ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

Дьоміна Тетяна Миколаївна

УДК 618.39 – 021.3:616.155.25 – 097

ЗВИЧНЕ НЕВИНОШУВАННЯ ВАГІТНОСТІ

І АНТИФОСФОЛІПІДНИЙ СИНДРОМ

14.01.01. – акушерство і гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового

ступеня доктора медичних наук

Київ – 1999

Дисертація є рукописом.

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті

ім. М.Горького МОЗ України.

Науковий консультант:

Чайка Володимир Кирилович доктор медичних наук, професор, заслужений діячмедицини та техніки України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології Донецького державного медичного університету ім. М.Горького МОЗ України.

Офіційні оппоненти:

Степанківська Галина Костянтинівна доктор медичних наук, професор, член-кореспондент НАН і АМН України, професор кафедри акушерства і гінекології №1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України (м. Київ)

Леуш Станіслав Сергійович доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри акушерства і гінекології №1 Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (м.Київ);

ЛІсяниЙ Микола Іванович доктор медичних наук, професор, завідуючий відділом нейроімунології Інституту нейрохірургії АМН України (м. Київ)

Провідна установа:

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології

Захист відбудеться "14" серпня 1999 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради із захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальностями "Педіатрія", "Акушерство і гінекологія" (Д 26.553.01) при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (252050, м.Київ, вул. Мануїльського, 8)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (252050, м.Київ, вул. Мануїльського, 8)

Автореферат розісланий 8 липня 1999 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В.Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Невиношування вагітності є однією з актуальних проблем сучасного акушерства через його прямий зв'язок з перинатальною захворюваністю та смертністю і потребує уважного вивчення для профілак-тики самочинних абортів, передчасних пологів та народження маловагомих дітей. Частота цього ускладнення залишається стабільною протягом багатьох років і складає 15-25 % всіх бажаних вагітностей. Близько 25 % випадків не-виношувань складає звичний викидень, яким вагітність переривається на І триместрі за типом нерозвинутої вагітності (Лунгол В.М. та ін., 1999; Капаліна О.М., 1999; Громыко Г.Л., 1997; Сидельникова В. М., 1996).

Традиційне комплексне обстеження, що включає дослідження хромо-сом, гормонального фону матері, оцінку маточних та цервікальних пору-шень, мікробактеріології генітального тракту дозволяють уточнити причину невиношування не більше, ніж у 60 % пар (Насонов Е.Л. и др., 1998; Макаца-рия А.Д. и др., 1993).

Етіологічні фактори більшості фетальних втрат залишаються невідо-мими та характеризуються як ідіопатичні. В останній час ідіопатичне неви-ношування ряд вітчизняних та зарубіжних авторів пов'язують з наявністю у жінок аутоімунного стану, котрий клінічно не проявляється, і пацієнтки по-чуваються цілком здоровими. Однак, з настанням вагітності кожне ауто-імунне захворювання із стану ремісії переходить в загострення, титр ауто-антитіл та їх агресія зростають, настає переривання вагітності. В 1986 році англійські дослідники описали симптомокомплекс, названий ними як анти-фосфоліпідний синдром (АФС), основними проявами якого є: репродуктивні втрати будь-якого строку гестації, тромбози різної локалізації, тромбоцито-пенія, наявність в крові специфічних антифосфоліпідних антитіл (АФЛА). Частота АФС у пацієнток з перинатальними втратами складає за даними різ-них авторів (Рожковська Н.М., 1998; Пономарева И.В., 1997; Hughes G.R.V., Harris E. N., Gharavi A. E., 1986) від 27 до 41 %. Проте, етіологія та патогенез цього захворювання до теперішнього часу ще не вивчені до кінця. Науковий та практичний інтерес викликає вивчення особливостей генеративної функ-ції, перебіг вагітності й пологів, а також стан новонароджених у цієї групи жінок. Дані літератури в цьому напрямі нечисленні та суперечні.

Не досліджено питання про вплив соціально-екологічних факторів як сприятливих чинників виникнення і розвитку АФС через пошкодження імун-ної системи організму. Не висвітлено такі проблеми, як критерії пролонгації та особливості терапії в І триместрі вагітності при рецидивуючій загрозі пе-реривання вагітності, раціональні способи розродження, оцінка стану здо-ров’я новонародженого та методи корекції виявлених порушень. Немає да-них про психоемоційний стан пацієнток з АФС в період планування вагіт-ності, а також відсутня чітка програма психотерапевтичної реабілітації. Особливої уваги заслуговує проблема взаємозв’язку психоемоційного стату-су з гормональною та імунною системами і роль хронічного стресу в патоге-незі виникнення аутоімунних порушень як причини перинатальних втрат при АФС.

Актуальними до цього часу залишаються такі питання, як діагностика та лікування АФС поза і під час вагітності, методи прогнозування й контро-лю за ефективністю призначеної терапії, профілактика ускладнень пологово-го акту і раціональне розродження цього контингенту жінок, розробка прин-ципів оптимальних лікувально-профілактичних заходів з метою зниження перинатальної захворюваності та смертності.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Обраний напрямок дослідження тісно пов’язаний з планом науково-дослідних робіт Донецького державного медичного університету ім. М. Горького та науково-дослідного інституту медичних проблем сім’ї (тема “Безпечне материнство від запліднення до народження”, № держреєстрації 0197V002121).

Мета роботи. Розробка науково-обгрунтованих схем діагностики, лікування, профілактики та підготовки запланованої вагітності у жінок зі звичним невиношуванням вагітності (ЗНВ) при АФС для зниження частоти перинатальних втрат.

Задачі дослідження.

1.

1.

1.

1.

1.

1.

1.

1.

Наукова новизна одержаних результатів. У роботі вперше на сучас-ному методичному рівні розроблено положення важливої медико-соціальної проблеми вагітності і пологів у жінок з ідіопатичним невиношуванням з ви-кладенням клініко-теоретичних аспектів виникнення та розвитку АФС, його впливу на репродуктивну та дітородну функцію жінок, а також на стан здо-ров’я дітей:

1.

1.

1.

1.

1.

1.

Практичне значення отриманих результатів. Рекомендовано об-грунтовані критерії діагностики та класифікації АФС. Запропоновано систе-му поетапної диспансеризації та комплексної реабілітації пацієнток на стадії планування вагітності. Впроваджено систему автоматизованої диференційної діагностики невиношування вагітності у пацієнток з АФС. Рекомендовано комплексну лікувальну програму, що застосовується під час вагітності паці-єнток з АФС, включає рео,- імунокорекцію, селективний плазмаферез, ліку-вання фетоплацентарної недостатності (ФПН), ретардації плода та забезпе-чує народження здорової дитини, зводить до мінімальних ускладнення у ста-ні роділлі. На основі розробленої методики диференційної діагностики, ком-плексного лікування та профілактики невиношування вагітності у пацієнток зі ЗНВ при АФС поліпшено гемодинамічні процеси в системі мати-плацента-плід, трофічну і гормональну функції плаценти, що знизило частоту внутріш-ньоутробної гіпоксії плода та забезпечило нормальний розвиток дитини.

Впровадження. Теоретичні положення і практичні рекомендації вико-ристовуються в роботі жіночіх консультацій, пологових та гінекологічних відділень м. Донецька й Донецької, Дніпропетровської та Одеської областей, Донецького державного регіонального центру охорони материнства та ди-тинства, Українського НДІ медичних проблем сімї, а також застосовуються в учбовому процесі на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології ФПО Донецького державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Проведено детальний клінічний аналіз особливостей перебігу вагітності і пологів, стану плодів і новонароджених у жінок зі ЗНВ, причиною якого є АФС. Розроблено алгоритм скринінгового обстеження пацієнток з АФС до вагітності та під час її перебігу, визначено критерії оцінки ступеня прояву у них психоемоційної напруги (ПЕН), гормо-нальних та імунологічних змін і на цій підставі обгрунтовано патогенез роз-витку звичного викидня. Запропоновано новий підхід до оцінки імунологіч-ного стану, гемостазіологічних показників, ПЕН та їх корекції під час плану-вання та перебігу вагітності. Розроблено і обгрунтовано поетапний комплекс допологової підготовки вагітних, що мали в анамнезі ЗНВ та перебували під впливом ПЕН і несприятливих соціологічних чинників. Проведено спостере-ження за станом вагітних з АФС в динаміці і виконано основну частину організаційних підходів до вибору пацієнток, розробки алгоритму обсте-ження, метою якого є виявлення АФС. Автор розробив методику здійснення еферентних методів лікування – плазмаферезу та плазмосорбції. Обгрун-товано механізм впливу на організм та ефективність застосування плазмафе-резу та плазмосорбції при лікуванні та профілактиці АФС та його усклад-нень: ФПН, внутрішньоутробної гіпоксії та гіпотрофії плода. Інтерпретовано одержані результати, зроблено теоретичні висновки і розроблено практичні рекомендації.

Апробація роботи. Матеріали дисертації доповідались на Х з’їзді акушерів-гінекологів України (Одеса, 1996); міжнародних: “World Apheresis association 6-th International Congress Florence, Italy” (Флоренція,1996) та “World Conference The ovary: Regulation dіsfunction and treatment, Marco Island, Florida, USA” (Marco Island, 1996), Спільній українсько-німецькій конференції “Сучасні проблеми інфектології в акушерстві та гінекології” (Донецьк, 1996), Пленумі асоціації акушерів-гінекологів України “Невино-шування вагітності” (Чернівці, 1997), ХІІ Конгресі Європейської асоціації акушерів-гінекологів, Данія (1997, Копенгаген); Пленумі асоціації акушерів-гінекологів України “Кесарський розтин в сучасному акушерстві” (1998, Єв-паторія), Засіданні Вченої ради НДІ медичних проблем сім’ї (Донецьк, 1998).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 32 праці, з них: 1 моно-графія, 23 статті, 5 тез наукових конференцій та зїздів. За матеріалами робо-ти отримано 1 авторське свідоцтво СРСР № 1733002, “Способ лечения угро-зы прерывания беременности”, 1992, та 2 патенти України на винаходи №25666А, “Спосіб підготовки вагітної до пологів”, 1999; № 25676А, “Спосіб ведення пологів при дискоординованій пологовій діяльності”, 1999.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 305 аркушах машинописного тексту, проілюстрована 21 рисунком і 50 таблицями. Скла-дається із вступу, огляду літератури, 6 розділів власних досліджень, заклю-чення, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури з 350 джерел, що включає 132 вітчизняного та 218 зарубіжних авторів.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань проведено соціологічне та клініко-статистичне скринінгове обсте-ження 1127 пацієнток, що проживають в розвинутих промислових регіонах Донецької області з характерним для сучасного розвитку суспільства комп-лексом соціально-економічних, екологічних проблем, високою ПЕН, що впливають на стан фізичного та психічного здоров’я жінок у репродуктив-ному періоді. На першому етапі було проведено ретроспективний аналіз пе-ребігу вагітності, пологів, післяпологового періоду та стану новонароджених за даними історій пологів пацієнток, що мали в анамнезі ЗНВ (750 жінок). Було виявлено, що у 280 (37,3%) з них причину репродуктивних втрат вста-новити не вдалось. Ці пацієнтки були взяті на диспансерний облік в Донець-кому державному регіональному центрі охорони материнства та дитинства, де їм було проведено комплексне поглиблене обстеження з метою встанов-лення дійсних причин самочинного переривання вагітності. Для поглиблено-го обстеження імунного, гормонального, гемостазіологічного та психоемо-ційного стану було відібрано 140 жінок з позитивною реакцією на вовчако-вий антикоагулянт (ВА). Обстеження та лікування цих пацієнток проводили-ся поза і під час вагітності. В залежності від способу реабілітації, що застосо-вувалась, вони були розділені на 2 групи. Групи добирались за добровільним сліпим вибором. І групу склали 80 пацієнток, котрим була проведена реабі-літація до настання наступної вагітності. Комплекс лікувальних заходів включав розроблений спосіб підготовки до вагітності (заявка на винахід №98062877, рішення про видачу патенту України від 26.11.98). Надалі 80 па-цієнткам І групи після настання вагітності було здійснено лікування АФС (заявка на винахід № 97126306, рішення про видачу патенту України від 28.10.98, патент України № 25666, опубл. 30.10.98) за розробленою програ-мою, що включала корекцію ускладнень перебігу вагітності, тактику ведення та вибір методу розродження, а також клінічне та лабораторне обстеження новонароджених (78 немовлят), що народились від цих матерів, та лікування дітей у разі виникнення ускладнень в ранньому неонатальному періоді. ІІ групу склали 60 невагітних жінок, яких було обстежено традиційним спосо-бом. Запропонована програма ребілітації за розробленою методикою до цих пацієнток не застосовувалась, настання вагітності не планувалось і було спонтанним. При появі ускладнень перебігу вагітності (біль, кровомазання та ін.) цю групу жінок лікували так, як традиційно прийнято лікувати в системі охорони здоров’я загрозу переривання вагітності (Сидельникова В.М., 1986). Обстеження новонароджених (36 дітей) від матерів ІІ групи було тим самим, що і дітей від матерів І групи. Аналогічні дослідження проведено в групі со-матично здорових жінок (невагітних – 20, вагітних – 30) та їхніх новонарод-жених дітей (30 немовлят).

При вивченні соціально-психологічного функціонування особистості оцінювали особисту та реактивну тривожність в балах по шкалі І.Д.Спілбер-гера в модифікації Ю.Л.Ханіна (1976). Ступінь ПЕН визначали за методом кольорового вибору (тест Люшера) з кількісними показниками (коефіцієнти Вольнефера та Шипоша). Вегетативну ланку та стан адаптивних реакцій оці-нювали за методом А.М.Вейна (1981) з обчисленням індексу Кердо. Елект-ричну активність мозку оцінювали за електроенцефалограмою (ЕЕГ) в стані фізіологічного спокою та на тлі функціональних навантажень у невагітних, вагітних (І, ІІ, ІІІ триместр) до та після лікування. Дослідження гормональ-ного статусу виконано за методикою радіоімунологічного аналізу. Дофамін, адреналін, норадреналін в сечі визначали за методом Е.Ш.Матліної та Т.Б.Рохманової. Показники гормонів фетоплацентарного комплексу та білків вагітності – альфа2-мікроглобулін фертильності (АМГФ), трофобластичний бета1-глобулін (ТБГ), плацентарний альфа1-мікроглобулін (ПАМГ), – визна-чали імуноферментним способом. При дослідженні імунного статусу визна-чали рівень вмісту лейкоцитів за допомогою камери Горяєва (Абрамчен-ко В.В., 1991). Диференційний розрахунок лейкоцитарної формули прово-дили уніфікованим методом морфологічного дослідження формених елеме-тів крові з приготуванням гематологічного мазка (Абрамченко В. В., 1991). Показники експресії мононуклеарами крові молекул CD3, CD4, CD8, CD16, CD22 визначали за допомогою відповідних моноклональних антитіл в реакції прямої люмінесценції. Рівень імунних комплексів визначали за методом Ю.А.Гриневича, А.Н.Алфьорова, 1981. Фагоцитарна активність нейтрофілів перевірялась через тест з нітросинім тетразолієм (В.Н.Park, 1968). Вміст іму-ноглобулінів G, A, M визначали способом радіальної імунодифузії (G.Man-chini et al., 1965). Концентрація IgE встановлювалась за допомогою імуно-ферментного методу. Рівень антитіл до фосфоліпідів класів IgG та IgM ви-значали за допомогою імуноферментних наборів виробництва "Rad" (Росія). Функціональну активність Т-клітинного імунітету визначали за Hangerford (1959, 1960), імунолейколіз до антигенів кишкової палички та стафілококу – за Фрадкіним (1975). Гемолітична активність комплементу визначалась за 50 % гемолізу уніфікованим методом (Абрамченко В. В., 1991).

Сенсибілізацію до фетальних антигенів плода (серце, легені, нирки) та плаценти визначали за реакцією гальмування міграціїї лімфоцитів та запропонованим показником комплексної сенсибілізації (ПКС) до чотирьох антигенів (заявка на пат. України № 98063394, рішення про видачу патенту від 26.11.98), який розраховували за формулою:

де n – число антигенів, IMi – індекс міграції з антигеном. При значенні ПКС<0,15 констатували відсутність сенсибілізації.

За лабораторними тестами визначали гемостазіологічні показники: концентрацію фібриногену (Рутберг, 1962), значення каолінового часу, акти-вованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), протромбінового ін-дексу (В.П.Балуда та співавт., 1980). Наявність ВА в крові вагітної переві-ряли за методом Austen в модифікації Л.З.Прудникової та Т.В.Сайковської (1988). Морфологічні та гістохімічні дослідження плаценти проводили за методом Ван Гізона. Щільність розміщення судин в плаценті визначали ме-тодом квадратів Салтикова, а питому вагу судин – методом полів Глаголєва. Стан плода оцінювався за допомогою ультразвукового дослідження (УЗД) і кардіотокографії (КТГ). Інтерпретацію даних здійснювали за методом W.Fisher в модифікації І.О.Макарова зі співавт. (1997).

Статистичну обробку матеріалів проводили методами варіаційного, кореляційного і критеріального аналізів з використанням ЕОМ ІВМ/PS/AT.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Проведене соціологічне та клініко-психологічне скринінгове обстеження 1127 пацієн-ток показало, що 750 з них мали проблеми з невиношуванням вагітності. Аналіз даних анкет вагітних жінок, що перебували на лікуванні в Донець-кому державному регіональному центрі охорони материнства та дитинства з приводу загрози переривання вагітності та мали в анамнезі 2 або більше самочинних абортів, показав, що в епідеміології невиношування провідними факторами є: медико-географічні (86 %), медико-біологічні (74 %), соціаль-но-економічні (31 %), демографо-етнічні (12 %). Шкідливі звички (паління, вживання алкоголю та наркотиків) мали місце в житті 44 % пацієнток.

При клінічному обстеженні пацієнток виявлено, що більше 50 % з них мають вік за 30 років. Це є характерною ознакою пацієнток зі ЗНВ. Вони хворіють цілим рядом недугів (4-5), серед яких переважають вірусні та бак-теріальні інфекції. Встановлено, що у більшості обстежених жінок мав місце хронічний тонзиліт різного ступеня тяжкості, у 15 % з них було проведено тонзилектомію. Обстежені пацієнтки часто хворіли на бронхіт, гострі респі-раторні вірусні інфекції (ГРВІ), ревматизм, алергію (рис.1). Вірусні дитячі захворювання перенесли пацієнтки в 21 % випадків. Пацієнтки зі ЗНВ мали від 2 до 6 хронічних захворювань запального характеру. Іншою найчастішою екстрагенітальною патологією були судинні захворювання (19,3 %): нейро-циркуляторна дистонія (різних типів), мігрень, варикозна хвороба, порушен-ня кровообігу в мозку функціонального характеру. Серед гінекологічних за-хворювань переважали хронічні аднексити, цитомегаловірусна (ЦМВ), гер-петична та урогенітальні інфекції (рис.2). Стосовно менструальної функції виявлено, що недостатність лютеїнової фази та гіперандрогенія зустрічались у кожної третьої пацієнтки, що не відрізняло їх від інших пацієнток зі ЗНВ. Однак, на відміну від останніх, гормональна корекція стану вагітних з АФС успіху для виношування вагітності не мала. Пацієнтки з АФС мали вкрай об-тяжений акушерський анамнез (рис.3). Стан новонароджених характеризу-вався високою частотою захворюваності та неонатальної смертності (рис.4).

Перебіг теперішньої вагітності жінок, що знаходились під спосте-реженням, залежав від лікування на етапі планування та під час вагітності. Частота ускладнень вагітності у пацієнток ІІ групи була вірогідно вища в порівнянні з І групою.

Тяжкий ступінь ФПН виявлено у пацієнток з несприятливим результа-том розвитку вагітності. При макроскоскопічному дослідженні плацент, от-риманих від пацієнток з АФС, виявлено, що середня маса плаценти при до-ношеній вагітності дорівнює 485,120,6 г, об’єм – 374,26,4 см3, площа – 49,42,3 см2, найбільший діаметр – 16,50,3 см, товщина по центру плаценти – 1,80,2 см, по периферії – 1,30,1 см. Слід відзначити, що досліджені параметри суттєво не відрізнялися від подібних в контрольній групі. Однак, в плацентах жінок з наявністю затримки розвитку плода (ЗРП), ФПН, а також при передчасних пологах відмічалося різке зменшення розмірів і маси пла-цент: середня маса складала 246,219,4 г, об’єм – 184,77,8 см3, товщина по центру плаценти – 0,80,1 см, по периферії – 0,60,1см. При мікроскопічно-му дослідженні плацент було виявлено крововиливи під хоріальну (ХП) і базальну (БП) пластинки, в міжворсяні простори, ретроплацентарні гемато-ми, крововиливи в хоріальну та амніальну оболонки, тромбоз і стази в суди-нах середніх ворсин, великі крововиливи в міжворсяні простори. Дистрофіч-ні процеси в плацентах проявилися наявністю фібриноїда, осередковим від-кладенням вапна, великими інфарктами в БП, осередковою інфільтрацією лімфоцитами, стазами в судинах стовбурових ворсин, звуженням міжворся-ного простору, фібриноїдним переутворенням строми кінцевих ворсин, роз-ширенням судин середніх і стовбурових ворсин із стазами, наявністю ін-фарктів, ділянками некрозу ХП. Некроз і некробіоз відмічалися на більшій частині плаценти, базальна мембрана трофобласта була переривчастою, по-декуди розривалася в результаті різкого набряку строми. При гістологічному дослідженні плацент в артеріях та судинах дрібного калібру знайдено пато-логічні зміни, які проявлялися в ексудативнопроліферативному запаленні за типом ендоваскуліту, відмічалося різке звуження просвіту судин майже до щілинного. Описані вище порушення кровообігу в материнській частині пла-центи приводили до відкладення великої кількості солі Са++ вздовж перего-родок між котиледонами плаценти, а також навколо первинних ворсин, що сприяло склерозу артерій, які відкриваються в міжворсяний простір. В ма-теринській частині плаценти відмічалися різко виражені дистрофічні зміни клітин, накопичення глікогену, вакуолізація клітин, ділянки мукоїдного на-бряку і скопичення плазматичних клітин. Вказані зміни дають підставу при-пустити, що вони стали наслідком імунологічної реакції між організмами матері та плода і за ступенем вираженості вже носили декомпенсований характер. При морфометричному вивченні судин ворсин плодової частини плацент встановлено зниження відносного об’єму мікроциркуляторного рус-ла у породіль ІІ групи в порівнянні з жінками І групи (середня густина судин в І групі – 0,340,08, в ІІ групі – 0,220,09).

З І триместру вагітності відзначали зниження концентрації гормонів фетоплацентарного комплексу: плацентарного лактогену (ПЛ), естріолу (Е3), прогестерону (П), хоріального гонадотропіну, зміну концентрації плацентар-них білків. Ці зміни передували клінічним проявам невиношування вагітнос-ті, особливо в її ранні строки (табл.1).

При гістологічному та морфологічному дослідженні плацент породіль І групи також спостерігались вищезгадані зміни, але вони носили менш вираз-ний характер, реєструвалось компенсоване збільшення мікроциркуляторного русла плацент під дією запропонованої терапії, що забезпечувало гомеостаз плода та народження доношених (та недоношених) життєздатних дітей без ознак гіпотрофії.

При дослідженні гормонального статусу пацієнток з АФС поза вагіт-ністю виражених патологічних змін не було виявлено. Показники концент-рації гормонів гіпофіза, яєчників, щитовидної залози, наднирковиків не від-різнялись, за виключенням адренокортикотропного гормону (АКТГ), корти-золу (К) та пролактину, концентрації яких були вдвічі підвищені (p<0,05). Ці гормони відносять до категорії гормонів стресу, який виникав у пацієнток зі ЗНВ неясного генезу та мав хронічний тривалий характер. З настанням ва-гітності відбувалось значне підвищення концентрації К, особливо в II групі, де пацієнтки не пройшли профілактичного лікування. У 20 % пацієнток з АФС спостерігали зміни в гормональному гомеостазі. При цьому було виді-лено 3 найбільш характерних типи гормональних порушень: І тип – дефіцит П (10 % випадків), ІІ – нормальне співвідношення П/Е2 (81,5 % випадків), ІІІ – дефіцит естрадіолу (Е2) – 9,5 % спостережень. Найбільш інформативним виявився показник П/Е2, який точніше за всі інші відображає зміни в дина-міці вагітності. Отримані дані свідчать про те, що основною причиною пере-ривання вагітності у пацієнток були не гормональні порушення, а наявність АФС. Однак, у пацієнток з виявленими змінами необхідно усе-таки проводи-ти корекцію гормонального дисбалансу під час вагітності разом з патогене-тичним лікуванням АФС.

При вивченні психоемоційного стану пацієнток виявлено, що ще поза вагітністю у жінок груп вивчення мали місце тривожно-невротичні розлади, які наростали з настанням вагітності, оскільки жінки не були впевнені в її сприятливому результаті, бо причину переривання попередньої вагітності не було встановлено. Пацієнтки ІІ групи, мали більш високий рівень власної та ситуативної тривоги, внутрішнього напруження та емоційної нестабільності, ніж пацієнтки І групи (рис.5).

Спостерігався тісний кореляційний зв’язок між показником власної тривоги та показниками гомеостазу пацієнток з АФС (табл.2).

При дослідженні біоелектричної активності мозку були виявлені ви-разні ознаки дезадаптації, асиметрії аж до змін пароксизмального характеру, які оцінювались як зрив адаптації. Спостерігалась пряма кореляційна залеж-ність (r = 0,84) між ступенем ПЕН та характером змін на ЕЕГ. Патогенетичну основу цих порушень складають різні форми дезінтеграції діяльності неспе-цифічних інтегративних систем мозку, перш за все лімбіко-ретикулярного комплексу, які потребують корекції. Вагітність для цих жінок, більшість з яких віднесені до тривожних суб’єктів, ставала емоційним стресом, що при-зводило до порушення психовегетативного реагування на психічні та фізичні навантаження, формуванню психовегетативного синдрому і було фоном для розвитку ускладнень вагітності та пологового акту. Навіть незначна ПЕН за високого рівня особистої тривожності трансформувалась у цих пацієнток в особливо актуальну поведінку та викликала неадекватну біосоціальну реакцію.

З настанням вагітності в І триместрі у пацієнток з АФС було виявлено тривожно-невротичні розлади, а також високий рівень власної тривоги у по-рівнянні з пацієнтками, вагітність у яких розвивалася фізіологічно (І група – 57,61,5, ІІ група – 62,41,4, контроль – 32,62,1 бали). Відносно високий рі-вень власної тривоги в І триместрі у жінок контрольної групи пояснювався тим, що майже у третини цих пацієнток з настанням вагітності відмічалося порушення психоемоційного стану: нестійкість настрою, плаксивість, відчут-тя тривоги, жаху і пригніченості. Ці психогенні порушення носили адаптив-ний характер і, як правило, припинялись наприкінці І триместру вагітності без лікування. В ІІ триместрі спостерігався період відносного спокою, але рі-вень ситуативної тривоги залишався більш високим в ІІ групі (І група – 38,90,9, ІІ група – 48,41,7, контроль – 16,30,3 бали). Перед пологами в І групі цей показник зростав до 49,11,3 бали, в ІІ групі він був значно вищим – 59,61,7 бали. Такі явища приводили до посилення напруженості в адап-тивних системах та загрози переривання вагітності, появи пізніх гестозів, пе-редчасного розриву плідних оболонок, дискоординації пологової діяльності та інших ускладнень. Результати власних досліджень та аналіз літературних даних (Меєрсон Ф.З. зі співавт., 1984; Романенко Т.Г., 1998; Фролов Б.А., 1987) свідчать про те, що вегетативні порушення, які супроводжують емоцій-ний стан, кількісно залежать від сили мотивації та вірогідності її задовіль-нення. По мірі зростання невпевненості в задовільненні мотивації материн-ства (посилення ознак загрози переривання вагітності) відзначались підви-щення артеріального тиску (АТ), частоти серцевих скорочень (ЧСС), поси-лення -ритму ЕЕГ. ПЕН також залежала від строку гестації: вона була більш визначена в І та наприкінці ІІІ триместрів вагітності, особливо у жінок ІІ гру-пи. Часто пацієнтки не могли відрізнити симптоми, що супроводжують фізі-ологічний перебіг вагітності, від відомих їм за минулим досвідом ознак за-грози переривання вагітності, в зв’язку з чим зростав страх повторення не-сприятливого результату. При цьому зростали показники ЧСС, АТ за відсут-ності ознак загрози переривання вагітності. Ставало очевидним, що в разі ЗНВ при АФС в комплекс реабілітаційної терапії на стадії планування вагіт-ності, а також з її настанням, необхідно включати і психотерапевтичну ко-рекцію.

Обстеження імунного статусу пацієнток проводилися поза вагітністю та після її настання протягом всього строку гестації. На першому етапі іму-нологічного обстеження пацієнток зі ЗНВ було проведено комплексну діаг-ностику наявності АФС методом визначення наявності ВА та специфічних АФЛА, в тому числі і антикардіоліпінових антитіл (АКЛА). Було виявлено позитивний тест на ВА у 100 % випадків, АФЛА – 86,4%, АКЛА – 76,1% спостережень. Наявність аутоімунного процесу диктувала необхідність до-слідження загального імунного статусу, а саме: клітинного і гуморального імунітету, факторів неспецифічного захисту, рівня сенсибілізації до мікроб-них та фетальних антигенів, концентрації циркулюючих імунних комплексів (ЦІК). У жінок з АФС були ознаки виразних порушень імунологічного го-меостазу, які проявлялися через формування імунодефіцитного стану (ІДС) та імунопатологічних процесів, котрі сприяли підтримці сенсибілізації ІДС за даної патології, характеризувались змішаним порушенням механізмів пер-винної імунної відповіді, про що свідчило підвищення відсоткового складу Т-клітинного імунітету (за винятком Т-супресорів), CD16, концентрації IgM, IgE та зниження рівня В-клітин, IgG, комплементу, а також пригноблення макрофагоцитарної активності (рис.6). Внаслідок цього відбувалась посиле-на колонізація організму патогенною флорою, а також вірусною персисту-ючою інфекцією, про що свідчать дані клінічної характеристики обстежених пацієнток.

Найбільш прогностичним виявилось співвідношення CD4/CD8, яке бу-ло підвищене за рахунок зниження CD8 (рис.7).

Підвищення концентрації CD16 знаходилось в прямо пропорційній за-лежності від кількості репродуктивних втрат, що вказує на важливу роль цього маркера при обстеженні пацієнток з АФС та глибину імунних зрушень. Імунологічні реакції, які викликають підвищення ЦІК та сенсибілізацію до тканинних антигенів, беруть участь в розвитку ЗНВ, інших гестаційних уск-ладнень (ФПН, ЗРП, гестоз) (рис.8).

Виразність імунних та імунопатологічних реакцій в значній мірі за-лежала від кількості перинатальних втрат, супровідних хронічних бактеріа-льних, вірусних захворювань та ступеня хронічного стресу. Зміни імуноло-гічного гомеостазу у жінок з АФС можна розцінити як посиленний тип імунної відповіді без достатньої імуносупресії, характерної для фізіологічної вагітності.

Проведені нами гемостазіологічні дослідження у невагітних та вагіт-них жінок з АФС показали, що у останніх реєструвалися суттєві зміни в сис-темі гемостазу. З І триместру вагітності у пацієнток було виявлено гіперкоа-гуляцію тромбоцитів при їх нормальній кількості, у подальшому – гіперкоа-гуляцію в плазмі. Концентрація фібриногену та сумарна оцінка факторів згортання (АЧТЧ, каоліновий час, протромбіновий індекс, толерантність плазми до гепарину) залишалися досить високими. В переважній кількості випадків спостерігалася помірна та компенсована гіперкоагуляція, котра не супроводжувалася активацією фібринолізу (рис. 9).

На основі проведеного комплексу досліджень нами розроблено кон-цепцію розвитку АФС і гестаційних ускладнень при ньому (рис.10). Хроніч-на ендогенна інтоксикація, обумовлена вірусними або бактеріальними інфек-ціями, вражає імунокомпетентні клітини. Виникає спотворена відповідь Т-клітинного імунітету у вигляді агресії до власних клітин і тканин, яка носить аутоімунний характер, що клінічно не проявляється. З настанням вагітності, коли починається імуносупресія Т-клітинного імунітету, аутоімунний про-цесс загострюється у вигляді локального (на межі між материнським організ-мом і плодом в області плаценти) та системного характеру. Імунний конф-лікт проявляється розвитком системної гіперкоагуляції внаслідок підвищеної продукції аутоантитіл до фосфоліпідів мембран клітин ендотелію судин, тромбоцитів, трофобласту. Цим визначається клінічна картина гестаційних ускладнень: загроза переривання вагітності, звичний викидень, ЗРП, спон-танне відшарування нормально розташованої плаценти, гіпоксія плода. Як наслідок репродуктивних втрат неясної етіології у пацієнток виникає ПЕН,

що сприяє підвищенню концентрації гормонів і медіаторів стресу з наступ-ним порушенням репродуктивної функції та пригніченням імунокомпетент-них клітин. Так виникає хибне коло: нереалізоване материнство, що є наслід-ком замаскованого аутоімунного синдрому, викликає хронічний стрес, кот-рий поглиблює аутоімунне захворювання і приводить до порушення репро-дуктивної функції.

Нами систематизовано та удосконалено клініко-лабораторні критерії діагностики АФС, які застосовувались в акушерській практиці (рис.11). Об-стеження на АФС необхідно проводити при таких патологічних станах: наяв-ність в анамнезі двох та більше самочинних абортів або нерозвинутої вагіт-ності в І-ІІ триместрах; повторення антенатальних втрат при наступних ва-гітностях в ІІ-ІІІ триместрах, а також загибель доношених новонароджених дітей в перші 2-3 доби після пологів неясної етіології; ЗРП; невиношування вагітності у жінок з різними проявами аутоімунного синдрому репродуктив-них порушень (недостатність яєчників, ендометріоз, патологія щитовидної залози й наднирковиків); тяжкі форми гестозу, хронічний в’яло перебігаю-чий пієлонефрит; дифузне захворювання з’єднувальної тканини; хронічний активний гепатит, неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона; герпе-тична інфекція (ЦМВ та герпес); артралгічний синдром або ревматоїдний артрит; полівалентна алергія на лікарські препарати; гемолітична анемія, тромбоцитопенія. В роботі доведено, що позитивний гемостазіологічний тест на ВА (каоліновий час) є дуже важливим діагностичним критерієм наяв-ності АФС нарівні з серологічними тестами на АФЛА. Отже, наявність пери-натальних втрат в поєднанні з позитивною пробою на ВА є підставою для встановлення діагнозу АФС.

Після встановлення діагнозу надалі пацієнтці проводилось лікування за запропонованою програмою реабілітації, основними принципами якої є: са-нація осередків інфекції при їх наявності (мигдалини та ін.); лікування хро-нічних вірусних захворювань (герпес, ЦМВ, урогенітальна інфекція); корек-ція дисфункції яєчників, щитовидної залози при виявленні відхилень в ході гормонального обстеження (фітотерапія, лазерорефлексотерапія, змінна зо-нальна декомпресія, застосування гормональної корекції); виведення АФЛА з організму за допомогою еферентних методів лікування; імуносупресія аутоімунного стану дексаметазоном; рео,- імунокорекція; психотерапевтична реабілітація.

Перший етап лікування проводили за умови контролю імунологічних, гемостазіологічних, біохімічних показників. При негативних серологічних тестах та тесті на ВА пацієнтці давали дозвіл на планування вагітності. З мо-менту діагнозування вагітності пацієнтки попадали під ретельний диспан-

серний контроль, оскільки вони складали групу ризику: існувала загроза не-виношування вагітності, розвинення гестозу, ФПН, тромбоемболічних ус-кладнень, порушень перебігу пологової діяльності. Пацієнтки госпіталізува-лись в спеціалізовані відділення патології вагітності для профілактики і ліку-вання можливих ускладнень, всебічного обстеження організму та аналізу от-риманих результатів.

Другий етап лікування здійснювали протягом всього строку гестації, зважаючи на особливості перебігу АФС під час вагітності. Лікування прово-дили в критичні строки вагітності, коли починалися дезадаптаційні процеси та розвивалась загроза переривання вагітності, ФПН, ЗРП, тяжкі форми гес-тозу, тромбоемболічні ускладнення будь-якої локалізації, що є характерним для АФС. Ці строки: 6-7 тижнів, 10-12 тижнів, 24-26 тижнів, 30-32 тижні гес-тації. Лікування проводили під контролем гемостазіологічних, імунологіч-них, гормональних досліджень показників організму вагітної, а також УЗД та КТГ плода.

1.

1.

1.

1.

1.

1.

1.

Нами розроблено тактику ведення вагітності та пологів у пацієнток з АФС. При наявності антитіл до всіх основних мембранних фосфоліпідів або позитивної реакції на ВА лікування необхідно проводити, як відзначено раніше, під контролем УЗД, КТГ плода, гемостазіологічних та імунологічних показників. Пологи можна проводити консервативно при відсутністі акушер-ських ускладнень (вузький таз, великий плід та ін.). Коли в анамнезі були тромботичні або васкулярні ускладнення різної локалізації, лікування слід проводити в повному обсязі з обов’язковим виконанням плазмаферезу та плазмосорбції. При наявності ЗРП і пізнього гестозу треба ставити питання про кесарів розтин в зв’язку з неефективністю лікування АФС; при поєднан-ні пізнього гестозу, ЗРП, мало- або багатоводдя після недовгої підготовки з обов’язковим проведенням плазмаферезу та плазмосорбції необхідно робити кесарів розтин з обов’язковою профілактикою