МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ О.О.БОГОМОЛЬЦЯ

Савченко Олександр Володимирович

УДК: 616.127.-005.4-06:616.37-002-036.12-036-085

ВПЛИВ АНТАГОНІСТІВ КАЛЬЦІЮ І СЕЛЕКТИВНИХ АЛЬФА1-АДРЕНОБЛОКАТОРІВ НА КЛІНІКО-ГЕМОДИНАМІЧНІ ТА ІМУНОЛОГІЧНІ

ПОКАЗНИКИ У ХВОРИХ НА ІХС ЗІ СТАБІЛЬНОЮ СТЕНОКАРДІЄЮ

14.01.11. - кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ–2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця,

МОЗ України, м. Київ

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Лизогуб Віктор Григорович

Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, завідувач кафедри

факультетської терапії № 2.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Казмірчук Віра Євстафієвна, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, завідувач курсом дитячої імунології кафедри клінічної імунології та алергології з курсом дитячої клінічної імунології

доктор медичних наук Лішневська Вікторія Юріївна, Інститут геронтології АМН України, завідувач кардіологічним відділенням

Провідна установа: Інститут кардіології імені М.Д. Стражеска АМН України (м. Київ).

Захист відбудеться “ 19 ” січня 2006 року о_1330 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.08 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України (01057, м.Київ, бул. Т.Шевченка, 17).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (01057, м.Київ, вул. Зоологічна, 3).

Автореферат розісланий “19”грудня 2005 р.

Учений секретар

Спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент О.М. Барна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В останні роки зросла зацікавленість щодо вивчення змін стану імунної системи та ролі імунопатологічних процесів у розвитку гіперліпідемії, атеросклерозу та формуванні атеросклеротичної бляшки (Осипов С.Г., Титов В.Н., 2004). Водночас отримані сучасні дані (Ross R., 1998; Tracy R.P., 1999, Тотолян А.А., 2001) свідчать, що саме запалення стінки судини є одним із основних механізмів формування і прогресування його атеросклеротичного ушкодження та розвитку гострих коронарних синдромів. У роботі М.І.Лутая, А.Н.Ломаковського та співавторів (2001) ознаки імунного запалення представлені у вигляді лімфоцито-моноцитарної реакції. Встановлено взаємозв’язок між запальною реакцією в інтимі вінцевих артерій і прогресуванням атеросклеротичних уражень внаслідок збільшення кількості лімфоцитів, а також Мц/Мф на фоні вогнищ некрозу–атероматозу, що призводить до зниження імунних реакцій на ушкодження і дестабілізації бляшок (Бобров В.А., 2003). З метою ідентифікації імунних порушень і у зв’язку з відсутністю прямих специфічних імунологічних методів діагностики атеросклерозу виникає необхідність оцінки імунного статусу хворих на ІХС залежно від функціонального класу та клінічних проявів стенокардії.

У роботі Л.Т.Малої та співавторів (2000) показано, що ендотеліальний NO інгібує адгезію лейкоцитів до ендотелію, а одним із механізмів цього є інактивація аніонів супероксиду (Kubes P., 1999; Gaboury J., 2000). Припускається, що порушення балансу між рівнями аніона супероксиду та/чи NO індукує гостре запалення шляхом як активування опасистих клітин та їх дегрануляцію, так і міграцію лейкоцитів та адгезію їх до ендотелію (Kubes P., 2000). Розгляд двох можливих шляхів впливу препарату на атерогенез — через модуляцію обміну ліпідів чи вплив на клітинні механізми атерогенезу — підтверджують доцільність подальшого вивчення антагоністів кальцію та селективних альфа1-адреноблокаторів. Тому вивчення функції ендотелію у взаємозв’язку з рівнем лейкоцитів та станом імунної системи відкриває великі перспективи як в удосконаленні розуміння патогенезу ІХС, так і оптимізації її лікування.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота є фрагментом наукової теми кафедри факультетської терапії №2 НМУ імені О.О.Богомольця “Особливості регуляції судинного тонусу, внутрішньосерцевої та загальної гемодинаміки у хворих на ішемічну хворобу серця з супутнім ожирінням” (№ державної реєстрації 0103U003329).

Мета дослідження. Оптимізувати лікування хворих на стабільну стенокардію напруження I–II та III ФК селективним 1-адреноблокатором доксазозином та антагоністом кальцію дилтіаземом залежно від стану імунної системи, ліпідного обміну, ендотеліальної дисфункції судин та показників внутрішньосерцевої гемодинаміки.

Завдання дослідження.

1. Виявити особливості клітинного та гуморального факторів імунітету, ліпідного обміну для характеристики ступеня активації імунозапального процесу у хворих на ІХС зі стенокардією I–II та III ФК.

2. Вивчити показники ендотеліальної дисфункції у хворих на ІХС залежно від функціонального класу стенокардії, виявлених маркерів імунозапального процесу та рівня загального холестерину.

3. Вивчити особливості больової та безбольової ішемії міокарда, порушень ритму серця, параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки залежно від ФК стенокардії та виявлених порушень в імунограмі.

4. Вивчити вплив терапії антагоніста кальцію дилтіазему та селективниго 1-адреноблокатора доксазозину на больову та безбольову ішемію міокарда, порушення ритму серця, параметри внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих на ІХС зі стабільною стенокардією I–II та III ФК та оптимізувати показання до призначення лікування цими препаратами.

5. Вивчити вплив терапії дилтіаземом та доксазозином на показники клітинного і гуморального імунітету та ендотеліальну дисфункцію судин.

Обєкт дослідження — стабільна стенокардія напруження I–III ФК (у тому числі з постінфарктним кардіосклерозом).

Предмет дослідження — стан клітинного і гуморального імунітету залежно від ФК стенокардії та ендотеліальної дисфункції судин, вплив лікування, спрямованого на підвищення толерантності до фізичного навантаження, покращення стану імунної системи та функції ендотелію.

Методи дослідження — на фоні загальноклінічного обстеження вивчено показники, що характеризують імунозапальні процеси судин, стан імунореактивності (за кількісним вмістом імунокомпетентних клітин Т-, В-лімфоцитарного ряду, концентрацію основних класів сироваткових імуноглобулінів і кількістю циркулюючих імунних комплексів); встановлено характер та ступінь ендотеліальної дисфункції судин за допомогою визначення рівня Ет-1 та показників методу Целермаєра–Соренсена. Стан центральної гемодинаміки вивчали методом ЕхоКГ, ішемію міокарда та аритмії серця — методами ВЕМ та ХМ ЕКГ.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше визначена залежність стану імунної системи від рівня загального холестерину та кількості лейкоцитів. Виявлені особливості клінічного перебігу стабільної стенокардії напруження I–II та III ФК залежно від імунного статусу, атерогенного потенціалу сироватки крові та ступеня ендотеліальної дисфункції судин. Обґрунтована доцільність призначення селективного 1-адреноблокатора доксазозину у хворих зі стабільною стенокардією I–II ФК з урахуванням його позитивного впливу на стан імунної системи, імунозапальні й ліпідемічні фактори та ішемію міокарда. Уточнені показання до застосування антагоніста кальцію дилтіазему у хворих на стабільну стенокардію III ФК залежно від ступеня ендотеліальної дисфункції судин. Встановлена можливість прогнозування його антиангінального ефекту.

Практичне значення отриманих результатів. Визначена роль стану імунної системи та ендотеліальної дисфункції судин у хворих на стабільну стенокардію напруження I–II та III ФК. Показаний негативний вплив одного із маркерів запалення (лейкоцитозу) на клінічний перебіг стабільної стенокардії III ФК у хворих із підвищеним рівнем загального холестерину, що виражалося у збільшенні загальної тривалості безбольової ішемії міокарда, середньої тривалості одного епізоду ББІМ, збільшення кількості епізодів ішемії з депресією сегмента ST та кількості ранніх шлуночкових екстрасистол за даними холтерівського моніторування ЕКГ.

Розроблені диференційні критерії призначення селективного альфа1-адреноблокатора доксазозину та уточнені критерії призначення антагоніста кальцію дилтіазему у хворих на стабільну стенокардію напруження залежно від ФК, ступеня порушення функції ендотелію (ЕЗВД >4%) і впливу препаратів на показники імунограми та рівень холестерину.

Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження використовуються у практичній роботі кардіологічного відділення міської клінічної лікарні №12 та у навчальному процесі кафедри факультетської терапії №2 НМУ.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою науковою роботою автора. Автором вибрано напрям, обсяг та методи дослідження, сформульовано мету та завдання роботи, проаналізовано наукову літературу. Проведені всі клінічні спостереження, інструментальні та лабораторні дослідження (дослідження загальної імунограми під керівництвом д-ра мед. наук Чумака А.А. — Науковий центр радіаційної медицини АМН України, лабораторія імунології). Здійснені аналіз та зіставлення отриманих даних; оцінені результати лікування; сформована комп’ютерна база даних; проведена статистична обробка; написані всі розділи дисертації та сформульовані висновки, на основі яких розроблені практичні рекомендації і забезпечено їх впровадження у клінічну практику; наукова робота підготовлена до друку.

Автор вдячний керівникам, колективам та окремим особам вищезазначених установ за надану допомогу у роботі над дисертацією.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були повідомлені та обговорені на пленумі правління Українського наукового товариства кардіологів “Атеросклероз і ішемічна хвороба серця: сучасний стан проблеми” (Київ, 2003).

Апробація дисертації відбулася 1 червня 2005 року на засіданні апробаційної ради Національного медичного університету імені О.О. Богомольця “Загальні питання терапії”.

Публікації. За матеріалами дисертації надруковано 8 наукових робіт, із них — 3 тези у матеріалах наукових конгресів, конференцій та 3 статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України. Отримано 3 деклараційні патенти на винахід: Деклараційний патент на винахід №47936А (15 липня 2002), Деклараційний патент на винахід №17641/А (18 серпня 2003), Деклараційний патент на винахід №48784А (15 липня 2002).

Обсяг та стуктура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури, характеристики досліджуваних осіб, опису методів обстеження, результатів власних досліджень (5 розділів), узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій. Розділи займають 137 сторінок; представлено також список літератури (379 вітчизняних та зарубіжних джерел). Дисертація містить 15 таблиць та 29 рисунків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 104 хворих чоловічої статі віком від 36 до 69 років з діагнозом: ІХС: Стабільна стенокардія напруження I–III ФК. Середній вік всіх обстежених становив 54,9 ± 2,1 роки. У дослідження не входили хворі з супутніми хронічними патологіями, які можуть вплинути на клініко-імунологічну та біохімічну симптоматику захворювання, що викликає вторинну дисліпідемію (цукровий діабет, порушення функцій щитоподібної залози, нирок, печінки та підшлункової залози). Із дослідження вилучалися хворі з тяжкими порушеннями ритму серця та клінічними ознаками недостатності кровообігу СН IIБ та III стадій (III класу за NYHA).

Усі хворі були розподілені на дві основні групи: першу групу склали 47 хворих на стабільну стенокардію I–II ФК, другу — 57 хворих на стабільну стенокардію напруження III ФК. Основні групи були розділені на дві підгрупи залежно від наявності ІМ в анамнезі. Артеріальна гіпертензія спостерігалася у 59 (57 %) обстежених хворих. Підгрупи були співставні за віком, статтю та клініко-гемодинамічними характеристиками.

Контрольна група була сформована з 20 практично здорових осіб, яким проводилися всі клініко-лабораторні, імунологічні та інструментальні дослідження.

У всіх обстежених визначали рівень загального холестерину та ?-ліпопротеїдів, а також основні показники ліпідного обміну — ХС ЛПВЩ, ТГ (Boehrlnger Manheim) на автоаналізаторі "Corona" (LKB, Швеція), вміст ХС ЛПДНЩ та ХС ЛПНЩ. Типування гіперліпопротеїдемій проводилося за критеріями Fredrickson, доповнене визначенням клінічної групи дисліпідемії за рекомендаціями групи експертів Європейського товариства з вивчення атеросклерозу.

Імуноцитологічні дослідження виконані на лазерному проточному цитофлюориметрі “FACStar Plus” (Becton Dickinson, США) за допомогою панелі моноклональних антитіл серії ІКО (Онкоцентр Російської АМН), що визначають субпопуляції пан-Т, Т-хелперів-індукторів, Т-супресорів-цитотоксичних і В-лімфоцитів. Концентрацію сироваткових імуноглобулінів визначали методом простої радіальної дифузії по Mancini та співавт. (1965), загальні ЦІК (стандартні набори для твердофазного імуноферментного аналізу НДІ вакцин і сироваток, Росія).

Для визначення Ет-1 використовували набори фірми Peninsula laboratories, Inc. (Division of BACHEM, США) серія S – 1171 (EIAH - 6901) для імуноферментного аналізу. Дослідження проводили на імуноферментному аналізаторі Humareader фірми Human (Німеччина).

Стан внутрішньосерцевої гемодинаміки вивчали за допомогою ехокардіографії в М- та В-режимах на ехокардіографі “SIM 5000 Plus” фірми BIOMEDICA (Італія).

Оцінювали кінцево-діастолічний розмір лівого шлуночку (см); кінцево-діастолічний та кінцево-систолічний об’єми ЛШ (мл), які розраховували за формулою L.Theicholz. Інші показники насосної функції серця — УО, ХОК, ФВ — розраховували за стандартною методикою.

Добове моніторування ЕКГ проводили за допомогою кардіореєстратора “Diacard – 2/03100” (НТО “Solvaig”, Україна). Використовували модифіковані біполярні відведення V1, V2 та V5 або V6 залежно від ЕКГ-змін при проведенні ВЕМ. Запис з кардіореєстратора “Diacard – 2/03100” піддавався подальшому комп’ютерному аналізу на персональній ЕОМ IBM PC/AT за допомогою стандартної прикладної програми “Diacard-2”. Враховували епізоди транзиторної ішемії міокарда, які на ЕКГ проявляються зміщенням сегмента ST нижче ізолінії на 1,0 мм і більше горизонтального чи косонисхідного типу тривалістю не менше 1 хв, з часовим проміжком між двома епізодами не менше 1 хв. Визначали такі показники: кількість епізодів ішемії протягом доби, включаючи больові та безбольові епізоди, частоту серцевих скорочень за 1 хв; тривалість одного епізоду (хв); сумарну за добу тривалість ішемії міокарда (хв/добу). Оцінювали больові та безбольові епізоди ішемії, кількість надшлуночкових та шлуночкових екстрасистол відповідно до класифікації B.Lown.

Ступінь вираженості дисфункції ендотелію вивчали за допомогою нового атравматичного методу дослідження — тесту Целермаєра–Соренсена — неінвазивного дослідження стану периферійних судин із використанням механічної стимуляції синтезу і виділення NO збільшеним потоком крові. Тест Целермаєра–Соренсена був проведений хворим на ІХС та особам контрольної групи на УЗ-апараті Aloka SSD 5000 з використанням судинного датчика 7,5 МГц у дуплексному режимі з використанням програмного забезпечення для дослідження каротидного басейну. Крім діаметра та площі плечової артерії, параметрів ЕЗВД та ЕНВД, визначали товщину інтима-медіа артерії, середню швидкість та об’єм кровотоку, площу гіперемії шкіри.

Усіх хворих обстежено в динаміці до призначення препарату і в кінці курсу лікування тривалістю 1 місяць.

Для статистичної обробки даних була створена електронна база даних на комп’ютері Сeleron 433 з використанням пакету програм Microsoft Exel 2000 з розрахунком середніх величин та їх похибок (M±m), середньоквадратичного відхилення, t-критерію Ст’юдента та проведення кореляційного аналізу. Достовірною вважали різницю при p < 0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. Виявлено, що толерантність до фізичного навантаження, об’єм виконаної роботи та ПД знижується по мірі зростання ФК стенокардії. Загальна характеристика обстежуваних хворих представлена у таблиці 1. У хворих I–II ФК потужність порогового навантаження становила 112,2±8,65 Вт, об’єм виконаної роботи — 390, 31±38,87 кгм/с, ПД — 212,7±10,67 у.о.; у хворих зі стенокардією III ФК потужність порогового навантаження становила 45,0±3,33 Вт, об’єм виконаної роботи — 134,7±21,22 кгм/с, ПД — 158,3±13,9 у.о.

Щодо хворих із перенесеним ІМ в анамнезі, незважаючи на те, що потужність порогового навантаження була співставна в усіх підгрупах, об’єм виконаної роботи та ПД був меншим порівняно з хворими без ІМ в анамнезі.

У всіх хворих на стенокардію I–II ФК за даними ХМ ЕКГ безбольова ішемія переважала над больовою, при цьому кількість та тривалість епізодів ББІМ збільшувалася у хворих із перенесеним ІМ в анамнезі. Так, співвідношення між кількістю епізодів БІМ та ББІМ у 1-й групі становило 1 до 2,72, у 2-й — 1 до 3,26. У хворих на стенокардію III ФК збільшувалася кількість та тривалість як больових, так і безбольових епізодів ішемії міокарда, водночас у групі хворих із перенесеним ІМ змінювалося співвідношення між кількістю епізодів БІМ до ББІМ на користь больових — цей показник становив 1 до 1,81.

Таблиця 1.

Загальна характеристика хворих залежно від ФК та перенесеного ІМ за даними ХМ ЕКГ, ВЕМ, ЕхоКГ (M±m)

Показники | Групи

Контрольна | Стенокардія I–II ФК | Стенокардія III ФК

без ІМ | з ІМ | без ІМ | з ІМ

Кільк. епіз. БІМ– | 1,250,25 | 1,40,24 | 1,620,26 | 1,770,25

Трив. БІМ, хв– | 4,01,68 | 8,12,3 | 8,620,86 | 11,154,16

Кільк.епіз. ББІМ– | 3,40,60 | 4,711,67 | 5,151,12 | 6,821,23

Трив. ББІМ, хв– | 17,354,23 | 19,147,50 | 44,7612,56 | 44,5812,87

Кількість ШЕС | 0,530,1 | 91,040,14** | 40,8510,4** | 138,569,5** | 271,799,1**

Парні та групові– | 2,51,28 | 5,01,12 | 16,5512,01 | 21,5713,21

Ранні– | 6,332,91 | 8,752,59 | 21,513,21 | 9,44,09

Кількість НШЕС | 12,30,21 | 216,2127,** | 31,429,02* | 135,069,4** | 157,448,1**

W пор, Вт | 148,88,4 | 112,28,65* | 112,510,03* | 45,03,33** | 42,857,14**

А, кгм/с | 595,216,2 | 390,338,8* | 290,234,4* | 134,721,2** | 130,018,7**

ПД, у.о. | 251,2±8,42 | 212,7±10,67* | 187,8±17,5** | 158,3±13,9** | 155,6±13,0**

ФВ, % | 70,21,23 | 58,311,85 | 58,183,77 | 54,381,01 | 52,051,49

Примітки. * – Різниця порівняно з контрольною групою достовірна (р < 0,05); ** – різниця порівняно з контрольною групою достовірна (р < 0,01).

У всіх хворих виявлено порушення ритму у вигляді надшлуночкової та шлуночкової екстрасистолії, при цьому у хворих на стенокардію III ФК переважали шлуночкові екстрасистоли високих градацій по Lown, у тому числі ранні та групові.

Проведений нами аналіз рівня ЕТ-1 як одного з основних вазоконстрикторних чинників показав, що його вміст у плазмі крові у хворих на ІХС достовірно (p<0,05) вищий порівняно з особами контрольної групи (рис. 1).

Рисунок 1. Рівень Ет-1 (нг/мл) у хворих на ІХС порівняно з групою контролю

За допомогою тесту Целермаєра–Соренсена ми визначали співвідношення між вазоконстрикторними та вазодилатуючими факторами. Отримані нами результати свідчать про те, що ендотелій-залежна вазодилатація була достовірно знижена у хворих на СС III ФК порівняно з особами контрольної групи та хворими зі стенокардією I–II ФК. При цьому у 21,4 % хворих на стенокардію напруження III ФК вона становила менше 4% (рис. 2).

Рисунок 2. Стан ЕЗВД і ЕНВД (%) у хворих на ІХС залежно від ФК стенокардії порівняно з групою контролю

Проведений статистичний та кореляційний аналіз показав, що рівень ЕНВД був достовірно нижчий у всіх хворих порівняно з групою контролю і становив у хворих на СС I–II ФК 12,69±1,20 %, у хворих на СС III ФК — 7,9±1,21 %, а в контрольній групі — 20,11±3,41 %. При цьому виявлено негативний кореляційний зв’язок (r = –0,75, р<0,05) залежності ЕНВД від Т інт-медіа судин. Так, у хворих на стенокардію напруження I–II ФК Т інт-медіа становила 0,80±0,32 мм (р<0,05), а хворих на стенокардію напруження Ш ФК — 0,92±0,066 мм (р<0,01), у осіб контрольної групи — 0,5±0,0267 мм. Отримані результати свідчать, що у хворих на стенокардію I–II ФК при початковій стадії атеросклерозу збільшується переважно Т інт-медіа судин при збереженій чи незначно зниженій ЕЗВД, і лише в процесі прогресування атеросклерозу у хворих зі стенокардією III ФК достовірно знижується ЕЗВД.

Таблиця 2.

Стан імунної системи у обстежених хворих на ІХС залежно від ФК стенокардії

Показники | Групи

Контрольна | Всі хворі на ІХС | Стенокардія I ФК | Стенокардія II ФК | Стенокардія III ФК

Лейкоцити х 109/л | 6,29±0,23 | 6,57±0,23 | 6,07±0,42 | 6,56±0,41 | 6,74±0,32

Лімфоцити, % | 29,85±0,61 | 30,07±1,31 | 26,5±1,97 | 30,77±1,44 | 30,56±1,78

ІКО 90 (CD3+), % | 49,3±2,7 | 37,19±1,17* | 35,32±1,27* | 38,71±1,86* | 36,90±1,78*

ІКО 86 (CD4+), % | 31,19±1,32 | 28,82±1,10 | 28,59±1,52 | 27,90±1,95 | 29,58±1,77

ІКО 31 (CD8+), % | 20,59±0,97 | 22,82±0,94 | 22,14±1,65 | 22,27±1,74 | 23,50±1,49

ІКО 12 (CD22+), % | 19,46±1,5 | 22,23±1,27 | 24,98±2,24 | 21,09±1,35 | 21,85±1,67

CD4/CD8 | 1,58±0,01 | 1,28±0,03* | 1,31±0,01* | 1,35±0,04* | 1,22±0,03*

IgA, г/л | 2,34±0,07 | 2,15±0,08 | 2,31±0,22 | 2,03±0,14 | 2,16±0,11

IgG, г/л | 10,96±0,84 | 12,53±0,47 | 12,13±1,16 | 12,64±0,83 | 12,59±0,69

IgM, г/л | 1,05±0,09 | 1,17±0,09 | 1,03±0,16 | 1,10±0,21 | 1,28±0,12

ЦІК, % | 1,42±0,06 | 2,28±0,07* | 2,37±0,09* | 2,24±0,08* | 2,33±0,09*

Примітка. * – Різниця достовірна порівняно з контрольною групою.

Рисунок 3. Дисбаланс імунологічних порушень у хворих на ІХС, СС (% відхилення від норми)

Якщо доліпідні та зміни інтими, що виникають пізніше, створюють умови для ліпоїдозу, то стан медії та гладеньком’язових клітин визначають судинний тонус, який впливає на виникнення епізодів ішемії міокарда.

Отримані результати дослідження стану імунної системи свідчать про те, що у хворих на ІХС порівняно з контрольною групою достовірно знижений вміст у периферичній крові CD3+ Т-лімфоцитів, співвідношення Т-лімфоцитів хелперів/супресорів (CD4+/CD8+) і підвищена концентрація ЦІК (табл. 2, рис. 3).

Проведений нами багатофакторний кореляційний аналіз залежності стану імунної системи від віку хворих, ФК стенокардії, концентрації в сироватці крові ЛП та холестерину, СРБ, лейкоцитозу, процентного вмісту в лейкоцитарній формулі лімфоцитів, нейтрофілів і моноцитів, наявності в анамнезі перенесенного ІМ, виявив достовірний зв’язок між окремими імунологічними показниками і рівнем холестерину в сироватці крові хворих та лейкоцитозу (рис. 4):

-

-

-

-

Рисунок 4. Взаємозв’язок сироваткового IgG і лейкоцитозу (r= –0,3274; p<0,05) у хворих на ІХС

На основі отриманого кореляційного взаємозв’язку ми розподілили обстежених хворих на 4 підгрупи залежно від рівня холестерину (до і більше 6 ммоль/л) і лейкоцитозу (до і більше 7 х 109/л):

·

·

·

·

Розподілення хворих за ціми двома параметрами дозволило нам виявити їх імунологічну гетерогенність. Аналіз стану імунної системи залежно від рівня загального холестерину та кількості лейкоцитів показав, що при нормальному рівні загального холестерину та нормальній кількості лейкоцитів імунний стан у 80% хворих характеризується помірним Т-клітинним дефіцитом, збільшенням кількості Т-супресорів (цитотоксичних лімфоцитів) та зменшенням імунорегуляторного співвідношення — коефіцієнт хелпери/супресори. Збільшення кількості імуноглобулінів — переважно за рахунок IgG та циркулюючих імунних комплексів. Такий характер виявленних порушень імунної системи дозволив нам оцінювати його як стан відносної компенсації; він виявлений у 76,19 % хворих на СС I ФК та у 52,7% хворих зі СС II ФК.

При підвищенному рівні загального холестерину і нормальній кількості лейкоцитів відмічалося поглиблення Т-клітинного дефіциту, збільшення кількості Т-супресорів-цитотоксиків та ЦІК, проте кількість імуноглобулінів зберігалася у межах норми. Ці зміни, оцінені нами як стан субкомпенсації, були виявлені у 44,4% хворих на стенокардію III ФК та у 38,8% хворих зі СС II ФК.

Рисунок 5. Кількість хворих на стабільну стенокардію (%) залежно від стану імунного статусу

Підвищений рівень загального холестерину та відносний лейкоцитоз характеризується ще більшим поглибленням імуносупресії, значним зменшенням імунорегуляторного коефіцієнту внаслідок підвищення кількості Т-супресорів-цитотоксиків, зменшенням нижче норми всіх класів імуноглобулінів, припиненням росту ЦІК та підвищенням до норми кількості Т-лімфоцитів. Такі зміни, оцінені нами як стан декомпенсації, виявлені у 35,5% хворих на стенокардію III ФК (рисунок 5).

Порушення внутрішньосерцевої гемодинаміки, кількості, тривалості епізодів больової та безбольової ішемії міокарда, порушення серцевого ритму залежно від рівня лейкоцитозу та загального холестерину спостерігалися лише у хворих зі зниженою ендотеліальною функцією на СС III ФК.

Сумарна тривалість та середня тривалість одного епізоду ББІМ у хворих з підвищеним рівнем загального холестерину та відносним лейкоцитозом порівняно з хворими з гіперхолестеринемією, але без лейкоцитозу, була достовірно (p<0,05) вищою та дорівнювала 60,38±14,24 хв/добу та 7,87±0,94 хв проти 21,12±8,65 хв/добу та 4,03±0,53 хв відповідно. У цих хворих також збільшилася (p<0,05) кількість ранніх ШЕС — до 27,2±14,1 проти 2,16±1,16 відповідно, та спостерігалася тенденція (p>0,05) до збільшення кількості групових за результатами холтерівського моніторування ЕКГ.

Результати лікування. Для оцінки впливу та визначення ефективності доксазозину (кардура, Phizer, США) та дилтіазему (діакордин, Lechiva, Словенія) дози препаратів підбиралися індивідуально і в середньому становили 1,5±0,5 мг/добу для доксазозину та 180±60 мг/добу — для дилтіазему. Хворим на стенокардію III ФК та I–II ФК з перенесеним ІМ курсове лікування проводилося на фоні базисної терапії. Тривалість лікування становила в середньому 24±3 дні. У результаті проведеного лікування доксазозином покращився клінічний стан хворих на стабільну стенокардію I–II ФК без перенесеного ІМ, що виражалося у зменшенні кількості (на 60%), загальної тривалості (на 65,6%) та середньої тривалості (на 42,48%) одного епізоду ББІМ, відсутності епізодів БІМ та збільшенні фізичної працездатності за даними ВЕМ. Так, приріст потужності порогового навантаження у хворих цієї підгрупи становив 35,18 Вт (33,75%), об’єм виконаної роботи — 173,61 кгм/c (50,2%). Збільшився на 34,39 у.о. (17,83%, р<0,05) ПД. У хворих на СС I–II ФК з перенесеним ІМ в анамнезі та у всіх хворих на СС III ФК доксазозин впливав тільки на кількість та тривалість епізодів ББІМ, при цьому змінювалося співвідношення епізодів БІМ та ББІМ на користь БІМ, не спостерігалося достовірного збільшення толерантності до фізичного навантаження.

У 80% хворих, які лікувалися дилтіаземом, на одну сходинку збільшилася толерантність до фізичного навантаження (25 Вт, р<0,05). Так, приріст потужності порогового навантаження, об’єму виконаної роботи у 1-й групі становив: W-поріг — 34,96 Вт (34,49%), А — 185,4 кгм/с (61,26%); у 2-й групі: W-поріг — 34,16 Вт (34,5%), А — 182,3 кгм/с (62,81%); у 3-й групі: W-поріг — 22,63 Вт (69,1%), А — 150,37 кгм/с (109,83%); у 4 групі: W-поріг — 43,23 Вт (80,69%), А — 162,2 кгм/с (92,6%) відповідно. При цьому також збільшився (р<0,05) приріст порогової ЧСС: у 1-й групі — на 25,29 уд/хв (22%), у 2-й — на 20,56 уд/хв. (18,25%), у 3-й — на 20,7 уд/хв. (22,2%), у 4-й — на 7,43 уд/хв. (7,43%) (р>0,05). У цих хворих за даними ХМ ЕКГ достовірно зменшувалася кількість та загальна тривалість як больової, так і безбольової ішемії міокарда. Так, зменшення кількості епізодів больової та безбольової ішемії міокарда відбулося на 76,6% та 83,4 % — у хворих зі стенокардією напруження I–II ФК, на 54,5% та 73,5% — зі стенокардією напруження III ФК. Зменшення сумарної їх тривалості відбулося на 90,3 % та 88,9 % у хворих на стенокардію напруження I–II ФК, на 63,2% та 75,4% — на стенокардію напруження III ФК відповідно.

Як доксазозин, так і дилтіазем позитивно впливали на шлуночкові порушення ритму серця. Так, наприкінці лікування доксазозином у хворих 2-ї групи кількість парних шлуночкових екстрасистол зменшилася на 77% (р<0,05), ранніх — на 85,2% (р<0,05), а під впливом лікування дилтіаземом кількість парних–групових та ранніх екстрасистол зменшилася на 58,33% та 65,7% відповідно. У хворих 1-ї та 3-ї груп внаслідок терапії дилтіаземом на 86,3% зменшилася кількість надшлуночкових екстрасистол (р<0,05).

Хоча ми не отримали достовірного збільшення ЕЗВД і ЕНВД у хворих наприкінці курсового прийому доксазозину та дилтіазему, але змінився коефіцієнт співвідношення ЕЗВД/ЕНВД на користь ЕЗВД (р<0,05), що може свідчити про покращення ЕЗВД при більш тривалому прийомі препаратів.

Під впливом лікування доксазозином відбулося значне покращення показників ліпідного обміну пацієнтів, що виражалося в достовірному збільшенні ЛПВЩ — з 0,87±0,14 до 1,49±0,16 ммоль/л, рівня фосфоліпідів — з 2,51±0,18 до 3,06±0,03 ммоль/л, зменшенні рівня тригліцеридів — з 1,83±0,03 до 1,26±0,03 ммоль/л та коефіцієнта атерогенності — з 6,63±0,37 до 2,76±0,24, зниженні рівня загального холестерину — з 6,6±0,29 до 6,32±0,45 ммоль/л (р>0,05).

Після 3-тижневого курсу доксазозину у хворих на ІХС в усіх групах достовірно (p<0,05) збільшилася кількість CD3+ Т-лімфоцитів. Так, у хворих 1-ї групи кількість CD3+ до лікування становила 33,6±0,9%, наприкінці лікування — 38,2±2,0%, відповідно у хворих 2-ї групи — 32,3±0,8% та 37,8±2,5%, 3-ї групи — 35,4±1,9% та 39,6±2,9%, 4-ї групи — 37,7±1,6% та 39,8±1,5%. Проте найбільший вплив на субпопуляційний склад лімфоцитів 1-адреноблокатори здійснюють у хворих середньої вікової групи з початково низьким рівнем холестерину (рисунок 6). При зниженому початковому рівні імуноглобулінів прийом доксазозину призводив до їх збільшення, при підвищеному початковому рівні навпаки — до їх зниження.

Рисунок 6. Динаміка змін вмісту CD3+ лімфоцитів при курсовому лікуванні доксазозином у хворих із низьким (1-ша підгрупа) і підвищеним (2-га підгрупа) початковим рівнем холестерину у сироватці крові

Прийом дилтіазему істотно не впливав на стандартно оцінювані у клінічній практиці показники імунологічного статусу. У більшості хворих відмічено зниження концентрації сироваткових імуноглобулінів, що можна розцінити як пригнічення Т-хелперної функції щодо антитілоутворювання, проте в средньому по групах відмінності не були достовірними.

ВИСНОВКИ

У дисертації представлено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, спрямованої на поліпшення ефективності лікування хворих на СС напруження I–III ФК доксазозином та дилтіаземом залежно від стану їх імунної системи, ліпідного обміну, ендотеліальної дисфункції судин, маркерів запалення та показників внутрішньосерцевої гемодинаміки.

1. Стабільна стенокардія характеризується зниженням імунорегуляторного співвідношення CD4+/CD8+ лімфоцитів і збільшенням концентрації ЦІК. При цьому у 88% хворих спостерігається зниження вмісту CD3+ (Т-лімфоцитів) при незмінній чи підвищеній концентрації сироваткових імуноглобулінів.

2. Підвищення вмісту CD3+ та CD8+ лімфоцитів і зниження концентрації сироваткових імуноглобулінів корелює з підвищенням рівня загального холестерину (r=0,49,p<0,01) та кількістю лейкоцитів більше ніж 7х109/л (r=0,42, p<0,01) та характеризується (r=0,46, p<0,01) більш вираженими клінічними проявами стенокардії та вищим функціональним класом.

3. Визначена залежність стану імунної системи від рівня загального холестерину та кількості лейкоцитів. Так, при нормальному рівні загального холестерину та нормальній кількості лейкоцитів (<7х109/л) спостерігається активація гуморальної ланки імунітету зі збільшенням кількості Ig (переважно IgG), ЦІК при помірному Т-клітинному дефіциті та збільшенні кількості Т-супресорів-цитотоксичних лімфоцитів (стан відносної компенсації). При підвищеному рівні холестерину та нормальній кількості лейкоцитів відбувається зменшення до норми кількості Ig при подальшому підвищенні вмісті ЦІК та більш вираженому Т-клітинному дефіциті, зменшенні імунорегуляторного коефіцієнта (стан субкомпенсації). При підвищеному рівні загального холестерину та збільшенні кількості лейкоцитів знижується рівень вмісту усіх класів Ig, зупиняється ріст ЦІК, при цьому збільшується кількість Т-лімфоцитів і цитотоксичних лімфоцитів та значно зменшується імунорегуляторне співвідношення (стан декомпенсації).

4. Стан компенсації імунного статусу спостерігався у 76,2% хворих на стенокардію I ФК та у 52,7% хворих на стенокардію II ФК; стан субкомпенсації виявлявся у 14,3% хворих зі стенокардією I ФК, у 38,9% — II ФК та у 44,4% — III ФК. У 35,5% хворих зі стенокардією III ФК визначена декомпенсація імунного статусу.

5. У хворих на ІХС зі стенокардією III ФК за наявності гіперхолестеринемії та кількості лейкоцитів більше ніж 7х109/л вміст Ет-1 у плазмі крові збільшувався, зменшувалася на 37% ендотелій-залежна вазодилатація, при цьому збільшувалася загальна тривалість безбольової ішемії міокарда у 2,85 рази, середня тривалість одного епізоду безбольової ішемії міокарда — у 1,95 рази, та в 12 разів частіше виявлялися ранні шлуночкові екстрасистоли.

6. Найбільш ефективним доксазозин виявився у хворих на стенокардію напруження I–II ФК при нормальному вмісті холестерину і кількості лейкоцитів та при збереженій ЕЗВД, що виражалося в позитивному впливі на імунний статус (збільшення кількості CD3+ – Т лімфоцитів на 13,7%, нормалізація рівня імуноглобулінів переважно за рахунок IgG), зменшенні кількості епізодів ішемії міокарда (больової — на 85%, безбольової — на 53,2%) та її сумарної тривалості (больової — на 83,5%, безбольової — на 59,71%).

7. Дилтіазем виявився ефективним у більшості хворих на стенокардію напруження I–II та III ФК з помірним зниженням ЕЗВД (менше 10%, але більше 4%), що виражалося в збільшенні толерантності до фізичного навантаження на 31,1% та 29,8%, зменшенні кількості епізодів больової та безбольової ішемії міокарда відповідно на 76,6 % та 83,4 % (стенокардія напруження I–II ФК) та на 54,5% і 73,5% (стенокардія III ФК); сумарної їх тривалості на 90,3 % та 88,9 % (стенокардія I–II ФК) та на 63,2% і 75,4% (стенокардія III ФК); кількості надшлуночкових екстрасистол на 86,3 % (стенокардія I–II ФК) та 78,3% (стенокардія III ФК). Дилтіазем у терапевтичних дозах істотно не впливав на стан імунної системи.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У хворих на ІХС зі стабільною стенокардією напруження I–III ФК для характеристики перебігу захворювання, крім ЕКГ, ВЕМ, ХМ ЕКГ, показників ліпідного обміну, необхідно враховувати рівень лейкоцитів крові та ендотелій-залежної дилатації судин.

2. Лейкоцитоз на фоні гіперхолестеринемії слід розглядати як фактор ризику несприятливого клінічного перебігу стенокардії у хворих із III ФК, що підтверджується збільшенням загальної тривалості та тривалості одного епізоду ББІМ, кількості ранніх ШЕС за даними ХМ ЕКГ, зниженням ступеня ЕЗВД судин та імунної реактивності.

3. У хворих на ІХС для диференційованого призначення антиангінальної терапії слід враховувати зміни ЕЗВД, ЕНВД, Т інт-медіа судин. При значно зниженій ЕЗВД (менше 4 %) призначення антагоніста кальцію дилтіазему малоефективне, а селективного альфа1-адреноблокатора доксазозину навіть шкідливе (збільшується кількість і тривалість епізодів БІМ та шлуночкових порушень ритму серця).

4. У базисній терапії хворих на ІХС зі стабільною стенокардією напруження I–II ФК з доброю (більше 10 %) ЕЗВД рекомендовано додавати доксазозин у добовій дозі 0,5–1,5 мг, що зумовлює поліпшення ліпідного обміну, позитивний вплив на імунний статус, зменшення лейкоцитозу, больової та безбольової ішемії міокарда.

5. У базисній терапії дилтіазем у добовій дозі 90–180 мг може застосовуватися у вигляді монотерапії у хворих на стенокардію напруження I–II ФК, а також у складі комбінованої терапії хворих на стенокардію напруження III ФК при задовільній (понад 4 %) ЕЗВД.

СПИСОК НАУКОВИХ ПУБЛІКАЦІЙ АВТОРА ПО ТЕМІ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Лизогуб В.Г., Савченко А.В., Задорожный В.Д. Использование селективных альфа1-адреноблокаторов для лечения болевой и безболевой ишемии миокарда у больных с начальным коронарным атеросклерозом// Укр. кардіол. журн. – 1997. – № 2. – С. 18–21 (автор забезпечував підбір та аналіз літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводив аналіз отриманих результатів).

2. Лизогуб В.Г., Савченко О.В., Плискевич Д.А., Крамарева В.Н. Особливості медикаментозного лікування ішемічної хвороби серця у хворих із початковим коронарним атеросклерозом. Актуальні питання діагностики і лікування стенокардії// Клін. фармакологія, фізіологія, біохімія. – 1997. – № 4. – С. 10–11 (автор забезпечував підбір та аналіз літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводив аналіз отриманих результатів).

3. Лизогуб В.Г., П’ятак О.А., Савченко А.В., Плискевич Д.А., Макарова Е.А. Роль альфа- и бета-адренорецепторов в генезе безболевой ишемии миокарда// Тезисы докладов, 4-й съезд кардиологов (Днепропетровск, 15–17 сентября 1993). – К., 1993 (автор проводив набір клінічного матеріалу та інструментальне обстеження хворих, статистичну обробку, аналіз отриманих даних, готував тези до друку).

4. Lizogub V.G., Pliskevitsh D.A., Savchenko A.V. The trеatment coronary disease of several calcium antagonists in patients different age. – Kiev, Ukraine. 3rd European meeting on calcium antagonists. – Amsterdam, 1997. – P. 29–31 (автор здійснював набір клінічного матеріалу та інструментальне обстеження хворих, статистичну обробку, аналіз отриманих даних, готував тези до друку).

5. Лизогуб В.Г., Савченко О.В., Плискевич Д.А., Чумак А.А. Влияние 1-адреноблокады на клиническое течение, иммунный статус и липидный спектр плазмы крови у больных ишемической болезнью сердца// Лікарська справа. – 2000. – № 3–4. – С. 31–34 (автор забезпечував підбір та аналіз літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводив аналіз отриманих результатів).

6. Савченко О.В., Дикуха І.С. Динаміка показників клітинного імунітету при лікуванні доксазозином у хворих на ІХС з вихідним нормальним рівнем холестерину та у хворих із гіперхолестеринемією// Тези наукових доповідей. Матеріали пленуму правління Українського наукового товариства кардіологів “Атеросклероз і ішемічна хвороба серця: сучасний стан проблеми...”. – К., 2003. – С. 146 (автор проводив набір клінічного матеріалу та інструментальне обстеження хворих, статистичну обробку, аналіз отриманих даних, готував тези до друку).

7. Лизогуб В.Г., Савченко О.В., Дикуха І.С., Чумак А.А. Динаміка імунологічних показників у хворих на ІХС під впливом курсового лікування доксазозіном// Лікарська справа. – 2003. – № 5–6. – С. 85–89 (автор забезпечував підбір та аналіз літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводив аналіз отриманих результатів).

8. Лизогуб В.Г., Савченко О.В., Завальська Т.В., Долинна О.В., Бондарчук О.В. Характеристика електричної нестабільності серця у хворих зі стабільною стенокардією та у хворих з різним перебігом нестабільної стенокардії// Матеріали пленуму асоціації кардіологів України “Порушення ритму серця: сучасні підходи до лікування”. – 2005. – С. 57–58 (автор допомогав у підборі хворих, проведенні їх інструментального обстеження).

9. Деклараційний патент на винахід № 47936А. Савченко О.В., Дикуха І.С. Спосіб діагностики вазоспастичної форми ішемічної хвороби серця. – 15 липня 2002 (автор самостійно оформляв заявку на винахід).

10. Деклараційний патент на винахід № 48784А. Лизогуб В.Г., Савченко О.В., Дикуха І.С. Спосіб діагностики кардіального синдрому Х. – 15 липня 2002 (автор самостійно оформляв заявку на винахід).

11. Деклараційний патент на винахід № 17641/А. Лизогуб В.Г., Савченко О.В., Дикуха І.С. Спосіб діагностики вазоспастичної форми ішемічної хвороби серця. – 18 серпня 2003 (автор