МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
Радченко Ольга Вікторівна
УДК 616.12-008.331.1-008.9-07-085.225
КЛІНІКО-ГЕМОДИНАМІЧНІ ТА МЕТАБОЛІЧНІ ЕФЕКТИ
МОКСОНІДИНУ У ХВОРИХ НА МЕТАБОЛІЧНИЙ СИНДРОМ Х
14.01.11 - кардіологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Запоріжжя – 2005
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
Целуйко Віра Йосипівна
Харківська медична академія післядипломної освіти
МОЗ України, завідувач кафедри кардіології та
функціональної діагностики.
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор,
Фуштей Іван Михайлович
Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри терапії, клінічної
фармакології та ендокринології.
доктор медичних наук, професор,
Коваль Олена Акіндинівна
Дніпропетровська державна медична академія
МОЗ України, професор кафедри госпітальної терапії 2
Провідна установа: Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН
України, відділ симптоматичних гіпертензій, м. Київ.
Захист відбудеться 11.05.2005р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 17.600.02 у Запорізькому державному медичному університеті (69035, м. Запоріжжя, проспект Маяковського, 26).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Запорізького державного медичного університету (69035, м. Запоріжжя, проспект Маяковського, 26).
Автореферат розісланий 09.04.2005р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Д 17.600.02,
доктор медичних наук, професор Волошин М.А.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Згідно з сучасними уявленнями, пусковим фактором розвитку МСХ є ожиріння, яке виникає за наявності спадкової схильності та дії факторів зовнішнього середовища, й обумовлює розвиток інсулінорезистентності, гіперінсулінемії, дисліпопротеїдемії і, як наслідок цього, порушення толерантності до глюкози або інсулінонезалежний цукровий діабет [Reaven 1988; N. Kaplan, 1989]. Зазначені патологічні процеси є факторами ризику атеросклерозу, вірогідність розвитку якого при поєднанні декількох з них зростає в багато разів та прискорює розвиток серцево-судинних захворювань, значно підвищує сумарний ризик [S. Haffner, S. Lehto 1998; P.H. Stone, J.E. Muller 1989; M .Epstein, J.R. Sowers 1992].
Дослідження останніх років свідчать, що особливістю гіпертензивного серця у хворих на МСХ є значно виражена гіпертрофія лівого шлуночка, неадекватна рівню артеріального тиску (АТ), що сприяє порушенню його діастолічної функції [В.А. Діденко, Д.В. Сімонов 1999].
У доступній літературі залишаються недостатньо висвітленими питання ймовірного зв'язку між ступенем вираженості порушення діастолічної функції лівого шлуночка (ДФЛШ) та тяжкістю клінічного перебігу, активністю ренін-ангіотензинової системи (РАС), порушенням вуглеводного та ліпідного обмінів, показниками амбулаторного добового моніторування АТ (ДМАТ) у хворих на метаболічний синдром Х.
В дослідженнях доведено, що зниження варіабельності серцевого ритму у хворих на діабет є предиктором високого ризику смерті [D. Singer еt al., 1995; M.S. Bosner et al., 1995; A.I. Camm et al., 1995]. В деяких дослідженнях виявлено, що показники стандартної девіації RR-інтервалів; TP, HF і LF були значно нижчими в групі хворих із синдромом резистентності до інсуліну порівняно з групою без синдрому інсулінорезистентності і нормотоніками [S.M. Pikkujamsa, H.V. Huikuri et al. 1998, N. Takahashi, M. Nakagawa et al. 2001]. Тому є актуальним вивчення показників варіабельності серцевого ритму у хворих на метаболічний синдром.
Мало висвітлені питання впливу РАС, зокрема ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), на клінічний перебіг метаболічного синдрому, особливості добового профілю АТ та діастолічну функцію лівого шлуночка.
Наявність АГ у хворих на МСХ обумовлює необхідність призначення антигіпертензивної терапії, яка повинна забезпечити не тільки корекцію АТ, але й сприяти поліпшенню вуглеводного та ліпідного обмінів. Призначення моксонідину – препарату центральної дії, агоніста імідазолінових рецепторів є обґрунтованим у хворих на метаболічний синдром Х, оскільки він впливає на патогенетичну ланку розвитку, а саме – знижує інсулінорезистентність та поліпшує чутливість периферичних тканин до інсуліну [H. Lithel. 1998], має позитивний або нейтральний вплив на показники ліпідного спектра [M.S. Elisaf, C. Petris et al. 1999].
Заслуговує уваги вивчення ефективності терапії моксонідином, як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами у хворих на метаболічний синдром Х за результатами клінічного перебігу, даних ДМАТ, а також вивчення можливого впливу на активність РАС, діастолічну функцію лівого шлуночка.
Зв'язок теми з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти "Вплив поліморфізму гена АПФ на клініко-гемодинамічні особливості артеріальної гіпертензії та ефективність терапії" [№ державної реєстрації 0103U004133]. Автором проведена порівняльна оцінка показників варіабельності серцевого ритму в хворих на МСХ та у хворих на есенціальну гіпертонію і здорових осіб; проаналізований стан діастолічної функціїї лівого шлуночка у хворих на МСХ та виявлені фактори, які впливають на неї.
Мета і завдання дослідження. Оптимізація лікування хворих із метаболічним синдромом Х на підставі вивчення впливу моксонідину, як у монотерапії, так і в комбінаціях з бетаксололом та індапамідом на клініко-гемодинамічні та метаболічні показники, варіабельність серцевого ритму, активність ангіотензинперетворюючого ферменту, агрегацію тромбоцитів, діастолічну функцію лівого шлуночка.
Завдання дослідження:
1. Вивчити показники варіабельності ритму серця та їхню динаміку під впливом терапії моксонідіном у хворих на метаболічний синдром Х.
2. Вивчити показники діастолічної функції лівого шлуночка у хворих на метаболічний синдром Х.
3. Проаналізувати взаємозв'язок між діастолічною функцією лівого шлуночка та клінічним перебігом, порушенням вуглеводного та ліпідного обмінів, даними добового моніторування артеріального тиску у хворих на метаболічний синдром Х.
4. Визначити зв'язок між станом РАС (за активністю ангіотензинперетворюючого ферменту) та клініко-гемодинамічними, метаболічними показниками, даними добового моніторування АТ, показниками діастолічної функції лівого шлуночка у пацієнтів із метаболічним синдромом Х.
5. Вивчити вплив моксонідину, а також комбінованої терапії з включенням моксонідину, при МСХ на підставі аналізу клінічного перебігу, динаміки АТ (за даними добового моніторування АТ), показників вуглеводного та ліпідного обмінів, активності АПФ, агрегації тромбоцитів.
Об'єкт дослідження – пацієнти з метаболічним синдромом Х.
Предмет дослідження – діастолічна функція ЛШ, варіабельність ритму серця, показники добового моніторування АТ, рівень імунореактивного інсуліну (ІРІ), показники ліпідного і вуглеводного обмінів, ступінь активності АПФ, аденозиндифосфат (АДФ)- та адреналін-індукована агрегація тромбоцитів; обґрунтування застосування антигіпертензивної терапії – агоніста імідазолінових рецепторів I1 моксонідину та його комбінацій з бета-блокатором бетаксололом та діуретиком індапамідом – при МСХ.
Методи дослідження – загально клінічні – аналіз скарг, даних анамнезу та об'єктивного обстеження хворих, антропометричні – вимірювання зросту, маси тіла, об'єму талії (ОТ), об'єму стегон (ОС), з подальшим розрахунком індексу маси тіла (ІМТ), відношення ОТ/ОС; інструментальні – аналіз даних електрокардіограми (ЕКГ), ехокардіографії (ЕхоКГ), ДМАТ та добового моніторування ЕКГ, допплерехокардіографії (допплер-ЕхоКГ); лабораторні – визначення рівня глюкози, агрегації тромбоцитів під впливом індукторів агрегації (АДФ, адреналін); біохімічні – ферментативне визначення показників ліпідного обміну, визначення рівня імунореактивного інсуліну імуноферментним методом, оцінка активності АПФ за даними спектрофотометрії.
Наукова новизна одержаних результатів. Встановлено, що у хворих на МСХ спостерігається значніше порушення ВРС порівнянно з хворими на есенціальну АГ та здоровими особами, про що свідчить зниження часових показників (SDNN, HRVti за добу та HRVti в денний період). Встановлено зниження загальної потужності (ТР) спектра ВРС, падіння потужності LF (низькочастотної) та HF (високочастотної) складових у хворих на МСХ та у хворих на ессенціальну АГ у порівнянні із здоровими, причому зниження потужності LF-компоненти у хворих на МСХ є найбільш вираженим. Незважаючи на це, відношення LF/HF в денний та нічний періоди як при МСХ, так і при ессенціальній АГ (ЕАГ) є вищим, ніж у здорових осіб.
У хворих з МСХ в 85 % випадків були виявлені порушення діастолічної функції, переважно (71%) за гіпертрофічним типом, при цьому встановлено, що ступінь вираженості діастолічної дисфункції залежить від наявності гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ), рівня АТ та від ступеня компенсації інсулінорезистентностії. Встановлений вірогідний зв'язок між показниками, що характеризують перебіг артеріальної гіпертензії (ступінь АГ, показники добового моніторування АТ: варіабельність АТ, індекс часу і площі, добовий індекс) та ступенем порушення діастолічної функції. Більш значна діастолічна дисфункція спостерігалася у хворих з високим ступенем АГ, підвищеною варіабельністю АТ в денний час, високим рівнем індексів площі й часу та недостатнім зниженням АТ вночі.
Наявність інсулінорезистентності (ІР), про яку свідчить гіперінсулінемія (ГІ), навіть без порушення рівня глікемії, супроводжується підвищенням активності АПФ, при цьому рівень активності зростає відповідно до прогресування порушень вуглеводного обміну.
Встановлена залежність між показниками діастолічної функції ЛШ та рівнем активності АПФ, яка підвищується по мірі збільшення ступеня діастолічної дисфункції.
Визначено сприятливий вплив агоніста I1-імідазолінових рецепторів моксонідину та його комбінацій з бетаксололом та індапамідом на клініко-гемодинамічні та метаболічні показники.
Практичне значення одержаних результатів.
У результаті проведеного дослідження встановлено, що терапія моксонідином та його комбінаціями з бетаксололом та індапамідом сприяє корекції артеріальної гіпертензії з нормалізуючим впливом на добовий профіль, варіабельність АТ, показники “навантаження міокарда тиском”, встановлений вірогідний позитивний вплив на діастолічну дисфункцію лівого шлуночка, деякі показники ліпідного обміну. Всі схеми терапії призводили до зниження рівня глюкози в крові і підвищення індексу чутливості до інсуліну, зниження підвищеної активності АПФ. Під впливом моксонідину в монотерапії, і в комбінації з бетаксололом встановлене вірогідне зниження АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів.
Моксонідин сприяє підвищенню ВРС, має коригуючий вплив на автономний дисбаланс вегетативної нервової системи. Вибір оптимальної схеми лікування повинен визначатися вихідними показниками інструментальних та біохімічних методів дослідження.
Результати проведеного дослідження впроваджені в практику роботи кардіологічних та терапевтичних відділень Харківської міської клінічної лікарні №8, Полтавської міської клінічної лікарні №2 та міської клінічної лікарні №5, а також в навчальний процес на кафедрі кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти.
Особистий внесок дисертанта. Автор самостійно провела патентний пошук, аналіз даних наукової літератури з проблеми, що вивчається, склала та виконала програму дослідження. Самостійно проводила підбір тематичних хворих, їх детальне обстеження, лікування та динамічне спостереження за станом їхнього здоров'я. Самостійно оволоділа методами добового моніторування АТ (ДМАТ) та добового моніторування ЕКГ, брала участь у вивченні особливостей структурно-функціонального стану ЛШ та допплерівському дослідженні внутрішньосерцевої гемодинаміки, брала участь у імуноферментному визначенні рівня інсуліну в сироватці крові, вивченні показників ліпідного та вуглеводного обмінів, агрегації тромбоцитів. Проводила аналіз одержаних даних, їх статистичну обробку, підготувала наукові результати до публікації.
Апробація результатів. Матеріали дисертації докладалися та обговорювалися на науково-практичній конференції: "Атеросклероз та атеротромбоз: патогенез, клініка, лікування" Інституту терапії АМН України (м. Харків, 2003 р.) та на науково-практичній конференції: "Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні " (м. Київ, 2004 р.). Апробація дисертаційної роботи відбулася на розширеному засіданні кафедри кардіології та функціональної діагностики ХМАПО 30 червня 2004 р.
Публікації. За матеріалами роботи опубліковано 7 робіт (2 – без співавторів), із них 5 наукових праць у виданнях, внесених до переліку ВАК України.
Обсяг та структура дисертації. Робота викладена на 188 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 37 таблицями і 3 рисунками, складається зі вступу, огляду літератури, характеристики матеріалу та методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, заключної частини, а також висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел, що містить роботи, з яких написано 85 кирилицею, та 210 латиною.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. Всього обстежено 111 хворих. З них до основної групи ввійшло 86 хворих на метаболічний синдром Х у віці від 24 до 70 років (середній вік 53,20 ± 1,59), із них 58 чоловіків та 28 жінок. До контрольної групи ввійшло 25 хворих на есенціальну артеріальну гіпертензію (ЕАГ), з ожирінням, без синдрому інсулінорезистентності. Групи були порівняні за віком, статевим розподілом, середніми значеннями АТ, тривалістю захворювання на АГ.
У дослідження не включали хворих з ФВ<45%, серцевою недостатністю СН IIБ - III ст. за класифікацією М.Д. Стражеска і В.Х. Василенка та ?ЙЙ - ЙV ?. кл. – за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA), тяжкими супутніми захворюваннями, відсутністю синусового ритму, а також стійкими порушеннями ритму та провідності.
Діагноз МСХ встановлювався на підставі детального анамнестичного, клінічного, лабораторного та інструментального методів дослідження при виявленні основних критеріїв синдрому: ГІ та ІР, АГ, абдомінального типу ожиріння (АТОЖ), дисліпопротеїдемії (ДЛП), ІНЦД або порушення толерантності до глюкози (ПТГ). АГ в осіб із МСХ діагностували при виявленні АТ > 130/80 мм.рт.ст., у хворих контрольної групи, якщо АТ перевищував 140/90 мм.рт.ст.
У порівнянні з контрольною групою, в осіб із МСХ визначається вірогідне підвищення рівня інсуліну, глюкози в крові, активності АПФ, ЗХС та ТГ (табл.).
Й - ?тупінь ожиріння (ІМТ 25-29,9 кг/м2) мав місце у 8 (9%) пацієнтів з МСХ, ?Й - ?тупінь - 30-34,9 кг/м2 – у 48 (56%), 35-40 кг/м2 – у 21 (24%) хворого (всього 69), III ступінь (більше 40) – у 9 (11%). У контрольній групі осіб з ожирінням I ступеня було 16 (64%) чоловік, II ступеня - 9 (36%) чоловік.
Таблиця
Основні характеристики хворих на МСХ та на ЕАГ (M ± m)
Основні характеристики хворих | МСХ, n=86 | ЕАГ, n=25
Стать (ч/ж) | 58/28 | 17/8
Вік, роки | 53,2 ± 1,59 | 52,1 ± 1,6
Тривалість захворювання АГ | 11,6 ± 1,2 | 10,5 ± 1,3
САТ сер., мм рт.ст. | 157,7 ± 1,9 | 152,5 ± 3,0
ДАТ сер., мм рт.ст. | 89,7 ± 2,3 | 86,5 ± 2,1
Глюкоза крові, ммоль/л | 6,2 ± 0,21 | 4,2 ± 0,2***
Інсулін крові, мкОд/мл | 24,1 ± 1,5 | 10,4 ± 0,47***
Загальний холестерин (ЗХС), ммоль/л | 6,1 ± 0,2 | 5,0 ± 0,3**
Тригліцериди (ТГ), ммоль/л | 2,5 ± 0,1 | 1,5 ± 0,09***
ХС ЛПВЩ, ммоль/л | 1,03 ± 0,04 | 1,3 ± 0,03
Активність АПФ, мкмоль?хв1Ч?-1 | 38,2 ± 1,8 | 27,6 ± 1,2**
ОТ/ОС | 0,98 ± 0,02 | 0,90 ± 0,01
ІМТ, кг/м2 | 34,5 ± 0,7 | 30,5 ± 1,1
Примітка: ** р < 0,01, *** р< 0,001 - вірогідність відмінностей між групами.
Залежно від кількості та комбінації симптомів, що входять до складу МСХ були виділені такі його форми: класичний варіант ІР + АГ + АТОЖ + ДЛП + ІНЦД/ПТГ у 22/20 хворих відповідно. У більшості пацієнтів 40 (46%) переважала форма ІР + АГ + АТОЖ +ДЛП. У 4-х осіб (5%) був тип - ІР +АГ + АТОЖ.
З серцевою недостатністю СН I та СН II А стадії (зі збереженою систолічною функцією) були 40(47%) та 37 (43%) пацієнтів із МСХ відповідно. Хворі на ЕАГ - СН II стадії мали 12(48%) та СН II А стадії 11(44%) пацієнтів. У більшої частини хворих на МСХ 62 (72%) та у хворих на ЕАГ 19 (76%) визначали II ФК СН по критеріях (NYHA).
Стенокардія II ф.кл. спостерігалася у 28 (33%) пацієнтів з МСХ, стенокардія III та I ф.кл. у 3(4%) і 17(20%) відповідно. У контрольній групі клінічні прояви ІХС були виражені в тому ж ступені.
I ступінь підвищення АТ мали 40(47%), II - 31(36%), III -15(17%) пацієнтів із МСХ. У групі хворих на ЕАГ мав місце порівняний розподіл.
Хворі на МСХ були рандомізовані на 3 групи: 1-ша –29 пацієнтів, які приймали моксонідин (фізіотенз, фірма "Solvey", Німеччина), в добовій дозі 0,4-0,8 мг, середня доза склала (0,46 ± 0,02); 2-га – 29 пацієнтів, які приймали моксонідин у добовій дозі 0,4-0,8 мг (середня доза 0,44 ± 0,03) в комбінації з бетаксололом (локрен, фірма "Sanofi", Франція) в добовій дозі 10-20 мг (18,5 ± 0,8); 3-тя – 28 чоловік, які приймали моксонідин 0,4-0,8 мг/добу (0,44 ± 0,02) в комбінації з індапамідом (арифон-ретард, фірма "Servier", Франція) 1,5 мг/добу. Усі дослідження проводили в перші дні госпіталізації та через 28-30 днів після початку лікування.
Об'єм дослідження також включав вивчення ДФЛШ методом допплер-ЕхоКГ – оцінювали max швидкість кровотоку у фазу швидкого наповнення Е, max швидкість потоку в систолу передсердя А, відношення Е/А, інтегральну швидкість раннього Е1 та пізнього наповнення А1, відношення Е1/А1, час ізоволюмічного розслаблення міокарда IVRT, час уповільнення кровотоку раннього діастолічного наповнення DT. Залежно від змін показників мітрального кровотоку виділяли декілька його варіантів: гіпертрофічний (зменшення нижче за вікову норму Е/А, і/або подовження DT, і/або подовженням IVRT), рестриктивний (різке переважання Е над А, співвідношення Е/А вище за вікову норму і/або укорочення DT, і/або укорочення IVRT), псевдонормальний кровотік - при нормальних значеннях Е/А, DT, IVRT. Оцінку ступеня виразності порушення діастолічної функції проводили індивідуально для кожного пацієнта з МСХ з урахуванням вікових коливань.
Аналізували показники ВРС за даними добового моніторування ЕКГ(часові - SDNN, HRVti, rMSSD, SDANN, pNN50%, спектральні – ТР, LF, HF, відношення LF/HF).
Біохімічне дослідження ліпідів у плазмі включало визначення загального ХС, ТГ та ЛПВЩ ферментативним методом з використанням наборів фірми “Human”, Німеччина.
Рівень глюкози капілярної крові визначали глюкозооксидазним методом із застосуванням наборів реактивів “Глюкоза-АГАТ”, Росія. Вміст імунореактивного інсуліну в сироватці крові визначали імуноферментним методом із застосуванням радіоімунних наборів фірми “DRG - diagnostic”, Німеччина.
Активність АПФ у сироватці крові визначали спектрометричним методом за допомогою спектрофотометра СФ – 46 та використовували ФАПГГ фірми “Sigma”, США та ЕДТА фірми “Merk”, Німеччина.
Агрегацію тромбоцитів проводили за методом Борна на спектрофотометрі – 18 за допомогою приставки для агрегації тромбоцитів. У якості індуктора агрегації застосовували АДФ у концентрації 1 і 20 мкмоль/л та адреналін у концентрації 2,5 мкмоль/л.
Статистичну обробку проводили методами варіаційної статистики (критерій Стьюдента) та непараметричними (критерій Манна-Уітні-Вілкоксона) з використанням пакету прикладних програм Microsoft XP “Exel”, а також за допомогою спеціалізованої програми “STATGRAPHICS Plus версія 2.1”. Дослідження взаємозв’язків між ознаками здійснювали за допомогою кореляційного аналізу.
Результати дослідження, їх аналіз та обговорення. Для оцінки ВРС було проведене добове моніторування ЕКГ 37 хворим на МСХ (1-ша група); 25 хворим на ЕАГ – 2-га група. Контрольну групу при вивченні ВРС склали 15 здорових осіб, порівнянних за віком та статевим розподілом із пацієнтами вищевказаних груп, з нормальною масою тіла, без цукрового діабету, АГ та ішемічної хвороби серця в анамнезі.
У хворих на МСХ і у хворих на ЕАГ визначали вірогідне зниження загальної ВРС в порівнянні із здоровими особами. Проте, при МСХ порушення ВРС були більш виражені, про що свідчить нижча ВРС (SDNN) за добу та вдень. Встановлено зниження загальної потужності (ТР) спектра ВРС, падіння потужності LF (низькочастотної) і HF (високочастотної) складових у хворих на ЕАГ і при МСХ порівнянно з контрольною групою, причому у хворих на МСХ було більш значуще зниження потужності LF-компоненти за всі періоди. Виявлено підвищення відношення LF/HF в денний і нічний періоди у хворих на ЕАГ і при МСХ порівнянно з контрольною групою. Значення LF/HF у хворих на ЕАГ перевищувало такі показники при МСХ за нічний час. Потужність LF-компоненти переважала в нічний період в обох групах порівнянно з контрольною групою.
Виявлено, що у хворих МСХ з широким спектром проявів порушень вуглеводного обміну (ІР/ГІ +АГ+АТОЖ+ ДЛП+ ІНЦД/ ПТГ), є більш низький тонус як симпатичної, так і парасимпатичної ланок ВНС, значуще зниження загальної ВРС (SDNN, HRVti), ніж у хворих з компенсованою інсулінорезистентністю (відсутність гіперглікемії як натще, так і після навантаження глюкозою – ІР/ГІ+АГ+АТОЖ+ДЛП), відношення LF/HF, в обох групах відхиляється вбік переважання симпатичної ланки.
При аналізі показників ВРС у осіб із МСХ, залежно від ступеня АГ, визначено, що при 3-у ступені мають місце більш низькі значення ВРС (SDNN, HRVti), а також істотні зміни в спектральних показниках (падіння LF і HF (вдень) компонент, зниження загальної потужності спектру (TP)). При 2-у ступені в порівнянні з 1-м і 3-м ступенями АГ спостерігається максимальне збільшення відношення LF/HF, показника SDANN, що вказує на переважання симпатичного впливу.
Відмічено, що LF-компонента має зворотну кореляційну залежність в основному від рівня САТ, його індексів площі і часу, а також від індексу площі нічного ДАТ. В той же час зниження значення НF компоненти асоціюється з підвищенням як САТ, так і ДАТ, та показників, які їх характеризують (ІЧ, ІП), а також ЧСС. Обидва показники мають зворотну залежність від пульсового АТ. Виявлено негативний вплив підвищеної варіабельності АТ на показник rMSSD, який використовується для оцінки парасимпатичних впливів.
Загальна потужність спектра (ТР) має зворотну залежність від САТ, від індексів часу і площі (САТ і ДАТ), ПАТ. Показники, що характеризують загальну ВРС знаходяться також в певній залежності від показників ДМАТ, так, SDNN находиться в зворотній залежності від рівня САТ, індексів площі САТ і ДАТ, ПАТ, ЧСС, а HRVti - від ІП ДАТ, ЧСС.
Була виявлена пряма кореляційна залежність між рівнем ХСЛПВЩ та спектральними (LF, TP, p<0,01; HF, p<0,05) і часовими показниками (SDNN, rMSSD, SDANN, р<0,01; pNN50%, р<0,05). З коефіцієнтом атерогенності показники ВРС (HF, SDNN, SDANN, pNN50%, р<0,05; rMSSD, р<0,01) мали обернену залежність.
Виявлена зворотна кореляційна залежність між рівнем глюкози крові та показниками ВРС: спектральними (LF, TP, p<0,01; HF, p<0,05) і часовими (SDNN, HRVti, р<0,05; rMSSD, pNN50%, р<0,01). Рівень інсуліну прямо корелював з показником, відображаючим симпатовагальний баланс (LF/HF, р<0,05).
Достовірного кореляційного зв'язку між активністю АПФ і показниками, які характеризують ВРС, в нашому дослідженні отримано не було.
У хворих на МСХ в 85 % випадків визначаються порушення діастолічної функції, переважно (71%) за гіпертрофічним типом, в 12% виявлений псевдонормальний і в 2% рестриктивний типи кровотоку. Низький відсоток хворих з рестриктивним типом, ймовірно, не віддзеркалює істинної картини розповсюдження цього типу порушення серед хворих на МСХ, так як одним із критеріїв виключення була ФВ<45% у хворих на МСХ, яка досить часто пов’язана з цим типом порушення трансмітрального кровотоку.
Ступінь вираженості діастолічних порушень при гіпертрофічному типі трансмітрального кровотоку (ТМК) у осіб із ЕАГ (n=20) в порівнянні з таким у хворих на МСХ не досяг критерію вірогідності.
Хворі на МСХ з ?псевдонормальним? типом ТМК відрізнялися більш високими цифрами САТ, збільшенням ММЛШ та розмірів ЛП.
Враховуючи достатню кількість хворих на МСХ (61, 71%) з гіпертрофічним типом мітрального кровотоку, надалі ми розглядали зміни в межах цієї групи.
Одним з головних чинників, що впливають на ДФЛШ у здорових людей, є вік. З віком, навіть за відсутності серцево-судинної патології, відбуваються істотні зміни основних показників розслаблення і наповнення ЛШ. В нашому дослідженні також, при кореляційному аналізі, отримані дані про збільшення з віком внеску передсердної систоли А в структуру ТМК, зменшення відношення Е/А, Е1/А1. Виявлена тенденція до збільшення часу уповільнення раннього діастолічного наповнення (DT) зі збільшенням віку обстежених.
Погіршення ДФЛШ асоціюється зі збільшенням маси тіла, про що свідчить прямий кореляційний зв'язок між масою тіла та часом уповільнення раннього діастолічного потоку – DT, і часом ізоволюмічного розслаблення – IVRT.
Виявлені більш виражені зміни ТМК у хворих на МСХ із тяжкою АГ, ніж при м'якій та помірній АГ, що виявилося в більш значному зниженні відношення Е/А, збільшенні IVRT.
Визначено діастолічну дисфункцію міокарда ЛШ при його гіпертрофії у пацієнтів із МСХ, про що свідчить вірогідне збільшення IVRT в групі осіб із ГЛШ, ніж в групі без ГЛШ. Крім того, порушення процесів розслаблення ЛШ визначали у хворих на МСХ як з нормальною геометрією, так і з концентричним ремоделюванням, концентричною гіпертрофією, проте, більш значні зміни виявляли у хворих з концентричною і ексцентричною гіпертрофією, причому, остання часто поєднувалася з ?псевдонормальним? типом ТМК. На підтвердження того, що ГЛШ погіршує діастолічне наповнення, вказує виявлена пряма кореляційна залежність між IVRT та ТЗСЛШ і ІММЛШ.
Встановлений вірогідний зв'язок між показниками ДМАТ (варіабельність АТ, індекс часу і площі, добовий індекс) і ступенем порушення ДФ. Більш значна діастолічна дисфункція асоціюється з підвищеною варіабельністю АТ в денний час, високим рівнем індексів площі і часу та недостатнім зниженням АТ вночі.
Виявлена пряма кореляційна залежність між збільшенням показника DT і підвищенням рівня інсуліну в крові натще. Таким чином, ГІ являється гуморальним чинником, який призводить до уповільнення активного розслаблення ЛШ.
Виявлено, що у групі хворих на МСХ з наявністю ІНЦД без гіперінсулінемії визначаються більш значущі зміни ДФ в порівнянні з групами пацієнтів з ГІ без порушення глікемії натще та через 2 години після навантаження глюкозою та пацієнтами з ГІ в поєднанні з ПТГ або ІНЦД. У хворих з ІНЦД (як з ГІ, так і без неї) ДФЛШ порушена більшою мірою, ніж у інсулінорезистентних осіб з нормальним рівнем глюкози натще та після цукрового навантаження. Між хворими з наявністю ПТГ і верифікованим ІНЦД вірогідних відмінностей в показниках ТМК гіпертрофічного типу виявлено не було. Отримані результати свідчать на користь того, що у осіб із МСХ ступінь вираженості порушень діастолічної функції пов’язаний з рівнем глікемії і залежить від компенсаторних функціональних можливостей підшлункової залози в умовах інсулінорезистентності.
При вивченні стану РАС (по рівню активності АПФ) визначено, що у пацієнтів із МСХ (38,7 ± 2,2), є вірогідно більш висока активність АПФ в порівнянні з хворими на ЕАГ (27,6 ± 1,2), р < 0,05.
У чоловіків і жінок хворих на МСХ показник активності АПФ практично не розрізнявся. У віковій категорії хворих МСХ до 50 років відзначено вірогідне збільшення рівня активності АПФ в порівнянні з особами віком старше 60 років.
Найвищий рівень активності АПФ при МСХ асоціюється з тяжким ступенем підвищення АТ, концентричним типом ГЛШ, серцевою недостатністю II А ст. (зі збереженою систолічною функцією).
Виявлена залежність між метаболічними порушеннями і активністю АПФ, про що свідчить взаємозв'язок між рівнями ЗХС, ТГ та глюкози з одного боку і активністю АПФ з іншого. Наявність ГІ навіть без порушення рівня глікемії супроводжується підвищенням активності АПФ, при цьому рівень активності зростає по мірі прогресування порушень вуглеводного обміну.
Визначений взаємозв'язок між активністю АПФ і станом ДФЛШ, про що свідчить наявність прямої кореляційної залежності при гіпертрофічному типі кровотоку між активністю ферменту і збільшенням часу ТМК, часу прискорення раннього діастолічного потоку (АТ); при нормальному типі ТМК, додатково до всього зазначеного вище, зворотний зв'язок з піком Е і відношенням Е/А. При псевдонормальному типі - пряма кореляційна залежність між активністю АПФ і IVRT, DT, відношеннями Е/А, Е1/А1. Як видно, при різних типах ТМК є відмінні один від одного кореляційні зв'язки між активністю АПФ і діастолічними показниками. В дослідженні доведено, що активність АПФ підвищується зі збільшенням ступеня діастолічної дисфункції.
На фоні як монотерапії, так і комбінованої терапії поліпшився суб'єктивний стан пацієнтів.
За даними добового моніторування АТ, в групі монотерапії моксонідином була відзначена позитивна динаміка. Так, САТсер. знизився на 9,3%, ДАТсер. – на 10% (р<0,001).
На фоні комбінованої терапії відзначали достовірно більш значуще зниження АТ, ніж у групі хворих, що приймали моксонідин в монотерапії. Так, в другій групі САТден. знизився – на 13,5%, САТніч. – на 17%, ДАТден. – на 14,5%, ДАТніч. – на 15,1% (р<0,001), в 3-й групі САТден. зменшився на 13,6% САТніч. – на 15,5%, ДАТден. – на 14,1%, ДАТніч. – на 14,8% (р<0,001). Як видно, групи з комбінованою терапією мали порівняний антигіпертензивний ефект.
Проведена терапія мала позитивний вплив на показники індексів часу і площі, які відображають “навантаження міокарда тиском”. В групі пацієнтів, що приймали моксонідин, відзначено достовірне зниження ІЧ САТсер. – на 32%, ІЧ ДАТсер. – на 36,5 (р<0,001). У пацієнтів, що одержували комбіновану терапію відзначено вірогідно більш значуще зниження показника ІЧ, ніж у хворих, які отримували монотерапію. При цьому в групах з комбінованою терапією спостерігалося порівняне зниження цього показника. Так, в другій групі, ІЧ САТсер. вірогідно знизився на 47,7%, ІЧ ДАТсер. на 55,2%. В третій групі ІЧ САТсер. знизився вірогідно на 46,8%, ІЧ ДАТсер. – на 51,1%.
В першій групі визначалося вірогідне зниження ІП САТсер. – на 51,1%; ІП ДАТсер. на 42,5% (р<0,001). Комбінована терапія за впливом на ІП САТ була вірогідно ефективнішою, ніж монотерапія, причому, ступінь зниження був порівняний в двох групах. Так, в другій групі ІП САДсер. знизився на 75,9%, в 3-й групі ІП САТсер. знизився на – 72,6% (р<0,001). В групі з комбінованою терапією моксонідином і бетаксололом ІП ДАТсер. знизився на 60,8%, в групі комбінації з індапамідом ІП ДАТсер. знизився на 59,9% (р<0,001). По впливу на ІП ДАТ групи також мали порівняний ефект.
В групі хворих, що отримували монотерапію АТ досягнув цільового рівня у 55,2%. При використанні комбінованої терапії з бетаксололом цей показник склав 79%, з індапамідом 75%.
В проведеному дослідженні виявлена здатність моксонідину нормалізовувати добовий профіль АТ, як у монотерапії, так і в комбінаціях з іншими препаратами. Так, в другій групі ДІ САТ підвищився на 84,6%, ДІ ДАТ - на 67,3 %; в 3-й групі ДІ САТ підвищився на 78,1%, ДІ ДАТ – на 65,2% (р<0,01). Аналогічна, але дещо менш виражена динаміка виявлена в першій групі: ДІ САТ – підвищився на 68,7%, ДІ ДАТ на 50,3% (р<0,01).
Проведення ДМАТ на початку дослідження дозволило виявити у хворих на МСХ підвищення АТ переважно в нічний час (non-dipper - 42 (48,84%), night-peaker- 15 (17,44)), dipper – 29 чоловік (33,72%). На фоні проведеної терапії збільшилося число пацієнтів з добовим профілем АТ типу dipper до 52 чоловік (60,5%), тип non-dipper виявлений у 28 (32,5%) пацієнтів і у 6 пацієнтів (7%) тип night–peaker.
Монотерапія моксонідином мала вірогідний вплив на денну варіабельність САТ, зменшуючи цей показник на 12,8 % (р<0,05), нічну – на 8,6% (р>0,05). При застосуванні комбінації моксонідину і бетаксололу STD САТден. знизилося на 22 % (р<0,05), STD САТніч. – на 10,7% (р>0,05); моксонідину та індапаміду STD САТен. знизилося на 11% (р<0,05), STD САТніч. знизилося на 19,5 % (р<0,05).
На початку лікування у осіб із МСХ відзначено високі показники ПАТ. При аналізі динаміки ПАТ на фоні терапії визначили вірогідне зниження цього показника як в денний, так і в нічний час у всіх досліджуваних групах.
Терапія моксонідином не мала істотного впливу на ЧСС, окрім пацієнтів 2-ї групи, де зниження ЧСС обумовлювалося застосуванням в цій групі бета-блокатора бетаксололу.
Вивчили вплив монотерапії моксонідіном на показники ВРС. Усім хворим (29 чоловік) першої групи було проведене ДМЕКГ до початку терапії, а також через 28-30 днів прийому моксонідину.
При повторному моніторуванні зареєстровано вірогідне підвищення показника SDNN за добу на 21,3% і за нічний час на 13,15%, також збільшився HRVti за всі періоди. Відзначено зниження активності симпатичної частини ВНС, що виявлялося вірогідним зниженням LF в денний час на 21% та за добу на 11,6 % (Р<0,05). Вірогідно підвищувалася активність парасимпатичного відділу в нічний час (потужність HF збільшилася на 31,2%), що призводило до нормалізації у більшості обстежених пацієнтів симпатико-парасимпатичного балансу (співвідношення LF/HF знизилося в середньому на 36% за добу, на 39,3% в денний період і на 38,5% в нічний час, р<0,05) і збільшенню загальної потужності спектру ТР. Позитивна динаміка показників ВРС на фоні лікування моксонідином свідчить про коригуючий вплив препарату на автономний дисбаланс регуляції серцевої діяльності.
Вивчена динаміка діастолічних показників під впливом терапії при гіпертрофічному типі ТМК. В першій групі вірогідно збільшувалося відношення Е/А – на 20,5%, збільшився інтеграл швидкості раннього діастолічного наповнення (Е1) на 19,5% (р < 0,05), відношення Е1/А1 збільшилось – на 38,5%, зменшився час ізоволюмічного розслаблення IVRT на 15,2% (р<0,01).
Комбінація моксонідину і бетаксололу була ефективною щодо впливу на максимальну швидкість раннього діастолічного наповнення (Е), збільшуючи її – на 25,8% (р<0,001), підвищувалось відношення Е/А – на 32,6% (р<0,05) і Е1 – на 23,4% (р<0,01). В цій групі відзначали тенденцію до зменшення DT – на 14,3% і зменшення IVRT на 10,1% (р>0,05).
В третій групі вірогідно збільшилося відношення Е/А на 16% (р<0,05). Виявлено значне збільшення часу прискорення раннього діастолічного наповнення (АТ) на 26,1%, що в поєднанні з укороченням IVRT розцінювалося як позитивний зсув, непрямо вказуючи на поліпшення активної релаксації.
При кореляційному аналізі виявлено, що динаміка максимальної швидкості потоку в систолу передсердя (А) на фоні лікування залежала від зниження рівнів ДАТніч., ДАТсер., ІП ДАТден., ІП ДАТсер., тригліцеридів (ТГ). Визначена вірогідна залежність між підвищенням відношення Е/А і зниженням ДАТ вночі у ході терапії. Підвищення рівня Е1/А1 асоціювалося зі зниженням ІП ДАТсер., ІП ДАТден., а зменшення DT – з підвищенням ХС ЛПВЩ, зменшенням рівня ХС ЛПДНЩ. Зареєстрований зв'язок між динамікою IVRT та зменшенням ІП ДАТдн.
Результати показують, що під впливом усіх схем терапії спостерігається зниження рівня ЗХС в крові, проте ця динаміка досягла критерію вірогідності тільки в групі з використанням комбінації моксонідину і бетаксололу.
Вірогідно значущого впливу на рівень ЛПВЩ в групах не спостерігалося. В групі хворих, що приймали моксонідин та індапамід вірогідно знижувалося значення коефіцієнта атерогенності. Рівень ТГ вірогідно знизився в другій групі – на 24%. В двох інших групах цей показник не досяг критерію вірогідності. Найбільш ефективною за впливом на рівень ЛПНЩ виявилася комбінація моксонідину та індапаміду, в інших групах також була виявлена тенденція до зниження цього рівня, проте, не вірогідно.
При вивченні динаміки вуглеводного обміну, виявлено вірогідне зниження рівня глюкози натще в усіх групах: в 1-й - на 11,8%, 2-й – на 22,7%, в 3-й – на 15,6%. Визначалося вірогідне зниження рівня імунореактивного інсуліну (ІРІ) натще у всіх групах: при монотерапії на 21,5%, при комбінованій терапії моксонідином і бетаксололом - на 25,5%, моксонідином та індапамідом – на 21,3%. Причому, чим більше була виражена початкова ГІ, тим більш значуще відбувалося зниження інсуліну на фоні лікування.
В групах відзначено вірогідне підвищення індексу чутливості до інсуліну, який розраховували як відношення глюкоза крові (натще)/ІРІ (натще), при цьому, в 1-й групі цей показник збільшився на 20,8%, в 2-й - на 21,7%, в 3-й – на 18,5%.
Хворі з ІНЦД без гіперінсулінемії, були виключені із загальної кількості, і, зважаючи на нечисельність даної групи, був проведений узагальнений аналіз впливу терапії. При цьому визначалася тенденція до підвищення на фоні лікування рівня інсуліну натще на 10,6% і зниження глюкози натще на 13,9%.
Активність АПФ під впливом терапії знизилася у всіх групах (у 1-й групі – на 23,2%; у 2-й – на 24,6%; у 3-й – на 20,1%, р<0,01).
При аналізі впливу терапії на агрегаційні властивості тромбоцитів, в 1-й групі виявлено вірогідне зниження ступеня АДФ–індукованої агрегації на 23,7%, в 2-й групі - на 18% (р<0,05), в 3-й групі - на 13,3% (р>0,05). Більш виражене зниження ступеня адреналін-індукованої агрегації відбулося у 2-й групі (20,3%, р<0,05) порівнянно з 1-ю (10,9%, р<0,05) і 3-ю (11,6%, р>0,05) групами.
Таким чином, результати дослідження свідчать про позитивний вплив препарату як в монотерапії, так і в комбінаціях з бетаксололом та індапамідом на клініко-гемодинамічні та метаболічні показники у хворих на МСХ та задовільну його переносність.
ВИСНОВКИ
1. У дослідженні вирішене конкретне наукове завдання щодо оцінки ефективності моксонідину (як у монотерапії, так і в комбінаціях з бетаксололом або індапамідом) у хворих на МСХ. Призначення даної терапії у цієї групи пацієнтів забезпечує не тільки зниження АТ, але й збільшує ВРС, покращує діастолічну функцію, метаболічні показники. Вибір оптимальної схеми лікування слід визначати на підставі вихідних показників інструментальних та біохімічних методів дослідження.
2. Встановлено, що у хворих на МСХ (SDNNдоб. 129,38 ± 3,92; SDNNден. 117,84± 2,0) визначаються вірогідно більш виражені порушення ВРС порівнянно з хворими на ЕАГ (SDNNдоб. 138,0± 2,55; SDNNден. 126,77± 6,55) і здоровими особами (SDNNдоб. 143,88± 6,35; SDNNден. 129,11± 7,56), про що свідчить більш низька ВРС в денний період та за добу. Встановлено вірогідне зниження загальної потужності (ТР) спектра ВРС, падіння потужності LF (низькочастотної) і HF (високочастотної) складових у хворих на МСХ (ТРдоб. 2475,04 ± 225,18; LFдоб. 552,92 ±67,85, HFдоб. 281,88 ±71,53) і при ЕАГ (ТРдоб. 3257,44 ± 167,37;
