозволив обгрунтувати використання модифікованої протинабрякової терапії, перфторану та їх поєднання в клініці для оптимізації інтенсивної терапії у хворих з тяжкою черепно-мозковою травмою.

Неврологічний статус хворих з ТЧМТ всіх груп дослідження при надходженні до стаціонару не відрізнявся та відповідав стану пригноблення свідомості до коми ІІ (табл.1). Але вже з першої доби різні види терапії обумовили суттєву різницю в динаміці неврологічного статусу. Так, на фоні традиційної інтенсивної терапії, спостерігався поступовий регрес неврологічної симптоматики на рівні: 1 доба – 6,26±0,49 балів (кома І-ІІ); 4 доба – 8,71±1,65 (сопор); 7 доба – 11,5±0,89 (глибоке оглушення). До кінця періоду обстеження рівень свідомості за ШКГ склав в середньому 12,36±0,34 балів, тобто не досягав рівня ясної свідомості (рис.3). При використанні модифікованої протинабрякової терапії спостерігався аналогічний регрес неврологічної симптоматики на рівні: 1 доба – 6,73±0,78 балів (кома І-ІІ); 4 доба – 9,07±0,39 (сопор); 7 доба – 12,08±1,3 (глибоке оглушення). До кінця періоду обстеження рівень свідомості склав 13,11±0,45 балів, тобто як і в першій групі не досягав рівня ясної свідомості. Використання перфторану дозволило значно прискорити відновлення свідомості, особливо в термін від першої до четвертої доби лікування: 1 доба – 7,26±0,98 балів (кома І); 4 доба – 11,66±0,75 балів (глибоке оглушення); 7 доба – 12,64±0,65 (глибоке оглушення), 14 доба - 14,3±0,54 балів, рівень ясної свідомості. Сумісне застосування перфторану та модифікованої протинабрякової терапії дозволило прискорити неврологічне відновлення ще майже на одну добу. На 4 добу відсутність свідомості переходила у глибоке оглушення – 12,57±0,63 балів ШКГ; на 7 добу – 13,77±0,31 балів (поверхневе оглушення). До кінця періоду обстеження рівень свідомості за ШКГ склав 14,67±0,28 балів, досягав рівня ясної свідомості. Швидкість неврологічного відновлення відбився на загальній тривалості коми у хворих з ТЧМТ. При традиційній терапії цей показник в середньому склав 7,46±2,54 діб, з коливаннями від 4 до 15 діб безсвідомного стану. Використання L-лізину есцинату та сорбілакту обумовило скорочення коматозного стану у хворих на 1 добу, до 5,93±1,35 діб. Суттєве зменшення тривалості коми обумовило використання перфторану – до 3,46±1,54 діб, майже на чотири доби. Оптимальним виявилось сумісне застосування перфторану та модифікованої протинабрякової терапії, що дозволило скоротити середню тривалість коматозного стану до 2,56±1,69 діб, на 5 діб. У хворих з традиційною ІТ тривалий коматозний стан призводив в подальшому до поганого неврологічного відновлення - за шкалою результатів Глазго (ШРГ) на 28 добу після травми - 3,46±0,78 балів та високого рівня летальності до 46,6%. Незважаючи на те, що використання модифікованої протинабрякової терапії ми змогли знизити загальну летальність до 33,3% та прискорити вихід з коматозного стану, за ШРГ результат на 28 добу після травми склав 3,4±0,58 балів аналогічно пацієнтам 1 групи, що також свідчило про недостатнє відновлення вищих функцій головного мозку. Використання перфторану у комплексі ІТ ТЧМТ дозволило покращити неврологічний результат лікування до 2,46±0,58 балів, що свідчило про добре відновлення вищих функцій головного мозку, знизити летальність до 26,6%. Найбільш істотні результати отримані при поєднанні перфторану та модифікованої протинабрякової терапії. На 28 добу після травми результат лікування склав 1,857±0,35 балів, що свідчить про гарне відновлення вищих функцій головного мозку та відсутність тяжкої неврологічної інвалідізації хворих, летальність склала 13,3%.

Динаміку неврологічного відновлення у хворих з ТЧМТ на фоні різних видів інтенсивної терапії ми пов'язуємо зі змінами в розвитку травматичного набряку-набухання головного мозку. Традиційна ІТ не забезпечувала адекватну профілактику чи обмеження набряку головного мозку. Внутрішньочерепна гіпертензія була виявлена з 1 етапу дослідження – рівень внутрішньочерепного тиску (ВЧТ) на 119% достовірно перевищував верхню межу норми і сягав 237,85±16,32 мм.водн.ст, на 4 добу травматичної хвороби головного мозку (ТХГМ) - 130% перевищення норми (260,5±10,6 мм.водн.ст.). Не дивлячись на оптимальний середньодинамічний тиск (СДТ) на всіх етапах дослідження (в середньому 95,24±2,92 мм.рт.ст), на фоні ВЧГ значно знижувався церебральний перфузійний тиск (ЦПТ). На 1 і 4 добу він склав відповідно 70,4% (73,9±3,184 мм.рт.ст.) і 71% (74,6±1,98 мм.рт.ст.) нижньої межі норми. Показники перфузії на протязі 4 діб сягали критичного ішемічного значення від необхідного рівня 75 мм.рт.ст. (рис.4). Модифікована протинабрякова терапія обмежувала подальше розвинення вазогенного набряку мозку. На 1 добу ВЧТ склав 233,3±16,58 мм.вод.ст, однак вже на 4 добу він знизився майже до нормальних значень (196,6±12мм.рт.ст., р<0,05). Церебральний перфузійний тиск істотно відрізнявся від показника 1 групи, складаючи 84,36±4,064 мм.рт.ст. На 4 добу він залишався на рівні 87,02±2,28 мм.рт.ст. (рис.4). І хоча утримувалась внутрішньочерепна гіпертензія, ЦПТ був достатнім. Використання перфторану обумовило зниження проявів набряку у вигляді зниження ВЧТ у хворих ще на 1 етапі дослідження та відсутності ВЧГ вже з 4 доби ТЧМТ на тлі адекватного ЦПТ, що покращувало загальний мозковий кровообіг (рис.4).

На протязі 14 діб при СДТ 98,92±2,62 мм.рт.ст. практично не відбувалося коливань ЦПТ і на всіх етапах він не наближався до критичних ішемічних значень - 87,25±3,837 мм.рт.ст. та 87,65±2,68 мм.рт.ст., відповідно (рис.4). Зниження проявів набряку головного мозку та суттєвий нейропротекторний ефект перфторану дозволили значно знизити летальність у цій групі хворих (26,6%), істотно покращити неврологічний результат лікування. У хворих, яким перфторан доповнювався протинабряковою модифікованою терапією, відбувалась не тільки регресія травматичного набряку, але й попередження його розвитку. ВЧГ у хворих вірогідно констатувалася лише на 1 етапі дослідження і складала в середньому 196,15±11,23 мм.вод.ст (108,97%), що не могло суттєво вплинути на розвиток набряку головного мозку (рис.4). На 4 добу ВЧТ знизився до нормальних значень (176,25±10,8 мм.водн.ст.). ЦПТ на протязі 14 діб не мав істотних коливань і ні на жодному з етапів не наближався до критичних ішемічних значень - 88,55±3,721 мм.рт.ст. та 89, 95±3,46 мм.рт.ст. (рис.4). Суттєва дія цих препаратів - в попередженні розвитку набряку головного мозку, що робить доцільним їх застосування з профілактичною метою. Раннє призначення цих препаратів обумовило швидке відновлення свідомості, скорочення коматозного періоду (на 5 діб) та повноцінне неврологічне відновлення, низьку летальність (13,3%).

У хворих всіх груп при дослідженні стану печінки, який міг би вплинути на розвиток набряку головного мозку і на стан згортаючої системи крові, ми не виявили даних, що вказували б на печінкову дисфункцію та порушення системи гемостазу цього генезу. У групі хворих з традиційною інтенсивною терапією мало місце лише підвищення активності ферментів АЛТ з 1 доби майже в 2 рази (172%) та АСТ майже в 3 рази (284%) в крові, що ми пояснили особливістю перебігу ТХГМ з гіперактивацією протеолізу. Осмолярність крові знаходилася в межах нормальних значень на всіх етапах в середньому 288,57± 2,739 мОсмоль/л. Модифікована протинабрякова терапія супроводжувалась підвищенням рівня осмолярності крові за рахунок застосування в алгоритмі ІТ розчину сорбілакту. Так, на 4 добу осмолярність склала 312,5±2,66 мОсмоль/л і утримувалась до сьомої доби на рівні 310,12±4,33 мОсмоль/л, але не виходила за межі нормальних значень. Рівень гіперферментемії не відрізнявся від хворих 1 групи. Перфторан обмежував прояви цитолітичного синдрому– АЛТ підвищилась тільки на 120 % з 4 доби та АСТ - на 157%. При використанні перфторану з модифікованою протинабряковою терапією значне зниження гіперферментемії відмічено ще з першої доби (АЛТ підвищувалось тільки на 111%, АСТ – на 146,5%), і до сьомої ці показники практично нормалізувались. Застосування розчину сорбілакта сумісно з перфтораном не впливало на рівень осмолярності крові.

Дослідження кисневого бюджету у хворих в гострому періоді ТЧМТ показало, що, не дивлячись на проведення сучасної традиційної ІТ, у пацієнтів даної групи в системі транспорту кисню відбувалися певні зміни. Доставка кисню на всіх етапах спостереження залишалася відносно стабільною і коливалася в середньому від 895,47±48,45 до 1081,87±54,38 мл/хв. Разом з тим в перші 4 доби спостерігалося підвищення споживання кисню в середньому на 37% на 1 етапі (до 384,005±22,48 мл/хв.) і до 21% на другому етапі дослідження (341±30,41 мл/хв.) з одночасним зниженням вмісту кисню у венозній крові яремної вени на 19%. На останніх етапах спостереження високе споживання кисню було відсутнім, але вміст його у венозній крові все ще залишався низьким – в середньому 10,727± 0,726 мл/100 мл, що свідчило про формування певної кисневої заборгованості, зважаючи на підвищення енергетичних потреб через інтенсивний метаболізм. При використанні L-лізину есцинату та сорбілакту підвищення споживання кисню відмічено на протязі всього дослідження, навіть на 3 та 4 етапі залишалося підвищеним майже на 15% (до 321,3±42,45 мл/хв та 319,7±19,04 мл/хв.). При цьому доставка кисню на всіх етапах коливалась від 1064,2±62,1 до 1206,8±117 мл/хв. При використанні перфторану споживання кисню вірогідно залишалося в межах норми на всіх етапах і коливалось від 230,22±32,67 до 256,86±21,64. Доставка кисню була відносно стабільною, хоча з 4 доби мало місце зниження цього показника, в середньому на 10% (від 931,42±65,98 мл/хв до 887,25±54,7 мл/хв). Одночасно було відсутнім зниження вмісту кисню у венозній крові яремної вени. Доставка кисню лишалася адекватною до його споживання на всіх етапах спостереження за рахунок посилення екстракції кисню. При сумісному використанні перфторану та модифікованої протинабрякової терапії стан кисневого забезпечення хворих майже не різнився від хворих 3 групи. Споживання кисню вірогідно залишалося в межах норми на всіх етапах дослідження (від 215,17±27,85 мл/хв на 1 етапі до 253,78±14,051 мл/хв на 4 етапі), доставка кисню коливалась від 1222,2±65,39 мл/хв до 1090,75±101,3 мл/хв і була адекватною його споживанню, а вміст його у венозній крові яремної вени в середньому був 12,81±0,411 мл/100 мл.

Такі ведучі гемодинамічні показники, як серцевий викид, хвилинний об’єм кровообігу, загальний периферійний опір судин у хворих контрольної групи лишалися повністю в межах нормальних значень і суттєво не відрізнялись на етапах дослідження. Єдиною відмінністю при застосуванні модифікованої протинабрякової терапії було зростання рівня загального периферійного опору судин на 1 етапі, до 1409,5±101,5 дин/сек.*см-5, що перевищувало показник 1 групи на 28%. Використання лише перфторану чи його поєднання з протинабряковою терапією не визначило істотних змін, визначався нормодинамічний тип кровообігу на всіх етапах дослідження.

Попри наші очікування, при дослідженні реологічних властивостей еритроцитів у хворих в гострому періоді тяжкої черепно-мозкової травми при різних варіантах інтенсивної терапії ми не знайшли суттєвої різниці між групами. На фоні всіх видів ІТ у хворих середній вміст гемоглобіну в еритроциті залишався практично постійним, коливання його на протязі етапів дослідження не відрізнялись один від одного, в середньому від 3,21±0,02 до 3,33±0,04 пг. Зниження показника в середньому на 30% щодо нормальних значень, що характерне для анемії, ми пояснюємо проведенням нормоволемічної гемодилюції в усіх групах на одному рівні. Зміни середнього об'єму еритроцитів коливались в межах нормальних значень від 96,9±1,3 до 102,1±1,9 мкм3. Різниця цього показника в різні терміни дослідження не перевищувала 2%. Аналогічно попереднім показникам, третій реологічний чинник – середня концентрація гемоглобіну в еритроциті на жодному з етапів лікування не виходила за межі нормальних значень і коливалась в межах від 32,8±0,38 до 33,5±0,11 г/дл без достовірних відмінностей між групами. Таким чином, у хворих в гострому періоді ТЧМТ такі показники реологічних властивостей еритроцитів, як середній вміст гемоглобіну в еритроциті, середній об'єм еритроцитів, середня концентрація гемоглобіну в еритроциті при всіх запропонованих методиках ІТ виявилися незмінними.

Разом з тим, відсутність змін реологічних властивостей еритроцитів у хворих з ТЧМТ без аналізу агрегатної системи крові не визначають наявності оптимального мікроциркуляторного стану.

При дослідженні показників гемостазу у хворих в гострому періоді ТЧМТ на фоні традиційної терапії були виявлені суттєві розлади, за виключенням протромбінового індексу (ПТІ), значення якого знаходилися в межах норми, що підтверджувалось показником міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), який на всіх етапах дослідження не досягав порогового значення 1,3. Знайдені достовірні зміни активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) в період до сьомої доби спостереження. Так, на 1 добу він збільшувався в середньому на 27% (45,94±4,05 сек), на 4 та 7 добу – на 15% (41,72±1,7 та 40,82±1,6 сек, відповідно). До 14 доби АЧТЧ нормалізувався в усіх хворих. При дослідженні тромбінового часу (ТЧ) виявлене достовірне підвищення в першу ж добу ТЧМТ в 2 рази (213%). На подальших 3 етапах спостерігалася тенденція до нормалізації (на 4 добу 130% перевищення норми - в середньому 18,25±1,19 сек), на 7 добу - майже не змінився і перевищував норму на 125% (17,56±1,33 сек), на 14 добу –115% (в середньому 16,04±1,89 сек) (рис.5). Співвідношення показників свідчить про пошкодження ендотелію судин з 1 доби ТЧМТ.

При використанні L-лізину есцинату та сорбілакту у складі ІТ хворих в гострому періоді ТЧМТ згортаюча система крові реагувала у напрямку гіперкоагуляції. Значення протромбінового індексу (ПТІ) змінювались несуттєво: на 1 добу був нижче на 6% (80,21±2,9%), на 4 добу - на 2,5% від рівня норми (82,5±4,5%), але на останньому етапі відбулося істотне його збільшення з відновленням до нормальних значень (94,5±3,3%).

При дослідженні АЧТЧ вірогідних змін відносно хворих 1 групи не виявлено: на 1 добу відбувалося подовження на 23% від верхньої межі норми (44,69±1,9 сек), на 4 та 7 добу - на 13% (40,82±2,0 сек) та 10% (39,8±1,1 сек), відповідно. До 14 доби показник нормалізувався (35,37±2,9 сек). Знайдене достовірне підвищення ТЧ в 1 ж добу ТХГМ практично в 2 рази (199% нормальних значень або 27,9±1,8 сек) (рис.6). Але на подальших 3 етапах мала місце тенденція до нормалізації, що складало на 4 добу 126% (17,71±1,3 сек), на 7 добу - 118% (16,61±1,5 сек). На протязі перших трьох етапів ТЧ достовірно не відрізнявся від контрольної групи, але ці зміни були менш значущими та швидше прагнули до нормалізації - до 14 доби відбувалась вірогідна нормалізація показника до рівня 13,95±2,124 сек. Використання перфторану дозволило значно обмежити активізацію згортаючої системи крові під час розвитку ТХГМ. Значення ПТІ повністю знаходилися в межах нижньої межі норми і не змінювалися достовірно на етапах дослідження. При дослідженні АЧТЧ практично не відрізнявся від норми (лише на 2% - в середньому 35,63±1,5 сек). На 4 та 7 добу у хворих АЧТЧ лишався без вірогідних змін (від 34,14±1,3 до 34,5±1,38 сек). Показник ТЧ суттєво знизився - з 1 доби у хворих залишався в межах нормальних коливань на рівні: 1 доба – 90% (12,58±0,84 сек), 4 доба – 70% (9,76±0,68 сек), 7 доба – 61% (8,5±0,03 сек), 14 доба – 70% верхніх нормальних значень (9,3±0,47 сек) (рис.6). На відміну від хворих контрольної групи, де проходить значна активація внутрішнього механізму згортання крові, перфторан в комплексі ІТ ТХГМ цій активації перешкоджає.

Загальний вплив перфторану сумісно з модифікованою протинабряковою терапією на систему гемостаза в більшій мірі характеризувався впливом перфторану. Значення ПТІ знаходилися в межах нижньої межі норми і не змінювалися достовірно на етапах післятравматичного періоду. На всіх етапах дослідження вони були істотно вищі, ніж в 1 та 2 групах: в середньому від 88,73±2,87до 91,25±1,86 (%). При визначенні АЧТЧ знайдені достовірні відмінності між групами: вже з 1 доби дослідження він наближався до верхніх нормальних значень (на 1,5% - 36,71±5,42 сек), на 4 та 7 добу – був вищим на 2,7% та 6%, відповідно. Тромбіновий час з першої доби залишався в межах нормальних коливань на рівні: 1 доба – 124%