ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ В
ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ В. Н. КАРАЗІНА
РОЖКОВА Зінаїда Залманівна
УДК 577.3:616-073. 8
1Н ЯМР IN VIVO ДЛЯ ВСТАНОВЛЕННЯ ЗВ’ЯЗКУ
МІЖ ЛОКАЛЬНИМ СТАНОМ ГОЛОВНОГО МОЗКУ ЛЮДИНИ І МАГНІТОРЕЗОНАНСНИМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ ЦЕРЕБРАЛЬНИХ
МЕТАБОЛІТІВ
03.00.02 – біофізика
АВТОРЕФЕРАТ
ДИСЕРТАЦІЇ НА ЗДОБУТТЯ НАУКОВОГО СТУПЕНЯ
КАНДИДАТА ФІЗИКО-МАТЕМАТИЧНИХ НАУК
ХАРКІВ – 2005
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Інституті фізики НАН України, м. Київ
Офіційні опоненти
доктор фізико-математичних наук, доцент
Барановський Сергій Федорович,
Севастопольський національний технічний університет,
професор кафедри фізики (м. Севастополь);
доктор біологічних наук, професор
Кнігавко Володимир Гілярієвич,
Харківський державний медичний університет,
завідувач кафедри медичної і біологічної фізики
та інформатики (м. Харків)
Провідна установа
Інститут теоретичної фізики імені М.М.Боголюбова НАН України,
м. Київ
Захист відбудеться 10.02.2006 року о _15_годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д64.051.13 у Харківському національному університеті імені В. Н. Каразіна за адресою: 61077, м. Харків,
пл. Свободи, 4, ауд. 7-4.
З дисертацією можна ознайомитися у Центральній науковій бібліотеці Харківського національного університету імені В. Н. Каразіна за адресою: 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4.
Автореферат розісланий 03.01.2006 року.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Гаташ С. В.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. ЯМР є фундаментальним фізичним явищем, яке стало одним з найпоширеніших і найефективніших інструментів для досліджень у фізиці, хімії і біології. Отримання магніторезонансних (МР) зображень призвело до відкриття магніторезонансної томографії (МРТ) і in vivo магніторезонансної спектроскопії (МРС) і їх застосування у медицині для вивчення таких складних біологічних систем як головний мозок людини. Ці методи застосовують в різних галузях медичної науки і клінічної діагностики. Останнє значною мірою обумовлює важливість МР досліджень.
Вивчення головного мозку людини на різних етапах його розвитку із застосуванням методів МРТ і МРС дозволяє спостерігати структурні і біохімічні вікові зміни мозку і виявляти їх зв’язки з його функціями. В in vivo 1Н спектрах головного мозку спостерігаються близько двадцяти сигналів церебральних метаболітів: N-ацетиласпартату (NAA), креатину (Cr), холіну (Cho), інозитолу (Ins) і деяких інших. Знаходження магніторезонансних характеристик протонів церебральних метаболітів (положень і інтенсивностей сигналів, часів релаксації) формує основу для кількісного опису вікових і регіональних залежностей метаболізму головного мозку в нормі і дає можливість сформулювати кількісні критерії для оцінки патологічних змін в центральній нервовій системі. Все це обумовлює актуальність досліджень, котрим присвячено цю дисертацію.
Можливість отримання в одному in vivo дослідженні інформації про зв’язок між структурою органа і його функціями, стимулювало появу деяких нових напрямків в дослідженні головного мозку із застосуванням in vivo ЯМР спектроскопії. Одним з них є кількісний опис стану головного мозку на основі даних про вміст церебральних метаболітів. Для порівняння результатів досліджень, що проводяться у різних центрах, було розроблено методи визначення абсолютних (в одиницях моль/л) концентрацій церебральних метаболітів. Всі ці методи (методи внутрішнього і зовнішнього стандартів, урахування релаксаційного внеску і заповнення об’єму вимірювальної котушки, урахування об’єму цереброспінальної рідини, урахування клітинних компартментів) ґрунтуються на введенні різних калібрувальних коефіцієнтів до експериментально вимірюваних величин - амплітуд і інтегральних інтенсивностей сигналів. У такому способі подання даних виявляється великий розкид у значеннях вмісту церебральних метаболітів не тільки для різних експериментів, а й отриманих в одному дослідженні. Це зв’язано з відсутністю регулярного способу (теорії) введення калібрувальних коефіцієнтів, а головне з тім, що введення кожного такого коефіцієнта обумовлює додатковий розкид у значеннях величин, що оцінюються. В результаті, у перелічених кількісних дослідженнях цінність мають тільки дані про відносні зміни вмісту метаболітів у рамках одного дослідження. Що стосується величини цих змін, то вона залишається фактично довільною, хоча й виражається в стандартних одиницях (моль/л). Іншими словами, відмінність, наприклад, концентрацій метаболітів в різних дослідженнях у 2 - 3 рази (при збереженні певних пропорцій між концентраціями) не призводить до якихось кількісних висновків, і дані просто усереднюються по групі суб’єктів. Попри велику кількість результатів, які було отримано у дослідженні метаболізму головного мозку із застосуванням методу МРС, розробка методів квантифікації спектральних даних потребує нового підходу, котрий слід розглядати як квантифікацію стану індивидуального мозку.
В даній роботі запропоновано новий кількісний підхід до аналізу експериментальних даних, отриманих в in vivo ЯМР дослідженнях головного мозку людини.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Роботу виконано на експериментальній базі Науково-діагностичного центру “Здоров’я літніх людей” АМН України. Всі використані в роботі експериментальні дані отримано автором особисто в процесі діагностичних обстежень пацієнтів на МР томографі 1.5 Т Magnetom Vision рlus (SIEMENS). Дисертаційна робота є складовою частиною держбюджет-них тем: ”Порівняльна характеристика вікових змін психіки, електрогенезу, кровопостачання і макроструктури мозку при старінні” (номер держреєстрації 0199U000634), ”Вікові особливості морфо-метаболічних і гемодинамічних змін головного мозку і путі їх корекції у хворих інсультом” (номер держреєстрації 0102U003070), ”Вивчення можливісті підвищення інформативності магніторезонансної спектроскопії шляхом використання лікарських засобів (глюкоза і нейропептиди)” (номер держреєстрації 0100U000899), ”Розробка методики просторово-локалізованої магніторезонансної спектроскопії доброякісних та злоякісних пухлин ЛОР-органів” (номер держреєстрації 0101U000899), ”Розробка методів променевої диференційної діагностики при дослідженні хворих на інсульт в гострому та реабілітаційному періодах” (номер держреєстрації 0103U000639), ”Розробка та впровадження в практику охорони здоров’я методів ранньої діагностики та лікування епілепсії та епілептичного синдрому у дітей раннього і дошкільного віку” (номер держреєстрації 0103U002248), ”Вивчення метаболічних і функціональних особливостей корково-підкоркових структур головного мозку у хворих на хворобу Паркінсона на різних стадіях клінічного перебігу захворювання” (номер держреєстрації 0104U002272), ”Вивчення клініко-фізіологічних та нейропсихологічних особливостей формування синдрому м’якого когнітивного зниження” (номер держреєстрації 0104U002270).
Мета і задачі дослідження. Метою роботи є встановлення емпіричних зв’язків між станом головного мозку людини и значеннями кількісних індикаторів, що базуються на спектральних даних 1Н ЯМР - амплітудах, площах, ширинах ліній і часах релаксації сигналів протонів церебральних метаболітів. В дисертаційній роботі розв’язано такі задачи:
1. Експериментальне дослідження головного мозку людини за допомогою методів МРТ і МРС.
2. Встановлення за даними ЯМР емпіричних закономірностей, які характеризують стан індивідуального мозку людини.
3. Розробка нового методу візуалізації стану головного мозку людини на основі співвідношення між інтенсивностями сигналів ЯМР і протонними часами релаксації церебральних метаболітів.
Об’єкт дослідження - головний мозок здорових людей (від періоду внутрішньоутробного розвитку до 85 років) і пацієнтів різних вікових груп з патологіями центральної нервової системи.
Предмет дослідження - регіональні й вікові залежності часів релаксації протонів і вмісту метаболітів тканини головного мозку.
Методи дослідження. МР зображення головного мозку і in vivo 1Н спектри було отримано на ЯМР томографі 1.5 T, Magnetom Vision Plus (SIEMENS). Спектри записано з використанням методу STEAM з такими параметрами збору даних: час повторення імпульсної послідовності TR = 1500 мс; проміжок часу між другим і третім 90о-ними імпульсами TM = 13 мс; час формування сигналу еха TE = 20 і 135 мс; об’єм області інтересу (OI) VROI = 1 - 8 см3, а також методу 2D CSI: TR = 1500 мс; TM = 13 мс; TE = 135 мс; VROI = 8 8 2 см3. Для вимірювання часів релаксації спектри записували при TE = 135, 155, 175, 200 і 235 мс. За допомогою методу in vivo МРС на ядрах 1Н експериментально досліджено регіональні й вікові залежності часів релаксації протонів і вмісту метаболітів тканини головного мозку. На основі цих залежностей проведено кількісний аналіз стану головного мозку. Достовірність отриманих в роботі результатів забезпечено високим технічним рівнем експериментального обладнання, а також детальним кількісним аналізом результатів із застосуванням чисельних методів і програмування в Mathematica 5.0.
Наукова новизна одержаних результатів. В дисертаційній роботі одержані такі нові результати:
1. Запропоновано новий кількісний підхід до аналізу експериментальних даних на основі гіпотези про зв’язок спектральних конфігурацій із метаболічним станом індивідуального мозку.
2. Знайдено кількісні індикатори, які дозволяють встановити зв’язок між станом головного мозку і конфігурацією in vivo спектру ЯМР на ядрах 1H, а також конфігурацією часів релаксації основних церебральних метаболітів.
3. Запропоновано новий спосіб візуалізації стану головного мозку за допомогою карт розподілу спектральних конфігурацій і конфігурацій часів релаксації основних церебральних метаболітів.
4. Здійснено кількісне визначення вікових і регіональних залежностей часів релаксації і вмісту церебральних метаболітів в нормі і при патології.
5. Визначено кількісні критерії для клінічної діагностики патології центральної нервової системи.
Практичне значення одержаних результатів. Результати, які одержано в дисертаційній роботі, є важливими для розуміння зв’язку між змінами метаболічного складу і структурними характеристиками тканини головного мозку людини в різні періоди життя: при формуванні структур мозку, при його дозріванні, а також в процесі старіння. Найважливішими є результати, які дозволяють відрізнити нормальні фізіологічні зміни метаболізму від тих, що обумовлені патологічними процесами в центральній нервовій системі.
1. При дослідженні тканини головного мозку людини методом in vivo ЯМР на ядрах 1H вивчено залежності спектральних характеристик (інтегральних інтенсивностей) от типа (спінове ехо, стимульоване спінове ехо) і параметрів імпульсної послідовності (часів повторення и довжини імпульсів, кількості накопичень, об’єму області інтересу).
2. Сформульовано новий кількісний підхід до аналізу експериментальних даних.
3. Розроблено комп’ютерні програми обробки експериментальних даних і побудови карт розподілу метаболітів і часів релаксації в різних структурах головного мозку.
4. Для суб’єктів контрольної групи, експериментально вивчено вікові й регіональні особливості метаболізму головного мозку в періоди його формування, зрілості і старіння.
5. На основі аналізу експериментальних даних, отриманих у дослідженні пацієнтів з патологіями центральної нервової системи, розроблено кількісні критерії для клінічної діагностики.
6. Результати досліджень можуть бути використані у медичних установах як бази даних для опису вікових і регіональних особливостей метаболізму головного мозку у нормі і патології центральної нервової системи.
Особистий внесок здобувача. В опублікованих зі співавторами наукових працях [1 – 33] здобувачеві належать постановка задачі, розробка методів дослідження, проведення досліджень і чисельний аналіз результатів. Формулювання медичних аспектів робіт здійснено спільно із співавторами.
Апробація результатів дисертації. Результати дисертації представлено на 22 міжнародних конференціях: 12th European Congress of Radiology ECR-2000 (Vienna, Austria, Mar. 5 - 10, 2000); 13th European Congress of Radiology ECR-2001 (Vienna, Austria, Mar. 2 - 6, 2000); 14th European Congress of Radiology ECR-2002 (Vienna, Austria, Mar. 1 - 5, 2002); 15th European Congress of Radiology ECR-2003 (Vienna, Austria, Mar. 7- 11, 2003); 16th European Congress of Radiology ECR-2004 (Vienna, Austria, Mar. 5 - 9, 2004); 17th European Congress of Radiology ECR-2005 (Vienna, Austria, Mar. 4 - 8, 2005); 86 th Scientific Assembly and Annual Meeting, RSNA –2000 (Chicago, USA, Nov. 25 - Dec.1, 2000); 87th Scientific Assembly and Annual Meeting, RSNA –2001 (Chicago, USA, Nov. 26 - Dec.2, 2001); 88th Scientific Assembly and Annual Meeting, RSNA –2002 (Chicago, USA, Dec.1 - Dec.6, 2002); 89th Scientific Assembly and Annual Meeting, RSNA –2003 (Chicago, USA, Nov. 30 - Dec.5, 2003); 21st ICR-2000 International Congress of Radiology, 20th Interamerican Congress of Radiology (Buenos Aires, Argentina, Sept. 4-8, 2000); 17th Annual Meeting European Society for Magnetic Resonance in Medicine and Biology (Paris, France, Sept.14 - 17, 2000); 20th Annual Meeting European Society for Magnetic Resonance in Medicine and Biology (Rotterdam, Netherlands, Sept.17 - 21, 2003); 22th Annual Meeting European Society for Magnetic Resonance in Medicine and Biology (Basel, Switzerland, Sept.15 - 18, 2005); 14th Annual Meeting and Refresher Courses ESHNR and 11th Advance Course and XXVII Congress (Ancona, Italy, Sept.13-16, 2001); 7th World Congress of Biological Psychiatry (Berlin, Germany, Jul.1 - 6, 2001); 22nd International Congress of Radiology (Cancun, Mexica, Jul.1 - 5, 2002); XVIIth Symposium Neuroradiologicum (Paris, France, Aug.18-24, 2002); Joint Congress of ICNA and AOCNA, 9th International Child Neurology Congress and the 7th Asian and Oceanian Congress of Child Neurology (Beijing, China Sept. 20-25, 2002); II Joint Meeting of the Neurodiab (Diabetic Neuropathy Study of the EASD) and DFSG (Diabetic Foot Study Group of EASD) (Balatonfured, Hungary, Sept. 9 - 14, 2002); World Congress on Medical Physics and Biomedical Engineering (Sydney, Australia, Aug. 24 - 29, 2003); 14-th International Conference on Medical Physics (Nuremberg, Germany, Sept. 14 – 17, 2005) .
Публікації. Всі результати дисертації опубліковано у 9 статтях у реферованих фахових виданнях і 23 тезах доповідей на конференціях, а також захищені 1 патентом України.
Структура й обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, п’яти розділів основної частини, які закінчуються висновками, і загального висновку роботи. Загальний обсяг дисертації становить 185 сторінок, основна частина - 150 сторінок, список використаних літературних джерел включає 186 найменувань на 13 сторінках. Робота містить 123 рисунки, 53 з котрих займають повну площу 27 сторінок.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
У ВСТУПІ обґрунтовано актуальність теми досліджень, визначено мету дисертаційної роботи, підкреслено наукову новизну, основні результати і практичне значення роботи, сформульовано постановку задачі і вказано шляхи її розв’язання.
У РОЗДІЛІ 1 “1H ЯМР in vivo і методи квантифікації” розглянуто основні фізичні принципи і методи отримання in vivo спектрів ЯМР і МР зображень, проаналізовано технічні особливості методів, а також сформульовано задачі, розв’язання яких дозволяє оптимізувати процес збору і обробки даних в in vivo ЯМР дослідженні головного мозку. У першому розділі описано методи кількісного аналізу in vivo спектрів 1H ЯМР (методи внутрішнього і зовнішнього стандартів для знаходження відносного і абсолютного вмісту метаболітів), а також викладено результати попередніх досліджень метаболізму головного мозку із застосуванням методу in vivo ЯМР спектроскопії. Незважаючи на велику кількість результатів, які отримано під час дослідження метаболізму головного мозку методом in vivo МРС, кількісні дослідження стану головного мозку знаходяться у самому початку свого розвитку.
У наступних розділах дисертаційної роботи - розроблено і застосовано новий кількісний підхід до опису стану головного мозку людини.
У РОЗДІЛІ 2 “Квантифікація стану головного мозку” на основі величин, які вимірюються в in vivo експериментах ЯМР і містять інформацію про стан головного мозку, введено індикатори, що дозволяють встановити кількісні емпіричні закономірності, які характеризують стан мозку. В якості величин, що вимірюються, обрано первинні спектральні дані in vivo 1H ЯМР для трьох метаболітів: NAA, Cr і Cho, і визначено кількісні індикатори стану мозку. Таким чином, задача кількісного аналізу полягає у встановленні емпіричних зв’язків між станом головного мозку людини і магніторезонансними характеристиками церебральних метаболітів, які представлено кількісними індикаторами.
Для кількісного опису локального стану головного мозку беруться значення інтегральної інтенсивності МР сигналів метаболітів і вводяться дві вимірюваних величини: вміст метаболіту Ai - величина інтегральної інтенсивності (площа) сигналу, і концентрація метаболіту Ci - відношення інтегральної інтенсивності сигналу Ai до сумі інтегральних інтенсивностей усіх сигналів S = ?i Ai . Верхній індекс означає метаболіт, а величина S є сумарним вмістом метаболітів. У даній роботі розглянуто три основних метаболіти: i = Cho, Cr і NAA, і досліджено залежності вмісту і концентрації метаболітів від S для різних областей локалізації в головному мозку суб’єктів різних груп. Аналіз цих залежностей виявив тонку структуру середньої концентрації, що пов’язана з конфігурацією спектра, тобто було встановлено залежність середньої концентрації від співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів метаболітів.
Виявлення тонкої структури дозволило сформулювати гіпотезу про існування зв’язку між локальним метаболічним станом мозку і конфігурацією спектру. Формулювання гіпотези включає визначення нових кількісних індикаторів стану головного мозку - спектральних конфігурацій (СК) в області інтересу. Для трьох метаболітів в кожній області інтересу введено тріаду T* = { ACho , ACr , ANAA }, де ACho, ACr і ANAA - інтегральні інтенсивності сигналів Cho, Cr і NAA. Кожному значенню Ai для сигналів Cho, Cr і NAA дається одне з трьох значень: 1, 2 або 3, щоб символічно визначити 6 можливих спектральних конфігурацій: T = {1* , 2* ,..., 6*}, де 1* = {1, 2, 3}, 2* = {2, 1, 3}, 3* = {1, 3, 2}, 4* = {3, 2, 1}, 5* = {3, 1, 2} і 6* = {2, 3, 1}. Тріаду T* можна наочно уявити як спектр, котрий складається з трьох сигналів і характеризує метаболічний стан головного мозку в області інтересу (Рис. 1). (Рис. 1. Схематичне подання спектральних конфігурацій.)
Як доповнення до характеристики стану головного мозку пацієнтів на основі співвідношення між інтенсивностями сигналів основних церебральних метаболітів у роботі введено ще одну характеристику - набір часів релаксації T2 i для цих метаболітів, де i = Cho, Cr і NAA. Співвідношення між часами T2i визначають можливість змін спектральної конфігурації зі зміною часу формування спінового еха TE. Таким чином, спектральна конфігурація для деякого значення TE доповнюється набором величин часів релаксації Tr = {T2Cho, T2Cr, T2NAA}, який характеризує сталість спектральній конфігурації T* відносно зміни TE. Визначення конфігурації часів релаксації (КЧР) дозволяє значною мірою виключити випадкові збіжності спектральних конфігурацій для одного значення TE. На Рис. 2 наведено залежності lnAi від часу ТЕ для пацієнта з хворобою Альцгеймера. (Рис. 2. Залежності lnAi від часу ТЕ для i = Cho (синій), Cr (червоний) і NAA (зелений) для пацієнта з хворобою Альцгеймера.)
У подібний спосіб аналізуються дані, отримані методом CSI. У цьому випадку вивчається залежність амплітуд МР сигналів від ТЕ у кожному вокселі спектральної матриці (Рис. 3). (Рис. 3. Спектральна матриця в ОІ)
На Рис. 4 показано карту розподілу СК і КЧР. (Рис. 4. Карта розподілу СК і КЧР для пацієнта з хворобою Альцгеймера.) Конфігураціям T* і Tr у кожному вокселі відповідають вектори (більший – для СК, менший – для КЧР), які представляють одну з шести СК або КЧР (Рис. 5). (Рис. 5. Вектори (ліворуч) репрезентують 6 можливих СК або КЧР (праворуч).) Залежності lnAi від часу ТЕ у кожному вокселі спектральної матриці ілюструє Рис. 6. (Рис 6. Залежності lnAi від часу ТЕ для пацієнта з хворобою Альцгеймера для КЧР 1* (пунктирні прямі – залежності в кожному вокселі з КЧР 1*, суцільні прямі побудовано за усередненими, по вокселях з КЧР 1*, значеннями lnAi), де i = Cho (синя пряма), Cr (червона пряма) і NAA (зелена пряма)).
Головний результат даної роботи - опис локальних станів індивідуального мозку на основі нових кількісних індикаторів T* і Tr . Важливо, що при визначенні індикаторів не використовуються якісь статистичні (що усереднюються по групі суб’єктів) характеристики для опису стану головного мозку. Запропонований в даній роботі кількісний підхід ґрунтується тільки на первинних експериментальних даних - магніторезонансних характеристиках основних церебральних метаболітів, що спостерігаються в спектрах ЯМР у виокремленій області головного мозку. Вказано також можливість узагальнення запропонованого кількісного підходу до аналізу метаболічного стану мозку шляхом врахування більшого числа метаболітів: чотирьох, п’ятьох и т.д. Це дозволяє, зокрема, виявити тонку структуру розглянутих у даній роботі тріад. З метою перевірки гіпотези про зв’язок СК з локальним станом мозку автором проведено аналіз експериментальних даних, отриманих в МРС дослідженні головного мозку від періоду його внутрішньоутробного розвитку до дозрівання і в процесі старіння. Дано опис вікових і регіональних залежностей часів релаксації T2i і вмісту церебральних метаболітів для нормального стану головного мозку людини. Ці залежності покладено в основу ідентифікації патологічних процесів у центральній нервовій системі. Розроблено кількісні критерії для клінічної діагностики патології центральної нервової системи. Результати всіх цих досліджень докладно розглянуто в наступних розділах.
РОЗДІЛ 3 “Кількісне дослідження вікових і регіональних залежностей метаболізму головного мозку людини, що розвивається” присвячено in vivo 1H МРС головного мозку плода, розвиток якого відбувається за умов перебігу нормальної і патологічної вагітності, а також дослідженню вікових залежностей метаболізму головного мозку дітей п’яти вікових груп (менш ніж 3 місяці, від 3-х до 10 місяців, від 10 місяців до 3-х років, від 3-х до 8 років і старших за 8 років). На Рис. 7 представлено спектр, отриманий у правій півкулі головного мозку плода, що нормально розвивається (35 тижнів внутрішньоутробного розвитку).
Запропонований в даній роботі кількісний підхід до аналізу спектральних даних, отриманих під час дослідження головного мозку протягом внутрішньоутробного розвитку дозволив виявити те, що в спектрах головного мозку плода віком до 30 тижнів за умов неускладненої вагітності переважають конфігурації 3* і 4*, досить часто зустрічається конфігурація 5*, а конфігурації 1*, 2* і 6* відсутні. Починаючи з 30-го і до 39-го тижня внутрішньоутробного розвитку у головному мозку плода, що нормально розвивається, найчастіше спостерігаються конфігурації 1* і 2*. При ускладненні вагітності у плода, що розвивається за умов постійної гіпоксії, конфігурація 6* рідко спостерігається до 30-го тижня внутрішньоутробного розвитку і спостерігається досить часто після 30-го тижня розвитку. При гіпоксично-ішемічному ураженні плода в спектрах зазвичай спостерігаються конфігурації 4* і 5*, причому 5* - при найважчих формах гіпоксії плода, пов’язаних з внутрішньоутробним інфікуванням. У випадках, коли під час МРТ дослідження плода було виявлено грубі анатомічні дефекти розвитку головного мозку, конфігурація 1* була відсутня в спектрах, частіше спостерігалися конфігурації 2* і 4*, але найчастіше - 5* і 6*. У найбільш критичних випадках, наприклад, при недорозвиненні півкуль головного мозку, переважно спостерігається конфігурація 5*.
Під час дослідження головного мозку дітей знайдено, що у дітей з нормальним розвитком у віці від одного до трьох місяців спектральна конфігурація 1* відсутня, конфігурації 2* і 6* спостерігаються досить часто, найбільш часто спостерігаються конфігурації 4* і 5*. Знайдено також, що у нормально розвинених дітей у віці від 6 до 10 місяців присутні всі спектральні конфігурації (1*, 2*, 3*, 4*, 5* і 6*). Для конфігурацій 1* і 2* має місце досить великий розкид значень концентрацій NAA, Cr і Cho. У дітей, старших за 10 місяців, найчастішими є конфігурації 1* і 2*, і з віком спостерігається зменшення дисперсії концентрацій. Конфігурація 3* частіше за все зустрічається у дітей з ознаками ураження ЦНС. Конфігурації 5* і 6* спостерігаються в осередках эпіактивності, що виявляються при енцефалографічному дослідженні. На Ріс. 8 показано розподіл концентрацій ССho і CCr (CNAA = 1 – CCho – CCr) для всіх вокселів спектральних матриць усіх суб’єктів даної групи. (Рис. 8. Розподіл концентрацій ССho і CCr (CNAA = 1 – CCho – CCr) для всіх вокселів спектральних матриць для групи дітей з ураженням ЦНС).
Вивчення метаболізму мозку, що розвивається, дозволяє зрозуміти послідовність формування мозкових структур і їх функцій. Дегенеративні захворювання нервової системи, що проявляються у похилому віці (хвороби Альцгеймера і Паркінсона), можуть бути наслідком умов формування головного мозку на ранніх етапах його розвитку. Відтак дослідження мозку, що розвивається, є важливим для оцінки функціональних змін у ньому в процесі старіння і при патології.
У РОЗДІЛІ 4 “Кількісне дослідження церебрального метаболізму здорових людей і пацієнтів з нейроонкопатологіею” викладено результати дослідження з використанням in vivo 1H МРС регіональних і вікових особливостей метаболізму мозку в процесі природного старіння головного мозку пацієнтів чотирьох вікових груп (від 18 до 34 років, від 35 до 51 року, від 52 до 68 років і від 69 до 85 років), а також пацієнтів з внутрішньомозковими і зовнішньомозковими пухлинами.
Застосування розробленого в даній роботі кількісного підходу до опису стану головного мозку дозволило дійти висновку, що як у суб’єктів молодого, так і похилого віку, як у чоловіків, так і у жінок найчастіше спостерігається спектральна конфігурація 1*, а конфігурація 2* займає друге місце. Отже можна вважати, що спектральні конфігурації 1* і 2* відповідають нормальному стану дорослого головного мозку. Конфігурації 3* і 4* притаманні стану головного мозку пацієнтів старших вікових груп без клінічних ознак неврологічних розладів. Результати МРС дослідження здорових людей використовуються як базисні для аналізу даних для пацієнтів з патологіями ЦНС: з нейроонкопатологією, ішемічним інсультом, хворобою Альцгеймера і Паркінсона. Конфігурація 5* практично відсутня у здорових людей і досить часто спостерігається у пацієнтів з зовнішньо мозковими пухлинами. Конфігурація 6* спостерігається переважно у пацієнтів з внутрішньо мозковими пухлинами, для котрих конфігурація 5* також присутня досить часто. Кількісна класифікація стану головного мозку на основі спектральних конфігурацій дозволяє суттєво збільшити результативність МРТ обстежень пацієнтів з внутрішньо мозковими і зовнішньо мозковими пухлинами.
Основним результатом даного дослідження є встановлення емпіричних зв’язків між конфігураціями спектру в пухлині і зовні пухлини і станом головного мозку пацієнта. Знайдені емпіричні закономірності дозволяють визначити, як змінюється метаболізм тканини головного мозку в ураженій і інтактній півкулях залежно від віку пацієнта, типа пухлини, її розмірів і області локалізації. Ці емпіричні закономірності використовуються нейроонкологами для визначення методу лікування і планування операції з мінімальним пошкодженням здорової тканини головного мозку.
РОЗДІЛ 5 “Кількісне дослідження церебрального метаболізму при віковой нейродегенерації” присвячено використанню запропонованого в роботі кількісного підходу до аналізу результатів in vivo 1H МРС досліджень пацієнтів після перенесеного ішемічного інсульту, з хворобою Паркінсона, а також з різними формами деменції.
Кількісний опис стану головного мозку пацієнтів після ішемічного інсульту свідчить про те, що в гострому періоді найчастішими є спектральні конфігурації 5* і 6*, хоча присутні і конфігурації 2*, 3* і 4*. У реабілітаційному періоді спостерігається стабільний розподіл спектральних конфігурацій, причому найчастіше зустрічаються конфігурації 1* і 2*. За період відновлення кількість конфігурацій в різних структурах зменшується. На Рис. 9 наведено розподіл концентрацій Cho, Cr і NAA для групи пацієнтів після ішемічного інсульту. Кожному вокселю спектральної матриці кожного суб’єкта групи відповідає точка на сфері з координатами (Ci)1/2, де i = Cho, Cr і NAA (CCho + CCr + CNAA = 1) . Різними кольорами (як на Рис. 5) позначено СК. (Рис. 9. Розподіл концентрацій Cho, Cr і NAA для групи пацієнтів після ішемічного інсульту.)
Знайдені емпіричні закономірності дозволяють визначити як змінюється метаболізм тканини головного мозку в ураженій і інтактній півкулях залежно від віку пацієнта, розмірів і місця локалізації ішемічної зони. Спектральні конфігурації в ділянці ішемічної тіні дозволяють кількісно визначити ступінь порушення метаболізму і функцій головного мозку в ушкодженій і в неушкодженій тканині, зазначити наявні розміри осередку і ступінь незворотніх змін в суміжних з ним тканинах. Це вказує на доцільність клінічного застосування методу МРС - прогнозування подальшого перебігу процесу відновлення нормальних функцій тканини головного мозку. Знайдені у роботі емпіричні закономірності використовуються в клінічній практиці для вибору тактики лікування в гострому і реабілітаційному періодах.
Під час вивчення особливостей метаболізму головного мозку пацієнтів з хворобою Паркінсона методом МРС у даній роботі було розв’язано кілька задач. Перша задача включає наступні етапи: (1) Вивчення регіональних і вікових особливостей церебрального метаболізму, (2) Побудову карт розподілу метаболітів і класифікація регіональних особливостей метаболізму згідно із спектральними конфігураціями і (3) Знаходження відмінностей між хворобою Паркінсона і множинною системною атрофією. Друга задача стосується знаходження часів спін-спінової релаксації T2i протонів основних церебральних метаболітів і використання, поряд з індикатором T*, додаткового індикатора Tr = {T2Cho, T2Cr, T2NAA} для цих метаболітів. Значення T2 в базальних гангліях відображають вміст заліза, що також є характеристикою хвороби Паркінсона. В результаті проведеного дослідження було встановлено, що у пацієнтів з хворобою Паркінсона у білій речовині півкуль головного мозку найчастіше зустрічаються конфігурації 1* і 2*, а в області базальних ядер - 5* і 6*.
Серед задач цього дослідження було також вивчення особливостей церебрального метаболізму у пацієнтів з хворобою Альцгеймера, коли на тлі процесів природного старіння головного мозку формуються відхилення від нормального стану, котрі не виявляються при МРТ обстеженні. При МРС обстеженні головного мозку пацієнтів з хворобою Альцгеймера знайдено, що для цих пацієнтів конфігурація 2* є типовою в області поясної звивини. Для пацієнтів з деменцією, що відрізняється від хвороби Альцгеймера, наприклад, з деменцією судинного типа, конфігурація 5* зустрічається найчастіше. Для пацієнтів з хворобою Альцгеймера для різних структур головного мозку типовими є конфігурації 2*, 3* і 5*. Запропонований в даній роботі кількісний підхід для аналізу стану головного мозку можна застосовувати в нейропедіатрії, нейроонкології і геронтології.
ВИСНОВКИ
В дисертаційній роботі вперше методом in vivo МРС проведено дослідження головного мозку людини від початку розвитку (включаючи період внутрішньоутробного дозрівання) до зрілості і похилого віку. Вперше сформульовано гіпотезу про існування зв’язку між спектральними конфігураціями і метаболічним станом мозку. Для підтвердження цієї гіпотези проведено дослідження здорових людей різного віку, а також пацієнтів з різними хворобами центральної нервової системи. Головні висновки з роботи зводяться до наступного:
1. Запропоновано новий кількісний підхід до аналізу експериментальних даних, що базується на гіпотезі про зв’язок спектральних конфігурацій з метаболічним станом індивідуального мозку.
2. Знайдено нові кількісні індикатори, які дозволяють встановити зв’язок між станом головного мозку і конфігурацією in vivo спектру ЯМР на ядрах 1H, а також конфігурацією часів релаксації основних церебральних метаболітів.
3. Запропоновано новий спосіб візуалізації стану головного мозку за допомогою карт розподілу спектральних конфігурацій і конфігурацій часів релаксації основних церебральних метаболітів.
4. Здійснено кількісне визначення вікових і регіональних залежностей часів релаксації і вмісту церебральних метаболітів в нормі і при патології.
5. Визначено нові кількісні критерії для клінічної діагностики патології центральної нервової системи.
Список опублікованих праць за темою дисертації.
1. Зозуля Ю.А., Рогожин В.А., Рожкова З.З. Применение метода функциональной магниторезонансной томографии для выявления эпилептогенных зон головного мозга// Украинский нейрохирургический журнал. - 2000. - № 3. - С.81 – 86.
2. Рогожин В.О., Рожкова З.З. Класифікація пухлин головного мозку із застосуванням in vivo магнітно резонансної спектроскопії на ядрах 1Н// Український Радіологічний Журнал. - 2002. – т. 10. – вип. 1. - С. 61 – 68.
3. Рогожин В.А., Кузнецова С.М., Рожкова З.З., Кузнецов В.В. Возрастные особенности связи метаболизма и биоэлектрической активности мозга//Проблемы старения и долголетия. - 2002. - т.11.- № 2. – С. 145 – 155.
4. Рогожин В.А., Рожкова З.З., Кириллова Л.Г. Застосування методу in vivo магнітнорезонансної спектроскопії на ядрах 1Н для дослідження метаболізму головного мозку плода// Український Радіологічний Журнал. - 2002. – т. 10. – вип. 4. - С. 350 – 354 .
5. Рогожин В.А., Рожкова З.З. ЯМР-спектроскопія in vivo: додаткові можливості МР-томографії при дослідженні головного мозку//Український Радіологічний Журнал. - 2002. – т. 10. – вип. 4. - С. 409 – 417 .
6. Цымбалюк В.И., Рожкова З.З., Пичкур Л.Д., Пичкур Н.А. Применение метода ЯМР для оценки эффективности трансплантации эмбриональной нервной ткани при спастической форме детского церебрального паралича// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1998. – т.126. – С. 54 – 58.
7. Rogozhyn V., Rozhkova Z. A quantitative description of local brain states by the metabolite peak area triads from 1H magnetic resonance spectra// Rivista di Neuroradiologia. - 2003. -Vol.16. - Nо.6. - P.1113 – 1117.
8. Rogozhyn V., Rozhkova Z., Kirillova L.. Early detection of hypoxic injury of the fetal human brain using MRI and 1H MRS// Rivista di Neuroradiologia. – 2003. - Vol.16. - Nо.5. - P.893 – 896.
9. Рогожин В.А., Рожкова З.З. Магніто резонансна томографія в діагностиці розсіяного склерозу//Український Радіологічний Журнал. - 2004. – т. 12. – вип. 4. - С. 451 – 458.
10. Кирилова Л.Г., Рожкова З.З., Рогожин В.О. Спосіб неінвазивної діагностики гіпоксично-ішемічних уражень головного мозку плода у вагітних групи високого ризику// Пат. 70044 А Україна, МКИ 7А 61 В10/00. - № 200312 12237; Зявл. 24.12.2003; Опубл. 15.09.2004, Бюл.№ 9. – 2004.
11. Rogozhyn V., Rozhkova Z. A new quantitative description of the local metabolic brain state from 1H MRS data.// Magnetic Resonance Materials in Physics, Biology and Medicine. – 2003. - Vol. 16. - Nо.1. - P.366.
12. Rogozhyn V., Rozhkova Z. 1H MRS study of peculiarities of the cerebral and liver metabolism in patients with type 1 diabetes mellitus.// Magnetic Resonance Materials in Physics, Biology and Medicine. - 2003. - Vol. 16. - Nо.1. - P.364.
13. Rogozhyn V.A., Rozhkova Z.Z. Bringing together 1H in vivo MRS and fMRI for classification of brain tumors and determination of functionally active regions of the brain.// Magnetic Resonance Materials in Physics, Biology and Medicine. - 2000. - Vol. 11. - P. 212 – 213.
14. Rozhkova Z. Nitrogen-14 NMR of biofluids, tissues and organs.// Physica Medica: An International Journal Devoted to the applications of Physics to Medicine and Biology. - 1997. - Vol. 13. - Suppl. 1. - Р. 363.
15. Tsymbalyuk V.I., Rozhkova Z.Z. and Pichkour L.D. Determination of free amino acids relative concentrations in the liquor patients with cerebral palsy by the 1H spectroscopy method.// Physica Medica: An International Journal Devoted to the applications of Physics to Medicine and Biology. - 1997. – Vol. 13. – Р. 362-364.
16. Zozulya Yu.A., Rogozhyn V.A., Rozhkova Z.Z. and Chuvasheva O.Yu. In vivo NMR 1H spectroscopy for classifying human brain tumors.// European Radiology. - 2000. - Vol. 10. - P. 230.
17. Rogozhyn V.A., Rozhkova Z.Z. and Kuznetsov V.V. Quantitative approach for evaluating ageing peculiarities of human brain metabolism by 1H MRS.// European Radiology. - 2001. - Vol. 11. - P.138.
18. Rogozhyn V.A. and Rozhkova Z.Z. MRI and MRS study of the fetal human brain.// European Radiology. - 2001. - Vol.11. - P. 297.
19. Mankovsky B., Rozhkova Z., Fedko A., Lipskaya O. Use of magnetic resonance spectroscopy for an evaluation of cerebral metabolism in patients with diabetes mellitus.// European Radiology. - 2001.- Vol.11. - P. 428.
20. Rogozhyn V. and Rozhkova Z. Quantitative 1H MRS investigations of the regional and age dependences of metabolite content in the human brain.// European Radiology. - 2002. - Vol. 12. - P.183.
21. Rogozhyn V. and Rozhkova Z. MRS data for the quantitative description of the brain metabolism in patients with brain tumors.// European Radiology. - 2002. - Vol. 12. - P.183.
22. Rogozhyn V., Rozhkova Z., Kirillova L. MRI and 1H MRS for monitoring of the fetal brain development.// European Radiology. - 2003. - Vol. 13. - P.285.
23. Rogozhyn V., Rozhkova Z., Pedachenko E., Kushchaev S., Garmish A. 1H MRS for classification of the state of vertebra body// European Radiology. - 2003. - Vol. 13. - P.326.
24. Rogozhyn V., Rozhkova Z., Mankovskii B., Lipskaya O. 1H MRS investigation of brain and liver in patients with type 1 diabetes.// European Radiology. - 2003. - Vol. 13. - P.326.
25. Rogozhyn V., Rozhkova Z., Shcheglov V., Kuznetsova S. 2DCSI 1H MRS study of metabolic alterations in patients after ischemic stroke in acute and rehabilitation periods.// European Radiology. - 2004. - Vol. 14. - P.148.
26. Rogozhyn V., Rozhkova Z., Kirillova L. 2DCSI 1H MRS study of the brain in normal children and in children with seizure disorders.// European Radiology. - 2004. - Vol. 14. - P.196.
27. Rogozhyn V., Rozhkova Z., Karaban' I. 1H MR spectroscopy (MRS) study of peculiarities of the cerebral metabolism in non-demented patients with Parkinson's disease.// European Radiology. - 2004. - Vol. 14. - P.242.
28. Rogozhyn V.A. and Rozhkova Z.Z. Quantitative differentiation of human brain tissue based on the 1H MRS data for normal and diseased brain.// Radiology. - 2001. - Vol. 218. -
