АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ

ШЛЯХОВА ОЛЕНА ВІКТОРІВНА

УДК: 618.11 – 006 – 08 + 616 - 037

ПОГРАНИЧНІ ПУХЛИНИ ЯЄЧНИКІВ:

ЛІКУВАЛЬНА ТАКТИКА ТА ПРОГНОЗ

14.01.07 – онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті онкології АМН України.

Наукові керівники: – доктор медичних наук, професор

Воробйова Люся Іванівна,

Інститут онкології АМН України,

керівник відділу онкогінекології

доктор медичних наук, професор

Галахін Костянтин Олександрович,

Інститут онкології АМН України,

керівник відділу патологічної анатомії.

Офіційні опоненти: – доктор медичних наук, професор

Гичка Сергій Григорович,

завідувач кафедри патологічної анатомії

Київського медичного інституту УАНМ

доктор медичних наук

Смоланка Іван Іванович,

Інститут онкології АМН України,

керівник відділу пухлин молочної залози.

Провідна установа: – Київська медична академія

післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ

України

Захист відбудеться 25.05.2005 р. о 13 годині _30__ хвилин на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.560.01 в Інституті онкології АМН України (03022, Київ, вул. Ломоносова, 33/43).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ІО АМН України (03022, Київ, вул. Ломоносова, 33/43).

Автореферат розісланий 22.04. 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук С.О. Родзаєвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ДИСЕРТАЦІЇ

Актуальність теми. Пограничні пухлини яєчників (ППЯ), котрі за біологічними властивостями знаходяться у проміжному положенні між доброякісними та злоякісними новоутвореннями яєчників, є найбільш складною онкопатологією в аспектах диференціальної діагностики та лікування.

Відсутність чітких діагностичних критеріїв ППЯ, значний суб’єктивізм при постановці такого діагнозу призводять до розмаїття поглядів на біологічну природу цих новоутворень, принципів діагностики, визначення адекватного обсягу хірургічних втручань і доцільності проведення хіміотерапії (ХТ). Такі питання постають у зв’язку з тим, що група ППЯ поєднує різні гістологічні варіанти будови, що мають відмінні клініко-біологічні властивості і потребують різних методів лікування. Клінічні прояви ППЯ дуже різноманітні – від тривалого, в ряді випадків доброякісного перебігу до злоякісного, бурхливого з метастазами.

Тисячі жінок щорічно перебувають під “дамокловим мечем” прийняття відповідального рішення щодо проведення профілактичної ХТ після хірургічного лікування чи необхідністю виконання повторної операції у випадках нерадикальних обсягів первинного хірургічного втручання.

Введення категорії ППЯ у Міжнародну гістологічну класифікацію ВОЗ у 1973 році є суттєвим для онкологічної клініки, оскільки ці пухлини мають значно кращий прогноз у порівнянні з “істинно” злоякісними епітеліальними раковими пухлинами яєчників. До теперішнього часу в медичному світі не створено остаточних клініко-морфологічних критеріїв ППЯ, і внаслідок цього, існує велика кількість розбіжностей відносно вибору обсягів хірургічних втручань та доцільності проведення післяопераційної ХТ.

Проблема адекватного лікування хворих на ППЯ та прогнозування перебігу хвороби залежить від клініко-морфологічних факторів, серед яких морфологічні є приорітетними. Однак, морфологічні критерії ППЯ, що існують на даний час, більше сприяють підвищенню точності діагностики, ніж прогнозуванню перебігу хвороби. Навіть при адекватній постановці морфологічного діагнозу ППЯ онкогінекологи не в змозі прийняти остаточне рішення про клінічну доцільність або недоцільність післяопераційного застосування ХТ. Таким чином, переважна кількість пацієнток знаходиться в стані пасивного очікування своєї долі або продовжує превентивне ад’ювантне лікування за так званими “профілактичними курсами ХТ”, традиційне використання яких є формальним наслідком консерватизму в онкогінекології, який не має об’єктивних клініко-морфологічних підстав.

Все вищезазначене визначає актуальність вибору теми дисертаційної роботи в галузі удосконалення досліджень ППЯ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках планової НДР Інституту онкології АМН України “Розробка органозберігаючих методів та заощадливих програм лікування генітального раку у жінок” (2001 – 2003 рр.), № державної реєстрації 0101U000889.

Мета дослідження – визначити клініко-морфологічні критерії ППЯ та встановити доцільність проведення ад’ювантної ХТ для оптимізації прогнозу перебігу хвороби.

Для досягнення поставленої мети сформульовані наступні задачі дослідження:

1. Оцінити ефективність лікування хворих на ППЯ.

2. Простежити зв’язок між об’ємом оперативних втручань та частотою виникнення рецидивів у хворих на ППЯ.

3. Визначити доцільність проведення ад’ювантної ХТ в лікуванні хворих на ППЯ.

4. Вивчити морфологічні прогностичні критерії у хворих на ППЯ.

5. Розробити клініко-морфологічні критеріі, що оптимізують лікувальну тактику і прогноз хвороби.

Об’єкт дослідження: хворі на ППЯ.

Предмет дослідження: клінічні, морфологічні, прогностичні ознаки ППЯ.

Методи дослідження: загальноклінічні для вивчення особливостей клінічного перебігу та наслідків хвороби, гістологічний і гістохімічний - для визначення будови ППЯ, імуногістохімічний - для розробки критеріїв диференціальної діагностики, морфометричний та статистичний - для об’єктивізації та узагальнення отриманих результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. Встановлено, що обсяг хірургічного втручання є основним фактором у визначенні частоти виникнення рецидивів у хворих на ППЯ, а морфологічний метод продовжує залишатися провідним для постановки остаточного діагнозу ППЯ.

На підставі комплексного клініко-морфологічного аналізу хворих на ППЯ встановлено принципово новий прогностичний фактор об’єктивної оцінки перебігу хвороби за морфологічним критерієм “васкуляризація сосочків” цистаденом. Підтверджена реальна можливість органозберігаючого лікування у молодих пацієнток з I стадією хвороби. Створено схему-алгоритм прогностичної оцінки перебігу ППЯ після хірургічного лікування, визначені показання для проведення ад’ювантної (післяопераційної) ХТ.

Встановлено, що ступінь щільності васкуляризації сосочків ППЯ (незалежно від серозного чи муцинозного гістотипу), яка визначається при мікроскопічному дослідженні операційного матеріалу, принципово корелює з частотою виникнення екстраоваріальних дисемінатів (імплантатів) в органах і тканинах черевної порожнини та розвитком асциту.

Практичне значення отриманих результатів. Встановлено, що група ППЯ серед хворих онкогінекологічного профілю є найбільш складною в диференційно-діагностичному значенні, що зумовлює необхідність лікування та диспансерного спостереження за хворими на ППЯ в спеціалізованих онкологічних установах.

На підставі вивчення псевдопозитивних і псевдонегативних архівних заключень патогістологічних досліджень, пов’язаних з недостатнім досвідом патологів в шпиталях загальної мережі, доведена необхідність проведення діагностичних втручань та лікування хворих з патологією яєчників тільки у спеціалізованих установах.

Доведена необхідність обов’язкового інтраопераційного дослідження для виконання оптимальних об’ємів хірургічних втручань. Встановлена доречність стадіювання ППЯ для визначення доцільності проведення ад’ювантної ХТ. Продемонстрована необхідність диспансерного спостереження хворих на ППЯ протягом всього життя.

Особистий внесок здобувача. Автору належить оригінальна ідея проведення порівняльного аналізу лікування хворих на ППЯ в загальнолікувальній мережі та спеціалізованих гінекологічних відділеннях онкодиспансерів. Автором здійснено детальне вивчення амбулаторних карт, історій хвороб з протоколами операцій, морфологічних діагнозів 156 хворих на ППЯ, які лікувалися в м.Дніпропетровську (1981 –2000 рр.) та Інституті онкології АМН України (м. Київ) за період з 1990 по 2000 роки. Самостійно проведені: збір, вивчення та аналіз клінічного матеріалу, статистична обробка отриманих результатів.

В процесі виконання роботи автором проведено аналіз 63 хворих з використанням імуногістохімічного дослідження, спрямованого на визначення наявності мікросудин в пухлині і для оцінки ступеня її васкулярізації. Автор особисто приймав безпосередню участь в клініко-морфологічних співставленнях отриманих результатів, узагальненні та співставленні їх з даними сучасної літератури в галузі проблеми діагностики, лікування та прогнозу ППЯ.

У роботах, написаних у співавторстві, реалізовані наукові ідеї здобувача. Співавторами надано допомогу у лікуванні хворих, консультаціях при здійсненні морфометричних та імуногістохімічних досліджень.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційних досліджень доповідались та обговорювались на Х з’їзді онкологів України (Крим, 10 – 12 жовтня 2001р.), науково-практичних конференціях Українського товариства гінекологічних онкологів України “Сучасні підходи до діагностики та лікування онкогінекологічних захворювань” (Дніпропетровськ, 11 – 12 вересня 2003р.) та “Нові технологіі в діагностиці та лікуванні онкогінекологічних захворювань” (Одеса 19 –20 серпня 2004р.), засіданні науково-практичного товариства онкологів м. Києва (19 листопада 2004р.) та м. Дніпропетровська (26 листопада 2004р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 3 статті в журналах, які визначені переліком ВАК України, а також тези: на Х з’їзді онкологів України (Крим, 10 – 12 жовтня 2001р.) та науково-практичній конференції Українського товариства гінекологічних онкологів України “Сучасні підходи до діагностики та лікування онкогінекологічних захворювань” (Дніпропетровськ, 11 – 12 вересня 2003р.).

Структура дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 120 сторінках (комп’ютерний друк). Робота складається зі вступу, основної частини, яка містить: огляд літератури, матеріал і методи дослідження, результати власних досліджень з трьома підрозділами, висновки. Дисертація ілюстрована 11 таблицями, 6 малюнками, 16 кольоровими мікрофотографіями. Бібліографічний показник містить 194 джерела вітчизняної, включаючи джерела країн СНД та іноземної літератури.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріал і методи дослідження.

Матеріалом власних досліджень стали дані про 156 хворих на ППЯ, що лікувалися в Дніпропетровській області за період з 1981 по 2000 роки, а також в Інституті онкології АМН України за період з 1990 по 2000 роки. Із 156 пацієнток 102 (64,56 %) були прооперовані в лікарнях загальнолікувальної мережі, а 54 хворі (35,44 %) – в спеціалізованих онкогінекологічних відділеннях. Всі гістологічні препарати ретроспективно проаналізовано у відділі онкоморфології обласного патологоанатомічного бюро на базі ДООД та у відділі патологічної анатомії Інституту онкології АМН України. Всі морфологічні заключення, встановлені в спеціалізованих онкологічних установах, були підтверджені.

В групі із 102 хворих, яким операції виконувались в загальнолікувальній мережі, при перегляді гістологічних препаратів і додатковому їх виготовленні із блоків у 9 (8,82 %) випадках діагноз ППЯ було знято і верифіковано діагноз доброякісної цистаденоми. В 7 (6,86 %) випадках було виявлено рак яєчників у хворих на ППЯ. В цілому, помилкові (псевдопозитивні і псевдонегативні) результати морфологічної діагностики були зафіксовані в 16 (15,69 %) випадках. Це свідчить про складність встановлення морфологічного діагнозу ППЯ і вказує на необхідність лікування хворих з патологією яєчників у спеціалізованих центрах , де зосереджені високопрофесійні клініцисти і онкоморфологи.

В групу з 140 хворих ввійшли пацієнтки з подвійною морфологічною верифікацією. На першому етапі лікування всім хворим проведено оперативні втручання. Вік пацієнток коливався від 9 до 79 років. Середній вік пролікованих хворих склав 44,8 роки. Майже половина жінок знаходились у репродуктивному віці, а саме: 27 (19,29 %) пацієнток знаходились у віці до 30 років, 65 (46,43 %) - у віці до 40 років, а 99 (70,71 %) пацієнток мали вік до 50 років. Ці дані підтверджують актуальність питання про можливість виконання органозберігаючих операцій.

Розподіл за гістологічними різновидами ППЯ був таким: більшість пухлин були серозні - 93 (66,43 %), далі йшли муцинозні - 44 (31,43 %); і по одному спостереженню приходилось на ендометріоїдні, змішані та пухлину Бреннера, що в сукупності склало 2,14 % випадків.

У пацієнток з ППЯ було встановлено зниження генеративної функції: 39 пацієнток (27,86 %) не мали в анамнезі пологів. При вивченні дітородної функції жінок, у яких в анамнезі були пологи (101 пацієнтка), яких-небудь закономірностей, пов’язаних з патологією вагітності виявлено не було. Щодо перенесених гінекологічних захворювань, то встановлено високу частоту запальних процесів геніталій в анамнезі. Серед фонових гінекологічних захворювань міома матки спостерігалась у 28 (20 %) хворих, аденоміоз – у 19 (13,57 %), залозисто-кістозна гіперплазія ендометрію – в 21 (15 %). При аналізі скарг хворих на ППЯ не виявлено яких-небудь специфічних клінічних проявів, притаманних саме цій патології. Найчастішою скаргою був біль внизу живота, відчуття важкості. На цей симптом вказували 94 (67,71 %) пацієнтки, у 20 (14,29%) спостерігалося збільшення живота в об’ємі, порушення функції суміжних органів. У 30 (21,43 %) хворих на ППЯ відзначалися порушення менструальної функції. Слід зазначити, що тільки 15 (10,71 %) пацієнток скарг взагалі не мали, що спростовує поширену думку про безсимптомність хвороби.

Доопераційне обстеження пацієнток ультразвуковим методом, яке проводилось у 73 (46,79 %) випадках дозволило встановити, що цей метод хоча не є специфічним для діагностики ППЯ, однак з відносно високим ступенем ймовірності дозволяє запідозрити недоброякісний характер новоутворень, що сприяє відбору хворих для направлення в спеціалізовані онкологічні заклади. Про це свідчить наступна ехографічна семіотика: багатокамерність новоутворень, наявність фрагментарно потовщених і зазубрених перетинок, папілярні розростання на перетинках, що надає останнім вигляд бугристої поверхні. У випадках значної кількості сосочків, розташованих всередині кісти, ППЯ мають вигляд солідної губчатої структури.

Макроскопічно ППЯ мають дуже різноманітний вигляд: від невеликих кістозних новоутворень з гладкою зовнішньою поверхнею і іноді поодинокими розростаннями на внутрішній поверхні, до багатокамерних, із гладкою чи горбистою поверхнею, вкритих папілярними розростаннями, патологічних новоутворень діаметром від 20 см до 30 – 40 см. У деяких випадках папілярні розростання знаходяться на зовнішній поверхні пухлини, інколи заповнюють всю порожнину кісти, імітуючи солідні злоякісні новоутворення. При зіставленні гістологічної структури і розмірів пухлин звертає увагу той факт, що муцинозні ППЯ частіше мають великі розміри і майже завжди є однобічними.

Згідно з класифікацією FIGO (1976 р.), всі 140 хворих за стадіями ретроспективно розподілені наступним чином:

IA ст. – 108 (77,14 %)

IB ст. – 13 (9,29 %)

II ст. – 12 (8,57 %)

III ст. – 7 (5,00 %)

Хворих з IV стадією в досліджуваних виборках не спостерігалось. Як свідчать вищенаведені дані, 86,43 % хворих на ППЯ мали I стадію хвороби.

В процесі дослідження проведено аналіз різновидів та адекватності обсягів оперативних втручань. Виходячи з даних таблиці 1, у 59 (42,14 %) випадках не проводилась резекція великого сальника, а у 16 (11,43 %) – не було морфологічної інформації про стан другого яєчника. В усіх випадках відсутнє гістологічне і цитологічне дослідження парієтальної очеревини, змивів з поверхні печінки та діафрагми. Все це ускладнює стадіювання ППЯ, що має вирішальне значення при визначенні адекватної лікувальної тактики під час операції та після неї.

Перші види операцій, в основному виконувались в онкогінекологічних відділеннях, тоді як два останні (IV і V), значно частіше проводились в загально- лікувальній мережі.

Таблиця 1

Різновиди та обсяги оперативних втручань у хворих на ППЯ |

Види операцій | Кількість хворих (абс. ч.) | %

I | Екстирпація або надпіхвова ампутація матки з додатками з резекцією великого сальника. | 76 | 54,28

II | Екстирпація або надпіхвова ампутація матки з додатками без резекції великого сальника. | 23 | 16,43

III | Однобічна аднексектомія з резекцією контрлатерального яєчника та додатковою резекцією великого сальника. | 5 | 3,57

IV | Однобічна аднексектомія з резекцією контрлатерального яєчника без резекції великого сальника. | 20 | 14,29

V | Однобічна аднексектомія. | 16 | 11,43

Всього | 140 | 100

В нашому дослідженні морфологічна експрес-діагностика була проведена тільки в 27 випадках, що склало 19,29 %. В загальнолікуальній мережі це дослідження використовувалось значно менше, у 9 випадках проти 18 - в онкологічних закладах. Звертає увагу той факт, що в онкологічних закладах заключення термінової та остаточної гістологічної діагностики співпадали в усіх випадках, тоді як в лікарнях загальної мережі в 5 із 9 випадків було отримано при експрес-діагностиці заключення про доброякісні пухлини яєчників, що призвело до виконання нерадикальних операцій. Ці дані свідчать про надзвичайну складність морфологічної діагностики ППЯ, яка потребує професійного досвіду та знання онкоморфології.

В процесі дослідження всі оперативні втручання були умовно розподілені на дві групи: операції в повному об’ємі та органозберігаючі. Умовність цього розподілу полягає в тому, що в першому випадку передбачається обов’язкове видалення пухлини яєчників, екстирпація матки з додатками, видалення великого сальника та ретельне обстеження органів черевної порожнини. Принципом органозберігаючих операцій при ППЯ є видалення враженого пухлиною яєчника з обов’язковим обстеженням контрлатерального яєчника, видаленням сальника та ретельним обстеженням очеревини з метою проведення оптимального стадіювання. Цей розподіл був необхідний для того, щоб проаналізувати, чи впливає обсяг оперативного втручання на виникнення рецидивів. Всього в дослідженій групі хворих виконано 99 радикальних операцій і 41 органозберігаюча операція, що склало відповідно 70,71 % та 29,29 % випадків.

При вивченні доцільності проведення післяопераційної (ад’ювантної) ХТ всі пацієнтки були розподілені нами на дві групи. В першу з них були включені хворі на ППЯ, яким після хірургічного втручання проводилась ХТ. Їхня загальна кількість становила 76 (54,29 %) пацієнток. Друга група хворих, яким не проводилась ХТ після операції, нараховує в дослідженій виборці 64 пацієнтки, що склало 45,71 % випадків.

Для виявлення чинників, що визначають агресивність клінічного перебігу ППЯ, проводилось вивчення ступеню “васкуляризації сосочків” цистаденом. Після хірургічного видалення пухлини яєчників, з неї вирізалась тканинна пластинка, яка фіксувалась в 10% розчині нейтрального формаліну, і за загальноприйнятими правилами обробки матеріалу готувався парафіновий блок. На трьох його рівнях на мікротомі виготовлялись гістологічні зрізи товщиною 5-6 мікрон (на одне дослідження готувалось 6-10 зрізів), які фарбувались гематоксилін-еозином. Слід підкреслити, що класичний метод забарвлення гістологічних зрізів гематоксилін-еозином не завжди дозволяє чітко визначити мікросудини. Тому, для більш чіткої їх візуалізації було застосоване імуногістохімічне дослідження з використанням моноклонального типування ендотеліальних клітин, які притаманні судинам, за критерієм експресії антигена СД34. Додатково з парафінових блоків готувались зрізи товщиною 4-5 мікрон для імуногістохімічного дослідження, які наносили на спеціальні скельця з адгезивом (полі-L-лізіном).

Імунофенотипування ендотеліальних клітин пухлини яєчників проводилось за допомогою реактивів фірми “DAKO” з метою визначення наявності мікросудин в пухлині і для оцінки ступеня її васкуляризації.

Використовувались первинне антитіло (CD 34 Class II Clone QBEnd/10) в розведенні 1:25 – 1:50 та візуалізаційна система En Vision – двохетапний метод, в якому полімер кон’югований із вторинними антитілами і ферментом. Демаскування антигену проводили згідно інструкції, час інкубації з первинним антитілом склав 30 хвилин, а також із вторинним антитілом – 40 хвилин. Після кожного етапу проводили подвійне промивання тріс-NaCl-буфером. Для візуалізації позитивної імуногістохімічної реакції використовувався хромоген DAB (діамінобензидин) до 5 хвилин під контролем мікроскопу. Зрізи пухлини дофарбовували гематоксиліном Мейєра з подальшим заключенням в спеціальне середовище Faramount Aguoeus Mounting Medium.

Оцінка результатів імуногістохімічного дослідження проводилась з врахуванням вторинних змін в пухлинах (некрози, крововиливи, запалення), які призводять до помилок, оскільки такі осередки пошкоджених клітин можуть не створювати імунокон’югати, або навпаки сприяють гіпернакопиченням артефактної природи.

Для кожної пухлини оцінювали інтенсивність забарвлення моноклональними антитілами (мкАТ) на маркер CD 34 ендотеліальних клітин (антиген знаходиться в клітинній мембрані/цитоплазмі) власних судин ППЯ. Контролем для CD 34 експресії була нормальна тканина мигдаликів. Для мікроскопічної візуалізації судинних мембран додатково використані також реакція Малорі, ШИК – реакція. Мікроскопічний аналіз і цифрова фотозйомка проведені на діагностичному комплексі (мікроскоп Axiostar-plus, фотокаера Canon G5).

Результати дослідження, аналіз та їх обговорення

В результаті проведеного дослідження встановлено, що група ППЯ, об’єднана в окрему нозологічну одиницю, головним морфологічним критерієм якої є відсутність стромальної інвазії, на практиці виявляється клінічно різнорідною за перебігом і надто складною для диференційної діагностики. Епітеліальні клітини в складі ППЯ за структурно-функціональними властивостями є гетерогенними за гено- та фенотипічними ознаками. Основний критерій небезпечності ППЯ – це проліферативна активність епітелію, в залежності від якої ППЯ розподіляють на варіанти з початковою, помірною проліферацією, з підозрою на малігнізацію та початковою малігнізацією. Морфологічне дослідження видаленої пухлини продовжує залишатися основним методом діагностики ППЯ. Провідною морфологічною ознакою ППЯ є відсутність інфільтративного росту. Однак оцінити його відсутність буває дуже важко, коли внаслідок тангенціальних зрізів останній може розцінюватись як багатошаровість епітеліальних структур ППЯ. В одній і тій же пухлині можуть спостерігатися одночасно проліферуючий і злоякісний варіанти, що потребує дослідження великої кількості шматочків пухлини. Цей факт підтверджує власну думку про те, що встановлення діагнозу ППЯ потребує багаторічного досвіду і глибоких знань онкоморфології.

Десквамація покривного епітелію сосочків цистаденоми з депортацією та адгезією до органів та тканин черевної порожнини не призводить до його приживлення та розвитку асциту. При десквамації сосочків або фрагментів сосочків ППЯ, що містять епітеліально-стромальний компонент, виникають умови для їх імплантації, завдяки сосочковій стромі, яка забезпечує процес приживлення останніх до парієтальних, вісцеральних поверхонь черевної порожнини – т. з. “вторинний неоангіогенез” (за нашою термінологією). Наявність імплантованих осередків ППЯ призводить до прогресування хвороби.

Серед шести варіантів мікроскопічної будови ППЯ серозні і муцинозні пухлини склали в наших виборках 97,86 %. Майже половина хворих на ППЯ були молодими жінками дітородного віку. Так, 46,43 % пацієнток перебували у віці до 40 років. В зв’язку з чим дуже актуальним є питання про обсяг оперативних втручань.

Основним методом лікування хворих на ППЯ є хірургічний. В зв’язку з неможливістю встановити діагноз ППЯ до операції переважна більшість пацієнток проходить лікування в неспеціалізованих відділеннях. За власними даними це складає 102 (64,56 %) жінки проти 54 (35,44 %), які були прооперовані в онкологічних закладах. Важлива роль у визначенні адекватності обсягів хірургічних втручань належить терміновій гістологічній інтраопераційній діагностиці. Нажаль, використання її є лімітованою процедурою в лікарнях загальнолікувальної мережі. Експрес-діагностика була проведена тільки в 27 (19,29 %) випадках, з яких 18 досліджень виконувались в онкологічних закладах. Помилки морфологічної діагностики в загальнолікувальних закладах були зафіксовані в 15,69 % випадків при виконанні планових гістологічних досліджень та в 5 із 9 випадків – термінових досліджень.

Вкрай недостатнє використання інтраопераційної морфологічної діагностики в закладах загальної мережі призводить до виконання неадекватних хірургічних втручань і потребує повторних операцій. Так, питома вага термінових гістологічних досліджень в загальнолікувальних закладах складає 8,82 %, а в онкогінекологічних відділеннях – 33,33 %. При аналізі видів та обсягів операцій встановлено, що в 59 (42,14 %) випадках не виконувалась резекція великого сальника, в 16 (11,43 %) – не було дослідження протилежного яєчника, в 5 випадках проводилась тільки резекція, а не видалення ураженого яєчника. Майже всі ятрогенні порушення стосуються загальнолікувальної мережі. Слід відмітити що, гістологічне і цитологічне дослідження парієтальної очеревини, змивів з поверхні печінки та діафрагми не завжди проводиться навіть в онкологічних закладах. Це свідчить про те, що до теперішнього часу в клінічній практиці відсутня єдина тактика лікування хворих з патологією яєчників. Це в свою чергу ускладнює оптимальне стадіювання хворих на ППЯ, яке має вирішальне значення при визначенні адекватної лікувальної тактики.

Аналіз умовно розподілених операцій на операції в повному об’ємі (70,71%) та органозберігаючі (29,29 %), наглядно демонструє, що обсяг оперативного втручання відіграє визначальну роль у виникненні рецидивних пухлин. Так, із 41 хворої у 3-х спостерігалися істинні рецидиви серозних ППЯ і в 2 випадках згодом виник рак в залишеному яєчнику. Об’єднавши ці 5 випадків і спостереження рецидиву у місці введення троакару при виконанні лапароскопічної операції, отримано 14,63 %.

Відсоток рецидивів в групі після консервативних операцій склав 14,63 %. Серед пацієнток, у яких виникали рецидиви, половина отримувала ад’ювантну ХТ. Цей факт вказує на те, що використання ХТ не запобігає виникненню рецидивів в залишеному яєчнику.

В дослідженій групі хворих, яким виконувались консервативні операції, у 5 (3,57 %) випадках спостерігалось поєднання ППЯ з вагітністю різних термінів (від14 до 28 тижнів). В усіх випадках спостерігалася ІА стадія хвороби. Перебіг вагітностей після операцій був нормальним і закінчився пологами. Період спостереження в цій підгрупі склав від 2 до 10 років, даних за рецидив немає. Органозберігаючі втручання виконані у 41 жінки. У 22 з них в майбутньому наступило 32 вагітності, 4 з яких завершилися пологами і 28 штучними або спонтанними абортами. Нажаль, одна з цих пацієнток потрапила в число хворих, у яких розвинувся рак в залишеному яєчнику через 11 років. При аналізі випадків рецидивів серед жінок, що мали вагітності, складається враження про відсутність впливу вагітностей і пологів на перебіг ППЯ.

Отримані дані підтверджують можливість органозберігаючого лікування, що дозволило жінкам народити 9 дітей, а з іншого боку, кількість рецидивів: 6 із 41 (14,63 %) вказує на правомірність радикальних оперативних втручань після завершення планування сім’ї.

Жінкам, що знаходяться в пре- і пост менопаузі, доцільно виконувати оперативні втручання в обсязі екстирпації матки з додатками та біопсією очеревини з декількох ділянок, цитологічним дослідженням асцитичної рідини або змивів з парієтальної та вісцеральної очеревини. Вважаємо, що при досягненні віку 40 – 45 років тими хворими, котрі в молодому віці перенесли консервативні операції з приводу ППЯ, необхідно ставити питання про виконання хірургічного втручання в повному об’ємі. Безумовно, повинен відбуватись індивідуальний підхід щодо віку з врахуванням даних, отриманих під час першої операції: стадія хвороби, ступінь та щільність васкулярізації пухлини, а також бажання пацієнтки і можливість здійснення ретельного спостереження за нею.

Аналіз використання ХТ у хворих на ППЯ демонструє, що доцільність призначення ХТ є найбільш складним і невирішеним питанням в онкогінекології. Так, за власними даними 76 (54,29 %) пацієнток отримали тільки хірургічне лікування, а 64 (45,71 %) – операцію + ХТ. Кількість курсів варіювала від 1 до 5, різним був вибір препаратів, доз та ін. Розподіл хворих в залежності від кількості курсів ХТ був таким:

1 курс - 19 (25 %)

2 курси - 11 (14,47 %)

3 курси - 30 (39,47 %)

4 курси - 10 (13,16 %)

5 курсів - 6 (7,90 %)

Простежується чітка тенденція до зменшення кількості курсів ХТ при порівнянні періодів з 1981 по 1990 рр. та з 1991 по 2000 роки. Найчастіше призначались такі препарати: циклофосфамід і 5-фторурацил. При аналізі історій хвороби пацієнток, які в нашому дослідженні отримували ХТ, майже в половині випадків спостерігалися побічні ефекти різного ступеня виразності: диспепсичний синдром, мієлосупресія, метаболічні пошкодження печінки, серцево-судинної системи. Схеми з використанням платинових препаратів призначались дуже рідко, тому провести порівняльний вірогідний аналіз ефективності використання різних груп препаратів не було об’єктивної змоги.

Порівнюючи результати лікування в залежності від отримання ад’ювантної ХТ, звертає увагу той факт, що в першій групі переважали хворі з “осередковою, не різко вираженою проліферацією”, муцинозним гістотипом пухлини, без проростання капсули пухлини, без асциту і у більш молодому віці. Тоді як в другій групі переважали хворі з “атиповою проліферацією” і клінічними ознаками злоякісності: асцит, проростання капсули пухлини, кістозно-солідна і папілярна форми росту та наявність макро- і мікроскопічних дисемінатів за межами малого тазу.

Однак, якщо об’єднати групу пацієнток без ХТ і тих, кому було проведено 1 або 2 курси, отримаємо загальну кількість – 94 пацієнтки, що складає 67,14 %. Виходячи з того, що 77,14 % хворих у досліджуваній групі мали IА стадію хвороби, можна зробити висновок про необґрунтованість проведення такого хіміотерапевтичного лікування і вважати його клінічно недоцільним. Тактика “профілактичного” призначення ХТ пояснюється скоріше всього бажанням приховати труднощі морфологічної діагностики.

На сьогоднішній день існує низка морфологічних та морфометричних прогностичних показників ППЯ: проліферативний індекс, ядерно-цитоплазматичне співвідношення, мітотична активність (індекс), кількість патологічних мітозів, стратифікація, атипія епітеліальних клітин. Всі ці прогностичні критерії-ознаки базуються на дослідженні епітеліально-стромального компонентів сосочків ППЯ. Окремо слід підкреслити, що стромальні зміни в сосочках ППЯ вважаються несуттєвими по відношенню до змін епітелію. Тому визначення стану васкуляризації строми сосочків і стало в нашому дослідженні об’єктом прогностичного значення.

Не поглиблюючись до деталізації вищевказаних морфологічних змін, вкажемо лише на основні патологічні “епітеліальні” риси ППЯ, на підставі яких ми встановлювали цей діагноз: наявність осередків багатошаровості (стратифікації)епітеліальних клітин, що формуються в проліферуючих призматичних і миготливих епітеліоцитах внаслідок їх гіперплазії; реєстрація осередків атипової проліфераціїу вигляді дисплазії різного ступеню вираженості, гіперхроматоз ядер, наявність фігур патологічних мітозів. Імуногістохімічне дослідження з використанням моноклонального типування ендотеліальних клітин, які притаманні тільки судинам, за критерієм експресії антигена СД34, дозволило чітко візуалізувати мікросудини, що було використано при їх кількісному підрахунку.

Таблиця 2

Результати морфометрії мікро судин в сосочках ППЯ

Кількість випадків (n=63) | Кількість мікросудин в сосочках | Щільність васкуляризації | Стан черевної порожнини | Прогноз хвороби

28 | Від 2 до 5 | низька | Асцит (-) імплантати (-) | сприятливий

21 | Від 5 до 10 | середня | Асцит (-) солітарні імплантати (-) | відносно сприятливий

11 | Від 5 до 10 | Асцит (+) солітарні імплантати (+) | поганий

3 | Понад 10 | висока | Асцит (+) Множинні імплантати (+) | поганий

Як свідчать дані таблиці 2, кількість судин капілярно-синусоїдного типу в папілярній стромі ППЯ є об’єктивним критерієм щодо встановлення прогнозу хвороби. При сприятливому прогнозі всі пацієнтки живуть понад 5 років з моменту операції без рецидивів і метастазів. Серед пацієнток з поганим прогнозом одна померла від розвитку псевдоміксоми, ще в однієї виник рак в залишеному яєчнику і у двох жінок спостерігалися рецидиви ППЯ.

Призначення післяопераційної ХТ є виправданим у випадках наявності клінічних ознак злоякісності: наявність асциту, проростання капсули пухлини, імплантатів на очеревині, які спостерігаються при ІІ і ІІІ стадіях, та морфологічних ознак: наявність атипової проліферації в поєднанні з високою щільністю васкуляризації сосочків ППЯ. Доведено також, що проведення ХТ не запобігає виникненню пізніх рецидивів, оскільки останні найчастіше з’являються в залишеному яєчнику. Випадки, коли проводяться 1 чи 2 курси ХТ, і при цьому не виникають рецидиви, визнані нами як необґрунтовані. Якщо доведена необхідність призначення ад’ювантного хіміотерапевтичного лікування, варто проводити не менше як 3 – 4 курси ХТ. Питання про препарати і схеми ХТ повинне вирішуватись індивідуально, з врахуванням віку пацієнтки і даних про стан всіх органів та систем.

Період спостереження за дослідженою групою з 140 хворих склав від 2 до 23 років (в середньому – 12,2 0,5 року). Більш скорегованим вважається показник виживання, якщо усі хворі проліковані за один рік. Внаслідок того, що ППЯ зустрічаються досить рідко, це було б можливо лише при одночасному багато- центровому досліджені. Тому, було вирішено визначати тільки 5-, 10- і 15-річні терміни виживаності, що представлено в таблиці 3.

Таблиця 3

Виживання хворих на пограничні пухлини яєчників

Кількість років після оперативних втручань | Кількість хворих, що спостерігаються (абс.ч.) | Кількість померлих хворих (абс.ч.) | Виживання (%)

5 | 128 | 1 | 99,22 %

10 | 86 | 4 | 95,35 %

15 | 31 | 6 | 80,65 %

Високий показник виживання дозволяє зробити висновок про те, що проведення ад’ювантної ХТ у випадках наявності клінічних ознак злоякісності, що встановлено нами при II і III стадіях розвитку пограничних новоутворень, в поєднанні з атиповою проліферацією і високою щільністю судин в пухлині, є виправданим і науково обґрунтованим.

ВИСНОВКИ

1. Основний метод лікування хворих на ППЯ – хірургічний. Обсяг операцій залежить від віку пацієнток, одно,- або двобічного ураження яєчників, характеру цистаденом (розмір, папілярні розростання, серозний чи муцинозний вміст), стану органів і тканин черевної порожнини з наявністю чи відсутністю імплантатів, асциту.

2. Проведення адекватного стадіювання хворих на ППЯ потребує виконання інтраопераційного експрес-дослідження, ревізії контрлатерального яєчника, множинних політопних біопсій очеревини.

3. У жінок репродуктивного віку при однобічному ураженні ППЯ, підтвердженому експрес-морфологічним дослідженням, при відсутності поверхневих папілярних розростань, екстраоваріальних дисемінатів, асциту, доцільно виконання органозберігаючіх операцій з обов’язковою резекцією контрлатерального яєчника, видаленням великого сальника, виконанням змивів і біопсій черевної порожнини.

4. При плановому гістологічному дослідженні операційного матеріалу поряд з верифікацією ППЯ бажано надавати додаткову інформацію про стан васкуляризації сосочків цистаденом (в разі двобічного ураження яєчників, ступінь васкуляризації сосочків визначається за максимальним показником в тій чи іншій цистаденомі).

5. Низька щільність васкуляризації (до 5 мікросудин на 1 поле зору мікроскопу х 200) сосочків ППЯ, при відсутності екстраоваріальних імплантатів та асциту, співпадає з “сприятливим” прогнозом хвороби. Середня щільність васкуляризації сосочків ППЯ (від 5 до 10 мікросудин) передбачає альтернативний перебіг хвороби. При наявності поодиноких екстраоваріальних імплантатів без асциту, прогноз хвороби визначається як “відносно сприятливий”(при умові їх видалення), а якщо солітарні імплантати асоційовані з асцитом або неможливе повне їх видалення, то прогноз визначається як “поганий”. Висока щільність васкуляризації сосочків ППЯ (понад 10 мікросудин) співпадає з наявністю множинних екстраяєчникових імплантатів і свідчить про “вкрай поганий” прогноз.

6. Призначення ад’вантної ХТ слід вважати доцільним при ІІІ – ІV стадіях ППЯ з врахуванням ступеню та щільності васкуляризації сосочків ППЯ як ключового морфологічного фактору прогнозу.

7. Лікування хворих на ППЯ необхідно проводити в спеціалізованих онкологічних установах з обов’язковим моніторингом протягом всього життя.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ

1. Шляхова Е.В., Воробьева Л.И. Пограничные опухоли яичников. Лечебная тактика и прогноз // Матеріали Х з’їзду онкологів України – Київ, 2001. – С.241-242. (Автором проведено набір та обробку матеріалу, аналіз одержаних результатів).

2. Шляхова Е.В., Воробьева Л.И., Свинцицкий В.С. Пограничные опухоли яичников // Український хіміотерапевтичний журнал. – 2002. - №2 (14) - С.56-59. (Автором проведено набір та обробку матеріалу, аналіз одержаних результатів).

3. Шляхова Е.В. Хирургическое лечение пограничных опухолей яичников // Здоровье женщины. – 2003. - №4(16). – С.35-37.

4. Свінціцький В.С., Воробйова Л.І., Галахін К.О., Литвиненко О.О., Шляхова О.В. Абдомінальний карциноматоз і первинна перитонеальна яєчникоподібна карцинома // Онкологія. – 2004. – Т.6, №4. – С.244-247. (Автором проведено вивчення та аналіз даних літератури).

АНОТАЦІЯ

Шляхова О.В. Пограничні пухлини яєчників: лікувальна тактика та прогноз. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.07 – онкологія. – Інститут онкології АМН України, Київ, 2005.

Дисертація присвячена одному з актуальних питань онкогінекології, а саме пошуку об’ктивних клініко-морфологічних критеріїв, що визначають особливості адекватного лікування та прогнозування перебігу ППЯ. Встановлено, що група ППЯ є найбільш складною в диференційно-діагностичному значенні і зумовлює необхідність лікування та диспансерного спостереження за хворими на ППЯ в спеціалізованих онкологічних закладах. Доведено, що обсяг хірургічного втручання відіграє основну роль у виникненні рецидивів ППЯ. Уточнено, що морфологічний метод залишається провідним для постановки остаточного діагнозу ППЯ. Підтверджена реальна можливість органозберігаючого лікування у молодих пацієнток з І стадією хвороби. Створено схему-алгоритм прогностичної оцінки перебігу ППЯ після хірургічного лікування, визначені показання для проведення ад’ювантної ХТ. На підставі комплексного клініко-морфологічного аналізу хворих на ППЯ встановлено принципово новий прогностичний фактор об’єктивної оцінки перебігу хвороби за морфологічним критерієм “васкуляризація сосочків”.

Ключові слова: пограничні пухлини яєчників, хірургічне лікування, органозберігаючі операції, морфологічні критерії, ад’ювантна хіміотерапія, ангіогенез.

АНОТАЦИЯ

Шляхова Е.В. Пограничные опухоли яичников: лечебная тактика и прогноз. – Рукопись.

Дисертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 – онкология. – Институт онкологии АМН Украины,

Киев, 2005.

Диссертация посвящена актуальной проблеме онкогинекологии – клинико-морфологической характеристике пограничных опухолей яичников и анализу факторов, которые определяют адекватную лечебную тактику и прогноз болезни.

Целью работы явилось определение клинико-морфологических критериев для оптимизации хирургического лечения, целесообразности проведения ад’ювантной химиотерапии и прогнозирования течения заболевания.

Задачи исследования: 1. Оценить эффективность лечения больных с ПОЯ.

2. Проследить связь между объемом оперативных вмешательств и частотой возникновения рецидивов у больных с ПОЯ. 3. Определить целесообразность проведения адъювантной ХТ в лечении больных с ПОЯ. 4. Изучить морфологические прогностические критерии ПОЯ. 5. Разработать клинико-морфологические критерии, которые будут способствовать оптимизации лечебной тактики и прогноза заболевания.

Проанализированы результаты лечения 156 больных с ПОЯ, которые получали лечение с 1981 по 2000гг. Было установлено, что 102 (64,56%) пациентки были прооперированы в общелечебной сети, а 54 (35,44%) – в специализированных онкогинекологических отделениях. При ретроспективном пересмотре архивных микропрепаратов, все морфологические заключения, установленные онкоморфологами, были подтверждены, тогда как в общелечебной сети ложноположительные и ложноотрицательные результаты были зафиксированы в 16 (15,69%) случаях. Эти факты свидетельствуют о сложности морфологической диагностики ПОЯ и подтверждают необходимость лечения больных с патологией яичников в специализированных центрах.

Установлено, что среди всех ПОЯ 66,43 % составляют серозные формы и 31,43 % - муцинозные. 46,43 % женщин находились в репродуктивном возрасте до 40 лет, что возлагает на онкогинекологов особую ответственность при выборе объемов хирургических вмешательств. Распределение по стадиям было следующим: IA – 108 (77,14 %) пациенток, IB – 13 (9,29 %), II – 12 (8,57 %) и III – 7 (5,00 %).

Всего было выполнено 99 радикальных операций и 41 органосохраняющих, что составило соответственно 70,71 % и 29,29 %. При анализе объемов хирургических вмешательств показано, что именно в общелечебной сети выполняются неадекватные объемы операций, что в свою очередь затрудняет или делает невозможным стадирование и приводит к необходимости повторных оперативных вмешательств. Это связано с крайне недостаточным использованием интраоперационной експресс-диагностики. Так, в больницах общей сети она была применена в 8,82 % случаев и в онкогинекологических отделениях в 33,33 %. Это привело к тому, что в 59 (42,14 %) случаях не выполнялась резекция большого сальника, в 16