МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

РИБІН АНДРІЙ ІГОРОВИЧ

УДК: 618.14-006.5:612.127.4

ДИФЕРЕНЦІЙОВАНИЙ ПІДХІД ДО ЛІКУВАННЯ ГІПЕРПЛАСТИЧНИХ ПРОЦЕСІВ ЕНДОМЕТРІЯ

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Одеса – 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Одеському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник: кандидат медичних наук, доцент

Дубініна Владлена Геннадіївна,

Одеський державний медичний університет

МОЗ України,

доцент кафедри акушерства та гінекології №1

Офіційні опоненти

член-кор. АМН України, доктор медичних наук, професор Венцківський Борис Михайлович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології №1

доктор медичних наук, професор Сенчук Анатолій Якович, Київський медичний інститут Української асоціації народної медицини МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології

Провідна установа

Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України, відділення планування сім’ї та статевого розвитку дітей та підлітків, м. Київ

Захист дисертації відбудеться "18" травня 2005 року о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.02 при Одеському державному медичному університеті МОЗ України (65026, м. Одеса, пров. Валіховський, 2)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Одеського державного медичного університету (65026, м. Одеса, пров. Валіховський, 2)

Автореферат розісланий "15" квітня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук О.О. Старець

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гіперпластичні процеси ендометрія (ГПЕ) посідають одне з лідируючих місць за частотою виникнення серед усіх захворювань органів репродуктивної системи у жінок фертильного і перименопаузального віку. Частота виявлення даної патології у хворих з наявністю маткових кровотеч в анамнезі становить 60–70% (Запорожан В.М., 2000; Бохман Я.В., 2002). Відомо, що ГПЕ спостерігаються у будь-якому віці і передують у окремих хворих (10–20%) раку ендометрія (Чернуха Г.Е., 1999; Антипова С.В., 2001; Запорожан В.М., Цегельський М.Р., 2002).

У більшості досліджень доведена важлива роль стероїдних гормонів у регуляції процесів росту, диференціювання і проліферації клітин ендометрія. При цьому виникнення ГПЕ може бути пов’язане з порушенням гормонального балансу у хворих, яке характеризується, за даними різних авторів, або гіперестрогенією, або гіперандрогенією (Запорожан В.М., 2000; Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2000). В останні роки розширення досліджень механізмів пухлинного росту дозволило висловити припущення щодо ролі у патогенезі ГПЕ не тільки гормонів, але й ряду біологічно активних речовин, таких, як простагландини, пептидні фактори росту, оксид азоту, а також системи гуморального і клітинного імунітету (Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А., 2001).

Вивчення медико-біологічних аспектів оксиду азоту (NO) в останні роки стало одним із напрямків біомедичних досліджень, що розвиваються найбільш активно. Сучасні уявлення про роль даної ендогенної сполуки в різних фізіологічних і патологічних процесах продовжують розширюватися (Вінк Д.А. та співавт., 1998; Реутов В.П., 2000). У даний час велика кількість суперечливих даних дозволяє говорити про дуалістичну роль цього універсального ендогенного регулятора як могутнього фактора антибластомного захисту – з одного боку, а також мутагену і стимулятора росту судин – з іншого (Ванин А.Ф., 1998; Запорожан В.М., Гоженко А.І., Савицький І.В., 2001). Висловлюються припущення щодо участі NO як в ініціації, так і у контролі менструальної кровотечі за рахунок впливу на скоротність маткових судин. Останнім часом дуже інтенсивно вивчається роль NO у механізмах регуляції апоптозу, зокрема цитопротективних та елімінаційних процесів у клітині. У зв’язку з тим, що в нормально циклюючому ендометрії щомісяця відбуваються дані процеси, виникає думка щодо можливої ролі даної сполуки у механізмах росту і відторгнення ендометрія (Tseng L., Zhang J.Z., Peresleni T.Y., Goligorsky M.S., 1996; Проскуряков С.Я. и соавт., 1999).

Зіштовхуючись із проблемою ГПЕ у жінок репродуктивного віку, сучасний клініцист може запропонувати такій пацієнтці або консервативне, або хірургічне лікування. Проте існує усталена концепція стосовно того, що у жінок репродуктивного віку лікування даної патології слід починати з консервативного етапу. Разом з тим, цей етап має свої негативні сторони: економічні витрати у зв’язку з порівняно високою ціною гормональних препаратів; первинно негативне ставлення більшості пацієнток до гормональної терапії; великий відсоток рецидивів захворювання (25–40%), що призводить до психологічного дискомфорту пацієнток та їх соціальної дезадаптації; необхідність тривалого прийому препаратів. За умов страхової медицини перераховані вище недоліки набувають особливого значення. Призначення ж хірургічного лікування на першому етапі призводить до втрати хворою менструальної і, найголовніше, репродуктивної функції, а отже, дана інвазійна процедура має бути строго обґрунтована.

Але, незважаючи на велику кількість досліджень щодо питань етіології та патогенезу ГПЕ, наявні в арсеналі клініциста навіть сучасні методи лікування цієї патології не дають стабільних результатів. Характерними рисами “сучасних” ГПЕ є часті рецидиви, поява резистентних до гестагенних препаратів форм, “омолодження” даної патології (Коханєвич Є.В. та співавт., 1998; Silverberg S.G., 2000). Однією з ймовірних причин недостатньої ефективності використовуваних методів лікування ГПЕ є відсутність патогенетичних критеріїв для використання того чи іншого методу лікування.

З огляду на все вищесказане, розробка патогенетично обґрунтованих критеріїв диференційованого застосування консервативного і хірургічного лікування хворих репродуктивного віку з ГПЕ є дуже актуальною і необхідною на сьогоднішній день.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконане дослідження є фрагментом наукової роботи кафедри акушерства та гінекології №1 Одеського державного медичного університету “Молекулярно-генетичні та екологозалежні механізми розвитку пухлин репродуктивної системи: шлях удосконалення, діагностики, лікування і профілактики”, № держреєстрації 0102U006588.

Мета і задачі дослідження. Метою даного дослідження є підвищення ефективності лікування гіперпластичних процесів ендометрія шляхом розробки патогенетично обґрунтованих критеріїв диференційованого застосування гормонального (“Дюфастон”) і органозберігаючого ендохірургічного лікувальних підходів.

Для реалізації зазначеної мети були поставлені наступні задачі:

1.

2.

3.

4.

5.

Об’єкт дослідження: загальна та місцева активність оксида азоту у жінок з гіперпластичними процесами ендометрія.

Предмет дослідження: гормональне та консервативне ендохірургічне лікування хворих на гіперпластичні процеси ендометрія.

Методи дослідження: загальноклінічні, імуногістохімічні, ендоскопічні, функціональні, інструментальні, біохімічні, біофізичні, бактеріологічні, бактеріоскопічні, гістологічні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше здійснено порівняльний аналіз загальної (у сироватці крові і сечі) і місцевої (у слизовій оболонці тіла матки) активності оксиду азоту у жінок з ГПЕ і практично здорових пацієнток тієї ж вікової групи; визначено взаємозв’язок між деякими основними ланками патогенезу ГПЕ. Уперше визначено і розроблено критерій диференційованого підходу до вибору методу лікування (консервативного гормональними препаратами групи гестагенів або органозберігаючого ендохірургічного) ГПЕ у жінок пізнього репродуктивного віку. Здійснено оцінку ефективності використання диференційованого підходу із застосуванням гормонального та органозберігаючого ендохірургічного методів лікування ГПЕ. На запропоновані автором діагностичні та лікувальні методики одержано 3 Деклараційні патенти на корисну модель від Державного департаменту інтелектуальної власності України: “Спосіб диференційної діагностики гіперпластичного процесу ендометрія” (№ 3541 від 15.11.2004р.); “Спосіб вибору тактики лікування при гіперпластичних процесах ендометрія” (№ 3540 від 15.11.2004р.); “Спосіб лікування гіперпластичного процесу ендометрія” (№ 3539 від 15.11.2004р.).

Практичне значення одержаних результатів полягає у розробці і впровадженні критеріїв диференційованого підходу до вибору методу лікування пацієнток з гіперпластичними процесами ендометрія. Теоретичні положення і практичні рекомендації дисертаційної роботи використовуються на лекціях для лікарів акушерів-гінекологів, лікарів-інтернів, студентів. Результати досліджень впроваджені в роботу гінекологічних та ендохірургічних відділень м. Одеси: МКЛ № , НДІ нових медичних технологій і проблемних захворювань ОДМУ, Одеського обласного онкологічного диспансеру, МКЛ №5.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом особисто проведено патентно-інформаційний пошук, визначені завдання дослідження, обґрунтовані методи їх вирішення, зібраний клінічний матеріал, проведені діагностичні і лікувальні заходи. Автором особисто здійснений науковий аналіз та інтерпретація одержаних даних щодо змін показників активності оксиду азоту в сироватці крові, сечі та слизовому шарі матки, визначений критерій диференційованого застосування гормонального та органозберігаючого ендохірургічного лікувальних підходів, аналіз клінічної ефективності розробленого алгоритму лікування ГПЕ. Самостійно проведена статистична обробка одержаних результатів, підготовка наукових праць до публікації, заяв на винахід, сформульовані основні положення та висновки дисертаційного дослідження.

Апробація результатів роботи. Основні положення дисертації оприлюднені і позитивно оцінені на засіданнях Одеського обласного товариства акушерів-гінекологів (2001–2004), на IV Всеукраїнській конференції з гінекологічної ендоскопії (Одеса, 2003), 65-й Підсумковій конференції СНТ ім. М.Д. Довгялло “Актуальні проблеми клінічної, експериментальної, профілактичної медицини та стоматології” (Донецьк, 2003), Пироговській студентській науковій конференції (Москва, 2003), науково-практичній конференції молодих учених і студентів (Івано-Франківськ, 2003), III з’їзді онкологів та радіологів країн СНД (Мінськ, 2004).

Публікації. За матеріалами дисертаційного дослідження опубліковано 6 статей у наукових фахових виданнях, затверджених ВАК України, одержано 3 Деклараційних патенти на корисну модель від Державного департаменту інтелектуальної власності України, 3 тези міжнародних науково-практичних конференцій та конгресів.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 137 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 15 таблицями та 17 рисунками. Робота складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій і списку використаної літератури, що нараховує 285 джерел, з яких 101 - вітчизняних та російськомовних і 184 – іноземних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Під спостереженням перебувало 144 жінки пізнього репродуктивного віку, у 84 з яких на першому етапі роботи була проведена порівняльна міжгрупова і внутрішньогрупова оцінка загальної і місцевої активності оксиду азоту. При цьому основну групу склали 54 хворі з ГПЕ, а групу контролю – 30 пацієнток з морфологічно веріфікованою відсутністю патології ендометрія, що їх обстежували за програмою “Безплідність”. Жінки із запальною або супутньою гінекологічною патологією були виключені із дослідження. На другому етапі роботи було здійснено вивчення результатів лікування 54 хворих на дану патологію залежно від застосовуваного виду терапії ГПЕ (гормональна терапія гестагенами – 32 пацієнтки, аблація/резекція ендометрія – 22 жінки). Ефективність лікування оцінювалася за наявністю або відсутністю рецидиву захворювання протягом 12 місяців спостереження. На третьому етапі дослідження з використанням критеріїв диференційованого підходу 30 жінкам була проведена гістероскопічна деструкція ендометрія і 30 хворим – консервативне лікування гормональними препаратами. При клінічному обстеженні вивчали скарги хворих, загальний і акушерсько-гінекологічний анамнез, стан статевої, менструальної і репродуктивної функцій, генеалогічний анамнез, анкетування із докладним з’ясуванням анамнезу відповідно до критеріїв розвитку патології ендометрія за шкалою Кульбака (Антипова С.В., 2001). Здійснювали гінекологічне бімануальне дослідження. При виконанні загальноклінічних досліджень використовували загальноприйняті методики. Біопсія ендометрія здійснювалася із використанням кюреток типу Пайпель (Уїлсон П., 2002). Ультразвукове абдомінальне та вагінальне дослідження здійснювали на апаратах “SIEMENS-SL-250” (Німеччина), “Aloka SSD-680” (Японія). Гістероскопію й аблацію ендометрія проводили за стандартними описаними у літературі методиками (Запорожан В.М., 1999). Використовували обладнання й інструменти фірм “OLYMPUS” (Японія), “KARL STORZ” і “MARTIN” (Німеччина). Гормональне лікування здійснювали препаратом групи гестагенів (Дюфастон) за стандартною схемою. Стан циклу оксиду азоту оцінювали за величинами його основного метаболіту – NO2- – у плазмі крові і сечі. Визначення здійснювали за методикою, в основу якої покладено спосіб визначення кінцевого стабільного продукту неферментативного окислювання NO, нітрит-аніону [NO2-], який утворюється внаслідок взаємодії NO з водою, що дає можливість судити про якість утвореного оксиду азоту. Для виявлення [NO2-] використовували реактив Грісса (розчин сульфаніламіду та N-нафтил етилендіамін дигідрохлориду у 30%-ній крижаній оцтовій кислоті) як реагент, що утворює колір (дає малинове забарвлення за наявності NO2 у рідинах). Отримані результати співвідносили зі стандартною каліброваною кривою, отриманою на основі серійних розведень розчинів нітриту натрію у діапазоні концентрацій від 10 до 1000 мкмоль. Вміст NO2- у біологічних рідинах обчислювали за формулою:

NO2 (мкмоль/л) = Едосл. х К(NaNO2) мкмоль/л: ЕстNaNO2 ,

де Едосл. та Ест. – поглинання досліджуваної проби і стандартного зразка відповідно; К – концентрація NaNO2 , обчислена за каліброваною кривою.

Як об’єкт гістохімічних досліджень використовувалися стовпчики ендометрія, отримані шляхом біопсії ендометрія за допомогою кюретки типу Пайпель або шляхом фракційного діагностичного вишкрібання слизової оболонки порожнини матки і цервікального каналу. Одержаний матеріал фіксували 4%-ним розчином параформальдегіду протягом 24 годин. З фіксованого матеріалу виготовлялися кріостатні зрізи товщиною 11 мкм. На одержаних зрізах за прописом Д.Е. Коржевського (1996) визначали активність маркера NO-синтази. Одержані препарати вивчали за допомогою світлового мікроскопа. Оцінку результатів гістохімічних реакцій здійснювали за кількістю, розмірами і забарвленням гранул фармазанів наступним чином:

-

-

-

-

За характером локалізації гранул розрізнювали наступні чинники:

-

-

Оцінку активності NO-синтази здійснювали по всій площині виготовленого препарату. Отримані результати піддавалися статистичній обробці.

Статистичний аналіз здійснювали за допомогою програмного продукту компанії Stat Soft Statistica 5.5. Обчислення результатів здійснювали на ЕОМ Pentium-III 800.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

На першому етапі дослідження проведено порівняльний міжгруповий і корелятивний внутрігруповий аналіз факторів ризику, клініко-анамнестичних особливостей, загальної (у плазмі крові і сечі) і місцевої (у слизовій оболонці тіла матки) активності оксиду азоту у жінок репродуктивного і перименопаузального віку з ГПЕ, що склали I (основну) групу, і практично здорових пацієнток тієї самої вікової групи, що увійшли до II (контрольної) групи. Жінки із супутньою гінекологічною або екстрагенітальною патологією були виключені з дослідження. Порушення масо-ростового індексу мали місце у 41 (75,8%) хворої з основної групи, достовірно відрізняючись від такого у групі контролю (12 пацієнток – 40,0%). На факт наявності онкопатології або пухлинних захворювань органів репродуктивної системи у родичок по жіночій лінії вказували 35 (64,8%) хворих першої групи, тоді як у другій групі даний показник склав 20% (6 пацієнток). Більше трьох штучних абортів в анамнезі відзначали 34 (62,9%) жінки з ГПЕ, а пологи великим плодом мали місце у 25 (46,3%) хворих першої групи. Порушення функції щитовидної залози зареєстроване у 19 (35,2%) хворих I групи, що вірогідно вище аналогічного показника у II групі (2 пацієнтки – 6,7%). Серед основних клінічних проявів ГПЕ слід виділити менометрорагії, що мали місце у 40 (74,1%) жінок, і гіперполіменорею, що спостерігалася у 28 (51,9%) хворих основної групи.

Проведений аналіз активності оксиду азоту у крові пацієнток основної групи виявив, що середня концентрація нітритів у плазмі крові практично здорових жінок вірогідно перевищувала цій показник у групі пацієнток із ГПЕ (Таблиця 1).

Таблиця 1

Вміст нітритів у плазмі крові й у сечі (M±m)

Досліджуваний об’єкт | Основна група

(n=54) | Контрольна група

(n=30) | Вірогідність

P

Плазма крові, мкмоль/л | 9,8±1,1 | 14,2±1,0 | p<0,05

Сеча, мкмоль/л | 5,1±0,2 | 4,8±0,3 | p>0,05

Більш того, порівняння активності оксиду азоту в сечі пацієнток обох груп не виявило достовірного розходження цих показників. Вміст нітритів у сечі жінок контрольної групи склав 5,08±0,05 мкмоль/л, тоді як концентрація даного метаболіту оксиду азоту в сечі хворих із ГПЕ дорівнювала 4,8±0,09 мколь/л. Дана обставина дозволила нам зробити припущення стосовно того, що різна активність оксиду азоту у плазмі крові пацієнток обох груп не є результатом посиленої екскреції його метаболітів сечовидільною системою, або відмінностей у вмісті прекурсорів оксида азоту у раціонах харчування. З метою вивчення специфічності отриманих розходжень у загальної активності оксида азоту у жінок основної та контрольної групи ми вирішили провести порівняльний аналіз активності цієї сполуки у ендометрії пацієнток указаних груп.

Розподіл активності NO-синтази у слизовій оболонці тіла матки пацієнток першої групи відображений у Таблиці 2.

Таблиця 2

Активність оксиду азоту в ендометрії

Активність NO-синтази | Основна група

(n=54) | Контрольна група

(n=30) | Вірогідність

P

Висока активність | - | 11 (36,7%) | p<0,05

Помірна активність | 7 (12,9%) | 16 (53,3%) | p<0,05

Слабка активність | 14 (25,9%) | 3 (10,0%) | p<0,05

Слідова активність | 12 (22,2%) | - | p<0,05

Відсутність активності | 21 (38,9%) | - | p<0,05

Таким чином, результати проведених досліджень показали, що в ендометрії практично здорових жінок присутня мозаїчна висока, помірна або слабка активність NO-синтази, тоді як у пацієнток із ГПЕ активність даного ферменту помірна, слабка, слідова або цілком відсутня. Цій факт свідчить про можливу участь оксида азоту у патогенезі пухлинної патології ендометрія. Ми вважаємо, що місцева активність цієї сполуки може розглядатись як показник саногенетичних процесів у тканині та прогностичний показник можливої “поведінки” патологічного процесу.

Проаналізувавши отримані результати загальної і локальної активності оксиду азоту, а також на підставі даних про участь даної сполуки у процесах регуляції апоптозу, місцевого імунітету в різних тканинах організму, а також у моделюванні дії естрогенів на слизову оболонку матки (Горрен А.К.Ф., Майер Б., 1998; Запорожан В.М., Гоженко А.І., 2001), ми зробили припущення щодо можливої залежності ефективності терапії ГПЕ у жінок репродуктивного віку від активності оксиду азоту у слизовій оболонці тіла матки.

На другому етапі дослідження було здійснено порівняльний аналіз результатів рандомізованого застосування консервативного (32 пацієнтки) та ендохірургічного (22 жінки) лікування хворих із ГПЕ залежно від активності оксиду азоту у плазмі крові і слизовій оболонці тіла матки. Термін спостереження за пацієнтками становив 1 рік. Аналіз клініко-анамнестичних характеристик хворих репродуктивного віку обох груп не показав наявності достовірних розбіжностей, що свідчить про відсутність чітких критеріїв до вибору методу лікування ГПЕ. Рецидив ГПЕ був зафіксований у 22 (68,8%) пацієнток, що сформували I підгрупу (у 10 (31,3%) випадках рецидив проявив себе у вигляді маткової кровотечі). До II підгрупи були віднесені 10 хворих, у яких після проведеного лікування рецидивів ГПЕ не спостерігалося. У підгрупі хворих, де застосування гестагенів виявилося ефективним, середня концентрація нітритів у плазмі крові незначною мірою перевищила таку у підгрупі жінок, де після проведеної консервативної терапії мав місце рецидив ГПЕ. Однак дана розбіжність не була статистично достовірною (p>0,05). Аналіз вмісту нітритів у сечі пацієнток обох підгруп також не показав достовірних розбіжностей (4,9±0,67 мкмоль/л і 4,8±0,80 мкмоль/л для жінок I і II підгрупи відповідно). Вивчення місцевої активності оксиду азоту у підгрупі хворих із ГПЕ, де лікування гормональними препаратами було ефективним, показало наявність слабкої (70,0% – 7 жінок) і помірної (30,0% – 3 пацієнтки) активності синтази оксиду азоту (табл. 3).

Таблиця 3

Місцева активність оксиду азоту у хворих з рецидивом ГПЕ до проведеного гормонального лікування

Ступінь активності | I підгрупа

(n=7) | II підгрупа

(n= 15) | Вірогідність

P

Абс. | % | Абс. | % | P

Висока активність | - | - | - | - | -

Помірна активність | 1 | 4,5 | 3 | 30,0 | p>0,05

Слабка активність | 1 | 4,5 | 7 | 70,0 | p<0,001

Слідова активність | 5 | 22,7 | - | - | p>0,05

Відсутність активності | 15 | 68,2 | - | - | p<0,01

Кількість ступенів свободи | 4 | ч2 | 167,3 | р | p<0,001

Таким чином, проведений порівняльний аналіз виявив достовірну різницю в ефективності гормональної терапії ГПЕ в пацієнток з відсутністю і слідовою активністю оксиду азоту і хворих зі слабкою і помірною активністю даного з’єднання в слизовій оболонці тіла матки. Виявлена чітка тенденція до більшій ефективності гестагенотерапії у жінок с більш високою активністю оксида азоту в ендометрії. Ця обставина може бути пов’язана з такими функціями оксида азоту як стимуляція апоптозу, місцевого імунітету та участю цієї сполуки у взаємодії гормон-рецептор.

Аналіз результатів ендохірургічного лікування 22 хворих із ГПЕ показав наступне. Протягом 1 року спостереження рецидив захворювання у вигляді маткової кровотечі був зафіксований у 7 (31,8%) пацієнток (I підгрупа). До II підгрупи увійшли 15 (68,2%) пацієнток, у яких ендохірургічне лікування ГПЕ було ефективним. Середня концентрація нітритів у плазмі крові хворих із ГПЕ першої підгрупи становила 8,12±0,68 мкмоль/л, тоді як у другій підгрупі даний показник становив 7,19±0,55 мкмоль/л. Середній вміст нітритів у сечі був 5,28±0,75 мкмоль/л і 4,9±0,67 мкмоль/л для пацієнток I і II підгрупи відповідно. Вірогідність розходжень між зазначеними показниками не встановлена. Отже, загальна активність оксиду азоту у хворих з рецидивом ГПЕ після аблации ендометрія вірогідно не відрізнялася від такої в пацієнток, для яких ендохірургічне лікування з’явилося ефективним.

Аналіз місцевої активності оксиду азоту в пацієнток, яким проведене ендохірургічне лікування, показав, що в I підгрупі розподіл ступенів активності NO-синтази в ендометрії був рівномірним, тоді як у II підгрупі спостерігалася деяка неоднорідність даного показника. Помірна активність оксиду азоту в слизовій оболонці тіла матки мала місце в 28,6% (2 хворі) випадків у I підгрупі та у 6,6% (1 хвора) – у II підгрупі. Слабка активність NO-синтази спостерігалася у 2 (28,6%) і 4 (26,7%) пацієнток першої і другої підгрупи відповідно. Слідова активність даної сполуки спостерігалася у 1 (14,2%) жінки першої і 6 (40,0%) хворих другої підгрупи (табл. 4).

Таблиця 4

Місцева активність оксиду азоту у жінок із ГПЕ

до проведеного ендохірургічного лікування

Степень активности | I группа

(n=7) | II группа

(n= 15) | Достоверность

Абс. | % | Абс. | % | P

Висока активність | - | - | - | - | -

Помірна активність | 2 | 28,6 | 1 | 6,6 | p>0,05

Слабка активність | 2 | 28,6 | 4 | 26,7 | p>0,05

Слідова активність | 1 | 14,2 | 6 | 40,0 | p<0,05

Відсутність активності | 2 | 28,6 | 4 | 26,7 | p>0,05

Кількість ступенів свободи | 4 | ч2 | 26,16 | р | p<0,001

Відсутність активності оксиду азоту спостерігалася у 2 (28,6%) хворих першої підгрупи і 4 (26,7%) пацієнток другої підгрупи. Висока активність NO-синтази не спостерігалася у жодній із досліджуваних підгруп.

Порівняльний корелятивний внутрігруповий аналіз загальної (у крові) і місцевої (у слизовій оболонці тіла матки) активності оксиду азоту у жінок із ГПЕ та у практично здорових пацієнток показав наявність позитивного зв’язку середньої сили (R=0,57; p<0,05). Встановлено наявність сильного негативного зв’язку між активністю NO-синтази у референтних групах (rxy=-0.73; p<0,05). Дана обставина свідчить про значну специфічність показників місцевої активності оксиду азоту та про їхню цінність як критерію вибору схеми лікування.

На третьому етапі дослідження 60 пацієнток із ГПЕ були розподілені за методом “випадок-контроль” на дві групи, по 30 хворих у кожній. До першої групи увійшли пацієнтки з гістологічно верифікованою формою ГПЕ, у яких вихідна активність синтази оксиду азоту у слизовій оболонці тіла матки була помірною або слабкою. Жінки з первинно слідовою або практично відсутньою активністю оксиду азоту в ендометрії, що мали гістологічно верифікований варіант ГПЕ, були віднесені до другої групи. Усім пацієнткам II групи була виконана гістероскопічна аблація ендометрія. Термін спостереження становив 1 рік. Моніторинг здійснювали аналогічно другому етапу досліджень. Порівняльний аналіз показників виникнення рецидивів другого і третього етапів дослідження показав, що у I групі хворих із ГПЕ після застосування консервативного лікування гормональними препаратами групи гестагенів на першому етапі дослідження рецидив захворювання протягом 1 року спостереження мав місце у 22 (68,8%) з 32 пацієнток. На другому етапі дослідження у I групі хворих даний показник становив лише 6,7% (у 2 із 30 жінок із ГПЕ). Зниження частоти виникнення рецидиву на 62,1% дає нам змогу говорити про ефективність використання консервативного (гормональними препаратами групи гестагенів) лікування ГПЕ з урахуванням активності оксиду азоту у слизовій оболонці тіла матки. На третьому етапі у II групі хворих із ГПЕ, яким з використанням місцевої активності оксиду азоту як маркера диференційованого підходу до лікування ГПЕ була виконана гістероскопічна аблація ендометрія, рецидив захворювання спостерігався у 5 (16,7%) жінок з 30, і в усіх випадках мав місце клінічний прояв у вигляді маткової кровотечі. Разом з тим, на першому етапі дослідження даний показник у II групі хворих склав 31,8% (у 7 з 22 пацієнток). Порівнюючи даний показник на другому і третьому етапі дослідження, слід зазначити зниження частоти рецидивів на 15,1%, що дає нам змогу розглядати диференційоване застосування ендохірургічного лікування у пацієнток із ГПЕ з урахуванням місцевої активності оксиду азоту як ефективніше порівняно з рандомізованим використанням цього методу.

Таким чином, одержані дані дозволяють нам зробити висновок про більшу ефективність застосування як консервативного, так і ендохірургічного лікування ГПЕ з використанням активності оксиду азоту як маркера диференційованого підходу до вибору хворих для цих методів лікування. Розроблений алгоритм лікування пацієнток репродуктивного та перименопаузального віку з ГПЕ показаний на рис. 1.

Жінка репродуктивного віку

з менометрорагією

Гістероскопія + ФДВ + активність NO у слизовій тіла матки

Інша причина маткової кровотечі

Причина кровотечі – гіперпластичний процес ендометрія

Слабка або помірна активність оксиду азоту

в ендометрії | Слідова або відсутність активності оксиду азоту

в ендометрії

Метод вибору – консервативне лікування гормональними препаратами (гестагени) | Аблація/резекція ендометрія

Відсутність рецидивів (як клінічно, так і морфологічно) | Виявлення рецидиву (клінічно або морфологічно)

Рис. 1. Алгоритм лікування пацієнток на ГПЕ.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове розв’язання актуальної проблеми сучасного акушерства та гінекології підвищення ефективності лікування жінок репродуктивного та перименопаузального віку з ГПЕ. На підставі даних першого і другого етапів дослідження визначено критерій диференційованого застосування консервативного (із використанням гормональних препаратів групи гестагенів) та ендохірургічного лікувальних підходів, розроблено алгоритм добору пацієнток для кожного з цих методів лікування з урахуванням встановленого критерію. На третьому етапі дослідження було оцінено ефективність розробленої методики і раціональність використання активності оксиду азоту як маркера диференційованого підходу до лікування пацієнток із ГПЕ.

1. Найбільш значущими факторами ризику виникнення і розвитку гіперпластичних процесів ендометрія є порушення метаболізму (75,9%), обтяжений генеалогічний анамнез (64,8%), більше трьох штучних абортів і пологи великим плодом (понад 4000 г) в анамнезі (62,9% і 46,3% відповідно), а також порушення функції щитовидної залози (35,2%). Основними клінічними проявами цієї патології є менометрорагія (74,1%) і гіперполіменорея (51,9%).

2. Концентрація оксиду азоту у крові хворих з гіперпластичними процесами ендометрія становить 9,8±1,1 мкмоль/л, що вірогідно нижче такого у практично здорових жінок тієї самої вікової групи (14,2±0,10 мкмоль/л). Активність оксиду азоту у тканині ендометрія (відсутність, слідова, слабка, помірна) на порядок менша порівняно з такою у практично здорових пацієнток (помірна, висока) та корелює з показниками загальної активності.

3. Частота рецидивів гіперпластичних процесів ендометрія у разі використання гормональної терапії гестагенами вірогідно нижча (6,7%) у пацієнток з помірною або слабкою активністю оксиду азоту в ендометрії і в разі застосування органозберігаючого ендохірургічного лікування (16,7%) у хворих зі слабкою активністю або відсутністю активності оксиду азоту у слизовій оболонці тіла матки порівняно з рандомізованим використанням зазначених методів лікування (68,8% і 31,8% відповідно).

4. Критерієм диференційованого підходу до використання гормонального або органозберігаючого ендохірургічного методів лікування ГПЕ є активність оксиду азоту у слизовій оболонці тіла матки. Гістероскопічну аблацію ендометрія слід рекомендувати хворим з гіперпластичними процесами ендометрія в разі відсутності або слідової активності оксиду азоту у тканині ендометрія. При наявності слабкої або помірної активності оксиду азоту у слизовій оболонці тіла матки пацієнток з гіперпластичними процесами ендометрія методом вибору є гормональна терапія гестагенними препаратами.

5. Застосування диференційованого підходу до вибору консервативного лікування гормональними препаратами групи гестагенів або органозберігаючого ендохірургічного методу лікування гіперпластичних процесів ендометрія дає змогу підвищити ефективність терапії захворювання (на 62,1% і 15,1% відповідно).

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Дубинина В.Г., Рыбин А.И. Имунно-эндокринные взаимоотношения у женщин репродуктивного возраста с различными видами трансформации эндометрия // Буковинський медичний вісник. – 2002. – Том 6. – №3. – С. 215-220. (Проведено пошук та аналіз даних вітчизніної та зарубіжної дітератури).

2. Шитова Г.В., Каштальян М.М., Рибін А.І. Абляція ендометрія при постгеморагічних анеміях внаслідок мено-, метрорагій у жінок, які потребують гістеректомії // Одеський медичний журнал. – 2003. – №4(78). – С. 75-76. (Проведення клініко-лабораторного обстеження та лікування хворих, оформлення статті).

3. Дубініна В.Г., Рибін А.І. Біологічна роль оксиду азоту в ендометрії жінок репродуктивного віку // Одеський медичний журнал. – 2002. – №4(72). – С. 112-114. (Проведено пошук та аналіз даних вітчизніної та зарубіжної дітератури).

4. Запорожан В.Н., Насибуллин Б.А., Дубинина В.Г., Рыбин А.И. NO-синтазная активность при различных видах гиперпластических процессов эндометрия // Вестник морфологии. – 2003. – Т.9. – №1. – С. 17-19. (Проведення клініко-лабораторного обстеження та лікування хворих, оформлення статті).

5. Дубинина В.Г., Рыбин А.И. Оксид азота у женщин репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами эндометрия // Репродуктивное здоровье женщины. – 2003. – №1 (13). – С. 77-79. (Проведення клініко-лабораторного обстеження та лікування хворих, оформлення статті)

6. Гоженко А.І., Дубініна В.Г., Доломатов С.І., Рибін А.І. Молекулы средней массы у женщин репродуткивного возраста с гиперпластическими процессами эндометрия // Одеський медичний журнал. – 2003. – №6(80). – С. 59-61. (Проведення клініко-лабораторного обстеження та лікування хворих, оформлення статті).

7. Запорожан В.М., Дубініна В.Г., Рибін А.І. Спосіб лікування гіперпластичного процесу ендометрія: Патент 3539 України, МПК А 61 К 38/24; заявлено 20.05.2004; опубл. 15.11.2004. – Бюл. № 11. (Проведено патентний пошук, обстеження та лікування хворих).

8. Запорожан В.М., Дубініна В.Г., Рибін А.І. Спосіб вибору тактики лікування при гіперпластичних процесах ендометрія: Патент 3540 України, МПК А 61 В 10/00; заявлено 20.05.2004; опубл. 15.11.2004. – Бюл. № 11. (Проведено патентний пошук, обстеження та лікування хворих).

9. Запорожан В.М., Дубініна В.Г., Рибін А.І. Спосіб діференційної дігностики гіперпластического процесу ендометрія: Патент 3541 України, МПК А 61 В 10/00; заявлено 20.05.2004; опубл. 15.11.2004. – Бюл. № 11. (Проведено патентний пошук, обстеження та лікування хворих).

10. Дубинина В.Г., Рыбин А.И. Дифференцированный подход к лечению гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста // Матеріали IV Всеукраїнської конференції з гінекологічної ендоскопії. – Одеса (Україна). – 2003. – С. 81-82. (Проведення клініко-лабораторного обстеження та лікування хворих, оформлення тез).

11. Рыбин А.И., Кузева Н.Г. Анализ факторов риска развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста // Материлы 65 Итоговой конференции СНТ им. М.Д. Довгялло. – Донецк (Украина). – 2003. – С. 122. (Проведення клініко-лабораторного обстеження та лікування хворих, оформлення тез).

12. Ануфриев М.Г., Дубинина В.Г., Рыбин А.И. Эффективность гормонального лечения гиперпластических процессов эндометрия в зависимости от активности оксида азота // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. – Минск. – 2004. – Ч.2. – С. 185. (Проведення клініко-лабораторного обстеження та лікування хворих, оформлення тез).

АНОТАЦІЯ

Рибін А.І. Диференційований підхід до лікування гіперпластичних процесів ендометрія. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство і гінекологія. – Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2004.

Подана робота присвячена підвищенню ефективності лікування ГПЕ. Дослідження складалося з трьох етапів. На першому етапі роботи був проведений порівняльний міжгруповий і корелятивний внутрігруповий аналіз факторів ризику, клініко-анамнестичних характеристик, загальної (у плазмі крові і сечі) і місцевої активності оксиду азоту (у слизової оболонці тіла матки) у хворих пізнього репродуктивного віку з ГПЕ (n=54) і практично здорових пацієнток (n=30) тієї ж вікової групи, що обстежилися в рамках програми “Безплідність”. Були одержані достовірні розходження як у загальній активності оксиду азоту (9,8±1,1 мкмоль/л у хворих із ГПЕ та 14,2±1,0 мкмоль/л у практично здорових пацієнток) так і у місцевій (слабка - 29,6% жінок, слідова - 35,2% хворих, і відсутність активності - 35,2% жінок із ГПЕ; висока - 36,7%, помірна - 53,3%, слабка -10,0% практично здорових пацієнток). На другому етапі дослідження був проведений аналіз ефективності гормонального (n=32) та органозберігаючого ендохірургічного (n=22) лікування хворих з гістологічно верифікованим діагнозом ГПЕ залежно від вихідної активності оксиду азоту. З цією метою в рамках кожної з груп були сформовані по дві підгрупи з наявністю або відсутністю рецидиву захворювання протягом 12 місяців активного моніторингу. Встановлено, що як критерій диференційованого застосування гормонального або органозберігаючого ендохірургічного лікування хворих із ГПЕ може бути використана місцева активність оксиду азоту (у слизовій оболонці тіла матки). На третьому етапі дослідження у відповідності з вищевказаним критерієм було здійснено лікування 60 хворих пізнього репродуктивного віку з гістологічно верифікованим діагнозом ГПЕ. Консервативне лікування гормональними препаратами групи гестагенів було проведене 30 хворим з помірною і слабкою активністю оксиду азоту у слизовій оболонці тіла матки, а гістероскопічна аблація ендометрія була виконана 30 пацієнткам зі слідовою або відсутньою активністю оксиду азоту в ендометрії. Проведене гормональне лікування було ефективним у 93,3% хворих, а органозбережувальне ендохірургічне лікування – у 83,3%. Порівняльний аналіз результатів другого і третього етапів дослідження показав, що використання диференційованого підходу до вибору органозберігаючого ендохірургічного або консервативного гормонального методів лікування пацієнток із ГПЕ дозволяє підвищити ефективність лікування на 15,1% і 62,1% відповідно порівняно з рандомізованим застосуванням зазначених методів лікування ГПЕ.

Ключові слова: гіперпластичні процеси ендометрія, оксид азоту, ендохірургія, аблація, гормональна терапія, гестагени.

АННОТАЦИЯ

Рыбин А.И. Дифференцированный подход к лечению гиперпластических процессов эндометрия. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Одесский государственный медицинский университет МОЗ Украины, Одесса, 2004.

Представленная работа посвящена повышению эффективности гормональной терапии препаратами группы гестагенов (“Дюфастон”) и органосохраняющего эндохирургического (аблация эндометрия) лечения женщин с ГПЭ.

Исследование состояло из трех этапов. На первом этапе работы был проведен сравнительный межгрупповой и внутригрупповой анализ факторов риска, клинико-анамнестических характеристик, общей (в плазме крови и моче) и местной активности оксида азота у больных позднего репродуктивного возраста с ГПЭ (n=54 – основная группа) и практически здоровых пациенток (n=30 – контрольная группа) той же возрастной группы с гистологически верифицированным отсутствием патологии эндометрия, проходивших обследование в рамках программы “Бесплодие”. Женщины с воспалительными заболеваниями органов репродуктивного тракта, а также сопуствующей гинекологической и экстрагенитальной патологией были исключены из исследования. Наиболее значимыми факторами риска возникновения и развития ГПЭ были нарушения метаболизма (75,9%), отягощенный генеалогический анамнез (64,8%), более трех искусственных абортов и роды крупным плодом (более 4000г) в анамнезе (62,9% и 46,3% соответственно), а также нарушения функции щитовидной железы (35,2%). Основным клиническими проявлениями данной патологии явились менометроррагия (74,1%) и гиперполименорея (51,9%). Сравнительный анализ сыворотчной и тканевой активности оксида азота у пациенток основной и контрольной групп выявил достоверные различия как в общей (9,8±1,1 мкмоль/л у больных с ГПЭ и 14,2±1,0 мкмоль/л у практически здоровых пациенток) так и в местной активности оксида азота (слабая 29,6% женщин), следовая (35,2% больных) и отсутствие (35,2% пациенток) активности – в слизистой оболочке матки женщин с ГПЭ; высокая (36,7%), умеренная (53,3%) и слабая (10,0%) – в эндометрии практически здоровых пациенток). На втором этапе исследования с целью определения критерия дифференцированного подхода к лечению пациенток с ГПЭ был проведен анализ эффективности гормональной терапии (n=32) и органосохраняющего эндохирургического (n=22) лечения больных с гистологически верифицированным диагнозом ГПЭ в зависимости от исходной активности оксида азота. Для этого в рамках