МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ

ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Солов’юк Олександр Олегович

УДК: 616.12-008.331.1-085.217.2-085.225.2-072/.073

ВПЛИВ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРІВ НА ДОБОВИЙ ПРОФІЛЬ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ, ВАРІАБЕЛЬНІСТЬ СЕРЦЕВОГО РИТМУ ТА ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН АРТЕРІАЛЬНИХ СУДИН У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ

14.01.11 – кардіологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Запоріжжя - 2005

Дисертацію є рукопис.

Робота виконана в Запорізькому державному медичному університеті

МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Поливода Сергій Миколайович,

Запорізький державний медичний університет,

завідувач кафедри госпітальної терапії-2.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Кошля Володимир Іванович, Запорізька медична академія післядипломної освіти, завідувач кафедри сімейної медицини;

доктор медичних наук, професор Курята Олександр Вікторович, Дніпропетровська державна медична академія, завідувач кафедри госпітальної терапії №1 та профпатології.

Провідна установа:

Інститут терапії АМН України ім. Л.Т.Малої, відділ артеріальної гіпертонії.

Захист відбудеться “__2__”__листопада___ 2005 р. о 14.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 17.600.02 у Запорізькому державному медичному університеті (69035, м. Запоріжжя, проспект Маяковського, 26).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Запорізького державного медичного університету (69035, м. Запоріжжя, проспект Маяковського, 26).

Автореферат розісланий “_30_”____вересня________ 2005 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 17.600.02,

доктор медичних наук, професор Волошин М.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гіпертонічна хвороба на теперішній час залишається захворюванням, яке найбільш поширене серед розвинутих країн світу, а також займає провідне місце в розвитку серцево-судинних ускладнень (Амосова Е.Н., 1997; Свищенко Е.П., Коваленко В.Н., 2001). В Україні існує Національна Програма профілактики і лікування артеріальної гіпертензії, затверджена Президентом України, що підкреслює важливість цієї проблеми (Москаленко В.Ф., Коваленко В.М., 2002; Сіренко Ю.М., Горбась І.М., Смирнова І.П., 2004). За даними доказової медицини, патогенетично зумовлена протигіпертензивна терапія сприяє зменшенню кількості серцево-судинних ускладнень, проте захворюваність і смертність при зазначеній патології залишається на високому рівні (Бобров В.О., Жарінов О.Й., 2001; Коваленко В.М., 2003).

Впровадження в клінічну практику методу добового моніторування артеріального тиску дозволило не тільки вивчити динаміку цього показника протягом доби, в ранні ранкові часи, але й оцінити його похідні, які тісно пов’язані зі змінами з боку органів-мішеней, що дає можливість використовувати результати дослідження стосовно прогнозу розвитку серцево-судинних ускладнень (Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., 1999).

Симпато-адреналова система відіграє важливу роль в становленні артеріальної гіпертензії (Mancia G., Grassi G., Giannatassio C., Seravelle G., 1999; Мищенко Л.А., Свищенко Е.П., 2002), крім цього розвиток серцево-судинних катастроф у ранні ранкові часи тісно пов’язаний з підвищенням плазмого вмісту катехоламінів (Kikuya M., Hozawa A., Ohokubo T. et al., 2000), що зумовлює необхідність вивчення особливостей вегетативної регуляції серцевої діяльності з метою корекції виявлених порушень. Цьому сприяє застосування неінвазивного методу аналізу варіабельності серцевого ритму, який з високим ступенем достовірності дозволяє оцінити активність різних ланок вегетативної нервової системи (Жемайтите Д.И., 1982; Коркушко О.В., Шатило В.Б., Шатило Т.В., Короткая Е.В., 1991; Mironova T. F.,Mironov V.A., 2000). Особливості варіабельності серцевого ритму у хворих на гіпертонічну хворобу вивчені недостатньо.

Артеріальні судини резистивного типу беруть участь у формуванні периферійного судинного опору, порушення їх функціональної активності тісно пов’язано з розвитком ендотеліальної дисфункції, характерної для гіпертонічної хвороби (Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998). Вивчення особливостей змін з боку судинного ендотелію у хворих на гіпертонічну хворобу важливе, зважаючи на тісний взаємозв’язок між ендотеліальною дисфункцією та атеросклеротичним процесом (Alexander R.W., 1995).

Блокатори ?-адренергічних рецепторів є препаратами першої лінії в лікуванні гіпертонічної хвороби, їх терапевтична ефективність доведена в багатьох багатоцентрових дослідженнях (Hanat R., Leroy G., 1999). Сучасні представники цієї фармакологічної групи мають разом з протигіпертензивними властивостями інші позитивні ефекти, спроможні впливати на різні ланки патогенезу гіпертонічної хвороби (Дзяк Г.В., Ханюков О.О., 2002; Марцевич С.Ю., 2002). Незважаючи на те, що бета-блокатори застосовуються в терапевтичній практиці досить тривалий час, залишаються недостатньо вивченим їх дія на похідні добового профілю артеріального тиску, можливість відновлення симпатовагального балансу, суперечливе питання їх впливу на плазмовий вміст циркулюючих катехоламінів, а також можливість сприяти відновленню функціонального стану ендотелію артеріальних судин, що обумовило актуальність цієї проблеми в даному дослідженні.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дане дослідження є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри госпітальної терапії-2 Запорізького державного медичного університету “Структурно-функціональні зміни кровоносних судин у хворих з різними формами симптоматичних артеріальних гіпертензій” (№ держреєстрації 0101U003304, шифр ІН. 14.01.11.01). Дисертантом проведено вивчення функціонального стану судинного ендотелію артерій м’язового типу та артеріол у хворих на гіпертонічну хворобу.

Мета дослідження. Встановити показники добового профілю артеріального тиску, варіабельності серцевого ритму та функціонального стану артеріальних судин у хворих на гіпертонічну хворобу під впливом терапії бета-адреноблокаторами.

Задачі дослідження:

1. Оцінити характер змін показників добового профілю артеріального тиску у хворих на гіпертонічну хворобу.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Об'єкт дослідження - хворі на гіпертонічну хворобу в процесі терапії карведілолом, небівололом та метопрололом, практично здорові особи.

Предмет дослідження - показники, які характеризують добовий профіль артеріального тиску, варіабельність серцевого ритму, плазмовий вміст катехоламінів, функціональний стан судинного ендотелію у хворих на гіпертонічну хворобу та їх динаміка в процесі терапії бета-адреноблокаторами.

Методи дослідження. Клінічне обстеження хворих, добове моніторування артеріального тиску і електрокардіограми, аналіз варіабельності серцевого ритму, оклюзійна плетизмографія з проведенням проби з реактивною гіперемією, ангіомікроморфометрія бульбарної кон’юнктиви, електрокардіографія, ехокардіографія, рентгенографія органів грудної порожнини, імуноферментний аналіз плазмового вмісту катехоламінів.

Наукова новизна отриманих результатів. В результаті проведеного комплексного дослідження встановлено наявність порушень добового профілю артеріального тиску у вигляді підвищення середніх значень артеріального тиску, варіабельності, індексів часу та площі гіпертензії, порушення ранкової динаміки артеріального тиску; підвищення впливу симпатичної та зниження парасимпатичної ланок вегетативної нервової системи на серцеву діяльність, зниження механочутливості артерій мязового типу та ендотелійзумовленої дилятації артеріол у хворих на гіпертонічну хворобу. Визначено наявність взаємозв’язків між показниками, які характеризують добовий профіль артеріального тиску, активність симпатичного та парасимпатичного відділів вегетативної нервової системи, функціонального стану судинного ендотелію артерій, та їх підсилення при зростанні ступеня артеріальної гіпертензії. Встановлено, що карведілол, небіволол та метопролол однаково впливають на добовий профіль артеріального тиску та варіабельність серцевого ритму, карведіл та небіволол мають виражений ендотелійпротективний ефект, карведілол, на відміну від небівололу та метопрололу, сприяє нормалізації плазмого вмісту циркулюючих катехоламінів.

Практичне значення отриманих результатів. Робота є комплексним дослідженням, у якому доведено ефективність застосування різних бета-адреноблокаторів при порушеннях добового профілю артеріального тиску, підвищеній активності симпатичної нервової системи та ендотеліальній дисфункції у хворих на гіпертонічну хворобу. Показані переваги карведілолу серед інших бета-адреноблокаторів у патогенетичному лікуванні гіпертонічної хвороби.

Результати роботи впроваджені в практику відділень терапевтичного профілю Запорізької обласної клінічної лікарні, 10-ї міської клінічної лікарні м.Запоріжжя, комунальної установи “Центральна лікарня Жовтневого району” м.Запоріжжя, комунального закладу “Медсанчастина “Запоріжсталь” та “Дніпроспецсталь” м.Запоріжжя, клініки Українського науково-дослідного інституту промислової медицини, міської комунальної лікарні №3 м.Тернопіль, лікарні швидкої медичної допомоги м.Миколаїв, міжрайонного лікувально-діагностичного центру терапевтичного профілю Мелітопольської лікарні №2, Теофіпольської центральної районної лікарні (Хмельницька обл.), Токмацької центральної районної лікарні та в навчальний процес на кафедрі госпітальної терапії-2 Запорізького державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Автором роботи особисто сформульовані мета і задачі дослідження, проведений літературний пошук і узагальнені його результати, проведене клінічне обстеження всіх пацієнтів і осіб, включених у контрольну групу, самостійно проводилися призначення протигіпертензивної терапії пацієнтам з гіпертонічною хворобою та контроль у процесі динамічного спостереження. Лабораторні дослідження проведені при особистій участі автора. Самостійно проводилася статистична обробка результатів дослідження. Особисто автором сформульовані висновки, практичні рекомендації, відібрані дані, які послужили основою для опублікованих статей.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати дисертації доповідались на Українській науково-практичнії конференції, присвяченій 125-річчю від народження М.Д.Стражеска та 65-річчю Інституту кардіології ім.М.Д.Стражеска АМН України “Сучасні проблеми кардіології – від гепотез до фактів” (м.Київ, 2001р.), Українській науково-практичнії конференції “Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні” (м.Київ, 2004), конференції молодих вчених (Запоріжжя, 2004р.). Апробація роботи пройшла на розширеному засіданні кафедри госпітальної терапії-2 Запорізького державного медичного університету 17 березня 2005р.

Публікації. За матеріалами роботи опубліковано 13 робіт, з них 5 статей – у виданнях, внесених до переліку ВАК України.

Структура й обсяг дисертаційної роботи. Робота викладена на 214 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 34 таблицями і 27 рисунками, складається зі вступу, розділів, які включають огляд літератури, матеріали і методи дослідження, результати власних спостережень, а також заключну частину, висновки, практичні рекомендації і список літератури, що містить 104 джерел, написаних кирилицею та 341 - латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. Результати роботи базуються на даних комплексного дослідження і динамічного спостереження за 121 хворим на ГХ, 30 з яких мали І ступінь АГ (14 чоловіків і 16 жінок) і склали 1 групу; до 2 групи ввійшли 53 особи з ІІ ступенем АГ (25 чоловіків і 28 жінок); третю групу склали 38 осіб (19 чоловіків і 19 жінок) з ІІІ ступенем АГ. Крім цього, було обстежено 30 практично здорових осіб (14 - чоловіки, 16 – жінки), які ввійшли в контрольну групу.

Обстежені хворі були також розподілені на групи в залежності від застосованого бета-адреноблокатора: одну групу склали 33 пацієнти, які приймали карведілол у дозі 25-50 мг/доб (у середньому 39,292,12мг) один раз на добу, інша група була утворена 31 пацієнтом, які в якості протигіпертензивної терапії приймали небіволол у дозі 5-10 мг/доб (у середньому 7,120,44мг) один раз на добу, третю групу склали 48 пацієнтів, які приймали метопролол у дозі 50-100 мг/доб (у середньому 82,693,33мг) у два прийоми. В групах хворих дослідження проводили до початку курсу терапії, а також через один і три місяці регулярного прийому бета-адреноблокаторів.

Особам, які спостерігалися, крім загальноприйнятих досліджень проводили комплексне вивчення добового профілю АТ та ВСР за допомогою системи “CardioTens 01” (“Meditech”, Угорщина) з наступною комп'ютерною обробкою і побудовою сумарних протоколів у вигляді таблиць, абсолютних величин і графічного зображення добового профілю АТ, ЧСС за допомогою програми “Medibase”. Вазорегулюючу функцію ендотелію артерій м'язового типу вивчали методом венозної оклюзійної плетизмографії з проведенням проби з реактивною гіперемією. Мірою оцінки ЕЗД служив КМЧ артерій м'язового типу (в модифікації Черепок О.О., Поливода С.М., 2001). За допомогою ангіомікроморфометрії бульбарної кон'юнктиви з проведенням фармакологічної проби з ацетилхоліном вивчали ЕЗД артеріол. Вазорегулюючу функцію артеріол характеризував ступінь зміни діаметра артеріол у відповідь на введення АХ (в модифікації Поливода С.М., Кривенко В.І., Черепок О.О., Самура Б.Б., 2001). Визначення вмісту адреналіна і норадреналіна в плазмі крові проводили імуноферментним методом з використанням стандартних наборів “CatCombi ELISA” (“IBL”, Німеччина).

Досліджувані величини наведені у вигляді: вибіркове середнє значення + стандартна помилка вибіркового середнього значення.

Оцінку розбіжностей вибіркових сукупностей проводили, використовуючи t-критерій U.Gosset (Student). Оцінка ступеня взаємозв'язку між парами незалежних ознак, виражених у кількісній шкалі, здійснювалася за допомогою коефіцієнта рангової кореляції P.Spearman – r. Усі статистичні процедури проводили з використанням пакетів прикладних програм “Microsoft® Excel 97” (Microsoft®), “STATISTICA® for Windows 5.0” (StatSoft Inc.), окремі статистичні процедури й алгоритми реалізовані у вигляді спеціально написаних програм алгоритмічною мовою Visual Basic® 3.0 (Microsoft®). Результати вважали достовірними при р<0,05.

Результати дослідження, їхній аналіз і обговорення. Як показав аналіз проведених досліджень, серед хворих на ГХ більшу частину склали особи з типом АТ “Dipper” - 61%. Близько 22% пацієнтів мали недостатнє зниження АТ в нічний час (тип “Non-dipper”), у 7% хворих було відзначено надлишкове зниження АТ в нічний час (тип “Over-dipper”), і, нарешті, “нічна гіпертензія” (тип “Night-peaker”) була виявлена у 9% пацієнтів. Через відносно невелику кількість хворих з типом добового профілю “Over-dipper” “Night-peaker” групи хворих з різними типами добового профілю АТ не аналізувалися.

Добовий САТ у хворих на ГХ був достовірно вищим порівняно з контрольною групою, різниця склала для 1-ї, 2-ї і 3-ї групи відповідно 17,57% (p<0,05), 35,88% (p<0,001) і 56,25% (p<0,001). Даний показник був вище в 2-й і 3-й групах порівняно з першою (відповідно на 15,58% (p<0,05) і 32,91% (p<0,01)), а також у 3-й групі порівняно з другою - на 14,99% (p<0,05). У денний період доби рівень САТ був достовірно вище у хворих на ГХ в порівнянні з контрольною групою відповідно на 15,72% (p<0,05), 31,49% (p<0,001) і 52,93% (p<0,001) у міру підвищення тяжкості гіпертензії. У нічний час САТ був вищим в 1-й, 2-й, 3-й групах відповідно на 20,90% (p<0,01), 38,32% (p<0,001), 58,98% (p<0,001), ніж у контрольній групі. Максимальним був САТ в нічний час доби в 3-й групі, достовірно перевищуючи значення 1-ї і 2-ї груп відповідно на 31,50% (p<0,01) і 14,94% (p<0,05). Аналогічним чином змінювався ДАТ в досліджуваних групах. У середньому за добу цей показник був достовірно вищим в 1-й, 2-й, 3-й групах відповідно на 21,19% (p<0,05), 34,27% (p<0,01) і 49,66% (p<0,001), ніж у контрольній групі. Різниця між 1-ю і 3-ю групами склала 23,48% (p<0,05), між 2-ю і 3-ю – 11,46% (p<0,05). У денний час ДАТ був максимальним у 3-й групі, перевищуючи відповідні значення контрольної, 1-ї, 2-ї груп на 48,99%, 24,30% (p<0,05) і 11,04% (p<0,05). У нічний час показники 1-ї, 2-ї і 3-ї груп були достовірно вищими, ніж серед практично здорових осіб у середньому на 21,80% (p<0,05), 37,48% (p<0,001) і 56,61% (p<0,001).

Серед хворих на ГХ в денний і нічний час як ВСАТ, так і ВДАТ була достовірно вище порівняно з контрольною групою. Відповідно для 1-ї, 2-ї і 3-ї груп різниця ВСАТ склала 51,99% (p<0,05), 59,04% (p<0,05), 78,66% (p<0,01) в денний час і 33,86%, 38,80% і 46,10% у нічний час; ВДАТ - відповідно 11,39% (p>0,05), 16,92% (p<0,05), 28,56% (p>0,05) у денний і 42,25% (p<0,05), 45,20% (p<0,05) і 57,74% (p<0,01) у нічний часи. Слід зазначити, що достовірних розбіжностей варіабельності АТ між групами пацієнтів з різним ступенем АГ виявлено не було, що свідчить про однакову прогностичну цінність даного показника при АГ незалежно від її ступеня. Достовірних розбіжностей за показником добового індексу між групами хворих на ГХ, а також практично здорових осіб, виявлено не було. Це можна пояснити приблизно однаковою представленістю у виділених групах пацієнтів осіб з різними типами добового профілю АТ.

Показник ІЧГ, який характеризує “навантаження тиском” на органи-мішені, був значно вище серед хворих на ГХ, включених у 1-у, 2-у і 3-ю групи, перевищуючи відповідні значення контрольної групи в 7,50 (p<0,001), 8,44 (p<0,001) і 9,84 (p<0,001) разів відповідно для САТ в денний час і в 31,15 (p<0,001), 38,29 і 40,42 (p<0,001) разів у нічний час. Середні показники ІЧГ за рівнем ДАТ по групах хворих на ГХ в денний час були в 8,21 (p<0,001), 11,08 (p<0,001), 12,89 (p<0,001) разів вище, а в нічний час у 41,30 (p<0,001), 58,23 (p<0,001) і 62,29 (p<0,001) разів вище порівняно з контрольною групою відповідно для 1-ї, 2-ї і 3-ї груп. Більш інформативним виявляється показник ІПГ, тому що він не лімітований верхньою межею. За даним показником виявляється достовірною не тільки різниця між контрольною групою і хворими на ГХ, а також між групами осіб з різним ступенем АГ. ІПГ для САТ в денний час був меншим в контрольній групі, ніж у 1-й, 2-й і 3-й групах відповідно в 18,42 (p<0,001), 24,67 (p<0,001) і 55,96 (p<0,001) разів, різниця між 1-ю і 2-ю групами склала 33,93% (p<0,001), між 1-ю і 3-ю групами – 203,76% (p<0,001), між 2-ю і 3-ю групами – 126,80% (p<0,001). Найбільшою була різниця за даним показником для ДАТ в нічний час, що склала 134,12 (p<0,001) разів.

Величина ранкового підйому АТ була вище в 1-й групі на 63,40% (p<0,01), у 2-й групі – на 68,98% (p<0,01), у 3-й групі на 80,26% (p<0,001) для САТ, а також на 37,86% (p<0,01), 45,70% (p<0,01) і 58,51% (p<0,001) відповідно для ДАТ. Таким чином, зміни значень ранкового підйому АТ стосуються більшою мірою САТ. Відсутність достовірних розбіжностей між пацієнтами з різним ступенем АГ пояснюється відносно однаковою кількістю в групах пацієнтів з різними типами добового ритму АТ, що багато в чому визначають значення величини ранкового підйому АТ. Швидкість ранкового підйому АТ доповнює попередній показник інтенсивністю приросту АТ в цей період доби, що важливо для врахування ранкових коливань АТ у пацієнтів з “нічною гіпертонією”, тому що в них, незважаючи на низькі величини ранкового підйому АТ, відзначаються максимальні цифри швидкості ранкового підйому АТ, що є несприятливим чинником стосовно ризику серцево-судинних катастроф. Швидкість ранкового підйому САТ була вище у осіб 1-ї, 2-ї, 3-ї груп у порівнянні з контрольною групою на 73,75% (p<0,01), 88,06% (p<0,01) і 95,58% (p<0,01) відповідно, ДАТ – на 90,67% (p<0,001), 100,86% (p<0,001) і 111,66% (p<0,001) відповідно. Достовірних розбіжностей між групами хворих на ГХ виявлено не було. Достовірних розбіжностей між показниками добового профілю АТ в залежності від віку та статі отримано не було.

При аналізі ВСР у обстежених осіб було виявлено, що показник SDNN, який характеризує ВСР взагалі, зі зростанням АТ зменшувався (табл.1). Так, у пацієнтів 1-ї групи середній рівень SDNN був достовірно нижчим, ніж у контрольній групі на 14,97% (p<0,01), у 2-й групі – на 23,54% (p<0,01), а в 3-й – на 39,39% (p<0,001) у порівнянні з контрольною групою. Часові показники, які характеризують активність парасимпатичної нервової системи, у хворих на ГХ були нижче, ніж у контрольній групі. Показник rMSSD у осіб 1-ї, 2-ї і 3-ї груп достовірно був нижчим в порівнянні з відповідним практично здорових осіб на 31,80% (p<0,01), 53,46% (p<0,001) і 62,72% (p<0,001). Мінімальні значення показника pNN50% були відзначені в 3-й групі, де різниця з контрольною групою склала в середньому 71,97% (p<0,001). Отже, в міру підвищення ступеня АГ відзначене зниження значень часових показників, що відображають активність парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи.

Таблиця 1

Характеристика варіабельності серцевого ритму у обстежених осіб

Показники | 1 група | 2 група | 3 група | Контрольна група

SDNN, мс | 71,633,21**## | 64,412,78**## | 51,063,11*** | 84,243,16

rMSSD, мс | 47,222,29**Д### | 32,181,37***# | 25,781,81*** | 69,152,28

pNN50%, % | 7,260,31***Д## | 5,730,26***# | 4,260,22*** | 15,230,84

TP, мс2 | 3116139# | 2906122* | 2815141** | 3521181

LF, мс2 | 1351102 | 138988 | 122593 | 115099

LFn, н.о. | 66,213,12* | 70,242,92** | 71,343,09** | 56,842,48

HF, мс2 | 68556*# | 60863* | 49251*** | 83977

HFn, н.о. | 33,521,32* | 30,111,17*** | 28,791,01*** | 43,532,67

LF/HF | 1,980,11* Д## | 2,280,15*** | 2,490,16*** | 1,370,09

Примітки:

1.* - вірогідність розбіжностей показників порівняно з контрольною групою (* - при p<0,05; ** - при p<0,01; *** - при p<0,001).

2. Д - вірогідність розбіжностей показників порівняно з 2-ю групою при p<0,05.

3.# - вірогідність розбіжностей показників порівняно з 3-ю групою (# - при p<0,05; ## - при p<0,01; ### - при p<0,001).

За даними частотного аналізу ВСР встановлено підвищення активності симпатичного відділу вегетативної нервової системи у хворих на ГХ. У пацієнтів 2-ї, 3-ї груп показник ТР був нижчим, ніж у осіб контрольної групи на 17,47% (p<0,05) та 20,05% (p<0,01) відповідно. Потужність низькочастотного спектру, що характеризує в більшому ступені вплив симпатичного відділу вегетативної нервової системи на серцеву діяльність, підвищувалася в міру зростання цифр АТ. Так, різниця між значеннями LFn 1-ї, 2-ї і 3-ї груп, а також контрольної групи, склала 14,77% (p<0,05), 20,30% (p<0,01) і 23,40% (p<0,01) відповідно. Частотний показник активності парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи (HF) вірогідно знижувався в міру обтяження АГ. У хворих з I ступенем АГ показник HF був нижчим, ніж в контрольній групі на 18,36% (p<0,05), різниця між даним показником 2-ї і 3-ї груп, а також практично здоровими особами, була ще більш вираженою, відповідно склавши 27,53% і 41,36% (p<0,001). Значення HF 1-ї і 3-ї груп обстежених осіб також вірогідно відрізнялися на 39,23% (p<0,05). Показник HFn у 1-й групі був достовірно нижчим, ніж у контрольній групі на 20,24% (p<0,05), а також вище, ніж у 3-й групі на 17,41% (p<0,05). Показник симпатовагального балансу (LF/HF) був вірогідно вище у пацієнтів 1-ї групи на 43,89%, 2-ї групи – на 66,67% (p<0,001), 3-ї групи на 81,65% (p<0,001) у порівнянні з даними практично здорових осіб. Показник LF/HF у 1-й групі був вірогідно нижчим, ніж у 2-й групі на 13,70% (p<0,05) та на 20,80% (p<0,01), ніж у 3-й групі. Отже, вищевикладені дані дозволяють говорити про підвищену активність симпатичного відділу, а також знижену активність парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи у хворих на ГХ, причому вегетативний дисбаланс збільшувався зі зростанням тяжкості АГ. Показники ВСР не залежали від статі. В міру підвищення віку пацієнтів відзначено недостовірне підвищення симпатичної активності вегетативного забезпечення серцевої діяльності.

У пацієнтів 1-ї групи плазмовий вміст адреналіну був вище, ніж в контрольній групі на 158,33% (p<0,001). В осіб з II ступенем АГ вміст адреналіну в плазмі був трохи більшим, різниця даного показника з контрольною групою склала 233,33% (p<0,001). У 3-й групі вміст адреналіну в плазмі було максимальним (табл.2), відрізняючись від відповідного значення контрольної групи в середньому на 308,33% (p<0,001).

При оцінці плазмового вмісту норадреналіна у обстежених осіб його максимальний вміст був зареєстрований в 3-й групі, де різниця з контрольною групою склала в середньому 157,45% (p<0,001). Плазмовий вміст норадреналіна у осіб 2-ї групи був вище, ніж у контрольній, в середньому на 129,79% (p<0,001). У осіб 1-ї групи вміст норадреналіна був також вище, ніж у контрольній групі в середньому на 68,09% (p<0,001).

КМЧ ендотелія артерій м'язового типу зі збільшенням ступеня АГ прогресивно знижувався. У хворих, включених у 1-у групу, даний показник був нижче, ніж у контрольній групі в 13,82 разів (p<0,001), в осіб 2-ї і 3-ї груп – відповідно в 32,75 разів (p<0,001) і в 42,67 разів (p<0,001) - порівняно з даними практично здорових осіб. КМЧ у пацієнтів 1-ї групи був достовірно вище, ніж у 2-й і 3-й групах на 57,81% (p<0,01) і 68,36% (p<0,01) відповідно. Віковий і статевий фактори не мали значущого впливу на функціональний стан ендотелію артерій м’язового типу. Ступінь зміни ДА у відповідь на введення АХ, що характеризує ЕЗД даних судин, у пацієнтів 1-ї групи був знижений на 37,52% (p<0,001) у порівнянні з даними контрольної групи, разом з цим даний показник був вище, ніж у 2-й групі, на 22,12% (p<0,05), а також вище, ніж у 3-й групі, на 50,92% (p<0,01). У хворих на ГХ з II ступенем АГ ступінь зміни ДА у відповідь на введення АХ був нижче, ніж у практично здорових осіб у середньому на 48,84% (p<0,001) і вище, ніж у 3-й групі в середньому на 23,58% (p<0,05).

Таблиця 2

Вміст катехоламінів в плазмі у обстежених осіб

Показники | 1 група | 2 група | 3 група | Контрольна група

Адреналін, нг/мл | 0,310,02***Д## | 0,400,03*** | 0,490,04*** | 0,120,01

Норадреналін, нг/мл | 0,790,05***ДД### | 1,080,06***# | 1,210,07*** | 0,470,03

Примітки.

1.* - вірогідность розбіжностей показників порівняно з контрольною групою

(* - при p<0,05; ** - при p<0,01; *** - при p<0,001).

2. Д - вірогідность розбіжностей показників у порівняно з 2-ю групою при p<0,05.

3.# - вірогідность розбіжностей показників у порівняно з 3-ю групою

(# - при p<0,05; ## - при p<0,01; ### - при p<0,001).

Проведений кореляційний аналіз результатів даних, що вивчаються, показав, що у хворих на ГХ виявлені найбільш виражені кореляційні зв'язки між похідними добового профілю АТ, що характеризують “навантаження тиском”, варіабельність АТ, ранковий підйом АТ, а також підвищеною активністю симпато-адреналової системи, визначеної за даними аналізу ВСР і оцінки плазмового вмісту катехоламінів. Симпато-адреналова дисфункція була тісно взаємопов’язана з порушенням функціонального стану ендотелія артерій м'язового типу й артеріол. В міру збільшення ступеня АГ сила кореляційних зв'язків збільшувалася.

Проведене лікування бета-адреноблокаторами впродовж 3 місяців сприяло змінам з боку добового профілю АТ у хворих на ГХ. У осіб, які приймали карведілол, середньодобовий САТ знизився на 17,30% (p<0,01) і 18,59% (p<0,01) після 1 і 3-х місяців лікування. Відповідно середньоденний і середньонічний САТ знизився на 16,86% (p<0,01), 18,48% (p<0,01), 18,52% (p<0,01) і 19,60% (p<0,01). Середньодобовий ДАТ знизився на 19,78% (p<0,01) і 22,46% (p<0,001), середньоденний – на 23,02% (p<0,01) і 24,87% (p<0,001), середньонічний – на 22,31% (p<0,01) і 24,17% (p<0,001). У пацієнтів, які лікувалися небівололом, середньодобовий САТ знизився на 17,13% (p<0,01) і 18,39% (p<0,01), ДАТ – на 15,83% (p<0,01) і 18,45% (p<0,01) відповідно через 1 і 3 місяці лікування. Середньоденний САТ знизився відповідно на 17,82% (p<0,01) і 18,65% (p<0,01), середньонічний - на 18,14% (p<0,01) і 18,69% (p<0,01) порівняно з його вихідними значеннями. ДАТ за денний і нічний періоди знизився на 17,37% (p<0,01) і 17,04% (p<0,01) через 1 місяць, а також на 20,92% (p<0,01) і 21,98% (p<0,01) відповідно через 3 місяці лікування небівололом. У пацієнтів, які приймали метопролол, середньодобовий САТ знизився на 19,56% (p<0,01) і 20,59% (p<0,001) після 1 і 3-х місяців регулярного прийому препарату, середньоденний - 18,56% (p<0,01) і 20,42% (p<0,01), середньонічний – на 18,04% (p<0,01) і 20,40% (p<0,01) відповідно. Середньодобовий ДАТ знизився на 12,89% (p<0,001) і 13,52% (p<0,001), середньоденний - на 14,60% (p<0,01) і 15,42% (p<0,01), а середньонічний – на 13,40% (p<0,01) і 14,62% (p<0,001) відповідно. Денна ВСАТ у пацієнтів, які приймали карведілол, знизилася на 21,89% (p<0,05) і 29,06% (p<0,05) через 1 і 3 місяці лікування. Денна ВДАТ знизилася на 21,20% (p<0,05) і 18,16% (p<0,05), нічна – на 23,04% (p<0,05) і 21,15% (p<0,05). Денна ВСАТ в групі пацієнтів, які приймали небіволол, знизилася на 17,34% (p<0,05) і 19,00% (p<0,05) після 1 і 3-х місяців регулярного прийому препарату. При лікуванні метопрололом протягом 3-х місяців денна ВСАТ знизилася на 25,01% (p<0,05). ВСАТ за нічний період знизилася на 10,61% (p<0,05) через 1 місяць, а також на 9,70% (p<0,05) – через 3 місяці лікування метопрололом. У групі осіб, які приймали карведилол, ІЧГ САТ в денний і нічний час знизився в середньому на 38,35% (p<0,001) і 28,64% (p<0,001) через 1 місяць лікування, ІЧГ ДАТ - на 45,61% (p<0,001) і 30,23% (p<0,001) відповідно. Через 3 місяці різниця по даному показнику в порівнянні з вихідними даними для САТ склала відповідно 42,88% (p<0,001) і 38,57% (p<0,001), для ДАТ - 52,77% (p<0,001) і 35,63% (p<0,001). Лікування небівололом сприяло зниженню ІЧГ САТ на 36,30% (p<0,001) і 34,51% (p<0,001) у денний і нічний час, ІЧГ ДАТ – на 35,15% (p<0,001) і 29,62% (p<0,001) через 1 місяць лікування і відповідно на 43,75% (p<0,001), 37,08% (p<0,001), 45,84% (p<0,001) і 35,23% (p<0,001) через 3 місяці лікування. Лікування метопрололом через 1 місяць привело до зниження ІЧГ САТ на 33,12% (p<0,001) вдень і 28,53% (p<0,001) уночі, ІЧГ ДАТ – відповідно на 31,31% (p<0,001) і 22,02% (p<0,001), через 3 місяці – на 36,78% (p<0,001) і 31,73% (p<0,001) для САТ і на 37,49% (p<0,001) і 25,49% (p<0,001) для ДАТ відповідно. Величина ранкового підйому САТ знизилася на 41,18% (p<0,001), ДАТ – на 27,77% (p<0,05), швидкість - відповідно на 30,21% (p<0,05) і 31,36% (p<0,05) при лікуванні карведілолом протягом одного місяця. Прийом небіволола протягом одного місяця сприяв зниженню величини і швидкості ранкового підйому САТ на 36,37% (p<0,01) і 25,71% (p<0,05), ДАТ – на 26,62% (p<0,05) і 20,04% (p>0,05) відповідно, при лікуванні метопрололом величина і швидкість ранкового підйому САТ знизилися відповідно на 29,77% (p<0,05) і 31,24% (p<0,05), а показники ДАТ вірогідно не змінились, що пояснюється відсутністю периферичної вазодилятації, характерної для карведілола і небіволола.

За даними нашого дослідження, лікування карведілолом сприяло зниженню симпатичної і підвищенню парасимпатичної активності щодо регуляції серцевої діяльності. Показник SDNN на тлі терапії карведілолом збільшився на 21,37% (p<0,05) і 22,77% (p<0,05) відповідно через 1 і 3 місяці лікування. У пацієнтів, які приймали небіволол, даний показник збільшився відповідно на 14,24% (p<0,05) і 14,54% (p<0,05). У пацієнтів, яким був призначений метопролол, через 1 і 3 місяці терапії показник SDNN підвищився на 15,36% (p<0,05) і 15,79% (p<0,05). Після одного місяця прийому карведілола показник rMSSD підвищився на 51,56% (p<0,01), через 3 місяці – на 48,50% (p<0,01), динаміка даного показника при лікуванні небівололом склала відповідно 37,82% (p<0,01) і 41,10% (p<0,01) у порівнянні з вихідними значеннями, а для метопролола – 31,51% (p<0,01) і 34,13% (p<0,01). Відповідні зміни були відзначені для показника pNN50%, який при лікуванні карведілолом зріс на 97,96% (p<0,001) і 110,39% (p<0,001), небівололом – на 79,23% (p<0,001) і 88,08% (p<0,001), метопрололом – на 66,33% (p<0,001) і 56,36% (p<0,01) відповідно через 1 і 3 місяці регулярного прийому препаратів. Нормалізована потужність низькочастотного спектра варіабельності серцевого ритму після одного місяця прийому карведілола знизилася на 12,81% (p<0,05), через 3 місяці – на 14,40% (p<0,05), на тлі лікування небівололом – відповідно на 11,92% (p<0,05), 11,32% (p<0,05), при лікуванні метопрололом – на 15,54% (p<0,05) через 1 місяць прийому препарату. Потужність низькочастотного спектра у пацієнтів, що приймали протягом 1 місяця карведілол, підвищилася на 40,07% (p<0,001) і на 42,44% (p<0,001) через 3 місяці, у групі осіб, що приймали небіволол, відповідна динаміка склала 32,41% (p<0,01) і 33,23% (p<0,001), при лікуванні метопрололом показник HF зріс на 30,18% (p<0,05) і 29,21% (p<0,05). Показник симпатовагального балансу в осіб, які приймали карведілол, знизився на 31,65% (p<0,001) і 34,86% (p<0,001) через 1 і 3 місяці лікування. У пацієнтів, які лікувались небівололом, даний показник змінився відповідно на 30,45% (p<0,001) і 28,64% (p<0,001), при лікуванні метопрололом – на 38,00% (p<0,001) і 28,05% (p<0,001) у порівнянні з вихідними його значеннями через 1 і 3 місяці лікування.

При вивченні впливу карведілолу у пацієнтів з ГХ на плазмовий вміст катехоламінів було відзначено, що через 1 місяць терапії початково підвищений вміст плазмового адреналіну знизився на 35,71% (p<0,001), а через 3 місяці - на 40,48% (p<0,001). Плазмовий вміст норадреналіна після 1 місяця прийому карведілолу знизився на 29,81% (p<0,001), а через 3 місяці – на 33,65% (p<0,001). Прийом небіволола у хворих на ГХ не привів до істотних змін плазмового вмісту катехоламінів (табл.3). Через 3 місяці при лікуванні метопрололом було відзначено достовірне збільшення плазмового вмісту адреналіна в порівнянні з вихідними його значеннями на 17,50% (p<0,05).

Таблиця 3

Динаміка плазмового вмісту катехоламінів у хворих на гіпертонічну хворобу на тлі терапії різними ?-адреноблокаторами

Групи пацієнтів | Плазмовий вміст

адреналіна, нг/мл | норадреналіна,нг/мл

Група карведілол до лікування | 0,420,02 | 1,040,06

Через 1 місяць терапії | 0,270,01*** | 0,730,04***

Через 3 місяці терапії | 0,250,01*** | 0,690,03***

Група небіволол до лікування | 0,430,02 | 0,990,05

Через 1 місяць терапії | 0,410,02Д | 0,950,05 Д

Через 3 місяці терапії | 0,420,02 Д | 0,930,05 Д

Група метопролол до лікування | 0,400,02 | 1,030,05

Через 1 місяць терапії | 0,440,02 Д | 1,120,06 Д

Через 3 місяці терапії | 0,490,03* Д # | 1,180,05* Д ##

Примітки:

1.* - вірогідність розбіжностей показників порівняно з показниками до лікування (* - при p<0,05; ** - при p<0,01; *** - при p<0,001);

2.Д - вірогідність розбіжностей порівняно з групою карведілола при p<0,001;

3.# - вірогідність розбіжностей показників порівняно з групою небіволола

(# - при p<0,05; ## - при p<0,01).

У осіб, які приймали карведілол, лікування протягом одного місяця сприяло достовірному збільшенню КМЧ на 65,76% (p<0,001), а через 3 місяці терапії – на 64,12% (p<0,05). Через 1 місяць лікування небівололом КМЧ збільшився на 47,02% (p<0,001), через 3 місяці – на 48,36% (p<0,001). КМЧ у осіб, які приймали карведілол, через 1 місяць лікування був вищим, ніж у пацієнтів, які приймали метопролол, на 69,67% (p<0,001), а в осіб, яким був призначений небіволол, у порівнянні з лікованими метопрололом особами, відповідно на 52,81% (p<0,001). Через 3 місяці різниця між середнім показником КМЧ у осіб, які лікувались карведілолом і метопрололом, склала 68,78% (p<0,001), а у осіб, які приймали небіволол і метопролол – 54,83% (p<0,001). Ступінь зміни ДА після введення АХ у пацієнтів, які приймали карведілол, через 1 місяць лікування збільшився на 30,59% (p<0,001), через 3 місяці – на 34,35% (p<0,001). У хворих на ГХ, яким був призначений небіволол, ступінь зміни ДА після введення АХ збільшився через 1 і 3 місяці лікування відповідно на 35,23% (p<0,001) і 37,36% (p<0,001). Застосування метопролола не привело до істотної зміни ендотелійзумовленої дилятації артеріол.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.