ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ШКОЛЬНИК ВІРА ВЛАДИСЛАВІВНА

УДК: 616.127-005.8-092-085.225.2:576.8.077.3:611-018.74

ВПЛИВ ІНГІБІТОРІВ АНГІОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ НА АКТИВНІСТЬ ЦИТОКІНІВ ТА ЕНДОТЕЛІНУ-1 У ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА

14.01.11 - кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків 2005

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Харківському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник доктор медичних наук, професор

Кравчун Павло Григорович,

Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Волков Володимир Іванович,

Інститут терапії імені Л.Т.Малої АМН України, м. Харків, завідувач відділом атеросклерозу та ішемічної хвороби серця;

доктор медичних наук, професор

Ніконов Вадим Володимирович,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри швидкої та невідкладної допомоги.

Провідна установа Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска АМН України, відділ гострого інфаркту міокарда, м. Київ

Захист відбудеться "29" червня2005 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий "28" травня 2005 р.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент Т.В. Фролова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Соціальне значення ішемічної хвороби серця (ІХС) визначається її широким розповсюдженням, наявністю важких ускладнень, високою інвалідизацією та летальністю не тільки осіб похилого, але й молодого віку. Однією з основних причин інвалідизації та смертності населення від ІХС є гострий інфаркт міокарду (ГІМ). Недостатні знання причин і механізмів розвитку ГІМ, як і труднощі його патогенетичного лікування, обумовлюють необхідність подальшого наукового вивчення даної проблеми.

Результати патоморфологічних досліджень пацієнтів свідчать про те, що при ГІМ, практично завжди має місце тромбоз коронарної артерії. Саме тромботичні процеси на місці дефекту поверхні атеросклеротичної бляшки коронарної артерії є морфологічною основою ГІМ (О.В. Коркушко, 2002).

Тактична задача полягає в тому, щоб допомогти організму відновити порушений гомеостаз шляхом контролю за обмеженням зони пошкодження та резорбції некротизованих тканин, зв'язуванням та виведенням надмірної кількості тканинних протеаз і екзогенних субстанцій, створенням умов для репарації (І.І. Чукаєва, 2001;Takahashi T., 2003).

У дослідженнях останніх років з'являється все більше повідомлень про те, що поряд з імунозапальними механізмами, основну роль у патогенезі ГІМ відіграють нейрогормони. Надмірна нейрогуморальна активація у хворих на ГІМ також несприятлива, як і при хронічній серцевій недостатності (СН) (Vona M., 2004), що вимагає не тільки оцінки вкладу, але й уточнення місця в загальній системі нейрогуморальної регуляції, а також розгляду стану ендотеліальної дисфункції та імунозапалення як в нормі, так і при патології, особливо, при ГІМ.

Потенціальні антиатеросклеротичні та антиішемічні ефекти інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) обумовлюють зростаючий інтерес до препаратів цієї групи. Позитивний вплив дії ІАПФ на віддалений прогноз у хворих на ГІМ пов'язують, головним чином, із сповільненням процесів надмірного патологічного післяінфарктного ремоделювання серця, які є одними із основних до цього дня відомих механізмів розвитку СН у цієї категорії хворих (В.С. Задионченко, 1998; М.І. Лутай, 2001).

Значну роль в розвитку післяінфарктного ремоделювання серця в останні роки відводять ендотеліальній дисфункції. Одним із патофізіологічних стимулів дисфункції ендотелію, під якою прийнято розуміти дисбаланс між факторами вазоконстрикції і вазодилятації є активація ендотелію цитокінами - медіаторами імунного запалення (Davies P.F., 2000). В багатьох наукових дослідженнях присвячених ГІМ було ідентифіковано ряд протеїнів: С - реактивний білок (СРБ), фактор некрозу пухлин-б, інтерлейкін-1в, інтерлейкін-6 (ІЛ-1в, ІЛ-6), підвищений рівень яких може бути предиктором кардіоваскулярної смерті (Koukkunen H., 2001). Вважається, що ендотеліальна дисфункція може забезпечувати потенціальний зв'язок між запаленням і гострим коронарним синдромом (Fichtlscherer S., 2003). На теперішній час даних о взаємовідношеннях між імунозапаленням та ендотеліальною дисфунцією при ГІМ в сучасній літературі не освітлено. Великий інтерес представляють дані про вплив різних лікарських препаратів на рівні прозапальних цитокінів (ПЦ) і функціональний стан ендотелію.

Підставою для застосування ІАПФ у хворих на ГІМ, є їх протизапальний та антиішемічий ефект, який очікується, внаслідок блокування утворення ангіотензину-II і попередження розпаду ендотеліального фактору релаксації (ЕФР), яким є оксид азоту (NO).

Значення процесів імунного запалення і ендотеліальної дисфункції у розвитку ГІМ, дослідження впливу лікарських препаратів на ці системи має наукове і практичне значення для удосконалення розуміння патогенезу ГІМ, оптимізації його лікування і попередження розвитку ускладнень.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація підготовлена згідно тематики наукових досліджень в рамках комплексної науково-дослідної роботи на базі кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології Харківського державного медичного університету „Дисфункція ендотелію і тромбоцитарного гемостазу при гострому інфаркті міокарду, засоби її корекції”, номер державної реєстрації 01024001864 (2001-2004 рр.).

Автор приймала участь у вивченні ендотеліальної дисфункції і розвитку процесів імунозапалення у хворих на ГІМ, обстежила хворих, забезпечила статистичну обробку даних та аналіз отриманих результатів.

Мета дослідження та завдання дослідження. Підвищення ефективності терапії гострого інфаркту міокарда шляхом раннього дозозалежного призначення інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту з урахуванням маркерів ендотеліальної дисфункції і динаміки прозапальних цитокінів.

Для досягнення поставленої мети потребували вирішення наступні завдання:

1. Вивчити рівні маркерів імунного запалення та специфічних показніків пошкодження міокарду у хворих на ГІМ та при наявності ускладнень.

2. Визначити роль факторів ендотеліальної дисфункції при ГІМ і його ускладненнях.

3. Дослідити взаємозв'язок ендотеліальної дисфункції та імунного запалення у хворих на ГІМ.

4. Вивчити клінічну ефективність включення ІАПФ у терапію хворих на ГІМ в залежності від наявності ускладнень та локалізації пошкоджень, а також добової дози препарату.

5. Оцінити вплив ІАПФ на активність маркерів імунного запалення і факторів ендотеліальної дисфункції при ГІМ і його ускладненому перебігу.

Об’єкт дослідження: ГІМ.

Предмет дослідження: функція ендотелію та імунно-запальний процес.

Методи дослідження: імуноферментний метод визначення активності ендотеліну-1, 3'-, 5'-циклічного гуанозінмонофосфату (цГМФ), прозапальних цитокінів (інтерлейкіну-1?, інтерлейкіну-6), МВ фракцію креатинфосфокінази (КФК-МВ).

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше встановлений зв'язок між рівнем ЕТ-1, цГМФ, ІЛ-1?, ІЛ-6 у хворих на ГІМ в залежності від характеру перебігу захворювання, що свідчить про існування взяємовідносин між маркерами імунного запалення та факторами ендотеліальної активації.

Запропоновано використання ІЛ-6, як раннього діагностичного і прогностичного маркеру розвитку ускладнень захворювання у доповнення до показників центральної гемодинаміки. Наукова новизна цієї пропозиції підтверджена Патентом України на винахід.

Визначений профіль факторів нейрогуморальної активації, системи ПЦ у хворих на ГІМ; встановлений чіткий взаємоз'вязок між ступенем нейрогуморальної активації і розмірами некрозу міокарду, який оцінювався по рівню КФК-МВ.

Вивчені нові механізми дії ІАПФ з точки зору корекції імунозапалення і нейрогуморальних показників у хворих на ГІМ, що попереджують розвиток ускладнень.

Показаний дозозалежний ефект еналаприла малеату (ЕМ) на показники функції ендотелію та активність ПЦ.

Практичне значення отриманих результатів. Отримані результати сприяють оптимізації діагностики та лікувальних заходів при ГІМ і можуть бути використані лікарями практичних закладів охорони здоров'я України.

Показана динаміка вмісту ПЦ і факторів ендотеліальної активності (ЕТ-1, цГМФ) у хворих на ГІМ, що вказує на наявність імунозапалення і ознак ендотеліальної дисфункції та підтверджено клініко-демографічними, нейрогуморальними і гемодинамічними показниками.

Патогенетично обгрунтована доцільність дозозалежної терапії ІАПФ хворих на ГІМ, направленої на обмеження зони некрозу і пошкодження міокарду, попередження розвитку ускладнень даного захворювання і, як наслідок, покращення його клінічного перебігу і прогнозу.

Результати роботи впроваджені в педагогічний процес кафедри госпітальної терапії Харківського державного медичного університету Міністерства охорони здоров'я України, в роботу відділення реанімації та інтенсивної терапії, інфарктне відділення Інституту терапії імені Л.Т. Малої АМН України (м. Харків), в кардіологічне відділення і відділення реанімації та інтенсивної терапії 27-ї клінічної лікарні м. Харкова, в інфаркте відділення 25-ї клінічної лікарні м. Харкова, в кардіологічне відділення 28-ї лікарні м. Харкова, інфарктне відділення Харківської міської лікарні швидкої невідкладної допомоги № 4, що підтверджено актами впровадження.

Був отриманий деклараційний патент України на винахід: „Спосіб оцінки ефективності лікування хворих на гострий інфаркт міокарда”, 70902 А 7 G01N33/00 15.10.2004. Бюл. №10. П.Г. Кравчун, В.В. Школьник, Н.Б. Волненко. Автором самостійно проведений вибір найбільш значущих факторів в прогнозуванні розвитку ускладень у хворих на ГІМ шляхом визначення інтерлейкіну-6.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно обстежила переважну частину хворих, приймала участь у їх лікуванні, здійснював моніторинг клінічного стану, ехокардіографічне дослідження серця у частини хворих, взяття крові та приготування замороженої плазми, брала участь у проведенні досліджень прозапальних та нейрогуморальних маркерів. Проведення інформаційно-патентного пошуку, обробка та аналіз ехокардіографічних і біохімічних досліджень, формування бази даних, статистична обробка, аналіз отриманих результатів за допомогою статистичного пакету “Statistica” (version 5.0, StatSoft Inc, США) і підготовка їх до друку, підготовка та отримання деклараційного патенту на винахід, оформлення наукової роботи у вигляді дисертації, - зроблені автором самостійно. 16 друкованих праць написано в співавторстві. Роль автора полягала в забезпеченні обстеження хворих в динаміці лікування, підборі літературних даних, проведенні статистичної обробки та аналізу отриманих результатів.

Апробація результатів роботи. Матеріали дисертації були повідомлені на науково-практичних конференціях Інституту терапії імені Л.Т. Малої АМН України 2001-2004 рр., на Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю ”Нові напрямки в діагностиці, лікуванні і профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень” (Харків, 2002), „Атеросклероз та атеротромбоз: патогенез, клініка, лікування” (Харків, 2003), на міжвузівській конференції молодих вчених „Медицина третього тисячоліття” (Харків, 2004), на науково-практичній конференції молодих вчених „Від фундаментальних досліджень до прогресу в терапії” (Харків, 2003), на 10-й ювілейній науково-практичній конференції „Актуальні проблеми терапії” (Вінниця, 2003), “Терапевтичні читання пам’яті академіка Л.Т. Малої” (Харків, 2004), п'ятій всеросійській конференції ”Современные возможности холтеровского мониторирования” (м.Санкт-Петербург, 2004), Х конгресі Світової Федерації Українських Лікарських Товариств

(м. Чернівці, 2004), IV Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю з клінічної фармакології (м. Вінниця, 2004), обговорення і апробація дисертації відбулась на кафедрі госпітальної терапії Харківського державного медичного університету (Харків, 2004).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 19 наукових робіт, з них 6 статей у профільних виданнях, які затверджені ВАК України, 12 тез у матеріалах наукових конгресів, з'їздів, конференцій. Отримано 1 деклараційний Патент України на винахід.

Структура й обсяг роботи. Дисертаційна робота виконана на 127 сторінках друкованого тексту і складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалу і методів дослідження, аналізу результатів власних спостережень у вигляді 4 розділів, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел, що містить 163 друковані праці, із них - 16 кирилицею і 147 латиницею, що складає 17 сторінок. Дисертація ілюстрована і документована 36 таблицями і 5 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Обстежено 108 хворих на ГІМ (73 чоловіки (68,5 %) і 35 жінок (31,5 %) у віці від 36 до 87 років, середній вік обстежених склав (64,1+7,8) років, серед яких у 37 хворих діагностований ГІМ із зубцем Q. Усі хворі на ГІМ (108; 100 %) доставлені у першу добу захворювання у відділення реанімації та інтенсивної терапії Інституту терапії імені Л.Т. Малої АМН України і у відділення реанімації та інтенсивної терапії 27-мої клінічної лікарні м. Харкова. Діагноз встановлювався з урахуванням критеріїв ВООЗ (1972). Ускладнений чи неускладнений перебіг ГІМ визначався у відповідності із рекомендаціями E. Braunwald (1995).

В анамнезі захворювання 31 (28,7 %) пацієнт мав раніше перенесений інфаркт міокарду. У 81 (75,0 %) пацієнта в анамнезі була відмічена артеріальна гіпертензія, 15 (9,2 %) пацієнтів страждали цукровим діабетом ІІ типу, легкого і середнього ступеню важкості, 39 (36,1 %) пацієнтів страждали ожирінням.

У 79 пацієнтів (66,6 %) розвитку ГІМ передувала стенокардія. Виникнення нападів стенокардії менш ніж за рік до виникнення ГІМ спостерігалось у 21 (26,6 %) пацієнтів, до трьох років – у 10 (12,6 %) пацієнтів, 5-10 років – 8 (10,1 %) пацієнтів, більше 10 років – 5 (6,32 %) пацієнтів. Стенокардія, яка виникла вперше, відмічена у 19 (24,0 %) випадках. Прогресування стабільної стенокардії у вигляді погіршення та посилення нападів, а також збільшення їх тривалості відмічено у 16 (20,2 %) хворих.

Локалізація ГІМ в передньо-перегородочній області відмічалась у 41 пацієнта (37,9 %), верхівково - бокова локалізація – у 36 (33,3 %) пацієнтів, задня – у 23 (21,9 %) пацієнтів, у 37 (34,2 %) пацієнтів був діагностований ГІМ із зубцем Q і у 71 (65,7 %) - без зубця Q.

Серед обстежених хворих були виявлені наступні порушення ритму і провідності: шлуночкова екстрасистолічна аритмія – у 21 хворого (19,4 %), суправентрикулярна тахікардія – у 7 (6,4 %), фібриляція передсердь – у 4 (3,7 %), фібриляція шлуночків – у 5 (4,6 %). У 10 пацієнтів (9,2 %) визначались ознаки атріовентрикулярної блокади І ступеню – 7 (70 %) і ІІ ступеню – 3 (30 %); випадків повної атріовентрикулярної блокади виявлено не було. У 49 (45,3 %) хворих рентгенологічно виявлений кальциноз коронарних артерій, кальциноз дуги аорти виявлений у 22 (20,3 %) хворих. У 12 (11,1 %) пацієнтів була виявлена аневризма міокарду лівого шлуночку: у 8 (66,6 %) – хронічна, у 4-х (33,3 %) – гостра. Летальний кінець спостерігався у 3 (2,7 %) пацієнтів. Пацієнти, які страждали на резистентну артеріальну гіпертензію, виражену хронічну СН, цукровий діабет І-го типу, гострі або загострення хронічних запальних захворювань внутрішніх органів у дослідження не були включені.

Усі хворі були розподілені на 2 групи: 1 група - 88 хворих на ГІМ, які отримували поряд традиційною терапією, яка включала в себе ІАПФ: ЭМ в початковій дозі 2,5 мг двічі на добу, с першої доби захворювання із ступінчатим підвищенням дози кожні 2-3 дні препарата до 10 чи 20 мг на добу, в залежності від виникнення гіпотензії. В 2 групу увійшли 17 хворих на ГІМ, що отримували тільки терапію, що включала антикоагулянти, антиагреганти, бета-адреноблокатори і нітрати. В цю группу увійшли пацієнти, яким внаслідок вираженої гіпотонії на протязі першого тижня ГІМ не призначали ІАПФ, а також ті, у яких виникали побічні явища на тлі прийому препаратів даної групи (кашель, кропивниця) упродовж двох днів. Контрольну групу склали 12 хворих на стабільну стенокардію напруги II функціонального класу і 5 – стабільну стенокардію напруги III функціонального класу, діагноз яких був підтверджений пробою з дозованим фізичним навантаженням.

Усім хворим проводилось комплексне клінічне обстеження з урахуванням скарг (характер болю за грудиною, їх тривалість та інтенсивність, зв’язок із фізичними і психоемоційними навантаженнями, ефективність лікарських засобів), даних анамнезу (в тому числі: сімейний анамнез, перенесені і супутні захворювання), об'єктивних (огляд, пальпація, перкусія, аускультація) і додаткових (лабораторних та інструментальних) методів дослідження. Обов’язковими методами були: загально-клінічне дослідження крові і сечі, біохімічне дослідження крові (функціональні проби печінки, нирок). До комплексу обстеження було включено визначення наступних імунобіохімічних показників: вазоконстрикторного пептиду ЕТ-1, циклічного нуклеотиду – цГМФ, ПЦ – ІЛ-6, ІЛ-1?. Клініко-інструментальне обстеження включало: електрокардіогрфію (ЕКГ) у спокої, безперервне моніторування артеріального тиску (АТ) і ЕКГ, рентгенографію органів грудної клітини, кількісну двомірну ехокардіоскопію.

Визначення рівня ЕТ-1 проводили імуноферментним методом за допомогою набору реактивів Endothelin-1 ELISA system (code RPN 228) виробництва фірми AMERSHAM PHARMACIA BIOTECH (Англія). Попередню екстракцію ЕТ-1 робили на мікроколонках Amprep C18, 100 мг (code RPN 1900). Визначення вмісту цГМФ у плазмі крові проводилось методом імуноферментного аналізу за допомогою наборів реактивів АО "Биоиммуноген" (Росія), розрахованих на проведення аналізу у 96 лунках планшету, які дозволяють виявити вміст циклічного нуклеотиду від 0,8 до 2000 пмоль в 1 мл плазми. Для дослідження сироваткових концентрацій прозапальних цитокінів - ІЛ-6, ІЛ-1? застосовували імуноферментні набори реагентів “РroCon-IL-6”, “РroCon-IL-1”, виробництва ООО “Протеиновый контур” (м. Санкт-Петербург, Росія). Безперервне моніторування ЕКГ і АТ проводилось за допомогою портативного монітору “Dash 3000 Patient monitor” (General Electric Medical Systems Company, США). Рентгенологічне дослідження органів грудної клітини проводилось на рентгенодіагностичному апараті EDP 750 (Угорщина) з електронно-оптичним перетворювачем зображення і телевізійним трактом. Ехокардіографічне дослідження проводилось на апараті “Ultrasound scanner” ТИ 628 А (НДІРІ, Харків, Україна). Усі дані, які отримані в результаті дослідження, оброблені за допомогою методів варіаційної статистики на ЕОМ “Pentium IV” за допомогою програмного пакету “Statistica” (version 5.0, StatSoft Inc, США). Обчислювались середні значення (М), дисперсія, стандартне відхилення, медіана (m), вірогідність і рівень значимості (р). Для порівняльного аналізу відборів із нормальним розподілом достовірність різниці підтверджувалась застосуванням критерію Стьюдента (t). При аналізі відборів, які не підкоряються законам Гауссовського розподілу, використовувався непараметричний парний тест Вілкоксона (р). Для оцінки ступеню взаємозв’язку між відбірками використовувався коефіцієнт кореляції (r).

Результати дослідження. Аналіз отриманих даних показав, що у хворих на ГІМ на протязі перших 7 діб захворювання відмічається достовірне (р<0,01) зниження рівня в крові цГМФ (6,22+0,01) пмоль/мл, що є вторинним месенджером NO, у порівнянні з хворими стабільною стенокардією напруги II-III функціональних класів, у яких концентрація цГМФ склала 8,21+0,53 пмоль/мл. У той же час вміст у плазмі крові ЕТ-1 (15,46+1,32) пмоль/мл у першу добу ГІМ достовірно (р<0,01) перевищував таке у пацієнтів зі стабільною стенокардією напруження II-III функціональних класів, у яких рівень даного пептиду склав 6,83+0,47 пг/мл. Дослідження рівня показників функції ендотелію у хворих на передній та задній інфаркт міокарду продемонструвало, що якщо в першу добу захворювання різниця між рівнем ЕТ-1 і цГМФ при передньому і задньому ГІМ були недостовірними (р=0,09 і р=0,75, відповідно), то починаючи з 7-ї доби захворювання рівень ЕТ-1 був достовірно вищим у хворих на передній інфаркт, при чому ця вірогідна різниця зберігалась і на 28-у добу захворювання, що, можливо, можна пов'язати з більшою площею ураженого міокарду і більш вираженими процесами ремоделювання лівого шлуночку при передній локалізації процесу (Sharpe N., 2003).

Рівень ПЦ, як ІЛ-1?, так і ІЛ-6 був достовірно (p<0,01) підвищений у першу добу ГІМ (284,09+47,37) пг/мл і (127,48+19,29) пг/мл у порівнянні з такими у пацієнтів контрольної групи, у яких вміст ІЛ-1? був 33,61±4,11 пг/мл і ІЛ-6 – 40,36±3,97 пг/мл. При цьому ми спостерігали підвищення концентрації ІЛ-1? на сьому добу захворювання (369,20+62,82) пг/мл (умовний час формування зони некрозу і пошкодження при неускладненому інфаркті міокарду), тоді як рівень ІЛ-6 достовірно (p<0,05) знижувався і складав 95,10+10,36 пг/мл. У той же час, на 28-у добу захворювання концентрація ІЛ-1? і ІЛ-6 достовірно (p<0,05) знижувалась і склала 210,17+18,03 пг/мл і 67,34+8,9 пг/мл, відповідно. Дослідження концентрації ПЦ у хворих на передній і задній ГІМ показало, що рівень ІЛ-1? при передній локалізації процесу в першу добу захворювання був достовірно (р=0,03) вище і складав 385,15+26,16 пг/мл, ніж при задньому ГІМ концентрація якого складала 232,52+17,94 пг/мл, при цьому протягом першого тижня концентрація ІЛ-1? у цих хворих достовірно знижувалась до 222,44+23,95 пг/мл, тоді як при задньому інфаркті міокарду рівень ІЛ-1? практично не змінювався (p>0,05) і складав 186,59+23,07 пг/мл. У той же час рівень ІЛ-6 протягом першого тижня ГІМ при передній локалізації процесу практично не змінювався 156,76+11,24 пг/мл , тоді як при задньому інфаркті міокарду достовірно знижувався (р<0,01) і складав 116,96+9,46 пг/мл. Звертає на себе увагу той факт, що якщо за першу добу ГІМ не спостерігалось достовірної різниці вмісту ІЛ-6 у хворих на передній і задній ГІМ 166,28+10,75 пг/мл і 163,09+8,51 пг/мл, то на сьому добу захворювання концентрація ІЛ-6 була достовірно нижче у пацієнтів з нижнім ГІМ і складала 116,96+9,46 пг/мл, така ж достовірна різниця у вмісті ПЦ спостерігалась і на кінець четвертого тижня захворювання (p<0,05), рівень якого був при передній локалізації 86,32+4,33 пг/мл і при задньому інфаркті - 54,99+8,08 пг/мл. Виявлені нами зміни в концентрації ПЦ, напевно, пов'язані із формуванням зони некрозу і пошкодження в гострому періоді інфаркту міокарда, так як проведений кореляційний аналіз між вмістом ІЛ-6 і рівнем КФК-МВ першої доби захворювання виявив наявність достовірної позитивної кореляційної залежності між цими показниками (r =+0,45).

Дослідження концентрації ПЦ в залежності від об'єму ураження міокарду продемонструвало, що у пацієнтів з наявністю ГІМ із зубцем Q рівень ІЛ-1? був 342,67+41,77 пг/мл, що було достовірно вище, ніж у хворих на ГІМ без зубця Q, концентрація якого склала 206,18+28,81 пг/мл, як в першу, так і на сьому добу захворювання (224,24+29,50) пг/мл (р<0,01), тоді, як рівень ІЛ-6 у групах хворих, які розглядаються, достовірно не відрізнявся і лишався стабільним протягом першого тижня захворювання, і лише на двадцять восьму добу достовірно (p<0,05) знижувався і складав 163,40+4,90 пг/мл.

Визначення вмісту ПЦ в крові хворих на ГІМ, перебіг якого ускладнювався розвитком набряка легень, виявило, що в першу добу ГІМ концентрація ІЛ-1? (365,28+46,21) пг/мл і ІЛ-6 (162,31+29,61) пг/мл були достовірно (р<0,05) вищим, ніж в цілому серед всіх хворих у першу добу ГІМ, де вона становила (284,09+47,37) пг/мл і (127,48+19,29) пг/мл, відповідно, аналогічна ситуація спостерігалась у хворих, в гострому періоді захворювання, яких відмічені напади серцевої астми. При цьому, як в першу добу ГІМ, так і через чотири тижні захворювання у хворих із ознаками гострої лівошлуночкової недостатності спостерігалось значне (р<0,005) підвищення рівня як ІЛ-1?, так і ІЛ-6 у порівнянні з хворими на ГІМ, гострий період захворювання у яких протікав без ускладнень. Дослідження рівня ПЦ у хворих з наявністю або відсутністю артеріальної гіпертензії показало, що у хворих із супутньою артеріальною гіпертензією рівень як ІЛ-1? (304,69+36,01) пг/мл, так і ІЛ-6 (147,42+7,42) пг/мл в першу добу захворювання був достовірно (р<0,05) вище, ніж у нормотензивних хворих (263,49+58,73) пг/мл і (107,55+14,88) пг/мл, при цьому, на кінець першого тижня захворювання концентрація ІЛ-1? вірогідно зростала як у хворих із супутньою артеріальною гіпертензією, так і без неї, тоді як концентрація ІЛ-6 достовірно (р<0,05) знижувалась на момент закінчення першого тижня захворювання, в більшій мірі у хворих з артеріальною гіпертензією і складала (105,47+6,21) пг/мл.

При наявності супутньої артеріальної гіпертензії були відмічені більш виражені зміни показників ендотеліальної дисфункції, ніж у хворих із нормальними цифрами АТ, що свідчить про вплив преморбідного фону на розвиток дисфункції ендотелію. Приєднання таких грізних ускладнень як серцева астма і набряк легень, їх прогресування, надалі супроводжувалось значним збільшенням рівня ЕТ-1 як на висоті розвитку ускладнень, так і в цілому на 7-й день захворювання, коли концентрація ЕТ-1 у окремих хворих сягнула 42,3 пг/мл, більш ніж у 2,5 рази перевищуючи її значення в цей період у хворих із неускладненим перебігом ГІМ. Якщо прояви гострої лівошлуночкової недостатності вдавалось зменшити, то рівень ЕТ-1 в плазмі крові на 7-му добу захворювання знижувався, а на 28 добу наближався до величини, що характерна для неускладненого перебігу ГІМ. У хворих із рецидивуючою серцевою астмою або набряком легень такої тенденції не відмічалось - вміст ЕТ-1 в плазмі крові зберігався стійко підвищеним, не менше ніж вдвічі перевищуючим концентрацію пептиду в крові хворих зі стабільною стенокардією (таблиця 1).

Результати проведеного дослідження, дозволяють також зробити висновок, що ЕТ-1 належить важлива роль у виникненні, розвитку і характеру перебігу ГІМ. Напевно, при неускладненому ГІМ зниження рівня ЕТ-1, яке настає слідом за значним його підйомом у 1 добу захворювання, може свідчити про адаптацію організму до змінених умов гемодинаміки, то при прогресуванні ускладнень збільшення концентрації ЕТ-1 відображає, вірогідніше за все, зрив компенсаторних можливостей організму, що супроводжується необоротним падінням скорочувальної здібності міокарду.

Таблиця 1

Рівень ЕТ-1 и цГМФ у хворих на ГІМ з наявністю ускладнень (M+m) |

ЭТ-1 (пг/мл) | цГМФ (пмоль/мл)

1 доба | 28 доба | 1 доба | 28- доба

ГІМ з набряком легень (n=8) | 1 | 18,19+0,34 | 12,24+0,31 | 5,23+0,14 | 6,52+0,32

ГІМ із серцевою

астмою (n=25) | 2 | 18,82+0,24 | 10,29+0,42 | 5,13+0,14 | 6,69+0,26

ГІМ із зубцем Q (n=37) | 3 | 14,01+0,72 | 10,12+0,83 | 5,18+0,12 | 6,62+0,06

ГІМ з артеріальною гіпертензією (n=81) | 4 | 16,77+0,59 | 8,72+0,61 | 5,12+0,16 | 7,71+0,31

Неускладнений ГІМ (n=14) | 5 | 15,13+0,24 | 8,54+0,27 | 7,13+0,24 | 7,02+0,18

Контроль | 6 | 6,83+0,47 | 8,21+0,53

р | р1-5 <0,01

р1-6<0,01

р2-5<0,01

р2-6<0,01

р3-5<0,01

р3-6<0,01

р4-5<0,03

р4-6<0,01 | р1-5 <0,01

р1-6<0,01

р2-5<0,01

р2-6<0,01

р3-5<0,01

р3-6<0,01

р4-5<0,03

р4-6<0,01 | р1-5 <0,01

р1-6<0,01

р2-5<0,01

р2-6<0,01

р3-5<0,01

р3-6<0,01

р4-5<0,03

р4-6<0,01 | р1-5 <0,01

р1-6<0,01

р2-5<0,01

р2-6<0,01

р3-5<0,01

р3-6<0,01

р4-5<0,03

р4-6<0,01

Примітка. р – достовірність різниць з вказянням порівнювальних груп.

З другого боку, показання вмісту ЕТ-1 в плазмі можуть бути використані для контролю за ефективністю терапії хворих на ГІМ, оскільки відображують ступінь пристосованості судин до впливу стрес-факторів.

Проведене нами дослідження показало, що зміни функції ендотелію і активність маркерів імунозапалення в гострому періоді інфаркту міокарда взаємопов'язані між собою, однак кореляційна залежність в більшій мірі виражена між рівнем вазоконстриктора ЕТ-1 і вмістом ПЦ, ніж між рівнем цГМФ і останніми, а також, що найбільша ступінь кореляційної залежності визначається на 28 добу ГІМ, що, напевно, обумовлено відносною стабілізацією обох регуляторних функцій кінця гострого періоду захворювання (таблиця 2).

Вивчення впливу проведеної терапії на показники функції ендотелію показав, що як на тлі терапії ЕМ, так і на тлі терапії, в яку не входили ІАПФ рівень ЕТ-1 достовірно знижувався (р<0,01 і р<0,05, відповідно), однак якщо у 1 групі хворих спостерігалось зниження концентрації ЕТ-1 на 46,2 %, то у 2 групі – на 27,5 %.

Таблиця 2

Взаємозв'язок між показниками функції ендотелію та рівнем прозапальних цитокінів |

ЭТ-1 | цГМФ

1 доба | 28 доба | 1 доба | 28 доба

ГІМ з ознаками СН | ИЛ-1? | +0,40 | +0,42 | -0,33 | -0,36

ИЛ-6 | +0,39 | +0,41 | -0,35 | -0,39

ГІМ із зубцем Q | ИЛ-1? | +0,32 | +0,30 | -0,33 | -0,39

ИЛ-6 | +0,36 | +0,37 | -0,31 | -0,39

ГІМ з артеріальною гіпертензією | ИЛ-1? | +0,39 | +0,41 | -0,28 | -0,38

ИЛ-6 | +0,36 | +0,40 | -0,30 | -0,39

У той же час вміст цГМФ на тлі терапії ЕМ достовірно (р<0,01) зростав (на 62,8 %), тоді як на тлі терапії, яка не включала ІАПФ концентрація цГМФ достовірно не змінювалась (р>0,05), що свідчить про більш тривале переважання процесів вазоконстрикції.

Вивчення динаміки показників функціональної здатності ендотелію у пацієнтів хворих на ГІМ із наявністю або відсутністю зубця Q на ЕКГ в динаміці терапії показало, що якщо у першу добу захворювання рівень ЕТ-1 і цГМФ в обох групах хворих був подібним, то через чотири тижні на тлі терапії ЕМ рівень ЕТ-1 достовірно знижувався (p<0,01), а вміст у крові цГМФ достовірно (p<0,01) підвищувався, то в другій групі хворих достовірної різниці у вмісті вазоактивних речовин виявлено не було. Призначення ІАПФ хворим з супутньою артеріальною гіпертензією ЕМ призводило до більш істотного зниження рівня ЕТ-1 у даної категорії хворих, ніж у нормотензивних хворих, в той час, як рівень цГМФ достовірно не змінювався, що може свідчити про переважання процесів вазоконстрикції у пацієнтів з підвищеними цифрами АТ. Наявність ЕМ в терапії хворих 1-ої групи призводило до достовірного зниження в крові хворих вазоконстриктора ЕТ-1 і підвищення вазодилятатора цГМФ, тоді як у хворих 2-ої групи достовірних даних про відновлення балансу вазоактивних субстанцій не отримано.

Аналіз впливу терапії ЕМ на показники скорочувальної здатності міокарду у обстежених хворих показав, що при лікуванні із застосуванням ЕМ достовірно зростала фракція викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ), так на третю добу ГІМ значення ФВ ЛШ у хворих обох груп майже не розрізнялись (р>0,05). На завершення четвертого тижня захворювання ми спостерігали підвищення значення ФВ ЛШ у хворих обох груп, однак, у хворих 1-ої групи виявлено достовірне зростання ФВ ЛШ у порівнянні із хворими 2-ої групи (р<0,01). При вивченні внутрішньо-серцевої гемодинаміки у хворих 2-ої групи відмічена також тенденція до зниження кінцево-діастолічний розмір (КДР) і кінцево-систолічний розмір (КСР) лівого шлуночку (на 4,1 % і 3,1 %, відповідно); паралельно з цим зменшились і об'ємні показники - кінцево-діастолічний об'єм (КДО) на 6,5 % і кінцево-систолічний об'єм (КСО) на 13,2 %. Так, у хворих обох груп на третю добу ГІМ КСО був подібним (81,6±6,9 і 77,5±6,2 мл, відповідно, р>0,05), тоді як по закінченню гострого періоду захворювання (28 доба), на тлі терапії ЕМ, ми спостерігали достовірне (р<0,01) зменшення КСР до 57,4±3,5 мл; у хворих 2-ої групи КСО зменшувався у меншій мірі. КДО на третю добу ГІМ у хворих обох груп достовірно не відрізнявся (р>0,05), на 28 добу захворювання ми спостерігали достовірне зменшення значення КДО у хворих 1-ої групи у порівнянні із хворими

2-ої групи (р<0,05), що об'єктивізує покращення умов функціонування міокарду при застосуванні ІАПФ.

Аналіз отриманих нами даних показав, що якщо у першу добу ГІМ спостерігаються практично однакові значення рівня ПЦ як у групі хворих, які надалі отримували терапію ЕМ, так і в групі хворих, яким внаслідок індивідуальної непереносимості або наявності артеріальної гіпотензії ЕМ не призначався, то на закінчення гострого періоду захворювання (28 доба) відмічено достовірне зниження (р<0,01) вмісту ІЛ-1?; рівень ІЛ-6 так же достовірно (р<0,01) знизився наприкінці четвертого тижня захворювання.

Також було проведено дослідження ефекту різних доз ЕМ на показники функції ендотелію і активність маркерів імунозапалення в гострому періоді інфаркту міокарда (таблиця 3).

Таблиця 3

Динаміка ЭТ-1, цГМФ і ПЦ у хворих на ГІМ на тлі дозозалежної терапії ЕМ (M+m)

Показники | доба ГІМ | доза ЕМ (мг) | р

10 | 20

ЕТ-1, (пг/мл) | 28 | 11,04+0,64 | 7,26+0,44 | <0,01

цГМФ, (пмоль/мл) | 28 | 6,48+0,16 | 8,21+0,08 | <0,01

ІЛ-1в, (пг/мл) | 28 | 251,12+29,35 | 213,23+28,64 | <0,03

ІЛ-6 (пг/мл) | 28 | 89,21+8,32 | 63,18+9,31 | <0,03

Примітка. р – достовірність різниць з вказянням порівнювальних груп.

Отримані дані демонструють, що, при призначенні добової дози ЕМ 10 мг, спостерігається достовірно виражений вплив ІАПФ, як на показники функції ендотелію, так і на активність ПЦ, але у хворих на ГІМ, у яких добова доза ЕМ була збільшена до 20 мг, ці ефекти були більш виражені. При цьому достовірні зміни були більш виражені на 28 добу захворювання у вигляді пригничення активності ПЦ і стабілізації функції ендотелію.

Дослідження впливу ЕМ на показники функції ендотелію у хворих з передньою та задньою локалізацією ГІМ продемонструвало, що при передній локалізації процесу спостерігалось достовірне зниження рівня ЕТ-1 як на тлі прийому ЕМ, так і на тлі терапії що не включала ІАПФ, тоді як рівень цГМФ на тлі терапії без ЕМ достовірно не змінювався.

Дослідження рівня ПЦ у хворих із передньою і нижньою локалізацією ураження показало, що призначення ЕМ призводило до достовірного зниження рівнів ІЛ-1? і ІЛ-6 як у пацієнтів із переднім ГІМ, так і заднім (нижнім) ГІМ, на відміну від пацієнтів, яким не призначали ІАПФ.

У хворих на проникаючий ГІМ призначення ІАПФ призводило до достовірного (р<0,05) зниження концентрації як ІЛ-1?, так і ІЛ-6 (р<0,01), тоді як у хворих на ГІМ без зубця Q, так як і у хворих, до терапії яких не був включений ЕМ вміст ПЦ достовірно не змінювалась (р>0,05). Вивчення динаміки ПЦ у хворих на ГІМ із супутньою артеріальною гіпертензією продемонструвало, що у хворих, до терапії яких входив ЕМ, спостерігали достовірне (р<0,01) зниження концентрації як ІЛ-1?, так і ІЛ-6, в той час, як у групі хворих, які не отримували ІАПФ, достовірного зниження рівня досліджуваних ПЦ не спостерігали. Дослідження рівнів ІЛ-1? і ІЛ-6 у хворих із наявністю ознак гострої СН показало, що включення ІАПФ в комплекс терапії таких хворих призводило до достовірного зниження (р<0,01) концентрації досліджуваних ПЦ, тоді як не призначення ІАПФ призводило до недостовірного зниження вмісту як ІЛ-1?, так і ІЛ-6 на кінець четвертого тижня ГІМ (таблиця 4).

Таблиця 4

Динаміка ПЦ у хворих на ГІМ з наявністю або відсутністю ознак СН на тлі терапії (M+m) |

ИЛ-1? (пг/мл) | ИЛ-6 (пг/мл)

1 група | 2 група | 1 група | 2 група

1

доба | набряк легень | 365,28+46,21 | 359,42+28,32 | 162,31+29,61 | 159,29+27,16

серцева астма | 347,31+38,26 | 341,14+29,17 | 157,23+19,86 | 144,18+18,96

без ознак СН | 287,34+28,62 | 282,12+44,71 | 129,31+16,46 | 129,22+18,76

р | <0,01 | >0,05 | <0,01 | >0,05

28 доба | набряк легень | 201,37+29,64 | 291,67+24,72 | 89,44+26,12 | 120,77+20,61

серцева астма | 202,47+27,25 | 301,81+27,29 | 86,42+20,13 | 116,81+21,19

без ознак СН | 199,87+24,53 | 239,57+21,34 | 68,81+21,42 | 112,37+17,13

р | <0,01 | >0,05 | <0,01 | >0,05

Примітка. р – достовірність різниць з вказанням порівнюваних груп.

Проведене нами дослідження продемонструвало також, що включення в комплекс стандартної терапії хворих у гострому періоді інфаркту міокарда ІАПФ призводить до покращення клінічного перебігу захворювання, відновленню контрактильної спроможності міокарду, зменшенню ознак дисфункції ендотелію, що виражається у нормалізації співвідношення між вазоконстрикторами (ЕТ-1) і вазодилятаторами (цГМФ), а також до зниження активації ПЦ (ІЛ-1?, ІЛ-6).

Таким чином, отримані дані показали ефективність застосування ЕМ в гострому періоді інфаркту міокарда в результаті покращення клінічного перебігу захворювання; зменшення ознак післяінфарктного ремоделювання, нормалізації співвідношення вазоконстрикторів і вазодилятаторів і експресії ПЦ, носить дозозалежний характер, що дозволяє рекомендувати призначення ЕМ на першій добі ГІМ, особливо, пацієнтам з високим ризиком розвитку СН.

ВИСНОВКИ

1. Вираженість ендотеліальної дисфункції і ступінь активації прозапальних цитокінів залежать від розміру (корелює з рівнем МВ-КФК), локалізації інфаркту міокарда (більше виражені при передньому інфаркті міокарда), а також при наявності ускладнень гострого періоду захворювання.

2. В гострому періоді інфаркту міокарда спостерігається достовірний кореляційний зв’язок між рівнем прозапальних цитокінів і показниками ендотеліальної дисфункції, найбільш виражений на кінець гострого періоду захворювання (28-а доба).

3. Призначення інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту на першій добі гострого інфаркту міокарда є безпечним і поліпшує перебіг та прогноз захворювання.

4. Застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту дозволяє стабілізувати функцію ендотелію за рахунок нормалізації співвідношення між рівнем вазоконстрикторів (зокрема, ЕТ-1) та вазодилататорів (цГМФ), а також сприяє зменшенню рівнів прозапальних цитокінів, що надає можливість попередити розвиток раннього післяінфарктного ремоделювання лівого шлуночка.

5. Позитивний вплив інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту на функцію ендотелію та пригничення активності прозапальних цитокінів має дозозалежний характер, що визначає доцільність їх призначення у більших дозах.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Доцільно застосування інгібіторів ангіиотезинперетворюючого ферменту на першу добу гострого інфаркту міокарда, особливо, у випадках передньої локалізації осередку ураження, а також при повторному інфаркті міокарду з метою профілактики розвитку серцевої недостатності та нормалізації рівня артеріального тиску.

2. Застосування інгібіторів ангіиотезинперетворюючого ферменту на першій добі гострого інфаркту міокарда є безпечним (при умові титрування дози і застосування препаратів із періодом напіввиведення до 12 годин).

3. Прозапальні цитокіни (зокрема, інтерлейкін-6) можуть застосовуватись в якості маркерів, які визначають характер перебігу і розвитку ускладнень, у гострому періоді інфаркту міокарда.

4. Проведення терапії, що включала інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту призводить до відновлення порушень, що виникли в першу добу гострого інфаркту міокарда між маркерами запалення, ендотеліальними чинниками вазоконстрикції і вазодилатації.

ПЕРЕЛІК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Волненко Н.Б., Школьник В.В. Особенности дисфункции эндотелия при осложненном течении инфаркта миокарда// Український медичний альманах – 2003. - № 4. - С. 35-37. Автор самостійно забезпечувала підбір та обстеження хворих, підбір літературних джерел, приймав участь у імуноферментному визначенні ендотеліну-1 та цГМФ. Проводила математичну обробку та аналіз результатів.

2. Школьник В.В. Динамика уровня интерлейкина-6 у больных с острым инфарктом миокарда при лечении ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента// Український терапевтичний журнал. – 2004. - № 1. - С. 74-76 .

3. Школьник В.В. Патогенетична роль цитокінів за гострого інфаркту міокарда// Вісник Вінницького державного медичного университету. – 2003. - № 7. - С. 429-430.

4. Кравчун П.Г., Волненко Н.Б.,