ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ЄГОРОВ Костянтин Юрійович
УДК 616.127-005.8-036.11-02:616.151.5-085.27
СИСТЕМНИЙ ТРОМБОЛІЗИС ТА ТЕРАПІЯ АНТИОКСИДАНТОМ “ТРІМЕТАЗІДІН” В ГОСТРОМУ ПЕРІОДІ ІНФАРКТУ МІОКАРДА
14.01.11 - кардіологія
А в т о р е ф е р а т
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Харків - 1999
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України.
Науковий керівник: академік АМН України, доктор медичних наук,
професор Дзяк Георгій Вікторович,
Дніпропетровська державна медична академія, ректор,
завідуючий кафедрою госпітальної терапії №2.
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Волков Володимир Іванович, Інститут терапії АМН України (м.Харків), завідуючий відділом атеросклерозу,
кандидат медичних наук, доцент Шустваль Микола Федорович, Харківський інститут удосконалення лікарів, завідуючий кафедрою кардіології.
Провідна установа:
Український науково-дослідний інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска МОЗ України (м.Київ), відділ реанімації та інтенсивної терапії.
Захист відбудеться “ 22 ” квітня 1999 р. о 13-00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті ( 310022, м. Харків, пр. Леніна, 4.)
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету ( 310022, м. Харків, пр. Леніна, 4.)
Автореферат розісланий “ 11 “ березня 1999 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої
ради, доцент, к.м.н. Овчаренко Л.І.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність проблеми. Згідно з даними Головного управління статистики, смертність від гострого інфаркту міокарда (ГІМ) в Україні у 1994 році складала 14 - 16%, а в 1996 році зросла до 21%. Хоча в економічно розвинених країнах ці показники значно нижче та складають від 8 - 9% до 11 - 12%, ішемічна хвороба серця (ІХС) та інфаркт міокарду (ІМ) залишаються провідними причинами смерті серед інших захворювань (T.J.Ryan et al, 1996). Тому інтерес до питання лікування та профілактики серцево-судинних захворювань в нинішній час продовжує рости.
До появи блоків інтенсивної терапії летальність хворих з гострим інфарктом міокарда була вище 30%. Впровадження на початку 60-х років в практику таких блоків та засобів дефібриляції, закритого масажу серця і гемодинамічного контролю дозволило знизити летальність до 20%. В подальшому, застосування фармакологічних засобів, що забезпечують гемодинамічне розвантаження міокарду - нітратів та b-блокаторів, дозволило знизити летальність до 15 - 20%. Широке вживання фібринолітичних препаратів наприкінці 70-х років стало революційною подією в лікуванні хворих на ГІМ, бо досягнуте зниження летальності перевищило всі існуючі підходи.
З початку 80-х років тромболітична терапія стала золотим стандартом лікування хворих на гострий інфаркт міокарду (J.M. Nappi et al, 1995).
Проте, в сучасній практиці на Україні тромболізис проводиться менш 20 - 25% хворих, що госпіталізуються з приводу ГІМ, в той час як їхнє число повинно бути як мінімум в 2 рази більше.
Частково це пояснюється високою вартістю тромболітичних препаратів. З іншого боку - це побоювання розвитку ускладнень тромболітичної терапії, таких як кровотеча, ретромбоз та реперфузійні аритмії. Крім того, існування певної кількості різних по дії фібринолітичних препаратів ставить перед лікарем проблему вибору найбільш ефективного тромболітика. Міжнародні багатоцентрові дослідження не спромоглися дати однозначної відповіді на це питання (TIMI, 1987; GISSI-2, 1990; ISIS-3, 1992; GUSTO, 1993 та ін.).
По даним E. M. Ohman та співавт. (1990) рання реоклюзія може зустрічатися у більш, ніж 20% хворих ГІМ після реканалізації фібринолітичними засобами та асоціюється з високим рівнем смертності. Причинами цього ускладнення є: прокоагулюючий ефект тромболітиків (B.E.Sobel, D.Collen, 1993), що залишається тяжкий резидуальний стеноз, зумовлений атеросклеротичною бляшкою або не повністю лізованим тромбом (E.J.Topol, 1993) та пошкодження судинної стінки після лізису тромба (C.Lendon et al, 1992).
Кровотечі - найбільш специфічні ускладнення тромболітичної терапії. В дослідженнях по неінвазивної реперфузійній терапії при ГІМ геморагії зустрічалися в 2 - 5% випадках (D.P.De Bono, R.S.More, 1992). Більш 70% - це кровотечі з місць пункцій судин, в значній більшості, що не вимагають переривання терапії та інтенсивного кровозупиняючого лікування (D.C.Sane et al, 1989). Найбільш грізним ускладненням тромболізису є інтракраніальні кровотечі, що зустрічаються у 0,5-1% випадків, в залежності від вибраного тромболітика та антикоагулянтної терапії (GISSI, TIMI-II, 1991).
Знання змін, що відбуваються в системі гемостазу під впливом тромболітичної терапії дозволять правильно провести додаткову антикоагулянтну терапію та значно знизити ризик виникнення цих ускладнень. Серед чинників, визначаючих стан зсідальної системи, реологічні властивості грають важливу роль, в значному ступені впливаючи на процеси тромбоутворення (Н. С. Фуркало, 1990).
Шлуночкові тахіаритмії, з одного боку, можуть ускладнювати перебіг посттромболітичного періоду і, навіть, створювати загрозу для життя хворого. З іншого боку, менш важкі аритмії, такі, як прискорений ідіовентрикулярний ритм, служать неінвазивними маркерами успішної реперфузії. Хоча дані нещодавніх досліджень показали, що більшість аритмій, наступних за тромболітичною терапією в гострій фазі ІМ не є ані небезпечними (за винятком фібриляції шлуночків), ані маркерами реперфузії, одно певно - наявність шлуночкової тахікардії та фібриляції в перші 24 години ІМ зв'язана з поганим прогнозом захворювання (D.C.Sane et al, 1995).
Припускається, що антиоксидантна терапія тріметазідіном, завдяки зменшенню ступеня реперфузійного пошкодження міокарду дозволить знизити кількість фатальних ускладнень в гострому періоді ІМ. Крім того, повідомлялося, що тріметазідін зменшує адгезію та агрегацію тромбоцитів у людини (C. Astarie-Dequeker et al, 1994).
В доступній літературі ми не зустріли робіт, що стосуються вивчення фізичних характеристик стану крові при системному тромболізисі у хворих ГІМ на тлі антиоксидантної терапії тріметазідіном. Все викладене вище визначає доцільність вивчення клінічної ефективності тромболітиків, що найбільш широко використовуються в Україні - t-PA і стрептокінази на фоні введення тріметазідіну, а також стану гемореології та антиоксидантної активності тріметазідіну у хворих ГІМ при проведенні системної тромболітичної терапії.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дана робота виконувалася в рамках міжнародного багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контроліруємого дослідження по лікуванню інфаркту міокарду EMIP-FR (European Myocardial Infarction Project - Free Radicals) та багатоцентрового дослідження “Актілізе - терапевтичне ознайомлення”.
Мета і задачі дослідження. Оцінка клінічної ефективності стрептокінази на фоні антиоксидантної терапії тріметазідіном і тканинного активатору плазміногену, визначення стану реологічних та коагуляційних властивостей крові у хворих на ГІМ при системному тромболізисі під час введення тріметазідіну для розробки показань до його призначення.
1. Оцінити клінічну ефективність тканинного активатору плазміногену (“Актілізе”) і стрептокінази (“Стрептаза”) при проведенні антиоксидантної терапії тріметазідіном у хворих на ГІМ.
2. Вивчити зміни показників гемостазу та реологічних властивостей крові у хворих на гострий інфаркт міокарду при системному тромболізисі.
3. Вивчити вплив тріметазідіну на основні показники гемостазу і глейкість крові у хворих на гострий інфаркт міокарду.
4. Визначити антиоксидантну активність тріметазідіну у хворих ГІМ по показникам хемілюмінесценції.
5. Розробити рекомендації по використанню антиоксидантної терапії у хворих гострим інфарктом міокарду при системному тромболізисі.
Наукова новизна. Проведена порівняльна оцінка клінічної ефективності двох тромболітичних препаратів, що найбільш широко застосовуються в Україні - t-PA і стрептокінази при проведенні антиоксидантної терапії тріметазідіном в гострій стадії ІМ. Показано, що при введенні t-PA відбувається більш висловлене зниження летальності, покращується перебіг захворювання та позитивна динаміка на ЕКГ, ніж при введенні стрептокінази в поєднанні з антиоксидантною терапією. Однак, призначення t-PA супроводжується підвищеним ризиком розвитку значних геморагічних ускладнень (4,2%) та AV-блокад всіх ступенів (6,3%), в той час як, при використанні стрептокінази таких ускладнень не спостерігалося. Тріметазідін декілька покращує клінічний перебіг захворювання, але істотно не впливає на летальність хворих з ГІМ.
Проведена комплексна оцінка реологічних властивостей крові при системному тромболізисі у хворих ГІМ на тлі антиоксидантної терапії препаратом тріметазідін, що раніше застосовувався тільки при хронічних формах ІХС. Виявлене погіршення реологічних властивостей крові до кінця першої доби після тромболітичної терапії у всьому діапазоні, найбільш висловлене в судинах малого і середнього калібру. Введення тріметазідіну не виявляє суттєвого впливу на динаміку реологічних властивостей крові у хворих, яким проводився тромболізис.
Крім того, по даним віскозиметрії вперше показано, що окрім антиоксидантної дії, тріметазідін володіє і деякими антиагрегаційними властивостями, покращуючи реологічні властивості крові у хворих з ГІМ в умовах відсутності тромболітичної терапії.
Проведені дослідження антиоксидантної активності тріметазідіну засобом визначення інтенсивності понадслабкого випромінювання світла біологічним субстратом (хемілюмінісценції) підтвердили спроможність препарату уловлювати вільні радикали, що утворюються при гострій ішемії міокарду.
Всі вищенаведені положення виносяться на захист дисертації.
Практичне значення одержаних результатів. Результати комплексного дослідження реологічних властивостей крові поширять клінічні уявлення про стан гемостазу та можливості антиоксидантної терапії тріметазідіном в гострій фазі ІМ при проведенні системного тромболізису.
Проведені дослідження показують, що всіх хворих з ГІМ, що госпіталізуються в спеціалізовані відділення, необхідно розглядати на предмет можливості проведення їм тромболітичної терапії (ТЛТ). Системний тромболізис повинен проводитися в найбільш ранні терміни виникнення захворювання (в перші 6 годин від моменту появи перших симптомів ІМ). Введення t-PA більш переважне, ніж стрептокінази незалежно від поєднання з антиоксидантною терапією тріметазідіном.
Хворим з ГІМ, яким проводилася системна тромболітична терапія показана додаткова антикоагулянтна терапія з метою попередження розвитку реокклюзії інфарктзалежної коронарної артерії. Застосування внутрішньовенної інфузії 16 мл антиоксиданта тріметазідін на протязі 48 годин при системному тромболізисі дозволяє зменшити на 8% кількість рецидивів болючого синдрома і на 13% проявів серцевої недостатності, попередити розвиток рецидивирування ІМ та фібриляцій шлуночків. За відсутністю ТЛТ тріметазідін також значно зменшує частоту появи фібриляцій шлуночків (на 50%) та перешкоджує розвитку кардіогенного шоку.
Запропоновані в дисертації методи лікування впроваджені в практику відділення реанімації та інфарктного відділення №2 клінічного об'єднання швидкої медичної допомоги м. Дніпропетровська, відділення кардіореанімації міської лікарні швидкої медичної допомоги м. Дніпродзержинська, що дозволило знизити летальність та ліжко-день в означених лікувальних установах.
Особистий внесок здобувача. Автор організував та провів рандомізоване подвійно-сліпе плацебо контрольоване дослідження, особисто проводив клінічне обстеження та лікування тромболітичними препаратами і антиоксидантом тріметазідін хворих на ГІМ, оцінював клінічну ефективність різноманітних тромболітиків та їхній вплив на розвиток ускладнень і летальність, а в наступному проводив клінічне спостереження за хворими протягом 12 місяців після виписки з стаціонару; вивчав антиоксидантну активність тріметазідіну та реологічні властивості крові хворих, яким проводився системний тромболізіс. Також, автор особисто проводив статистичну обробку одержаного матеріалу, розробляв практичні рекомендації по лікуванню хворих на ГІМ, брав особисту участь у виступах та публікаціях по темі дисертації та її оформленні.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладені на III Міжнародній конференції “Франція та Україна, науково-практичний досвід у контексті діалогу національних культур” (Дніпропетровськ, 1996), ювілейній науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю кафедри терапії 1 Київської медичної академії післядипломної освіти (Київ, 1996), школах кардіолога (Київ, 1996,97), науково-практичній конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології” (Київ, 1998). Апробація дисертації відбулась 8 жовтня 1998 року на спільному засіданні кафедр терапевтичного профілю Дніпропетровської медичної академії.
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 6 робіт, з них 3 - у центральних журналах.
Обсяг та структура дисертації. Матеріали дисертації викладені на 122 сторінках машинопису та складаються із введення, огляду літератури, характеристики обстежених хворих та методів дослідження, трьох розділів особистих досліджень, обговорення, висновків, практичних рекомендацій та показника літератури.
Робота проілюстрована 20 таблицями, 4 малюнками, обсяг яких встановив 12 сторінок. Бібліографічний показник літератури містить 206 джерел (22 сторінки).
ЗМІСТ РОБОТИ
Клінічна характеристика хворих. Для вирішення поставлених завдань був обстежений 161 хворий з ГІМ, що поступив в стаціонар в першу добу захворювання. Середній вік включених в дослідження хворих склав 57,4 ± 10,7 року. Серед них було 130 чоловіків та 31 жінка. Діагноз ГІМ ставився на підставі критеріїв, запропонованих ВООЗ, і припускав наявність клінічної картини захворювання, динаміку ЭКГ в дванадцяти стандартних відведеннях, а також підвищення активності трансаміназ, креатинфосфокінази, зміни клінічного аналізу крові. Серед осіб, що обстежилися, надійшли в стаціонар в течію перших трьох годин від початку захворювання 26 хворих (16,1%), в період від трьох до шести годин - 74 хворих (46%), від шести до дванадцяти годин - 41 хворий (25,5%), а від дванадцяти до двадцяти чотирьох годин від початку захворювання - 20 хворих (12,4%).
Клінічний стан обстежених хворих оцінювався по наявності некупірованого на дошпитальному етапі загруднинного болю, що передує фібриляції шлуночків, набряку легень, кардіогенного шоку, рівню артеріального тиску та частоти серцевих скорочень. Також, у включених в дослідження хворих враховувалася локалізація поразки.
В залежності від здійснюваної терапії всі хворі були поділені на три групи: I група - хворі, що одержували в якості тромболітика стрептокіназу (SK), II група - хворі, яким тромболізис проводився за допомогою тканинного активатору плазміногена (t-PА) і, в III групу (NT) війшли хворі, яким тромболітична терапія не проводилася зовсім. Всередині першої і третьої груп виділялися підгрупи хворих що одержували (підгрупа А) і що не одержували (підгруппа В) антиоксидантну терапію тріметазідіном.
Методи дослідження. Для оцінки ішемічних та некротичних процесів, протікаючих в міокарді після тромболізису використовувалась динаміка відхилення сегменту ST від ізоелектричної осі на електрокардіограмі, вимірюване через 1 мм від точки J в одному найбільш інформативному відведенні. Регістрація електрокардіограми проводилась при госпіталізації хворого, а потім через 3, 24 та через 3 години після закінчення введення тріметазідіну або плацебо.
Стан гемореологічних показників оцінювався по результатах дослідження динамічної глейкості крові (ДГК), що визначалась на ротаційному віскозиметрі “Реотест-2” з використанням циліндрового вимірювального влаштування при швидкостях зрушення (486,0 с-1, 218,7 с-1, 145,8 с-1, 121,5 с-1, 81,0 с-1, 72,9 с-1, 46,8 с-1), моделюючих різноманітні дільниці судинного русява.
Окрім цього, опосередовану інформацію про вільно-радикальні процеси, що постійно протікають в клітинних мембранах, ми одержували виміром інтенсивності понадслабкого випромінювання світла засобом біохемілюмінесценції.
Статистична обробка отриманих результатів проводилася за допомогою оригінальних прикладних статистичних програм “Microsoft Excel” і “Prophet” для “Windows” на ЕОМ типу IBM PC/AT. Достовірність наслідків оцінювалась за допомогою критерія Стўюдента - достовірними вважали відміни при Р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ
Оцінку клінічної ефективності t-PA і стрептокінази при проведенні антиоксидантної терапії проводили по частоті виникнення ускладнень гострого періоду ІМ (табл. 1).
Введення t-PA дозволило зменшити кількість випадків рецидивирування болючого синдрома, що вимагало призначення наркотичних анальгетиків, на 8,3% (р < 0,05) в порівнянні з хворими, у яких в якості тромболітика використовувалася стрептокіназа і на 13,9% (p < 0, 05) в порівнянні з тими пацієнтами, яким тромболізис не проводився. Додаткова антиоксидантна терапія тріметазідіном знизила відсоток рецидивирування ангінозних приступів на 8,4% (р < 0,05) в I-й групі хворих, однак в III групі таких випадків було більше на фоні введення тріметазідіну.
Таблиця 1.
Частота розвитку ускладнень на госпітальному етапі.
Показник I група II III група
% А Б Всього група А Б Всього
Рецидив болю 33,3 41,7 37,5 29,2 53,1 33,3 43,1
Рецидив ІМ 0 4,2 2,1 2,1 6,3 3,0 4,6
Фібриляція шлуночків 0 8,3 4,2 0 3,1 6,1 4,6
Асистолія 8,3 4,2 6,25 2,1 3,1 3,0 3,1
AV-блокади (всі ступені) 0 0 0 6,3 3,1 3,0 3,1
Значні геморагії 0 0 0 4,2 0 0 0
Малі геморагії 20,8 25,0 22,9 6,3 0 3 1,5
СН I 70,8 66,7 68,8 70,8 62,5 66,7 64,6
(KILLIP) II 16,7 29,2 22,9 29,2 28,1 30,3 29,2
III 4,2 4,2 4,2 0 9,4 0 4,6
IV 0 0 0 0 0 3,0 1,5
Кількість рецидивів ІМ була на одному рівні в групах хворих, яким проводилася ТЛТ і більш, ніж в два рази менша за III групу. При використанні тріметазідіну в поєднанні з стрептокіназою випадків рецидивирування ІМ не спостерігалося, але у хворих, яким тромболізис не проводився, на фоні введення тріметазідіну рецидиви ІМ спостерігалися на 3,3% більше, ніж в групі плацебо (III-В група).
Одним з маркерів що настала реперфузія міокарду є, так звані, реперфузійні аритмії. Припускалося, що тріметазідін дозволить зменшити смертність за рахунок попередження розвитку фатального прояву реперфузійного синдрому - фібриляції шлуночків (ФШ). В нашому дослідженні ФШ не спостерігалася у хворих, яким вводився t-PA та стрептокіназа разом із тріметазідіном, в той час, як при введенні тільки стрептокінази це порушення ритму зустрічалося у 8,3% хворих. В групі хворих, де тромболізис не проводився, введення тріметазідіну дозволило також вірогідно знизити рівень ФШ.
AV-блокади різних ступенів найчастіше зустрічалися при використанні t-PA (6,3%) і у хворих без тромболізису (3,1%). Вірогідної різницї між підгрупами III групи не було, а значні геморагії були зафіксовані тільки у хворих, що отримали t-PA (4,2%). Навпроти, малі геморагії значно частіше спостерігалися при введенні стрептокінази, ніж t-PA (22,9% і 6,3% відповідно). Це зумовлене необхідністю тривалої (48 годин) інфузії тріметазідіну. Вірогідної різницї у підгрупах не відзначене.
Прояви помірної серцевої недостатності (СН) (по класифікації KILLIP - 2-й клас) зменшилися на 12,5% (р < 0,05) при поєднанні стрептокінази із тріметазідіном. При ізольованому застосуванні тріметазідіну спостерігалася тенденція до зменшення проявів СН. При використанні t-PA у хворих не було відзначене таких ускладнень ІМ, як набряку легень та кардіогенного шоку (KILLIP-3, 4). Дані про вплив тріметазідіну на розвиток важких ступенів СН на тлі тромболітичної терапії та без неї невірогідні.
Графічне зображення динаміки сегменту ST при проведенні тромболітичної та антиоксидантної терапії представлено на малюнках 1, 2.
Згідно отриманим результатам, в перші 3 години після початку терапії з використанням t-PA зниження сегменту ST відбувалося на 4% швидше, ніж при стрептокіназі і на 22% швидше, ніж у хворих без тромболізису (p < 0,05). Тріметазідін дозволив прискорити депресію ST на 6% при тромболітичної терапії (p < 0,05) і на 27% - відсутністю тромболізису (p > 0,05).
В наступну добу темпи зниження сегменту ST були однаковими в усіх групах, однак при поєднанні стрептокінази з тріметазідіном цей показник був найбільшим - 39% (p < 0,05).
Мал.1. Динаміка сегменту ST при проведенні тромболітичної терапії.
Через 3 години після закінчення введення тріметазідіну-плацебо сегмент ST продовжував знижуватися в усіх групах, а при ізольованому введенні антиоксиданту спостерігався вірогідний підйом сегменту ST на 23,5% без інших проявів реоклюзії коронарної артерії. Така “німа” рецидивіруюча ішемія міокарду пов'язана з підсиленням утворення вільних радикалів після закінчення дії тріметазідіну (r = 0,89), повторним падінням активності антиоксидантної системи (r = 0,68), зростанням рівня (r = 0,76) і прискоренням процесів перекисного окислення ліпідів (r = 0,75).
The significant oscillations of indexes of blood reologic properties after streptokinase introduction, connected to
