ВСТУП
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ІВАНО-ФРАНКІВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ
ШАЛЬКО Ірина Володимирівна
УДК: 616.33–002.2+616.342–002.44–022]–053.82–092
РОЛЬ ПАТОГЕНЕТИЧНИХ І САНОГЕНЕТИЧНИХ ФАКТОРІВ У РОЗВИТКУ ХРОНІЧНОГО ГАСТРИТУ, ГАСТРОДУОДЕНІТУ, ВИРАЗКОВОЇ ХВОРОБИ, АСОЦІЙОВАНИХ З HELICOBACTER PYLORI У ЛЮДЕЙ МОЛОДОГО ВІКУ
14.01.36 – гастроентерологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Івано-Франківськ– 2005
Дисертацією є рукопис
Робота виконана у Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України
Науковий керівник | доктор медичних наук, професор СКЛЯРОВ Євген Якович, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, кафедра поліклінічної справи і сімейної медицини, завідувач кафедри
Офіційні опоненти: | доктор медичних наук, професор НЕЙКО Василь Євгенович, Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб, завідувач кафедри
доктор медичних наук, професор ЧОПЕЙ Іван Васильович, Ужгородський національний університет МОН України, кафедра терапії і сімейної медицини медичного факультету, завідувач кафедри
Провідна установа: | Київська медична академія післядипломної освіти
імені П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра гастроентерології та дієтології
Захист відбудеться „30” червня 2005 р. о 14.00 год на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 у Івано-Франківській державній медичній академії МОЗ України (76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2).
З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Івано-Франківської державної медичної академії МОЗ України (76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7).
Автореферат розісланий „27” травня 2005 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01
доктор медичних наук, професор М.А. Оринчак
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Патологію гастродуоденальної зони, а саме хронічний гастрит та виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, виявляють уже в молодому віці. Основною причиною цих захворювань визнається гелікобактерна інфекція, яку знаходять у 80-100випадків (В.Т. Ивашкин, 2000; C.A.et al. 2000; Л.Т. Мала, О.Я. Бабак, 2002; В.Г. Передерий, С.М. Ткач, С.В. Скопиченко, 2003).
Серед факторів ризику виникнення цієї патології фігурують куріння тютюну (А.С. Свинцицкий и соавт., 2000; О.В. Томаш, 2001), вживання алкоголю (Я.С. Циммерман, И.И. Телятнер, 1999; J.H.2000), дуоденогастральний рефлюкс (П.Я. Григор’єв та співавт. 2000; Е.С. Рысс, 2002; О.Я. Бабак, 2003), спадковість (В.Т. Ивашкин, 2001; Я.С. Циммерман, 2003), проте жоден з них не виявився патогномонічним для розвитку хронічного гастриту або виразкової хвороби.
Вважається, що гелікобактерна інфекція разом з іншими агресивними чинниками призводить до утворення виразкового дефекту (C.A. Fallone et al., 2000; О.В. Томаш, 2001; Я.С. Циммерман, 2003).
Разом з тим, і надалі дискусія триває між питаннями про значне поширення Helicobacter pylori та відносно нечасте утворення виразок дванадцятипалої кишки. Припускається наявність різних штамів, що викликають асоційовані з Helicobacter pylori захворювання. Штами першого типу викликають виразкову хворобу та рак шлунка, тоді як штами другого типу – хронічний гастрит (Я.С. Циммерман, 2003), але для запуску процесу ульцерогенезу необхідне поєднання дії всіх ушкоджуючих чинників, а також порушення рівноваги між ними та факторами захисту (C.A.et al., 2000; В.Т. Ивашкин, 2001).
Хоча патогенетичні концепції, які обґрунтовують розвиток хронічного гастриту та виразкової хвороби (Нр-інфекція, спадковість, зворотна дифузія водневих іонів) (Я.С. Циммерман, И.И. Телятнер, 1999; П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко, 1999; А.С. Свинцицкий и соавт., 2000), є загальними для цих захворювань, досі залишається дискусійним питання: чому при виразковій хворобі виникає дефект слизової оболонки, тоді як при хронічному гастриті таких змін немає.
Водночас, загально визнаним диференційним критерієм, навколо якого ґрунтується оцінка функціональних порушень, залишається рівень кислотності шлункового вмісту (І.В. Чопей і співавт. 1999; G.et al., 2001), за яким визначається тактика лікування кислотозалежних захворювань (О.Я. Бабак, 2002).
У переважній більшості досліджень, присвячених вивченню функціонального стану шлункових залоз при хронічному гастриті та виразковій хворобі дванадцятипалої кишки, основну увагу приділяють рівню кислотності (Я.С. Циммерман, И.И. Телятнер, 1999; C.A. Fallone et al., 2000; О.В. Томаш, 2001; В.Г. Передерий, С.М. Ткач, С.В. Скопиченко, 2003) без урахування стану мукоїдно-електролітної захисної секреції (F. Zerbib et al., 2000; О.І. Григоренко, О.В. Сорочан, 2002), що не завжди дозволяє правильно оцінити ступінь порушення балансу між факторами агресії і захисту та вибрати адекватне лікування (О.Я. Бабак, 2002; М.А. Бутов, 2003).
Невизначений також рейтинг факторів ризику при різних типах шлункової секреції для розвитку дуоденальної виразки, хронічного гастродуоденіту без та з ерозивними змінами слизової оболонки дванадцятипалої кишки та хронічного гастриту (S. Bago et al., 1998; J.H.A.et al., 2001; В.В Чернин и соавт., 2002; М.А. Бутов, 2003).
Недостатньо вивчено поєднаний вплив антисекреторних препаратів та прокінетиків на фактори агресії при виразці дванадцятипалої кишки. Незважаючи на широке застосування інгібіторів протонової помпи (Л.И.Аруин, 1998; В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин, 2001; G. Sachs et al. 2001; О.Я. Бабак, 2002,), не визначено переваги останніх перед Н2-блокаторами при лікуванні кислотозалежних захворювань асоційованих з Helicobacter pylori.
Вивчення факторів кислотно-пептичної агресії та механізмів цитопротекції із врахуванням дії чинників ризику при гастродуоденальній патології сприятиме підвищенню якості діагностики патології шлунка і дванадцятипалої кишки та патогенетичному обгрунтуванню диференційованого застосування інгібітора протонової помпи (лансопразолу) та Н2-блокатора (фамотидину) у поєднанні з прокінетиком (метоклопрамідом).
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дана робота є фрагментом сумісної теми кафедр поліклінічної справи і сімейної медицини, біологічної хімії, терапії №1 ФПДО Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького: “Клініко-експериментальне обґрунтування моніторингу діагностики та лікування органів травної системи та гепатопатій”, шифр теми ІН.25.01.0002.00, номер державної реєстрації 0100U002267.
Мета дослідження. Вивчити діагностичні критерії агресії та захисту слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки при хронічному гастриті, гастродуоденіті, виразковій хворобі дванадцятипалої кишки, асоційованих з Helicobacter pylori, на основі комплексного клініко-лабораторного та ендоскопічного дослідження, обгрунтувати диференційовані підходи до лікування даної патології.
Задачі дослідження.
1. Дослідити фактори кислотно-пептичної агресії (секреція хлористоводневої кислоти та пепсину) та механізми цитопротекції (концентрація N-ацетилнейрамінових кислот та іонів Na+ у шлунковому соку та нерозчинному слизу) у практично здорових молодих осіб.
2. Вивчити особливості змін факторів кислотно-пептичної агресії (секреція хлористоводневої кислоти та пепсину) та захисту (концентрація N-ацетилнейрамінових кислот та іонів Na+ у шлунковому соку та нерозчинному слизу) при хронічному гастриті, асоційованому з Helicobacter pylori, у молодих осіб на тлі дії чинників ризику (дуоденогастральний рефлюкс, куріння тютюну, вживання алкоголю, конституційний фактор).
3. Вивчити рівень факторів кислотно-пептичної агресії (секреція хлористоводневої кислоти та пепсину) та захисту (концентрація N-ацетилнейрамінових кислот та іонів Na+ у шлунковому соку та нерозчинному слизу) при хронічному гастродуоденіті без та з ерозивними змінами слизової оболонки дванадцятипалої кишки, асоційованому з Helicobacter pylori, у молодих осіб на тлі дії чинників ризику (дуоденогастральний рефлюкс куріння, тютюну, вживання алкоголю, конституційний фактор).
4. Вивчити співвідношення факторів кислотно-пептичної агресії (секреція хлористоводневої кислоти та пепсину) та захисту (концентрація N-ацетилнейрамінових кислот та іонів Na+ у шлунковому соку та нерозчинному слизу) при виразковій хворобі дванадцятипалої кишки, асоційованої з Helicobacter pylori, у молодих осіб на тлі дії чинників ризику (дуоденогастральний рефлюкс, куріння тютюну, вживання алкоголю, конституційний фактор).
5. Дослідити особливості дії лансопразолу на кислу та мукоїдно-електролітну секрецію при хронічному ерозивному гастродуоденіті, асоційованому з Helicobacter pylori, у молодих осіб.
6. Дослідити особливості сумісного впливу фамотидину і метоклопраміду на стан кислої секреції при виразковій хворобі дванадцятипалої кишки, асоційованої з Helicobacter pylori, у молодих осіб.
Об’єкт дослідження: молоді практично здорові особи та молоді особи, хворі на хронічний гастрит, хронічний гастродуоденіт без та з ерозіями слизової оболонки дванадцятипалої кишки, виразкову хворобу дванадцятипалої кишки асоційованих з Helicobacter pylori.
Предмет дослідження: фактори агресії та захисту слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки при різних формах хронічного гастриту, хронічному гастродуоденіті без та з ерозіями слизової оболонки дванадцятипалої кишки, виразковій хворобі дванадцятипалої кишки, асоційованих з Helicobacter pylori; динаміка змін показників агресії та захисту при застосуванні інгібітора протонової помпи – лансопразолу та сумісному застосуванні Н2-блокатора – фамотидину з прокінетиком – метоклопрамідом при проведенні еуфілін-блокаторного тесту.
Методи дослідження: з метою оцінки стану пацієнтів та діагностики хронічного гастриту, гастродуоденіту та виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, асоційованих з Helicobacter pylori, проводилися загальноклінічні обстеження та езофагогастродуоденофіброскопія з прицільною біопсією слизової оболонки шлунка і наступним гістологічним дослідженням для верифікації діагнозу. Біопсійний матеріал також досліджувався на наявність Helicobacter pylori за допомогою уреазного тесту, електронно-мікроскопічного та цитологічного методу. Стан факторів агресії та захисту оцінювали за допомогою фракційного зондування, а дію лансопразолу та сумісну дію фамотидину з метоклопрамідом – за допомогою еуфілін-блокаторного тесту. В отриманих під час тестування фракціях шлункового вмісту визначали вміст вільної хлористоводневої кислоти та загальну кислотність титраційним методом, пепсин – шляхом колориметрії. Для оцінки захисних механізмів слизової оболонки визначали N-ацетилнейрамінові кислоти резорциновим методом, а також концентрацію іонів натрію та калію шляхом полум’яної фотометрії.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено характерні варіанти та особливості мукоїдно-електролітних зсувів при хронічному гастриті, гастродуоденіті та виразковій хворобі дванадцятипалої кишки, асоційованих з Helicobacter pylori:–
перший варіант спостерігається при хронічному гастриті без порушення кислотноутворюючої функції шлунка, для якого характерним є збереження співвідношення показників N-ацетилнейрамінових кислот (NANA) та іонів Na+ у шлунковому соку і нерозчинному слизу; –
другий варіант спостерігається при хронічному гастриті з пригніченням кислотно-пептичної функції шлунка і характеризується збільшенням показників N-ацетилнейрамінових кислот та концентрації іонів Na+ у шлунковому соку та нерозчинному слизу, незважаючи на наявність Helicobacter pylori; –
третій варіант характерний для гастродуоденіту та характеризується розходженням мукоїдно-електролітної секреції, при якій в якості основного компонента секрету виступає муциноутворення, тоді як вміст іонів Na+ різко знижується;–
четвертий варіант спостерігається при розвитку дефекта слизової оболонки дванадцятипалої кишки: на тлі високих показників кислотно-пептичної агресії зменшується величина досліджуваних компонентів мукоїдно-електролітної секреції.
Доведено, що:
а) інгібітори протонової помпи, зокрема лансопразол, залишаються препаратами вибору для гальмування парієтальної секреції, але успішне проведення противиразкової терапії має враховувати сповільненість дії останніх та недостатньо ефективне гальмування ними викиду пепсину;
б) сумісне введення Н2-блокатора (фамотидину) та прокінетика (метоклопраміду) дозволяє різко зменшити концентрацію як хлористоводневої кислоти, так і пепсину, що є важливою передумовою для успішного лікування виразкової хвороби та значно підвищує його ефективність.
Практичне значення одержаних результатів полягає у виявленні особливостей розвитку структурно-функціональних змін при патології гастродуоденальної зони. Розроблено і апробовано багатокомпонентний аналіз шлункової секреції, що дозволяє розширити можливості діагностики та прогнозування розвитку передвиразкових станів і деяких форм гастриту. У клінічному плані це дає можливість визначити спрямування секреторного процесу і секреторних розладів та виділяти переважно мукоїдну, кислотно-мукоїдну, кислотно-пептичну стадії процесу, які можуть давати відповідну клінічну картину, характерну для деяких форм гастриту і антропілородуоденіту.
Результати досліджень впроваджено в лікувальну практику гастроентерологічного відділення 5-ої міської клінічної лікарні м. Львова, сімейного відділення 2-ої міської клінічної поліклініки м. Львова, 7-ої багатопрофільної лікарні м. Луганська.
Основні положення дисертації використовуються в навчальному процесі, в лекційних курсах з проблем сучасної гастроентерології на кафедрах поліклінічної справи та сімейної медицини, пропедевтики внутрішніх хвороб, терапії № 1 ФПДО Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, кафедрах нормальної фізіології та пропедевтики внутрішніх хвороб Луганського державного медичного університету, кафедрі фізіології людини і тварин Національного університету імені Тараса Шевченка, кафедрі патологічної фізіології Національного фармацевтичного університету м. Харків для студентів, інтернів, лікарів факультету вдосконалення лікарів та провізорів.
Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно проведено аналіз вітчизняної та зарубіжної літератури за обраною темою, визначено мету і завдання роботи, виконано набір матеріалу дослідження, опрацьовано і проаналізовано отримані результати, проведено їх статистичну обробку, розроблено таблиці, рисунки, сформульовано висновки та практичні рекомендації, оформлено текст роботи.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені на міжнародному семінарі “Актуальні проблеми гастроентерології та ендоскопії” (Львів, 1995); на конференції, присвяченій 20-річчю Ужгородської відділкової клінічної лікарні, “Актуальні проблеми медичного обслуговування працюючих на залізничному транспорті” (Ужгород, 1996); на 7-ому конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (Ужгород, 1998); на 14-ому з’їзді терапевтів України (Київ, 1998); на ювілейній науково-практичній конференції з нагоди десятирічної (1988-1998 рр.) діяльності Львівського обласного діагностичного центру (Львів, 1999); на Другому Українському Конгресі гастроентерологів (Дніпропетровськ, 2000); на науково-практичній конференції “Фізіологічні та клінічні аспекти гастроентерології. Досягнення та перспективи” (Львів, 2002), на III Львівсько-Люблінській конференції з експериментальної та клінічної біохімії (Львів, 2004). Апробація дисертації проведена на спільному засіданні кафедр поліклінічної справи і сімейної медицини та терапії №1 ФПДО Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького 24 червня 2004 року.
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 14 робіт, з них 6 статтей у фахових наукових виданнях, що відповідають вимогам ВАК України до публікацій основних результатів дисертацій. Отримано деклараційний патент України на винахід 36040А “Спосіб відбору хворих для курсового лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки”.
Структура та обсяг роботи. Дисертація викладена на 144 сторінках машинопису. Робота складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій та бібліографічного вказівника, який складається з 235 джерел (з них – 150 кирилицею, 85 – латиною), додатку. Дисертація ілюстрована 35 таблицями та 32 рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. Для виконання поставлених завдань до дослідження було залучено 158 осіб молодого віку, з них: 57 (36осіб, в яких було виявлено хронічний гастрит з різними варіантами секреторної функції шлунка, 40 (25– з хронічним гастродуоденітом з та без ерозивних змін слизової оболонки дванадцятипалої кишки, 20 (13– з виразкою цибулини дванадцятипалої кишки, 15 (9,5осіб – з ерозивним гастродуоденітом, в яких вивчали дію лансопразолу на стимульовану еуфіліном шлункову секрецію, 10 (6,5– з виразкою цибулини дванадцятипалої кишки, в яких вивчали сумісну дію фамотидину та метоклопраміду також на стимульовану еуфіліном шлункову секрецію та 16 (10практично здорових осіб. Вік обстежуваних – від 16 до 30 років. Серед молодих осіб з виявленою гастродуоденальною патологією було 138 чоловіків (87 %) та 20 (13 %) жінок. Для верифікації гастродуоденальної патології та визначення ступеня запальних змін слизової оболонки шлунка проводили езофагогастродуоденофіброскопію з прицільною біопсією слизової оболонки шлунка і подальшим гістологічним аналізом.
Всі пацієнти молодого віку з хронічним гастритом, гастродуоденітом, виразковою хворобою дванадцятипалої кишки були інфіковані Helicobacter pylori. Helicobacter pylori визначали за допомогою швидкого уреазного тесту (П.Я Григорьев, 1996) та цитологічного дослідження.
Обстеження молодих осіб та виявлення у них гастродуоденальної патології показали рівномірний розподіл факторів ризику у всіх групах обстежуваних щодо куріння тютюну, вживання алкоголю, конституційного та спадкового факторів, дуоденогастрального рефлюксу на тлі персистенції Helicobacter pylori. У всіх групах домінував дуоденогастральний рефлюкс (від 61до 80
З клінічної точки зору, доволі зручно, враховуючи факт рівномірного розподілу факторів ризику та їх патогенетичної невизначеності в усіх групах обстежуваних молодих осіб, покласти в основу показник кислотності для аналізу стану кислої та мукоїдно-електролітної секреції при хронічному гастриті, дуоденіті, ерозіях та виразках дванадцятипалої кишки.
Всіх обстежуваних осіб розділено на групи:
Контрольна група – 16 (10– практично здорові молоді люди.
Перша група – 13 (7,5– молоді особи з верифікованим діагнозом хронічного гастриту з різко вираженою секреторною недостатністю.
Друга група – 24 (14,5– молоді особи з верифікованим діагнозом хронічного гастриту з помірно вираженою секреторною недостатністю.
Третя група – 20 (13 %) – молоді особи з верифікованим діагнозом хронічного гастриту зі збереженою секреторною функцією шлунка.
Четверта група – 20 (13 %) – молоді особи з хронічним гастродуоденітом.
П’ята група – 20 (13 %) – молоді особи з верифікованими ерозіями цибулини дванадцятипалої кишки.
Шоста група – 20 (13 %) – молоді особи з верифікованою виразкою цибулини дванадцятипалої кишки.
Сьома група – 15 (9,5 %) – молоді особи з верифікованими ерозіями дванадцятипалої кишки, яким проводили аналіз дії лансопразолу на шлункову секрецію.
Восьма група – 10 (6,5 %) – молоді особи з верифікованою виразкою цибулини дванадцятипалої кишки, яким проводили аналіз сумісної дії фамотидину та метоклопраміду на шлункову секрецію.
При дослідженні шлункового секрету проводили фракційне зондування із еуфіліновим тестом (Г.И. Дорофеев, 1980) в дозі 0,5 г еуфіліну на 300 мл води та у 25 хворих – триетапне фракційне зондування з наступним інтрагастральним введенням лансопразолу (Lanza, Genomе Biotech) (30 мг) (15 хворих) , фамотидину (Ulfamid, KRKA) (40 мг) сумісно з метоклопрамідом (Polpharma) (10 мг) (10 хворих). В отриманому базальному шлунковому вмісті, стимульованому секреті та після введення препаратів досліджували фактори агресії – об’ємну секрецію, вільну HCl та загальну кислотність (титраційним методом), пепсиновиділення (В.П. Тын, 1976), концентрацію іонів К+ (полум’яна фотометрія) і фактори захисту у системі шлунковий сік/нерозчинний слиз – вміст N-ацетилнейрамінових кислот за допомогою резорцинового методу (В.В. Меншиков и соавт., 1987), іони Na+ шляхом полум’яної фотометрії.
Усі цифрові дані вносилися у базу даних, створену в програмі “Microsoft Excel”, за допомогою якої проводився первинний статистичний аналіз отриманих показників, визначали середнє арифметичне значення (М) і стандартну похибку середнього арифметичного значення (m), коефіцієнт достовірності (р). За допомогою комп’ютерної програми STATISTICA визначали коефіцієнт кореляції (R) для попарно зв’язаних величин та його достовірність за допомогою коефіцієнту Стьюдента (t). Показники розглядали як статистично достовірні при значеннях t, яке відповідало 95можливості або р 0,05.
Прилади, що використовувалися для наукових досліджень, пройшли метрологічний контроль.
РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ.
1. Співвідношення факторів агресії та захисту при різних формах хронічного гастриту, гастродуоденіту та виразковій хворобі дванадцятипалої кишки, асоційованих з Helicobacter pylori, у молодих осіб на тлі дії чинників ризику (дуоденогастральний рефлюкс, куріння тютюну, вживання алкоголю, конституційний фактор).
При порівняльному аналізі кислотопродукуючої функції шлунка при різних формах хронічного гастриту, гастродуоденіту без та з ерозивними змінами слизової оболонки та виразкою дванадцятипалої кишки, асоційованих з Helicobacter pylori у молодих осіб на тлі дії чинників ризику (дуоденогастральний рефлюкс, куріння тютюну, вживання алкоголю, конституційний фактор) виявлено, що у порівнянні з величинами в групі практично здорових молодих осіб дебіт Н+ іонів в обидві фази секреції був найнижчим у групі молодих осіб, хворих на хронічний гастрит з різко зниженою секреторною функцією шлунка і відповідно склав (0,95 ± ,14) ммоль/год та (5,98 ± ,33) ммоль/год, величини дебіту Н+ іонів в стимульованому еуфіліном секреті у групі молодих осіб, хворих на хронічний гастрит з помірно вираженою секреторною функцією шлунка, піднімалися до (31,9 ± ,84) ммоль/год, що відповідає базальним значенням дебіту Н+ іонів контрольної групи ((30,36 ± ,87)ммоль/год). Дебіт Н+ іонів після стимуляції еуфіліном у групі молодих осіб, хворих на хронічний гастрит без порушення секреторної функції шлунка дорівнював (53,9 ± ,6) ммоль/год, що також відповідає показникам отриманих у групі здорових молодих осіб((56,59 ± ,38)ммоль/год) і підвищувався при хронічному гастродуоденіті ((81,4 ± ,0) ммоль/год), ерозіях ((85,0 ± ,1) ммоль/год) та виразці дванадцятипалої кишки ((67,0 ± ,4) ммоль/год). Базальні величини дебіту Н+ іонів значно перевищували контрольні величини при ерозіях та виразці дванадцятипалої кишки (табл. 1).
Таблиця 1
Порівняння дебіту Н+ іонів (ммоль/год) шлункового соку молодих осіб з гастродуоденальною патологією (M±m) |
ХГ 0<20 (n=13) | ХГ 0>20 (n=24) | ХГ>20>20
(n=20) | ХД
(n=20) | ЕХД
(n=20) | ВХ12ПК
(n=20)
Бс | Сс | Бс | Сс | Бс | Сс | Бс | Сс | Бс | Сс | Бс | Сс
M | 0,95 | 5,98* | 1,04 | 31,9 | 32,41 | 53,9* | 32,6 | 81,4* | 50,8 | 85,0* | 37,4 | 67,0*
m | 0,14 | 1,33 | 0,12 | 2,84 | 4,6 | 5,6 | 4,4 | 6,0 | 4,6 | 4,1 | 5,5 | 6,4
Примітки: * – достовірність (р<0,05) між попарно зв’язаними величинами базальної та стимульованої еуфіліном секреції; n – кількість обстежених; Бс – базальна секреція, Сс – стимульована еуфіліном секреція.
Аналізуючи динаміку змін кількості другого компоненту кислої секреції при гастродуоденальній патології, яка є асоційованою з Helicobacter pylori на тлі дії чинників ризику (дуоденогастральний рефлюкс, куріння тютюну, вживання алкоголю, конституційний фактор) – пепсину у молодих осіб, які хворіють хронічним гастритом з різко зниженою секреторною функцією шлунка, пепсиновиділення було знижено до (0,17 ± 0,03) мг/мл в базальному секреті та до (0,34 ± ,07) мг/мл в секреті після стимуляції еуфіліном, але не знижувалося до нуля, що, на нашу думку, обумовлено молодим віком обстежуваних. У групі молодих осіб, хворих на хронічний гастрит з помірно вираженою секреторною функцією шлунка, при стимуляції шлункової секреції еуфіліном концентрація пепсину склала (0,59 ± ,11) мг/мл тобто досягала величин, контрольної групи((0,6 ± 0,067)мг/мл) і фактично була вищою в другій фазі фракційного зондування в групах хворих на хронічний гастрит зі збереженою секреторною функцією шлунка ((0,93 ± ,19) мг/мл), на хронічний гастродуоденіт ((0,87 ± ,06) мг/мл), з ерозіями ((1,05 ± ,08) мг/мл) та виразкою цибулини дванадцятипалої кишки ((0,9 ± ,14) мг/мл) (табл. 2).
Таблиця 2
Порівняння пепсиноутворюючої функції шлунка (мг/мл) у молодих осіб з гастродуоденальною патологією (M ± |
ХГ 0<20 (n=13) | ХГ 0>20 (n=24) | ХГ>20>20
(n=20) | ХД (n=20) | ЕХД (n=20) | ВХ12ПК (n=20)
Бс | Сс | Бс | Сс | Бс | Сс | Бс | Сс | Бс | Сс | Бс | Сс
M | 0,17 | 0,34 | 0,22 | 0,59 | 0,48 | 0,93* | 0,59 | 0,87 | 0,74 | 1,05* | 0,7 | 0,9*
m | 0,03 | 0,07 | 0,04 | 0,11 | 0,09 | 0,19 | 0,05 | 0,06 | 0,06 | 0,08 | 0,1 | 0,14
Примітка. Позначки ті ж, що і в табл. 1.
У динаміці змін концентрації N-ацетилнейрамінових кислот при різних формах хронічного гастриту, гастродуоденіту без та з ерозивними змінами слизової оболонки та виразкою дванадцятипалої кишки, асоційованих з Helicobacter pylori, у молодих осіб на тлі дії чинників ризику (дуоденогастральний рефлюкс, куріння тютюну, вживання алкоголю, конституційний фактор) виявлено протилежну тенденцію у порівнянні з групою практично здорових молодих людей. При зниженні кислої секреції показники NANA в обидві фази шлункової секреції були найвищими і поступово знижувалися при хронічному гастриті зі збереженою функцією шлунка та ще більше зменшувалися при ерозивному гастродуоденіті та виразці дванадцятипалої кишки. У хворих на хронічний гастрит з різко зниженою секреторною функцією шлунка концентрація NANA в системі шлунковий сік/нерозчинний слиз базального вмісту відповідно склала (63,5 ± ,0) мкмоль/л та (142,5 ± ,2) мкмоль/л, а після введення стимулятора шлункової секреції зменшилася до (62,4 ± ,1) мкмоль/л у шлунковому соку і до (105,1 ± ,6) мкмоль/л у нерозчинному слизу. У групі хворих з хронічним гастритом зі збереженою функцією шлунка концентрація N-ацетилнейрамінових кислот у базальному шлунковому вмісту склали в шлунковому соку (53,1 ± ,6) мкмоль/л та в нерозчинному слизу (108,9 ± ,7) мкмоль/л, у стимульованому, відповідно – (44,8 ± ,34) мкмоль/л та (95,8 ± ,5) мкмоль/л (табл. 3).
Таблиця 3
Порівняння концентрації N-ацетилнейрамінових кислот (мкмоль/л) шлункового секрету у молодих осіб з гастродуоденальною патологією (M±m) |
Cекреція | Шлунковий сік | Нерозчинний слиз
Контрольна група | Базальна | 48,2 ± 1,3 | 109,2 ± 4,6
Стимульована | 45,3 ± 1,5 | 104,1 ± 5,9
ХГ 0<20(n=13) | Базальна | 63,5 ± 5,0 | 142,5 ± 6,2
Стимульована | 62,4 ± 5,1* | 105,1 ± 5,6
ХГ 0>20(n=24) | Базальна | 62,9 ± 4,0 | 126,7 ± 5,4
Стимульована | 59,5 ± 5,6* | 101,7 ± 6,2*
ХГ>20>20 (n=20) | Базальна | 53,1 ± 2,6 | 108,9 ± 3,7
Стимульована | 44,8 ± 2,3* | 95,8 ± 4,5*
ХД (n=20) | Базальна | 54,5 ± 1,9 | 129,6 ± 5,46
Стимульована | 45,9 ± 1,6* | 104,3 ± 4,0
ЕХД (n=20) | Базальна | 56,6 ± 5,1 | 106,1 ± 7,6
Стимульована | 45,3 ± 3,7* | 88,2 ± 6,2*
ВХ12ПК (n=20) | Базальна | 42,2 ± 2,7 | 80,6 ± 5,4
Стимульована | 33,5 ± 1,9* | 61,8 ± 3,7*
Примітки: * – достовірність (р<0,05) між попарно зв’язаними величинами базальної та стимульованої еуфіліном секреції; n – кількість обстежених
При виразковій хворобі дванадцятипалої кишки концентрація NANA знижувалася в системі шлунковий сік/нерозчинний слиз в обидві фази шлункової секреції.У хворих з хронічним гастродуоденітом відмічено достовірне збільшення концентрації сіалових кислот, що на нашу думку є захисною реакцією на пошкодження.
Динаміка змін другого компоненту мукоїдно-електролітної секреції іонів Na+ відповідала динаміці змін концентрації сіалових кислот.
Звертає на себе увагу той факт, що у практично здорових молодих осіб існує значна різниця у рівні іонів Na+ в шлунковому соці та нерозчинному слизу, яка коливається в межах від 10 ммоль/л до 20 ммоль/л, при ерозіях та виразці дванадцятипалої кишки вона складає 4–6 ммоль/л. Доказом недостатності захисного електролітного бар’єру є те, що в деяких хворих з виразковою хворобою ми отримували шлунковий сік без домішків слизу (табл. 4).
Таблиця 4
Порівняння іонів Na + (ммоль/л) шлункового секрету у молодих осіб з гастродуоденальною патологією (M±m) |
Секреція | Шлунковий сік | Нерозчинний слиз
Контрольна група | Базальна | 46,7 ± 1,8 | 64,3 ± 2,2
Стимульована | 35,0 ± 2,6 | 52,4 ± 2,9
ХГ 0<20(n=13) | Базальна | 72,7 ± 8,8 | 74,6 ± 6,8
Стимульована | 58,5 ± 7,1* | 71,2 ± 6,3
ХГ 0>20(n=24) | Базальна | 71,5 ± 4,3 | 70,2 ± 2,2
Стимульована | 48,5 ± 2,5* | 54,1 ± 2,7*
ХГ>20>20
(n=20) | Базальна | 58,7 ± 5,7 | 67,1 ± 3,5
Стимульована | 45,2 ± 4,3* | 56,6 ± 3,7*
ХД (n=20) | Базальна | 49,4 ± 2,8 | 63,4 ± 3,0
Стимульована | 34,0 ± 1,8* | 43,3 ± 2,0
ЕХД(n=20) | Базальна | 49,6 ± 2,5 | 57,9 ± 1,8
Стимульована | 40,1 ± 3,0* | 47,0 ± 2,5*
ВХ12ПК(n=20) | Базальна | 50,2 ± 5,6 | 56,7 ± 3,6
Стимульована | 35,0 ± 4,0* | 40,9 ± 2,9*
Примітка. Позначки ті ж, що і в табл. 3.
2. Вплив лансопразолу на кислотно-пептичну та мукоїдно-електролітну секрецію при ерозіях цибулини дванадцятипалої кишки.
Відомо, що інгібітори протонової помпи (лансопразол) ефективно пригнічують шлункову секрецію і входять до пропонованих Маастрихтом 2-2000 схем лікування виразкової хвороби. Проте відсоток рецидивів ерозивного гастродуоденіту та виразкової хвороби дванадцятипалої кишки є доволі великим. Проведені дослідження показали, що пригнічення кислої секреції лансопразолом спостерігалося доволі повільно.
Після введення лансопразолу впродовж першої години кислотність зменшувалася з (72,93 ± ,93) ммоль/л до (57,2 ± ,8) ммоль/л тобто на 22(р<0,05), концентрація пепсину – з (1,17 ± ,07) мг/мл до (0,93 ± ,06) мг/мл – на 21(р<0,05) (Рис. 1 а, б). Фактично майже не змінюється концентрація N-ацетилнейрамінових кислот та іонів Na+ у системі шлунковий сік/нерозчинний слиз.
а б
Рис. 1. Вплив лансопразолу на кислу секрецію шлунка (а – динаміка кислотопродукування; б – динаміка пепсиновиділення) на тлі еуфілін-стимульованої секреції у хворих з ерозивним гастродуоденітом
Незважаючи на очевидний вплив лансопразолу на кислу секрецію, механізм його антисекреторної дії залишається не зовсім зрозумілим. Це стосується доволі повільного зниження показників кислотності та пепсину. Очевидно, необхідно очікувати ступінь гальмування кислотопродукції впродовж тривалішого часу. Водночас, насторожує факт незначного зменшення концентрації пепсину після введення лансопразолу. Таким чином, у деякої частини хворих, певною мірою резистентних до лікування потрійною терапією, можна очікувати повторні рецидиви захворювання.
Необхідно зазначити про незначний позитивний вплив лансопразолу на мукоїдно-електролітний компонент шлункової секреції, коли і надалі залишається розрив (5-7) ммоль/л у показниках концентрації іонів Na+ у системі шлунковий сік/нерозчинний слиз. Концентрація іонів Na+ в шлунковому соку та нерозчинному слизу відповідно склала в стимульованому секреті еуфіліном (33,99 ± ,81) ммоль/л та (41,99 ± ,18) ммоль/л і (37,7 ± ,88) ммоль/л та (44,13 ± ,17) ммоль/л в секреті після введення лансопразолу.
3. Сумісна дія фамотидину та метоклопраміду на кислотно-пептичну секрецію при виразці цибулини дванадцятипалої кишки.
Нами встановлено та підтверджено патентом (“Спосіб відбору хворих для курсового лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки”, деклараційний патент на винахід 36040А), що ефективність дії фамотидину (ульфамід – фірми КRКА (Словенія)) значно зростає при сумісному введенні з метоклопрамідом (Polpharma).
У хворих з виразковою хворобою дванадцятипалої кишки загальна кислотність стимульованого еуфіліном секрету зменшувалася протягом першої години сумісної дії препаратів з (76,6 ± ,1) ммоль/л до (39,6 ± ,5) ммоль/л тобто на 48(р<0,05), а дебіт Н+ іонів з (59,9 ± ,6) ммоль/год до (9,8 ± ,0) ммоль/год – на 84(р<0,05) (Рис. 2, а). Виділення пепсину сумісне введення фамотидину та метоклопраміду зменшує з (0,9 ± ,11) мг/мл до (0,25 ± 0,07) мг/мл – на 75%(р<0,05) (Рис. 2, б).
а |
б
Рис. 2. Вплив сумісного введення фамотидину та метоклопраміду на кислотнопродукуючу функцію шлунка (а) та пепсиновиділення (б) на тлі стимульованої еуфіліном секреції у хворих з дуоденальною виразкою
Наведені дані вказують, що одночасне призначення Н2-блокатора фамотидину та прокінетика метоклопраміду призводить не тільки до гальмування секреції хлористоводневої кислоти, але й суттєво зменшує концентрацію пепсину (дебіт пепсину склав всього 11,8від вихідного рівня).
Таким чином, у доповнення до Маастрихтських рекомендацій 2000 року додаткове застосування сумісного введення Н2-блокатора (фамотидину) та препарата прокінетичної дії (метоклопраміду) дозволяє підвищити ефективність лікування і попередити можливий рецидив виразкової хвороби.
ВИСНОВКИ
У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі гастроентерології щодо визначення впливу патогенетичних чинників та чинників ризику на секреторну функцію шлунка при хронічному гастриті, дуоденіті та виразковій хворобі асоційованих з Helicobacter pylori, у людей молодого віку.
1. Серед ймовірних чинників ризику встановлено рівномірний їх розподіл у всіх групах обстежених щодо куріння тютюну, вживання алкоголю, конституційного та спадкового факторів, дуоденогастрального рефлюксу на тлі персистенції Helicobacter pylori. У всіх групах домінує дуоденогастральний рефлюкс.
2. Дослідження та оцінка секреторної функції шлунка у молодих осіб вимагає інтегрованого підходу, який поруч із врахуванням ролі патогенетичних чинників та факторів ризику на розвиток хронічного гастриту, дуоденіту, ерозій та виразок слизової оболонки дванадцятипалої кишки має включати поєднаний аналіз факторів агресії та захисту при розгляді даної патології.
3. Показник кислотності є основним диференційним критерієм для визначення спрямованості розвитку процесу у бік хронічного гастриту, або у бік розвитку виразкової хвороби.
4. Для хронічного гастриту характерним є збереження співвідношення показників мукоїдно-електролітної секреції та поступове збільшення цих величин у міру зменшення кислотопродукції, незважаючи на вплив Helicobacter pylori та дуоденогастрального рефлюксу.
5. При гастродуоденіті без ерозій та з ерозивними змінами слизової оболонки дванадцятипалої кишки виникає розподіл функцій мукоїдно-електролітної секреції і у якості захисного фактору на тлі кислотно-пептичної агресії виступає лише муциноутворення, тоді як вміст іншого компоненту – іонів Na+ – поступово зменшується.
6. При виразковому дефекті слизової оболонки цибулини дванадцятипалої кишки кислотно-пептична агресія супроводжується зменшенням секреції обох компонентів мукоїдно-електролітного захисту, як і N-ацетилнейрамінових кислот, так і іонів Na+.
7. Інгібітори протонової помпи, зокрема лансопразол, залишаються препаратами вибору, які рекомендуються Маастрихським консенсусом 2-2000 для гальмування парієтальної секреції, але успішне проведення противиразкової терапії має враховувати сповільненість дії останніх та недостатньо ефективне гальмування ними викиду пепсину.
8 Комбінація антигелікобактерної терапії з прийомом Н2-блокатора (фамотидину) та прокінетика (метоклопраміду) дозволяє різко зменшити концентрацію як хлористоводневої кислоти, так і пепсину, що є важливою передумовою для успішного лікування виразкової хвороби.
Практичні рекомендації
1. Для аналізу та оцінки стану кислої та мукоїдно-електролітної секреції при хронічному гастриті, дуоденіті, ерозіях та виразковій хворобі у молодих осіб за основу рекомендується обрати показник кислотності.
2. Для визначення спрямованості розвитку патологічного процесу гастродуоденальної зони у молодих осіб у бік трансформації його у виразкову хворобу рекомендується враховувати різницю концентрації іонів Na+ у системі шлунковий сік/нерозчинний слиз: чим менша ця різниця, тим більша ймовірність формування виразкового дефекту слизової оболонки.
3. Для успішної противиразкової терапії рекомендується комбінувати інгібітор протонової помпи (лансопразол), який має достатній гальмівний вплив на парієтальну секрецію та є рекомендованим Маастрихським консенсусом 2-2000, з препаратами, що впливають на непарієтальну секрецію.
4. Для кращого забезпечення умов загоєння виразкового дефекту рекомендується комбінація антигелікобактерної терапії з сумісним застосуванням Н2-блокатора (фамотидину) та прокінетика (метоклопраміду), що обумовлюється одночасним гальмуванням секреції хлористоводневої кислоти та викиду пепсину в осіб молодого віку.
ПЕРЕЛІК РОБІТ, ЩО ОПУБЛІКОВАНІ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Шалько І.В. Сумісна дія Н2-блокатора фамотидину та прокінетика метоклопраміду на кислу секрецію у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки // Практична медицина. – 2004. – Т. Х, № 2. – С. 126-127.
2. Шалько І.В. Вплив лансопразолу на фактори агресії та захисту слизової оболонки гастродуоденальної зони у хворих з ерозіями цибулини дванадцятипалої кишки. – Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. – 2004. – № 4. – С. 106-109.
3. Деклараційний патент на винахід 36040 А. Спосіб відбору хворих для курсового лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки / Скляров Є.Я., Скляров О.Я., Пляцко М.Г., Шалько І.В., Кислий Б.М. – Львівський державний медичний університет імені Данила Галицького. – 2001. – Бюлетень № 3.
Здобувач провела літературний пошук, відбір хворих для даного дослідження, визначення рівня пепсину у шлунковому вмісті статистичну обробку отриманих результатів, обґрунтувала переваги індивідуального визначення ефективності підібраного курсового лікування. Професор Скляров Є.Я., професор Скляров О.Я. – консультативна допомога у відборі хворих. Лікар-ендоскопіст Пляцко М.Г. визначення рівня іонів Na+ і К+ в системі шлунковий сік/нерозчинний слиз. Лікар-ендоскопіст Кислий Б.М. – проведення ФГДС.
4. Скляров Є.Я., Пляцко М.Г., Шалько І.В., Кислий Б.М., Вдовенко С.С. Вплив прокінетика цисаприду на кислотно-пептичну та мукоїдно-електролітну секрецію у хворих на виразкову хворобу / Другий Український Конгрес гастроентерологів (Дніпропетровськ, 12-14 вересня 2000) // Гастроентерологія. – Міжвідомчий збірник, Дніпропетровськ. – Вип. 30. – 2000. – С. 407-410.
Здобувач провела літературний пошук, відбір обстежуваних для даного дослідження, визначення рівня пепсину у шлунковому вмісті, статистичну обробку одержаних результатів, узагальнила результати та сформулювала висновки, підготувала матеріали до друку. Професор Скляров Є.Я., лікар-гастроентеролог Вдовенко С.С. – консультативна допомога при відборі хворих. Лікар-ендоскопіст Пляцко М.Г. – проводив ФГДС, визначав рівень іонів Na+ і К+ в системі шлунковий сік/нерозчинний слиз. Лікар-ендоскопіст Кислий Б.М. – проведення ФГДС.
5. Скляров Е.Я., Пляцко М.Г., Лемішко Б.Б., Кислий Б.М., Шалько І.В. Характер впливу Н2-блокаторів першого, другого, третього покоління на фактори агресії та захисту при виразковій хворобі // Експерим. і клін. фізіологія та біохімія. – 1998. – №3-4. – С. 66-69.
Здобувач провела літературний пошук, відбір обстежуваних для даного дослідження, визначення рівня пепсину у шлунковому вмісті, порівняльний аналіз дії Н2-блокаторів різного покоління на фактори агресії та захисту слизової оболонки шлунка, статистичну обробку одержаних результатів, підготувала матеріали до друку. Професор Скляров Є.Я., доцент Лемішко Б.Б. – консультативна допомога при відборі хворих. Лікар-ендоскопіст Пляцко М.Г. проводив ФГДС, визначав рівень іонів Na+ і К+ в системі шлунковий сік/нерозчинний слиз. Лікар-ендоскопіст Кислий Б.М. – проведення ФГДС.
6. Петришин Ю.С., Шалько І.В. Сучасні аспекти лікування виразкової хвороби // Сучасна гастроентерологія. – 2002. – №2 (8). – С. 79-81.
Здобувач провела літературний пошук, систематизацію даних літературного пошуку, підготувала матеріали до друку. Доцент Петришин Ю.С. – допомога в систематизації даних літературного, у редагуванні роботи.
7. Петришин Ю.С., Зотя А.В., Шалько І.В. Нові перспективи діагностики Helicobacter pylori (Огляд літератури) // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. – 2000. – №3. – С. 78-85.
Здобувач провела літературний пошук, систематизувала дані літературного пошуку, підготувала матеріали до друку. Доцент Петришин Ю.С. –допомога в систематизації даних літературного пошуку. Студент Зотя А.В. – допомагав у комп’ютерному наборі.
8. Дутка Р.Я., Гельнер З.А., Шалько І.В., Гаврилюк З.О., Короткий В.В., Садоха Б.Й., Созанський З.І., Тинякова Г.Ю., Шатилович Л.Г., Костко Р.В. Використання фамотидину (квамателу) в терапії хворих виразковою хворобою та дуоденогастральним рефлюксом // Матеріали міжнародного семінару “Актуальні проблеми гастроентерології та ендоскопії”, 8-9 червня 1995, Львів. – 1995. – С. 34-35.
Здобувач провела літературний пошук, відбір хворих для даного дослідження, статистичну обробку отриманих результатів, сформулювала висновки. Професор Дутка Р.Я., доценти Гельнер З.А., Гаврилюк З.О, Короткий В.В. – консультативна допомога у відборі хворих. Ординатори гастроентерологічного відділення Садоха Б.Й., Созанський З.І., Тинякова Г.Ю., Костко Р.В. –, готували матеріали до друку. Лікар-ендоскопіст Шатилович Л.Г. проводив ФГДС.
9. Дутка Р.Я., Гаврилюк З.О., Гельнер З.А., Короткий В.В., Костко Р.В., Садоха Б.Й., Саченко В.В., Черепанин О.О., Піндак М.В., Ошуркевич Л.Ю., Шалько І.В. Ефективність лікування хворих виразковою хворобою дванадцятипалої кишки в денному і стаціонарному гастроентерологічних відділеннях за даними 5-ї клінічної лікарні та Львівської залізничної клінічної лікарні // Тези доповідей Першого українського конгресу гастроентерологів, 19-21 вересня 1995, Дніпропетровськ. – 1995. – С. 62.
Здобувач провела відбір хворих, порівняння ефективності лікування в умовах денного та стаціонарного відділення, статистичну обробку даних, сформулювала висновки, підготувала матеріал до друку. Професор Дутка Р.Я., доценти Гельнер З.А., Гаврилюк З.О, Короткий В.В. – консультативна допомога у відборі хворих. Ординатори гастроентерологічних відділень Костко Р.В., Садоха Б.Й., Саченко В.В., Черепанин О.О., Піндак М.В., Ошуркевич Л.Ю. – готували матеріали до друку.
10. Троценко О.В., Петришин Ю.С., Шалько І.В. Періодична моторна діяльність шлунка та дванадцятипалої кишки у здорових молодих людей // Матеріали конференції до 100-річчя кафедри фізіології, 10-14 жовтня 1995,
