Міністерство охорони здоров’я України

Львівський національний медичний університет

імені Данила Галицького

Склярова Валентина Олександрівна

УДК: 618.2:618.36-007/2)-06:616.441-07:616.15-07

Особливості нейрогуморальної регуляції фетоплацентарного комплексу у вагітних з патологією щитоподібної залози

14.01.01 Ї ?кушерство та гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Львів - 2005

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного універ-ситету імені Данила Галицького МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Пирогова Віра Іванівна, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Маляр Василь Андрійович, Ужгородський національний університет МОіН України, завідувач кафедри акушерства та гінекології медичного факультету

доктор медичних наук, професор Дашкевич Валентина Євдокимівна, Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України, керівник акушерського відділення екстрагенітальної патології

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології №1, м. Київ

Захист відбудеться "17" вересня 2005 р. О 12.00 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради К 35.600.04 при Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України (79010, Львів, вул. Пекарська, 69)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького МОЗ України (79000, Львів, вул. Січових Стрільців, 6)

Автореферат розіслано "16" серпня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Попович А.І.

Загальна Характеристика роботи

Актуальність теми. Йодний дефіцит, який, за сучасними даними, є загально розповсюдженим природним феноменом, займає особливе місце серед світових проблем за кількістю залучених людей і медико-соціальних наслідків для людини і суспільства (М.В.Велданова, 2001; Г.А.Герасимов, 2003; Delange F., 1994; WHO, 1994; Dunn J.T., 1997; Peter F. et all, 2000). Дослідження останніх років довели, що зоб є далеко не єдиною і не самою важкою проблемою, яку несе із собою йодний дефіцит (Т.Ф. Татарчук і співав., 2000; І.Т.Матасар і співав., 2001; Л.В.Попович, 2002; Ю.В. Давидова, 2003). Недостатність поступлення йоду в організм призводить до розгортання каскаду послідовних адаптаційних процесів, спрямованих на підтримання нормального синтезу і секреції гормонів щитоподібної залози (ЩЗ) (М.М. Шехтман,1999; В.А. Олійник, 2001; Н.Б.Зелинская, 2003). У спектрі йододефіцитних захворювань (ВООЗ, 2001) окремо розглядається йододефіцитна патологія антенатального періоду: невиношування вагітності, вроджені аномалії розвитку, перинатальна та дитяча смертність, ураження центральної нервової системи, які проявляються зниженням інтелекту різного ступеня, емоційними, поведінковими відхиленнями, порушенням формування особистості (Г.А. Мельниченко і співав., 1999; Н.А.Курмачова, 2005). За даними ВООЗ, щорічно у матерів з йодним дефіцитом реєструється понад 30 тисяч мертвонароджень (WHO, 2001; 2004).

В Україні, як і в багатьох інших регіонах світу, виконується програма ВООЗ, ЮНІСЕФ з контролю за йодною нестачею (Demers L.M, Spenser C.A., 2002; Н. Зелинская, 2005). Враховуючи значимість проблеми, з вересня 2002 року в Україні виконується Державна програма профілактики йодної недостатності у населення (2002-2005 роки), заходи якої спрямовані на збереження і зміцнення здоров’я населення, що проживає в регіонах з йодним дефіцитом.

Оскільки плід забезпечується йодом виключно за рахунок материнського організму, а протягом вагітності спостерігається зниження забезпеченості йодом внаслідок фізіологічних процесів, спрямованих на виношування вагітності, особлива увага багатьох дослідників прикута до вивчення перебігу гестаційного процесу у жінок з йододефіцитною патологією ЩЗ, що проживають в умовах різного ступеня вираженості йодного дефіциту (О.В.Макарів і співав, 1997; В.Є.Дашкевич і співав., 2000; В.В.Фадеев, 2001; Л.В.Попович, 2001; А.Ю. Щербаков, 2001; В.А.Маляр і співав, 2003; Ю.С.Паращук і співав, 2004; З.А. Фабрі, 2004). У зонах йодної нестачі у світі проживає 1,5 млрд. людей, в тому числі і частина жителів України. У 2002 р. в Україні з ініціативи і при технічній підтримці ЮНІСЕФ було проведено національне дослідження, яке показало, що йодний дефіцит різного ступеня наявний по всій території нашої держави, а Львівська область належить до регіонів з вираженим дефіцитом йоду (Ю.І.Караченцев, 2001; В.І.Паньків і співав. 2001; А.М.Тимченко і співав., 2005). В організм жителів цих регіонів надходить з продуктами харчування і водою лише 40-50 мкг йоду/добу, при необхідних, згідно нормативних документів ВООЗ, 150 мкг йоду для дорослої людини і 200 мкг – для вагітних (WHO, 1996; В.В. Шахтарин і співав., 2002; М.Симич, 2003; Н.А.Курмачева і співав., 2005).

Незважаючи на те, що вагітність і пологи при патології ЩЗ характеризуються високою частотою ускладнень (ранні і пізні гестози, гіпоксія, затримка розвитку плода, невиношування вагітності), є недостатня кількість досліджень, присвячених дослідженню тироїдного статусу вагітних та наслідків вагітності, зокрема, в умовах реалізації різних програм йодної профілактики (В.Є.Дашкевич і співав, 2002, 2005; Т.М. Варламова, М.М. Шехтман, 2003; Ю.С.Паращук і співав., 2004). Недостатньо вивчені нейрогуморальна регуляція фетоплацентарного комплексу (ФПК), стан системи пероксидації і антиоксидантного захисту, системи оксид азоту-L-аргінін у вагітних з патологією ЩЗ в умовах природного йододефіциту. Відсутні диференційовані підходи до ведення вагітних з ендемічною патологією ЩЗ, не вивчено ефективність методів йодної профілактики у вагітних, вплив на їх тироїдний статус йодвмісних препаратів, які застосовуються у акушерській практиці, що і зумовило мету нашої роботи.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом комплексної теми кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФПДО Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, № державної реєстрації 0101U09232, "Вивчити перинатальні наслідки у жінок, інфікованих збудниками, які передаються статевим шляхом, розробити шляхи профілактики порушень, діагностично-лікувальні алгоритми", яка виконується у межах Національної програми ”Репродуктивне здоров’я 2001 – 2005”.

Мета дослідження - зменшення акушерських та перинатальних ускладнень шляхом удосконалення тактики ведення вагітних з ендемічною патологією щитоподібної залози на основі дослідження тироїдного статусу, йодного забезпечення вагітних та стану нейрогуморальної регуляції фетоплацентарного комплексу.

Для досягнення мети були поставлені наступні задачі дослідження:

1. Вивчити особливості перебігу вагітності, пологів, післяпологового та неонатального періодів у вагітних з ендемічною патологією ЩЗ при різних типах йодної профілактики.

2. Дослідити рівень йодного забезпечення, динаміку тироїдного статусу вагітних, роділь та новонароджених при йододефіцитній патології ЩЗ.

3. Дослідити функціональний стан ФПК у вагітних з ендемічною патологією ЩЗ в умовах різного йодного забезпечення.

4. Вивчити стан системи ПОЛ, антиоксидантного захисту, зміни рівнів оксиду азоту, L-аргініну, кальцію і магнію у вагітних з ендемічною патологією ЩЗ в умовах природного йодного дефіциту та проведення йодної профілактики.

5. Удосконалити, апробувати у клініці та оцінити ефективність профілактично-лікувальних заходів у вагітних з ендемічною патологією ЩЗ в умовах природного йодного дефіциту.

Об’єкт дослідження – вагітність на тлі патології щитоподібної залози в умовах природного йодного дефіциту.

Предмет дослідження – тироїдний статус, йодурія, нейрогуморальна регуляція ФПК, обмін L-аргініну, оксиду азоту, Са2+, Mg2+, стан перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту, йодна профілактика.

Методи дослідження - клінічні, біохімічні, гормональні, ультразвукові, електрофізіологічні, бактеріоскопічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше вивчені аспекти функціонування системи мати-плаценти-плід у вагітних з патологією щитоподібної залози в умовах природного дефіциту йоду. Уточнений взаємозв'язок між змінами тироїдного статусу, рівнем йодного забезпечення, метаболічними показниками у вагітних із патологією щитоподібної залози в умовах йодної нестачі. Визначені переважаючі ускладнення гестаційного процесу, які є основними у виникненні перинатальної патології та втрат вагітності у жінок з йододефіцитними захворюваннями щитоподібної залози при різних ступенях йодного забезпечення.

Уточнена динаміка змін рівнів тироїдних гормонів, ТТГ, оксиду азоту, процесів ліпопероксидації, йонів кальцію і магнію в плазмі крові, екскреції йоду з сечею при різних формах йододефіцитних захворювань, їх залежність від йодного навантаження, застосування йодвмісних препаратів для санації родових шляхів. Визначені співвідношення між досліджуваними показниками у динаміці вагітності, пологів та у новонароджених.

Вперше встановлено, що у вагітних з „гестаційним транзиторним тиротоксикозом” протягом вагітності відбувається зростання процесів ліпопероксидації, що супроводжується підвищенням вмісту оксиду азоту у біологічних рідинах, а клінічно проявляється загрозою невиношування. Доведено, що зростання концентрації вільного Т4 у пуповинній крові новонароджених від матерів з йододефіцитними захворюваннями щитоподібної залози відбувається паралельно з підвищенням вмісту оксиду азоту і йонів магнію та одночасним зменшенням концентрації йонів кальцію.

Вперше показано, що у вагітних з патологією щитоподібної залози в умовах йодного дефіциту, за відсутності його адекватної корекції, прогресування загрози невиношування вагітності супроводжується значним, більш ніж у 100 разів, зростанням екскреції оксиду азоту в сечі. Це стало теоретичним підґрунтям для розробки методу лікування загрози невиношування вагітності у сполученні з адекватною йодною профілактикою у вагітних з ендемічною патологією щитоподібної залози.

Практичне значення отриманих результатів. Показано, що вагітні з патологією щитоподібної залози в умовах природного йодного дефіциту належать до групи високого ризику щодо розвитку акушерської та перинатальної патологіі. Доведено необхідність диференційованого підходу до проведення йодної профілактики у вагітних з важкими формами раннього гестозу з огляду на небезпеку „гестаційного транзиторного тиротоксикозу”. Удосконалена методика корекції йодного дефіциту, порушень функціонального стану ФПК у вагітних з йододефіцитною патологією ЩЗ.

Розроблені та впроваджені у практику родопомічних установ м.Львова, Львівської області, м.Луцьк, м.Івано-Франківськ рекомендації щодо диференційованих принципів ведення вагітних з йододефіцитною патологією в умовах природного йодного дефіциту; проведення йодної профілактики і застосування йодвмісних препаратів для санації родових шляхів у даної верстви вагітних. Основні положення роботи використовуються в навчальному процесі кафедр акушерства та гінекології, поліклінічної справи та сімейної медицини Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, у роботі медико-генетичного консультативного центру Інституту спадкової патології АМН України, у наочних матеріалах „Центру здоров’я” Львівського міського управління охорони здоров’я.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено патентно-інформаційний пошук, визначено напрямок, мету, завдання та методологію досліджень. Дисертантом безпосередньо проведено електрофізіологічні, клінічні обстеження 193 вагітних, виконано забір і підготовку біологічного матеріалу для лабораторних досліджень, більша частина яких виконувалась за участю автора. Дисертант самостійно здійснила статистичну обробку, аналіз та узагальнення отриманих результатів, формулювання наукових положень дисертації, висновків та практичних рекомендацій, впровадження їх у практику та відображення в опублікованих працях. Всі розділи дисертації написані здобувачем особисто. У роботах, виконаних у співавторстві, дисертанту належать проведення клініко-лабораторного обстеження вагітних, опрацювання та аналіз результатів, оформлення статей.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались на науковій конференції Механізми фізіологічних функцій в експерименті і клініці (Львів, 2001), ІІ Львівсько-Люблінській конференції з експериментальної та клінічної біохімії (Люблін, 2002); Піроговській студентській науковій конференції (Москва, 2002); ІІІ і IV міжнародних медичних конференціях студентів та молодих учених “Медицина – Здоров’я – XXI сторіччя” (Дніпропетровськ, 2002, 2003); VII з’їзді всеукраїнського лікарського товариства (Тернопіль, 2003); пленумі асоціації ендокринологів України (Львів 2003); Х Конгресі СФУЛТ (2004); семінарі "Problem Solving for Better Health" (Dreyfus Health і Salus Foundation, Львів, 2004); засіданнях асоціації акушерів-гінекологів Львівської області (2003, 2005).

Публікації. Основні положення дисертації викладено у 13 публікаціях, з яких 4 – у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 – у іноземних виданнях, 7 – у матеріалах і збірниках наукових конференцій та з’їздів.

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертаційної роботи викладені на 164 сторінках машинописного тексту. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів досліджень, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який нараховує 302 роботи, з них 157 – іноземних авторів і займає 30 сторінок. Робота ілюстрована 20 рисунками та 24 таблицями, які займають 16 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт, методи та методологія досліджень. Відповідно до поставлених мети і задач нами було обстежено 193 вагітних, з них 138 вагітних з патологією ЩЗ, мешканок м. Львова та Львівської області. За даними картографії регіонів України, складеними на основі геохімічних досліджень вмісту йоду у воді, ґрунті та продуктах, Львівська область належить до регіонів з вираженим йодним дефіцитом.

Критеріями включення вагітних у дослідження та розподілу їх на клінічні групи були макроструктура ЩЗ, тироїдний статус і тип йодної профілактики протягом гестаційного періоду.

Першу основну групу склали 48 вагітних з еутироїдним зобом, які протягом гестаційного періоду відмовились від проведення йодної профілактики та прийому вітаміно-полімінеральних комплексів, мотивуючись адекватним харчуванням.

У другу основну групу увійшли 66 вагітних з еутироїдним зобом, які протягом вагітності отримували йодну профілактику "Йодомарином" у дозі 200 мкг/добу.

Третю основну групу склали 24 жінки з дифузним зобом І-ІІ ступеня, у яких при визначенні тироїдного статусу у першому триместрі вагітності виявлено ознаки „гестаційного транзиторного тиротоксикозу”.

Групу порівняння склали 25 жінок без анамнестичних та клінічних даних щодо захворювань ЩЗ, які за 1-1,5 місяці до планованої вагітності і протягом вагітності отримували вітаміно-полімінеральний комплекс „Матерна” (Wyeth-Ayerst, США), до складу якого входять мікроелементи йод (150 мкг), селен (25 мкг), мідь (2 мг), цинк (у формі оксиду 25 мг), недостатність яких сприяє посиленню йодної нестачі.

Контрольну групу склали 30 вагітних без анамнестичних і клінічних даних щодо захворювань ЩЗ, які не отримували йодної профілактики лікарськими засобами.

Верифікація захворювань ЩЗ проводилась сумісно з ендокринологом. У якості індикаторів забезпеченості йодом вагітних, згідно рекомендацій ВООЗ, ЮНІСЕФ та ICCIDD, були обрані об’єм ЩЗ, який визначали при ультразвуковому дослідженні та концентрація йоду у сечі. У 89 (64,5%) вагітних патологія ЩЗ вперше була виявлена під час даної вагітності.

Клініко-лабораторне, акушерське, ультразвукове обстеження вагітних проводили у першому (6-7 тижнів), другому (21-22 тижні) та третьому (36-37 тижнів) триместрах вагітності та у пологах. У всіх групах проведено вивчення тироїдного статусу новонароджених визначенням рівня тироїдних гормонів у пуповинній крові і на 4-5 добу неонатального періоду.

Макроструктуру ЩЗ оцінювали шляхом пальпації, ультрасонографічного дослідження з оцінкою її ехоструктури та визначення об’єму на апараті „Logiq-100“ з використанням лінійного датчика 7,5 мГц.

Оцінку тироїдного статусу вагітних проводили шляхом визначення у сироватці крові рівнів тиротропного гормону (ТТГ), вільного трийодтироніну (вТ3), вільного тироксину (вТ4), загального трийодтиронину (Т3), загального тироксину (Т4) імуноферментним методом за допомогою тест-систем „Human GmbH” (Germany), „Алкор Біо” (Росія) відповідно до наданих інструкцій.

Рівні фолікулостимулюючого (ФСГ) гормону, хоріонічного гонадотропіну (ХГ), естріолу (Ез), плацентарного лактогену (ПЛ) у сироватці крові вагітних визначали імуноферментним методом з використанням тест-систем „Алкор Біо” (Росія), “Вектор-Бест” (Росія), „Human GmbH” (Germany). Дослідження проводились згідно інструкцій до тест-систем на аналізаторі Stat Fax 3003 Plus (США).

Концентрацію йоду в сечі визначали церій-арсенітовим методом після вологого озолення взірців сечі перхлорною кислотою за методикою M.Gutte-Kuntz в модифікації J.Dunn (1993). Концентрацію йоду в сечі виражали у мікрограмах на 1 л (мкг/л).

Концентрацію оксиду азоту в визначали за методом Гріса в модифікації П.Голікова (1999). Концентрація L-аргініну у сироватці крові вимірювали за методом Т.Л. Алейникова (1988). Вміст малонового диальдегіду (МДА) у сироватці крові визначали за Р.А.Тимирбулатовим, Е.И.Селезневою (1981). Активність каталази у сироватці крові та тканинах посліду визначали за методом М.А. Королюк (1988).

Концентрацію йонів кальцію та магнію у сироватці крові визначали фотометричним методом на біохімічному аналізаторі Stat Fax 1904 Plus (США) з використанням тест-систем “La Сhema” (Чехія).

Ультразвукове трансабдомінальне та трансвагітнальне обстеження вагітних проводили на апараті "Logiq-100" з використанням конвексних датчиків частотою 3,5 МГц і 7,5 МГц. Ультразвукові фетометрія і плацентометрія проводились за загальноприйнятою методикою.

Кардіотокографію плода проводили за допомогою кардіомоніторому 8030А фірми „Hewlett-Packard” у напівфолерівському положенні протягом 20 хвилин. Аналіз кардіотахограм (КТГ) проводили за стандартними методиками, вираховували базальну частоту серцевих скорочень (БЧСС), амплітуду миттєвих осциляцій (АМО), амплітуду повільних осциляцій (АПО), кількість, амплітуду, тривалість, характер акцелерацій і децелерацій. Інтерпретацію отриманих показників проводили за шкалою W.Fischer і співав. (1976 р.).

Оцінку біоценозу піхви вагітних проводили бактеріоскопічним методом. Для діагностики трихомоніазу проводили мікроскопію нативного та забарвленого метиленовим синім препаратів. Бактеріальний вагіноз діагностували за системою Amsel (позитивний амінотест, “ключові” клітини в мазку з піхви, рН піхви > 4,5). Визначення рН піхвового вмісту проводили паперовим індикатором рН.

Статистичну обробку результатів проводили з використанням програм Microsoft Excel 5.0, Statistica 6.0 з перевіркою нормальності розподілу, використанням t-критерію Ст’юдента для абсолютних величин, критерію Фішера для відносних величин, коефіцієнту кореляції rху. Для перевірки статистичної гіпотези про рівність генеральних середніх для трьох і більше груп, застосовано дисперсійний аналіз Anova (Analysis of Variance).

Результати дослідження та їх обговорення.

Серед вагітних основних груп з патологією ЩЗ переважали повторновагітні (60,4% у першій, 60,6% - у другій і 75,0% - у третій групі), що узгоджується з даними літератури про часту відсутність зворотного розвитку дифузного збільшення ЩЗ, що виникає на фоні вагітності. У повторновагітних основних груп в анамнезі відмічалась висока частота передчасних пологів, невиношування вагітності, однак після невдалого завершення попередньої вагітності, ні одна жінка не була скерована на обстеження до ендокринолога з метою виключення патології ЩЗ.

До вагітності з приводу ендемічного зобу під спостереженням ендокринолога перебувало 26,1% вагітних. У 40,6% вагітних патологію ЩЗ було діагностовано при взятті на диспансерний облік по вагітності, у 33,3% жінок – при госпіталізації з приводу ускладнень вагітності у першому триместрі.

У першому триместрі вагітності дифузний зоб І ступеня діагностовано у 72,9%, 74,2% і 66,7% вагітних першої, другої і третьої основних груп відповідно, у решти жінок мав місце дифузний ендемічний зоб ІІ ступеня. У вагітних групи порівняння та контрольної групи при першому обстеженні зміни розмірів та ехоструктури ЩЗ не виявлялись.

Визначення рівня йодного забезпечення у вагітних, які є постійними мешканками Львівської області, тобто території, яка належить до регіонів з вираженим йоддефіцитом, показало, що найнижчий рівень йодного дефіциту на початку вагітності спостерігався у вагітних групи порівняння (табл.1). Середній рівень йодурії у вагітних контрольної групи у 6 – 7 тижнів вагітності становив 111,4 ± 15,3 мкг/л, що, хоча і

відповідає критеріям нормального йодного забезпечення для невагітних жінок, однак є нижчим від показників нормального йодного забезпечення для вагітних (150 – 230 мкг/л) (WHO, 1994). У той же час у 16,7% пацієнток цієї групи медіана йодурії (84,6 мкг/л) відповідала критеріям легкого йодного дефіциту. У вагітних групи порівняння у той же термін вагітності медіана йодурії складала 151,8 мкг/л, що вважається нормальним показником йодурії для вагітних і свідчить про доцільність преконцепційної підготовки вагітних із застосуванням вітаміно-полімінеральних комплексів. Аналогічні дані отримані при вивченні динаміки змін об’єму ЩЗ у обстежених вагітних всіх груп. У вагітних, які не отримували йодної профілактики (І основна і контрольна групи), з другого триместру вагітності спостерігалось прогресивне збільшення об’єму ЩЗ. У контрольній групі наприкінці вагітності порівняно з першим триместром вагітності збільшення об’єму ЩЗ склало +35,9%, що у 40% вагітних перевищувало фізіологічну межу (табл.1). Найменший приріст об’єму ЩЗ спостерігався у вагітних, що отримували щоденно 200 мкг/добу Йодомарину, що ще раз підтверджує ефективність саме цього типу йодної профілактики.

Концентрація ТТГ у сироватці крові вагітних без патології ЩЗ протягом вагітності коливалась від 1,1 до 1,74 мМО/л, зростаючи у пологах у 7,7 – 9,3 рази.

Концентрації загальних тироксину і трийодтиронину протягом періоду гестації у цих вагітних змінювались синусоїдально - зростали у другому триместрі вагітності і знижувались нижче концентрацій першого триместру у третьому триместрі гестації, і незалежно від проведення чи відсутності йодної профілактики відповідали показникам еутироїдного стану. Середні рівні вТ4 у вагітних контрольної групи та групи порівняння

протягом вагітності коливались від 12,1 до 15,8 пмоль/л, збільшуючись у другому триместрі вагітності, однак у 36,7% вагітних без патології ЩЗ рівень вТ4 реєструвався на відносно низьких цифрах (10,5 – 11,1 пмоль/л).

У другому триместрі середні рівні вТ3 і вТ4 зростали від 10,2 до 24,2%, однак залишались у межах нормальних значень, які відповідають еутироїдному стану. У третьому триместрі простежувалась тенденція до зниження їх рівнів, порівняно з першим і другим триместрами вагітності, що відображало збільшення потреби у тироїдних гормонах наприкінці вагітності. У вагітних без патології ЩЗ, при нормальному йодному забезпеченні, концентрація ТТГ у крові матері в пологах була у чотири рази меншою ніж у пуповинній крові, однак на п’яту добу періоду новонародженості середні рівні ТТГ і тироїдних гормонів новонароджених не різнились статистично значимо від показників роділь.

У вагітних з еутироїдною патологією ЩЗ, які отримували по 200 мкг/добу Йодомарину, рівень ТТГ у сироватці крові в першому триместрі незначно різнився в середньому від показників групи порівняння (табл.2.). Зміни рівнів тироїдних гормонів у цих вагітних носили різнонаправлений характер, так, концентрація вТ3 була нижче порівняно з групою порівняння у І триместрі (р<0,05), у той час як концентрація вТ4 - вище протягом всього періоду гестації. У другому триместрі вагітності у ІІ основній групі рівень ТТГ у крові дещо збільшувався, однак залишався нижчим від показників групи порівняння на 18,7%, той час як рівні Т3 і Т4 зростали. У третьому триместрі концентрація ТТГ у сироватці крові збільшувалась на 28%, рівні Т3 і Т4 не відрізнялись від показників контрольної групи, а рівні вТ3 і вТ4 були вище, ніж у всіх групах, окрім ІІІ групи.

У вагітних з еутироїдним зобом, які не отримували йодної профілактики протягом вагітності, при відносно стабільних концентраціях ТТГ у сироватці крові протягом першого триместру гестації, в умовах гранично зниженого поступлення йоду, були відсутні адекватні адаптаційні реакції на збільшення навантаження на ЩЗ та потреби в йоді протягом вагітності. Це виражалось у збільшенні концентрації ТТГ у крові з ІІ триместру вагітності, яка, хоч і не перевищувала нормальних концентрацій, була на верхній межі норми. Відмічалось зниження концентрації Т4, вТ3 і вТ4 у другому триместрі вагітності у 64,6% вагітних, які вірогідно не змінювались до завершення вагітності, що може характеризувати субклінічний гіпотироїдний стан. У пологах у вагітних спостерігалось зростання сироваткового рівня ТТГ, рівнів загальних Т3 і Т4.

Аналіз тироїдного статусу новонароджених показав значний підйом ТТГ у пуповинній крові в групах без йодної профілактики, в порівнянні з ІІ основною группою , який поступово знижувався на 50% на 5 добу неонатального періоду. Однак найнижчим рівень ТТГ був у новонароджених вагітних ІІ основної групи.

У першому триместрі вагітності ХГ, який діє як слабий аналог ТТГ, у певного відсотка жінок може спричиняти підвищення сироваткових рівнів вільних Т3 і Т4 при одночасному зниженні концентрації ТТГ у крові, що супроводжується клінікою тиротоксикозу. Клінічна диференціація легкого тиротоксикозу і змін, пов’язаних саме із гестаційним процесом є практично неможливою. Скарги на нудоту, слабкість, втомлюваність, дражливість, поганий сон, тахікардію, серцебиття висловлює кожна третя – четверта вагітна у першому триместрі вагітності. В літературі цей синдром отримав назву „гестаційного транзиторного тиротоксикозу” (ГТТ). Досить часто він супроводжується невгамовною блювотою вагітних, що ще більш утруднює діагностику. Серед вагітних, які перебували під нашим спостереженням, блювота вагітних ускладнила перебіг першого триместру вагітності у 23,2% жінок з патологією ЩЗ. Виявлення у цієї верстви вагітних статистично значимого зниження рівня ТТГ у крові до нижньої межі норми (в середньому 0,61 ± 0,25 мМО/л), дало підставу виділити 24 пацієнтки у ІІІ основну групу для вивчення у них особливостей тироїдного статусу і диференціації тироїдної патології.

Паралельно зі значним зниженням у першому триместрі концентрації ТТГ у крові встановлено зростання концентрацій вТ3 і вТ4. Аналіз даних, отриманих при дослідженні рівнів тироїдних гормонів підтвердили дані літератури, що ґрунтуватись у визначенні змін тироїдного статусу вагітних тільки на визначенні рівнів загальних тироїдних гормонів помилково. Рівень загального тироксину статистично значимо був вищим від показників І і ІІ основних груп у другому триместрі, а рівень трийодтироніну у першому триместрі перевищував рівень такого у вагітних ІІ основної групи на 35%. Рівень вТ4 у крові вагітних з ГТТ був вищим за рівень вТ4 у вагітних І основної групи у 1,7 рази, а у вагітних ІІ основної групи перевищував на 27%. У той же час концентрація вТ3 у першому триместрі у вагітних ІІІ основної групи була у два рази вищою, ніж у вагітних І і ІІ основних груп і досягала рівнів, характерних для гіпертирозу.

Одним з критеріїв встановлення діагнозу ГТТ є підвищення рівня ХГ у сироватці крові. У вагітних ІІІ основної групи він у 1,8 – 1,7 рази перевищував значення других груп і в середньому становив 124,3±10,2 МО/мл (р<0,05).

У вагітних ІІІ групи протягом вагітності рівень ТТГ у крові зростав, досягав значень показників ІІ основної групи у другому триместрі, перевищував їх у третьому триместрі і хоча був нижчим від таких у вагітних І основної групи, досягав рівнів контрольної групи (табл.2). У той же час зменшення концентрацій вільних фракцій тироїдних гормонів відбувалося значно повільніше, а рівні вТ3 залишались підвищеними протягом всієї вагітності у 29,2% вагітних. Отримані дані свідчать про значний дисбаланс тироїдних гормонів у третини вагітних з ГТТ, що може бути прекурсором розвитку у подальшому інших йододефіцитних захворювань ЩЗ. Підтвердженням цього твердження є зміни відношення Т3/Т4 даної категорії вагітних. Якщо у вагітних без патології ЩЗ відношення Т3/Т4 в середньому складало 0,0187± 0,0005, коливаючись від 0,017 до 0,019 протягом вагітності, то у вагітних ІІІ основної групи воно становило 0,33, 0,28 і 0,35 відповідно триместрам гестації (р<0,001).

Найбільш поширеним ускладненнями гестаційного процесу у вагітних обстежених груп були анемія, невиношування, ранній гестоз, гіпертензивні розлади у другій половині вагітності та прееклампсія.

Хоча анемія і в загальній популяції вагітних є частим супутником гестаційного процесу, у вагітних І і ІІІ основних груп вона спостерігалась достовірно частіше (р<0,05) з І триместру вагітності. У вагітних ІІІ основної групи, перший триместр вагітності ускладнився блювотою вагітних середнього і тяжкого ступенів. Звертає на себе увагу і висока частота самовільного переривання вагітності у кінці першого триместру вагітності у пацієнток з ГТТ (10,6%) і вагітних з еутироїдним зобом, які відмовились від проведення йодної профілактики (4,6%).

Ступінь зрілості плаценти не відповідала гестаційному терміну у 19,1% вагітних І основної групи і 29,4% ІІІ основної групи, що супроводжувалось розвитком плацентарної недостатності, затримкою розвитку плода, маловоддям у 11,8% вагітних ІІІ основної групи, що призвело до перинатальних втрат у третьому триместрі вагітності у 2,4% вагітних І основної групи і 5,9% ІІІ основної групи. Передчасне дозрівання плаценти, яке також розглядається як ознака плацентарної недостатності, виявлено у 7,1% вагітних І основної групи і 11,8% вагітних ІІІ основної групи.

Звертає на себе увагу, що у 16,6% вагітних І і ІІІ основних груп гестаційний процес ускладнився розвитком прееклампсії різного ступеня важкості , що свідчить про порушення адаптаційно-пристосувальних реакцій у вагітних з ендемічною патологією ЩЗ в умовах відсутності корекції йодного дефіциту.

Отримані дані ендокринної функції плаценти вагітних з йододефіцитною патологією ЩЗ переконливо свідчать про наявну тенденцію до зростання патологічних параметрів функціонування фетоплацентарного комплексу в умовах відсутності корекції йододефіцитного стану і змін тироїдного статусу. Маркери „хронічного страждання плода” мають статистично значимі відмінності від показників контрольної групи, групи порівняння і ІІ основної групи, де корекція йодного дефіциту виявилась найбільш адекватною. Так, рівень Е3 у вагітних І і ІІІ основної груп з другого триместру вагітності прогресивно знижувався відповідно на 12,5% – 13,7% у другому триместрі вагітності і на 19,7 – 21,4% у третьому триместрі (р<0,05). Рівень плацентарного лактогену, що найбільш достовірно відображає зміни гормонопродукуючої плаценти, у вагітних ІІІ основної групи був знижений відносно його рівнів у вагітних всіх досліджуваних груп, у другому триместрі на 14,3% і на 28,1% у третьому триместрі і складав відповідно 92,5±4,8 нмоль/л і 176,3±10,2 нмоль/л (р<0,05). Кардіомоніторне спостереження за плодом у вагітних І і ІІІ груп після 30 тижнів вагітності показало, що параметри кардіотокограм у 24,4% і 45,5% відповідали стану компенсованого дистресу плода.

Відповідно, у вагітних І і ІІІ основних груп у пологах спостерігалось достовірно більше ускладнень і, відповідно, акушерських втручань. Найвищою частота передчасних пологів була у ІІІ основній групі – 11,8% при відсутності їх у групах контрольній, порівняння і ІІ основній. Висока частота аномалій пологової діяльності (11,9% і 23,6%), передчасного відшарування нормально розташованої плаценти (2,4% і 5,9%), дистресу плода у І та ІІІ основних групах обумовили високий відсоток оперативного розродження - 17,7% у ІІІ основній групі і 11,9% у І основній групі , що є прогностично чинником порушення адаптаційних процесів у новонароджених, і складає передумови для прогресування йоддефіцитної патології ЩЗ у жінок.

Середня оцінка стану новонароджених за шкалою Апгар у вагітних І і ІІІ основних груп була достовірно нижчою, ніж у вагітних ІІ основної групи, групи порівняння і контрольної групи (р<0,05). Неонатальна жовтяниця, порушення процесів адаптації, неврологічна симптоматика спостерігались у новонароджених І основної групи у 2,1 раза частіше, ніж у новонароджених від матерів ІІ основної групи, а в ІІІ основній групі – у 4,3 рази.

Таким чином, вагітність у жінок з ендемічною патологією ЩЗ в умовах неадекватної йодної профілактики або її відсутності перебігає при патологічному, недосконалому характері компенсаторних реакцій. Порушення йодного забезпечення організму вагітних і спричинені ним відхилення рівнів тироїдних гормонів визначають не тільки значну частоту ускладнень гестаційного процесу, але й порушення внутрішньоутробного, а в наступному неонатального розвитку дітей, що вимагає проведення адекватної корекції йодного забезпечення, спостереження не тільки на етапі вагітності, але й підготовки до неї.

Високий рівень перинатальних ускладнень зумовлений і виявленими у обстежених вагітних метаболічними змінами. У першому триместрі у вагітних з ГТТ вміст МДА був на 15% меншим, ніж у вагітних контрольної групи. Однак у другому та третьому триместрах визначалась тенденція до зростання як процесів перекисного окислення, так і підвищення активності каталази. Зростання процесів ліпопероксидації у вагітних з ГТТ зумовлене підвищенням рівня метаболізму в цілому, що пов’язано зі зростанням концентрацій тироїдних гормонів у крові.

Вміст оксиду азоту у крові вагітних з ГТТ був підвищеним упродовж всього періоду гестації порівняно із показниками контрольної групи, у сечі у першому триместрі вміст оксиду азоту перевищував відповідні показники вагітних контрольної групи на 61%. У другому триместрі концентрація оксиду азоту у сечі зменшувалась порівняно з першим триместром, наближалась до рівня показників контрольної групи.

Концентрація йонів кальцію у вагітних всіх груп мала тенденцію до зниження, так, у вагітних з ГТТ вона зменшувалась на 17 % , тоді як у контрольній групі – на 21%. Концентрація йонів магнію суттєво не змінювалась, однак, відзначалось зростання їх вмісту у другому та третьому триместрах, порівняно з першим у вагітних всіх груп.

Нами не було виявлено статистично значимих змін у показниках перекисного окислення ліпідів і антиоксидантного захисту, системи оксид азоту –L–аргінін у жінок з еутироїдним станом, ускладненим загрозою невиношування перебігом гестаційного процесу та різними типами йодної профілактики. Це може свідчити, що у вагітних з еутирозом система оксид азоту- L-аргінін не є основною патогенетичною ланкою у ланцюговій реакції переривання вагітності. У той же час, у вагітних із йододефіцитною патологією ЩЗ при прогресуванні самовільного викидня, що ускладнюється виникненням ретрохоріальної або ретроплацентарної гематоми за даними ультрасонографії, виявлено різке зростання екскреції оксиду азоту у сечі з 2,370,65 до 276,1 ± 16, 31 мкмоль/л (р<0,001) при незначно підвищених його рівнях у крові. На нашу думку, зростання оксиду азоту в сечі зумовлено наявністю ретроплацентарної або ретрохоріальної гематоми, всмоктуванням продуктів розпаду елементів крові, посиленням локальних аутолітичних процесів, що супроводжується також підвищенням рівня тироксину у крові і може бути спричинено зворотнім впливом продуктів оксиду азоту на метаболізм ЩЗ.

Наявність дисбіозу піхви та бактеріального вагінозу у вагітних є однією з причин виникнення ускладнень гестаційного процесу, у тому числі переривання і завмирання вагітності. З метою нормалізації біоценозу піхви у вагітних може використовуватись обмежена кількість препаратів, які не справляють тератогенної та ембріотоксичної дії при наявності вираженого клінічного ефекту. Саме до таких препаратів належить Бетадин (Egis), йодвмісний препарат місцевої дії у вигляді супозиторіїв, який на сьогоднішній день широко використовується для санації і лікування при запальних захворюваннях геніталій, без урахування тироїдного статусу вагітних. У той же час різноманітні медикаментозні засоби здатні спричиняти зміни синтезу та метаболізму тироїдних гормонів, зокрема йодвмісні препарати місцевої дії можуть стимулювати синтез тироїдних гормонів і пригнічувати їх вивільнення. Нами проведене дослідження змін тироїдного статусу вагітних з йододефіцитною патологією ЩЗ при застосуванні Бетадину в умовах різних видів йодної профілактики з метою лікування бактеріального вагінозу, який було діагностовано у 34,4% жінок. Достовірні зміни рівнів ТТГ та тироїдних гормонів у крові у лікованих вагітних порівняно з іншими нами не виявлено, однак відмічено зростання екскреції йоду в сечі на 30%, що у вагітних з ГТТ може спровокувати погіршення перебігу транзиторного тиротоксикозу.

Отримані дані стали теоретичним підґрунтям для розробки патогенетично обґрунтованого комплексу лікувально-профілактичних заходів у вагітних з йододефіцитною патологією та ускладненим загрозою невиношування гестаційним періодом, який включає препарати Мононітросид (в дозі 20 мг/добу) та Йодомарин (в дозі 200 мкг/добу). Тривалість лікування визначається клінічним перебігом, але застосування Мононітросиду не має тривати менше одного і більше трьох тижнів. Вивчення ефективності лікування загрози переривання вагітності у 25 вагітних з йододефіцитними захворюваннями ЩЗ при використанні запропонованого методу показало, що клінічні симптоми піддаються редукції протягом 2,1±0,4 діб терапії, стійкий клінічний ефект досягається протягом перших 4 діб лікування. Ефективність запропонованого методу лікування підтверджена клінічно, даними ультрасонографії, нормалізацією вмісту оксиду азоту в сечі вагітних (з 276,1±16,31 мкмоль/л до 51,241,34 мкмоль/л, р<0,001), покращанням гормональної функції ФПК, про що свідчить підвищення сироваткових рівнів ПЛ з 92,5±4,8 нмоль/л до 145,3±9,4 нмоль/л, Е3 з 35,2±3,3 нмоль/л до 50,7±3,3 нмоль/л у другому триместрі вагітності. Після завершення лікування всі вагітні були виписані у задовільному стані з прогресуючою вагітністю.

Висновки

У дисертації наведене теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі, що виявляється в удосконаленні тактики ведення вагітних з патологією щитоподібної залози шляхом корекції йодного дефіциту та регуляції функції фетоплацентарного комплексу з метою зниження перинатальної захворюваності.

1. При патології ЩЗ вагітність супроводжується значною кількістю ускладнень, порушенням стану плода і новонародженого, частота і вираженість яких визначаються формою захворювання, його тяжкістю та терміном вагітності. Найбільша частота ускладнень спостерігається у жінок із гестаційним транзиторним тиротоксикозом, серед яких загроза невиношування вагітності складає 36,8-41,7%%, анемія – 70,6-94,7%, ранній гестоз –100%, плацентарна недостатність і затримка розвитку плода – 29,4%, кровотечі у пологах – 11,8%, перинатальна смертність з 22 тижнів –105,3‰.

2. Середній рівень йодурії у вагітних без патології ЩЗ впродовж вагітності є нижчим за нормативні показники йодного забезпечення не тільки для вагітних, але й невагітних. У жінок, які отримували Йодомарин по 200 мкг/добу протягом вагітності, медіана йодурії була в межах світових нормативів для вагітних, що проживають в умовах природного йодного дефіциту (150,2 – 166,7мкг/мл). Кількість мікроелементу йоду, яка міститься у вітаміно-полімінеральних комплексах (150 мкг) є недостатньою для нормального йодного забезпечення вагітних ендемічних регіонів.

3. Гестаційний транзиторний тиротоксикоз характеризується зменшенням рівня ТТГ, зростанням вТ3 та вТ4 у сироватці крові до рівнів легкого тиротоксикозу у першому триместрі вагітності, активізацією процесів ліпопероксидації, гіперпродукцією оксиду азоту, порушенням балансу йонів кальцію.

4. У вагітних з дифузним еутироїдним зобом проведення йодної профілактики призводить до нормалізації тироїдного статусу, зменшення частоти субклінічного гіпотирозу у третьому триместрі вагітності та нормалізації рівнів Т3 та ТТГ у пуповинній крові, що попереджує вроджений гіпотироз.

5. У вагітних з йододефіцитною патологією ЩЗ при прогресуванні загрози переривання вагітності екскреція оксиду азоту в сечі зростає майже у сто разів, що можна розглядати як діагностично-прогностичний тест перебігу гестаційного процесу.

6. Застосування йодвмісного препарату місцевої дії Бетадину з метою нормалізації мікробіоценозу піхви та лікування бактеріального вагінозу у вагітних з еутироїдним зобом не впливає на тироїдний статус вагітних і сприяє корекції йоддефіциту.

7. Застосування запропонованого комплексу терапії загрози невиношування у вагітних з йододефіцитною патологією ЩЗ,