Міністерство охорони здоров’я УКРАЇНИ

Національний медичний університет імені О.О. Богомольця

ТЕРХАНОВА ІННА ВІКТОРІВНА

УДК 616.5-002.72: 616.596-002.72] – 031.38- 053.89/.9- 07-08-035

КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНІ ОСОБЛИВОСТІ МІКОЗІВ

І ОНІХОМІКОЗІВ СТУПНІВУ ОСІБ ПОХИЛОГО ТА

СТАРЕЧОГО ВІКУ, МЕТОДИ ТЕРАПІЇ І

ПРОФІЛАКТИКИ

14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2005

Дисертація є рукопис.

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Федотов Валерій Павлович

Дніпропетровська державна

медична академія,

завідуючий кафедрою шкірних

та венеричних хвороб

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Ляшенко Іван Никифорович

Вінницький державний медичний

університет ім. М.І. Пирогова,

кафедра шкірних та венеричних хвороб

доктор медичних наук, професор

Лесницький Анатолій Іванович

Запорізький державний медичний університет,

зав. кафедрою шкірних та венеричних хвороб.

Провідна установа: Донецький державний медичний університет

ім. О.М. Горького (м. Донецьк)

Захист відбудеться 02.02.2006 року о 15-30 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.02 при Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця за адресою: 01023 м. Київ, вул. Шовковична 39/1, Центральна міська клінічна лікарня, корпус 2.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України (адреса: 03057 м. Київ, вул. Зоологічна, 1).

Автореферат розісланий 16.12.2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор мед. наук, професор С.Г. Свирид

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми: За даними дослідників різних країн захворюваність населення мікозом ступнів коливається від 5 до 25 % [Руденко А. і співавт., 2000; Степанова Ж.В. і співавт., 1999; Tosti А. at all, 1996].

На сьогоднішній день накопичені певні дані з питаннь етіології, патогенезу, клініки, діагностики і лікування мікозів ступнів [Айзятулов Р.Ф., 2002; Gupta A.K., 1998; Сергеєв Ю.В., 1998]. Але патогенез і перебіг мікозів ступнів осіб похилого і старечого віку залишаються недостатньо вивченими [Богуш П.Г. і співав., 2000]. Однією з складних проблем залишається питання лікування фунгальної інфекції ступнів у осіб старших вікових груп, оскільки ефективність лікування у них залишається недостатньою, а рецидиви захворювання спостерігаються більш ніж у половини хворих. Це спонукає розробку адекватніших методів лікування з урахуванням різних ланок патогенезу і застосуванням високоефективних, безпечних протигрибкових засобів, що не впливають на метаболізм інших лікарських препаратів і доступних за ціною для людей пенсійного віку [Камінська Т.В. і співавт., 2003; Коляденко В.Г. і співавт., 2001; Кутасевич Я.Ф і співавт., 1999].

Враховуючи те, що в структурі населення нашої країни число осіб похилого і старечого віку збільшилося [Фролькис В.В., 1998], а рівень захворюваності мікозами ступнів і зокрема оніхомікозами у них, за даними літератури, складає 40 – 50 % [Kemna M. at all, 1996; Svejgaard E.L., 1997] проблема мікотичної інфекції є надзвичайно актуальною, що і послужило передумовою для проведення даного клініко-експериментального дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Проведене дослідження є фрагментом теми ІН 0600 “Порушення адаптаційних механізмів при дерматозах і інфекціях, що передаються статевім шляхом і методи їх корекції”, інд. № 0201681; № держ. реєст. – 0100U000395 науково-дослідної роботи кафедри шкірних і венеричних хвороб ДГМА (1999 – 2004 рр.).

Мета роботи - підвищити ефективність терапії хворих на мікози ступнів похилого і старечого віку шляхом розробки, впровадження та оцінки ефективності комплексу лікувально-профілактичних заходів.

Завдання дослідження:

1. Вивчити етіологію, особливості клінічного перебігу, гісто-морфологічних змінень у осіб похилого і старечого віку, які страждають фунгальною інфекцією ступнів.

2. Вивчити імунологічні показники у спостережуваних хворих в залежності від віку, супутньої патології та клінічних проявів мікозу.

3. Визначити роль функціональних порушень периферійного кровообігу і рівня мелатонін-сульфату у розвитку мікозу.

4. Розробити місцеве лікування хворих на оніхомікоз.

5. Розробити, впровадити та оцінити ефективність комплексу лікувально-профілактичних заходів по боротьбі з фунгальною інфекцією ступнів у осіб похилого та старечого віку.

Об'єкт дослідження: хворі на мікоз ступнів і оніхомікоз похилого і старечого віку.

Предмет дослідження: клінічні дані стану імунної та судинної систем хворих похилого і старечого віку до- та після лікування, матеріал для мікологічних досліджень, біопсійний трупний матеріал, лікарські засоби: віта-мелатонін, лак для нігтів екстемпорального виготовлення.

Методи дослідження: клінічні (постановка діагнозу, визначення характеру та розповсюдженості патологічного процесу, контроль ефективності лікування), біохімічні (визначення в сироватці крові рівня глюкози, білків, білірубіну, трансаміназ, показників ліпідного спектру), мікологічні (мікроскопічне та культуральне дослідження із засівом патологічного матеріалу на щільне середовище Сабуро і засівом на середовище з актідіоном), гісто-морфологічні (забарвлення біопсійного матеріалу гематоксилін-еозіном, ШІК-реакція), функціональні (реовазограма нижніх кінцівок), імунологічні (вивчення показників клітинного імунітету та неспецифічних факторів захисту: фагоцитарної активності нейтрофілів (ФАН), фагоцитарного числа (ФЧ), РБТЛ з ФГА, ПФЛ; поглинаючої активності нейтрофілів (НСТ-тест), титру комплемента, рівня циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), рівня Ig A, Ig M, Ig G в сироватці крові; вивчення кількості СD 3+, СD 4+, СD 8+, СD 4+ / СD 8+, СD 22+, СD 16+, СD 56+ лімфоцитів), імуноферментний (визначення кількості мелатонін-сульфату у сечі), статистичні (оцінка вірогідності, визначення кореляційних зв'язків між отриманими даними).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведений аналіз клініко-етіологічних особливостей мікозу та оніхомікозу ступнів в осіб похилого та старечого віку, виникаючих гісто-морфологічних змін, які зумовлюють перебіг інфекції.

Показана різновекторність імунологічних змін, функціональних порушень периферійного кровообігу, визначений їх зв'язок з віком хворих та наявності супутніх захворювань.

Вперше окреслена роль мелатоніна у розвитку фунгальної інфекції ступнів.

Вперше розроблений лак оригінального складу для диференційованої терапії оніхомікоза в залежності від типу ураження нігтів.

Практичне значення одержаних результатів. Обґрунтований, розроблений і впроваджений в клінічну практику комплекс лікувально-профілактичних заходів, направлений на боротьбу з грибковою інфекцією ступнів у осіб похилого та старечого віку.

Доказана доцільність сумісного використання етіотропних, патогенетичних препаратів, а також заходів місцевого впливу.

Для широкого застосування і впровадження у практичну охорону здоров'я розроблений і рекомендується як новий антимікотичний засіб для зовнішнього застосування протигрибковий лак екстемпорального приготування, який дозволяє спростити методику місцевого лікування.

Результати роботи впроваджені у лікувальний процес обласних і міських диспансерів міст Дніпропетровська, Запоріжжя, Харкова, Хмельницького, Вінниці; в учбовий процес кафедр дерматовенерології університетів, академій Дніпропетровська, Запоріжжя, Симферополя, Тернопіля, Чернівців.

За матеріалами дисертації отримано деклараційний патент на винахід “Спосіб комплексного лікування оніхомікозу” № 52022, МПК 7А61К33/00 від 16.12.2002.

За матеріалами дисертації опубліковано методичні рекомендації “Дифференцированная иммунокоррекция с использованием препаратов циклоферона в терапии больных дерматозами и инфекций, передаваемых половым путем” Дніпропетровськ, 2001, а також інформаційний лист “Комплексне лікування мікозів ступнів і оніхомікозів у осіб похилого та старечого віку” Дніпропетровськ, 2004.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно складена і виконана програма роботи, особисто здійснена розробка теоретичних і практичних досліджень роботи, проведені клініко-лабораторні обстеження хворих, аналіз та статистична обробка результатів досліджень, зроблено обґрунтовані висновки, написано усі розділи дисертації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладено і обговорено на I мікологічному з'їзді (м. Москва, 2002), науково-практичній конференції “Актуальні питання дерматовенерології і косметології (м. Одеса, 20 липня 2003), науково-практичній конференції “Сучасні аспекти етіопатогенезу, діагностики, клініки, лікування у дерматовенерології і косметології” (м. Донецьк, 2003), III Міжнародній медичній конференції студентів та молодих вчених “Медицина – здоров`я 21 сторіччя” (м. Дніпропетровськ, 26-28 вересня 2002р.), науково-практичній конференції “Нові методі лікування в дерматовенерології та косметології” (м. Донецьк, 13-14 вересня 2001 р.), матеріалах 4-го з'їзду дерматологів і венерологів Республіки Білорусь (м. Гомель, 29-20 листопаду 2001р), науково-практичній конференції „Сучасні проблеми дерматології, косметології та управління охороною здоров’я” (м. Харьків, 2004 р.), на засіданні асоціації дерматовенерологів Дніпропетровської області (2004 р.).

Публікації. За темою дисертації надруковано 19 наукових робіт (в тому числі 9 журнальних статей), з них - 8 у виданнях, рекомендованих ВАК України для наукових публікацій, 1 методична рекомендація, 1 патент на винахід, 1 інформаційний лист.

Обсяг та структура дисертації. Робота складається з вступу, переліку умовних скорочень, огляду літератури (розділ 1), 6 розділів особистих досліджень, аналізу та обговорення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел літератури. Робота викладена на 128 сторінках тексту комп'ютерної верстки, містить: 5 формул, 20 таблиць, 4 скановані фотографії, 2 виписки з історій хвороб. Бібліографічний список літератури, наведений на 23 сторінках, містить 243 першоджерела, з них 185 - на російській і українській мовах та 58 – на іноземних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЙНОЇ РОБОТИ

У 2000-2004 роках було обстежено 161 осіб, хворих на мікоз ступнів і оніхомікоз у віці старіше 60 років.

Основними факторами, що сприяли виникненню захворювання у спостережуваних хворих були невиконання правил особистої гігієни в бані та басейні (27,9 %), використання тісного або чужого взуття (23 %), гіпергідроз ступнів (9,3 %), травми кінцівок, наявність вісцеральної патології (18,6 %).

Серед супутніх захворювань в обстежених хворих переважала патологія серцево-судинної системи (атеросклероз – у 72 % хворих, ішемічна хвороба серця – у 41 %, варикозний симптомокомплекс – у 23,6 %, гіпертонічна хвороба – у 52 %, недостатність кровообігу – у 6,8 %), цукровий діабет – у 7,3 % хворих.

Для дослідження хворих на мікоз ступнів і оніхомікоз використовувалися загальноклінічні, біохімічні, імунологічні, мікологічні і функціональні методи. Окрім цього, застосовувалося патогістологічне дослідження для виявлення ступеню розповсюдження патогенних грибів у підлягаючі тканини нігтя. Також визначався рівень метаболіта гормона епіфіза мелатонин-сульфата. Проведена статистична обробка цифрового матеріалу досліджень.

У досліджуваних хворих поєднане ураження нігтів і шкіри ступнів встановлено у 156 чоловік (96,9 %), Із них у 7 в патологічний процес була залучена шкіра долонь, у 4 також шкіра тулуба, і в 5 – нігті рук. Ізольоване ураження шкіри ступнів зареєстровано тільки у 5 (3,1%) пацієнтів.

На підставі клінічних спостережень виділені особливості клінічних проявів мікозів ступнів і оніхомікозів у осіб похилого та старечого віку: тривалість захворювання 20 років і більше, поєднане ураження шкіри і нігтів ступнів, ерітематозно-сквамозний і свамозно-гіперкератотичний типи ураження шкіри з вираженою сухістю, осередковим або дифузним гіперкератозом, рясним пластинчастим і муковидним лущенням, розповсюдженням патологічного процесу на бокові поверхні і тил ступнів, тотальним ураженням нігтів по гіпертрофічному типу з явищами оніхогріфозу, вростанням нігтів у навколишні м'які тканини і піднігтьовим гіперкератозом.

Мікологічними дослідженнями доведено, що причиною оніхомікозу в 158 з 161 чоловік були дерматоміцети (Tr. Rubrum - у 84,5 % випадках (в 136 чол) і T.mentagrophytes interdigitale - в 13,7 % (в 22 чол), що підтверджує високу контагіозність і вірулентність цих грибів. Слід зазначити, що в 6 (3,7 %) пацієнтів ще виділялася С. albicans.

Окрім цього, паралельно з дерматоміцетами в 48 (29,6 %) хворих висівалися різні види пліснявих грибів (аlternaria alternata, stemphylium botryosum, penicillium implicatum та інші). Для доказу пліснявої природи захворювання використовували метод парних засівів матеріалу на середовище Сабуро з додаванням актидіону. Діагностичним критерієм пліснявої природи захворювання була відсутність зростання дерматоміцетів на середовищі з актідіоном, що спостерігалося у 3 (1,8 %) випадках (scopulariopsis brevicaulis). Присутність інших пліснявих грибів розцінена, як контамінантна.

Патогістологичне дослідження тотально уражених Tr. rubrum нігтів і належних тканин дистальних фаланг перших пальців ступнів (8 чоловік померло до початку проведення протигрибкового лікування від супутніх хвороб) виявило наявність патогенних грибів на всьому протязі нігтів, ростковій зоні, але без розповсюдження в кістково-мозковий канал. В епідермісі нігтьового ложа – явища дискератозу у вигляді формування порожнин в шиповатому шарі. Зміни у шкірі ступнів характеризувалися гіперкератозом, акантозом, відсутністю блискучого шару, наявності периваскулярних інфільтратів, що складалися з лімфоцитів, фібробластів та гістіоцитів.

Всі хворі були поділені на групи в залежності від наявності у них мікотичної інфекції і вираженості вісцеральної патології. Основна група складалася з 136 хворих на мікози ступнів, обтяжених супутніми захворюваннями серцево-судинної системи, шлунково-кишкового тракту. Групу порівняння № 1 склало 25 пацієнтів на мікози ступнів і оніхомікоз, такого ж віку, але без вираженої супутньої патології. До групи порівняння № 2 увійшли 30 хворих без клінічних і лабораторних даних мікозу ступнів і оніхомікозу, але з вираженою вісцеральною патологією, аналогічною особам основної групи. Групу контролю склали 25 відносно здорових осіб віком 60 - 69 років.

В результаті дослідження функціональної активності печінки біохімічними дослідженнями крові до лікування у хворих всіх груп виявлене підвищення середнього рівня амінотрансфераз: в основній групі дослідження - АЛТ 0,76 ± 0,02 і АСТ 0,67 ± 0,03 мМ/ч·л, в групі № 1 - АЛТ 0,70 ± 0,16 і АСТ 0,62 ± 0,60 мМ/ч·л, у групі № 2 - АЛТ 0,59 ± 0,03 і АСТ 0,50 ± 0,03 мМ/ч·л у порівнянні із здоровими людьми (АЛТ 0,41 ± 0,06 і АСТ 0,38 ± 0,05 мМ/ч·л). Проте, у хворих на фунгальну інфекцію ці зміни були більш суттєві, ніж у пацієнтів без мікотичної інфекції (група порівняння № 2), що можна пояснити токсичним впливом антигенів патогенних грибів на печінку. Між тим, у хворих основної групи дослідження, у порівнянні з групою № 1, супутні хвороби були численнішими, тому зміни показників амінотрансфераз були наявнішими.

В основній групі дослідження до лікування також зареєстровано підвищення змісту в-ліпопротеїдів і холестерину 75 ± 17 ОД і 7 ± 0,5 мМ/л, відповідно (у здорових людей рівень в-ліпопротеїдів - 45,5 ± 5 ОД, холестерину 4,9 ± 0,05 мМ/л).

У білковому спектрі сироватки крові значних відмінностей середніх показників між дослідженими групами не було. Більш значне зниження загального білку відмічене в основній групі дослідження – 64 ± 2,1 г/л (здорові люди – 69 ± 0,2 г/л). Серед фракцій глобулінів збільшення a1 - i б2 - глобулінів зустрічалося частіше і було істотнім (P < 0,05) у всіх досліджуваних хворих, та більш показове в основній групі: a1 – 5,5 ± 0,75 % i б2 ± 9,65 ± 0,05 % при нормі a1 – 4,2 ± 0,1 % i б2 – 7,2 ± 1,4 %).

При визначенні вмісту мелатонін-сульфату в сечі хворих істотної різниці в одержаних середніх результатах між основною групою і групами порівняння, між жінками і чоловіками виявлено не було, оскільки зареєстрований достатньо широкий інтервал показників усередині груп. Так, у групі № 2 вміст мелатонін-сульфату у сечі, порівняно з контролем (у здорових людей у віці 60 - 69 років - 20,4 ± 3,4 мкг/добу та 70 років і старіше - 15,8 ± 2,7 мкг/добу), було знижено (18,9 ± 1,4 і 13,9 ± 1,2 мкг/24добу, відповідно віковим підгрупам) не істотне (P > 0,01). У групі № 1 у віковій підгрупі 60 - 69 років зниження середнього рівня мелатонин-сульфату до 16,9 ± 0,7 мкг/добу було статистично істотне (P < 0,05), що можна пояснити більш виразними процесами порушення адаптації організму і зниженням захисно-пристосовних реакцій, сприяючих розвитку хвороби, у тому числі і мікозів. В основній групі дослідження рівень мелатонін-сульфату був найнижчим серед всіх груп, а саме: у віці 60 - 69 років - 14,34 ± 0,8 мкг/24 годину, 70 років і старіше - 12,9 ± 0,5 мкг/24 годину, що ми пояснюємо існуючим тривало мікозом ступнів і оніхомікозом, більш істотною з важким перебігом супутньою патологією. Слід зазначити, що при захворюванні шизофренією, епілепсією зміст мелатонін-сульфату в сечі був найбільш наближений до мінімальної межі норми (12,3; 11,7 мкг/24 годину).

Крім того, при співставленні одержаних даних з показниками вмісту мелатонін-сульфату у сечі людей віком 20 - 35 років (середній показник 36,8 ± 2,6 мкг/добу) виявлено його зниження в літніх людей і людей похилого віку приблизно у 2 рази і можна говорити про тенденцію до зниження метаболіту мелатоніна в сечі з кожним наступним десятиріччям.

При вивченні мікро – макрофагальних реакцій статистично достовірної зміни кількості цих клітин у хворих без фунгальної інфекції (група № 2) не визначено. В той же час у хворих групи порівняння №1 спостерігалося зниження середнього числа моноцитів (абс. 0,22 ± 0,01·10 9/л і 4,01 ± 0,14 % при нормі 0,30 ± 0,09·10 9/л і 5,4 ± 0,81 % відповідно), а також значне пригнічення функціональної активності нейтрофілів (ФЧ 2,80 ± 0,04, НСТ-тест 1,01 ± 0,1 %, при відповідних показниках у здорових людей – 3,90 ± 0,03 і 2,28 ± 0,25 %). Разом з цим підвищувалася комплементарна активність сироватки крові 29,1 ± 1,6 ОД (при нормі 19,2 ± 2,6 ОД). Звертає на себе увагу зниження середнього рівня Ig G в хворих обох груп порівняння (у групі № 1 - 9,3 ± 0,5 г/л, у групі № 2 - 10,30 ±1,48 г/л при нормі 12,3 ± 1,7 г/л), збільшення кількості ЦІК, але тільки в групи № 1 (83,2 ± 7,2 г/л, при нормі 40,50 ± 5,87 г/л). Найбільший дисбаланс імунного статусу виявлений у Т-ланці, що характеризувалося зниженням середньої кількості Т-лімфоцитів переважно за рахунок Т-хелперів у хворих обох груп порівнянь (у групі № 1 - 0,69 ± 0,02·10 9/л, у групі № 2 - 0,78 ± 0,03·10 9/л, при нормі 0,90 ± 0,03·10 9/л), без значної зміни середніх показників коефіцієнта Тн / Тs. При цьому значно знижувалася функціональна активність Т-клітин за даними РБТЛ і ФГА (у групі № 1 - 26,1 ± 2,1 %, у групі № 2 - 43,1 ± 4,2 %, при нормі 59,2 ± 9,9 %). Вельми істотно, що у осіб старіших за 60 років з супутньою патологією, особливо мікозами ступнів, була знижена середня кількість клітин NK- кілерів у сироватці крові (у групі № 1 - 0,12 ± 0,01·10 9/л, у групі № 2 - 0,14 ± 0,01·10 9/л, при нормі 0,30 ± 0,01·10 9/л), що свідчить про значне зниження протиінфекційного імунітету. Все вказане вище дає можливість стверджувати про істотне пригнічення захисних механізмів в осіб похилого і старечого віку, особливо страждаючих мікозом. Це, в свою чергу, сприяє інфікуванню імунологічно недостатньо захищеного організму, зокрема грибами.

Одержані нами дані вивчення імунного стану в хворих основної групи певним чином відрізнялися від показників в обох групах порівняння. Все це дозволяє нам стверджувати про досить значні зміни неспецифічних чинників захисту та Т- ланки імунітету, зумовлених як віковими змінами в організмі і наявністю супутніх захворювань, так і імуносупресивною дією тривало існуючих патогенних грибів. Звертає на себе увагу відсутність змін кількості формених елементів крові, а також кількості В-лімфоцитів. У той же час істотно страждала функція нейтрофілів (ФЧ 2,40 ± 0,02, ПФЛ 51,1 ± 2,4 %, НСТ-тест 0,98 ± 0,01 %) і Т-лімфоцитів (СД4+ - 0,61 ± 0,01·10 9/л, СД 8+ - 0,31 ± 0,02·10 9/л, РБТЛ з ФГА 25,4 ± 2,2 %), комплементарна активність сироватки крові (34,3 ± 1,5 ОД). Особливо слід зазначити статистично значуще зниження імунорегуляторного індексу (СД4+ / СД8+ - 2,0 ± 0,1 при нормі 2,65 ± 0,07), натуральних кілерів (СД16+ - 0,11 ± 0,01·10 9/л і СД 56+ - 0,12 ± 0,01·10 9/л при нормі 0,30 ± 0,01·10 9/л і 0,33 ± 0,02·10 9/л, відповідно), Ig G (8,5 ± 0,6 г/л), Ig М (0,62 ± 0,1 г/л при нормі 1,1 ± 0,19 г/л), різке підвищення рівня ЦІК (93,2 ± 6,8 г/л). Зниження спонтанної фагоцитарної активності нейтрофілів та високий вміст ЦИКів підтверджує наявність супресії кисневого метаболізму фагоцитуючих клітин. Таким чином, патогенні гриби, що впливають своїми антигенами на імунокомпетентні клітини, зумовлюють подальше пригнічення різних ланок імунітету.

Крім того, кількісні зміни моноцитів, пригнічення кількості і функціональної активності Т-ланки імунітету є посередніми ознаками ослаблення діяльності інтерферонової системи при тривало існуючій фунгальній інфекції ступнів.

При аналізі РВГ нижніх кінцівок до лікування встановлена наявність судинних змін у всіх групах хворих. При цьому, якщо кількісні показники кровонаповнення нижніх кінцівок у контрольних групах істотно не відрізнялися від норми (реографічний індекс 0,060 0,003 Ом у групі № 1 і 0,05 0,002 Ом у групі № 2), то у хворих основної групи реографічний індекс був значно нижче (0,036 0,002 Ом при гіпертонічному типі і 0,028 0,001 Ом при атеросклеротичному), а час швидкого кровонаповнення подовжувався (0,089 ± 0,03 сек при атеросклеротичному типі). Реовазограми нижніх кінцівок в хворих на атеросклероз частіше супроводжувалися зниженням максимальної швидкості судинного наповнення (0,070 0,005 сек. і 0,072 0,002 сек. у контрольних групах № 2 та № 1, відповідно, та 0,089 0,003 сек. в основній групі). Також у всіх групах дослідження зменьшувався модуль пружності, характеризуючий величину периферійного судинного опору, що відображає тонічну напругу судинної стінки, особливо у хворих основної групи (18,6 0,1 % при атеросклеротичному і 19,7 0,2 % при гіпертонічному типах змін). Наявність венозних порушень більшою мірою була характерна також для хворих основної групи з гіпертонічним типом, індекс діастоли в них склав 95,00 0,69 %.

Одержані результати свідчили про зменшення швидкості кровотоку, зниження кровопостачання кінцівок та еластичності і тонусу судин, збільшення венозного тиску і порушення в них венозного відтоку, що приводять до недостатньості капілярного кровообігу, порушення живлення тканин.

Нами розроблено комплексне лікування оніхомікозів з урахуванням віку пацієнтів, супутньої патології, імунного статусу.

Лікування антифунгальними засобами проводилося 126 пацієнтам. Із них тільки 45 чоловік, які складали базисну групу, приймали протигрибкові препарати системної дії, а група співставлення, утворена 81 особою, лікувалася лише зовнішніми антифунгальними засобами.

При дерматоміцетній інфекції використовувався ламізил і екзифін, як найбільш ефективні і безпечні засоби для літніх людей, по 250 міліграм на добу, протягом 3-6 місяців. При змішаній грибковій інфекції (дерматоміцети, плісняві і дріжджоподібні гриби) призначався орунгал по схемі пульс-терапії: 400 міліграмів на добу впродовж одного тижня на місяць трьома курсами. Кількість хворих, приймаючих антифунгальні препарати системної дії складала: 17 – ламізил, 19 - екзифін, 9 – орунгал.

Як препарат імуномодулюючої терапії для лікування був обраний циклоферон 12,5 % - 2 мл, внутрішньом'язово по схемі: 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23-й дні лікування або по 2 таблетці через день, № 10. Всього пропонувалося 2 - 3 таких курси з перервою один місяць.

Усім хворим були рекомендовано: нікошпан по 150 мг на добу, аєвіт по 1 капс 2 рази на добу, аскорутин по 1 табл 3 рази, цинктерал 4 табл 1 раз на день, а при патології судин нижніх кінцівок додатково – актовегін або солкосерил по 2 мл внутрішньом'язово, №20. Для покращення діяльності органів травлення хворі приймали креон, алохол, дарсил, фестал по 1 таблетці 3 рази на добу.

Вибір засобів патогенетичної терапії також був пов'язаний з механізмами старіння організму. Нами вперше використовувався при дерматомікозах віта-мелатонін у добовій дозі 6 міліграм впродовж всього періоду лікування.

Запропонований нами лак екстемпорального виготовлення складу: кислота бензойна 4,9-5,1; кислота саліцилова 4,9-5,1; кислота ундециленова 0,9-1,0; гризеофульвін 2,5; димексид 2,4-2,6; клей БФ-6 до 100,0 дозволяє не проводити попереднє відшарування уражених нігтів, що спрощує методику проведення місцевого лікування. Існує можливість підбору кератолітичних властивостей лаку залежно від наявності гіперкератозу нігтів. Але при виражених піднігтьових нашаруваннях проводилося також відшарування нігтів за методикою Аравійського. При ізольованому ураженні шкіри ступнів використовувалися 2 рази на добу протигрибкові мазі мікосептин, міконазол. При дифузному потовщенні рогового шару застосовувалася 3-5% саліцилова мазь під компрес, при осередковому гіперкератозі був ефективний колломак.

Для профілактики рецидивів мікозів хворим пропонувалося дезінфікувати взуття розчином 1,0 % хлоргексидину біглюконату на початку і кінці лікування, а також щомісячно впродовж проведення всієї антифунгальної терапії.

Термін протигрибкового лікування в багатьох випадках перебільшував термін перебування хворих в лікарні, тому змінення процесу в динаміці нами спостерігалося не у всіх пацієнтів. Із 45 осіб, хворих на оніхомікоз базисної групи, найближчі результати проведеної антифунгальної терапії оцінені у 34 чоловік, а в групі співставлення – у 46 з 81 хворих.

Відразу після проведеного лікування у хворих базисної групи етіологічне одужання відбулося у 28 чоловік (82,4 %), а в групі співставлення - у 13 чоловік (28,2 %); клінічне покращення було, відповідно, у 6 (17,6 %) і 38 чоловік (82,6 %).

В цілому серед спостерігаємих хворих після лікування у 41 хворого (51,2 %) встановлено етіологічне одужання, у 13 з них залишалися прояви оніходистрофії. При лікуванні ламізилом та екзифіном етіологічне одужання спостерігалося у 84,6 % та 81,2 % хворих відповідно, при використанні орунгалу – у 86 %, при скороченні термінів лікування на 0,5-1 міс. Після антифунгальної терапії засобами тільки для зовнішнього застосування ефективність лікування склала – 28,2 %.

При проведенні як традиційної терапії, так і запропонованого нами комплексного лікування з використанням антимікотиків системної дії та патогенетичних засобів у цілому показники амінотрансфераз знизилися у всіх групах дослідження, але найбільш показово тільки в основній групі хворих (АЛТ 0,69 ± 0,02 і АСТ 0,53 ± 0,04 мМ/ч·л). Слід звернути увагу на те, що при прийомі хворими ламізилу, орунгалу або екзифіну істотного збільшення амінотрансфераз не було.

В процесі лікування у хворих основної групи відмічена тенденція до нормалізації рівня в-ліпопротеїдів і холестерину (69,9 ± 9,0 ОД і 6,2 ± 0,3 мМ/л відповідно), кількості загального білку (65,5 ± 0,4 г/л). Також нормалізувалося співвідношення альбумінів і глобулінів у хворих основної групи і групи порівняння № 2, а показники a1 i б2 - глобулінів знизилися до контрольних (в основній групі дослідження - a1 4,9 ± 0,21 і б2 8,9 ± 0,23 %, у групі порівняння № 1 - a1 4,8 ± 0,11 і б2 8,7 ± 0,12 %, в групі порівняння № 2 - a1 4,8 ± 0,1 і б2 8,6 ± 0,11 % , у здорових людей a1 4,2 ± 0,04 % і б2 7,2 ± 1,4 %).

Після традиційної терапії ми не змогли відзначити статистично значних змін імунологічних показників в групі порівняння № 2, хоча загалом відмічена деяка тенденція до їх покращення. В той же час у хворих основної групи зареєстровано підвищення, порівняно з показниками до лікування, абсолютної і відносної кількості моноцитів (0,28 ± 0,02·10 9/л і 4,8 ± 0,09 %, відповідно), ФЧ (3,20 ± 0,01), ПФЛ (58,2 ± 2,9 %), НСТ-тесту (1,83±0,12 %), а також зниження комплементарної активності сироватки крові (22,4 ± 2,1 од). Аналогічні зміни зареєстровані в хворих групи порівняння № 1, а саме: збільшення абсолютної і відносної кількості моноцитів (0,29 ± 0,01·10 9/л і 5,3 ± 0,12 %, відповідно), ФЧ (3,6 ± 0,05), НСТ-тесту (1,9 ± 0,04 %), зниження комплементарної активності сироватки крові (22,7 ± 1,1). Слід зазначити, що ці показники досягали рівня у здорових людей (особливо наочно в хворих групи порівняння № 1), що свідчить про те, що застосування у комплексній терапії запропонованих коригуючих препаратів, разом із специфічною терапією і усуненням патогенних грибів, сприяло підвищенню активності мікро- і макрофагальних реакцій. Це ми розцінюємо як показник підвищення рівня неспецифічного захисту організму.

Також після лікування у хворих на мікоз збільшувалася кількість Т-лімфоцитів переважно за рахунок зростання Т-хелперів (0,82 ± 0,01·10 9/л в основній групі і 0,83 ± 0,03·10 9/л у групі порівняння № 1), що сприяло істотному зростанню індексу Тн / Тs (2,49 ± 0,04 і 2,52 ± 0,02, відповідно в цих групах). Одночасно збільшувалося число натуральних кілерів (СД16+ - 0,21 ± 0,1 і СД56+ - 0,24 ± 0,01·10 9/л в основній групі і СД16+ - 0,22 ± 0,01 и СД56+ - 0,26 ± 0,03·109/л у групі порівняння № 1) без істотних зрушень Т- супресорів і В-лімфоцитів. Надзвичайно важливо, на наш погляд, зростання здатності Т-лімфоцитів до бласттранформації при контакті з ФГА (РБТЛ з ФГА 42,4 ± 2,8 % в основній групі і 43,2 ± 1,8 % в групі порівняння № 1).

Зміни показників гуморального імунітету у хворих основної групи були у вигляді збільшення середніх показників рівня Ig G (10,6 ± 0,4 г/л) і зниження рівня ЦІК (71,4 ± 4,2 од). У групі порівняння № 1 також підвищувався зміст Ig G (10,4 ± 0,3 г/л) і знизився ЦІК (67 ± 5,6 од).

Після проведеного лікування відмічена тенденція до нормалізації показників периферійного кровообігу у всіх спостережуваних осіб, особливо наочно - у хворих основної групи дослідження. При гіпертонічному типі поразок судин значно знизився індекс діастоли, що свідчить про покращення венозного відтоку крові (85 ± 0,5 %). Показники дікротичного індексу і модуля пружності свідчили про покращення тонусу венозних судин (85±0,12 % і 19,9±0,01 %, відповідно). Збільшення реографічного індексу і скорочення часу швидкого кровонаповнення відображало і покращення притоку крові (0,04 ± 0,01 Ом і 0,074 ± 0,002 сек, відповідно). При атеросклеротичному типі поразки судин хворих основної групи дослідження відмічене найменше коливання показників, тобто тенденція до їх покращення, що зумовлене найбільш вираженою органічною патологією.

Через 6 місяців після лікування антимікотиками системної дії з 20 спостережуваних пацієнтів у 1 чоловіка виник рецидив хвороби (після лікування екзифіном), а через 1-1,5 роки серед 12 спостережуваних хворих рецидиви виникли у 2 чоловік.

Висновки

У дисертації подано теоретичне обґрунтування і нове рішення наукового та практичного завдання, що полягає у підвищенні ефективності лікування шляхом розробки комплексного методу терапії хворих похилого і старечого віку на мікоз ступнів і оніхомікоз з супутніми захворюваннями з диференційованим призначенням антимікотиків системної дії, засобів патогенетичної терапії, і оригінального лаку для нігтів зовнішньо.

1. У хворих на мікоз ступнів похилого та старечого віку, довгий час страждаючих грибковою інфекцією, патологічний процес зумовлений Tr. rubrum, більш рідко Tr. interdigitale, дріжджоподібними і пліснявими грибами. Встановлено, що осередок ураження частіше виражений рясним лущенням і сухістю шкіри, тотальним залученням нігтів по гіпертрофічному типу з їх вростанням у навколишні м'які тканини і вираженим піднігтьовим гіперкератозом.

2. Доведено, що гістомофологічно мікозу ступнів в осіб похилого та старечого віку належить: розпушування з утворенням порожнин у роговому шарі, діскератоз, акантоз і гіперкератоз, наявність довгих розташованих хаотично ниток міцелія гриба на всьому протязі нігтів, але без уражання кістно-мозкового каналу, у верхніх відділах власне шкіри – розширення і проліферація капілярів з перинуклеарними інфільтратами з лімфоцитів, фібробластів, гістіоцитів.

3. Встановлено, що у хворих похилого і старечого віку з супутніми захворюваннями зміни імунологічних показників мають різновекторний характер. Так, зниження ФЧ і пригнічення НСТ-теста поєднується з підвищеною комплементарною активністю, а падіння рівней Ig G і Ig М із зростаючою концентрацією ЦІК. Крім того, у таких осіб спостерігається зниження кількості СД 3+, СД 4+, СД 16+, СД 56+ клітин. Відсутність наведених змін у пацієнтів з аналогічною вісцеральною патологією, але при відсутності грибкової інфекції свідчить про імуноагресивну дію мікоантигенів.

4. Порушення периферійної васкуляризації у спостережуваних хворих характеризується зменшенням швидкості кровотоку, пригніченням тонусу судин і зниженням їх пружності, підвищенням венозного тиску, які зумовлюють недостатність капілярного кровообігу і, відповідно, трофічні зміни.

5. Зниження рівня мелатонін-сульфату в сечі у хворих, що спостерігалися, відображає розвиток дезадаптаційних явищ і зниження напруги захисно-пристосувальних реакцій, що сприяє розвитку фунгальної інфекції.

6. Проведені нами дослідження дозволили рекомендувати диференційоване застосування ламізилу та екзифіну при дерматоміцетній інфекції, орунгалу - при змішаній, патогенетичних препаратів, проведення попереднього відшарування нігтів при гіпертрофічному типі їх ураження, особливо у хворих з протипоказаннями до прийому антимікотиків системної дії і вперше науково обгрунтувати та впровадити віта-мелатонін, а також екстемпорально виготовляємий протигрибковий лак для зовнішнього лікування нігтів. Використання указаних терапевтичних засобів доповнювалося відповідними профілактичними заходами.

7. Після проведеного лікування у 82,4 % хворих, що вживали антимікотики системної дії, зареєстровано етіологічне одужання (у хворих, що використовували лише зовнішню протигрибкову терапію, цей показник складав лише 28,2 %) при скороченні строків лікування на 0,5 – 1 міс за умови належної переносимості препаратів, з сприятливими зрушеннями показників функціональних та імунологічних досліджень та задовільними результатами лікування у віддалені строки.

Список наукових праць, опублікованих за темою дисертації

1. Лукьяненко А.И., Терханова И.В. Этиология и клиника онихомикозов у лиц различных возрастных групп, отягощенных сопутствующей патологией и профессиональными вредностями // Дерматология. Косметология. Сексопатология. – 2001. – №1 (4). – С. 73-76.

2. Федотов В.П., Терханова И.В. Эффективность и отдаленные результаты применения системных антимикотиков у больных онихомикозом // Дерматологія та венерологія. – 2002. - № 2 (16). – С. 32-34.

3. Терханова И.В. Некоторые актуальные вопросы патогенеза и терапии онихомикозов у лиц пожилого возраста с сопутствующей соматической и психической патологией // Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2003. - № 2 (9). – С. 47-52

4.Терханова И.В., Федотов В.П. Терапевтические подходы к лечению больных онихомикозом в пожилом возрасте // Сучасні проблеми дерматовенерології, косметології та управління охороною здоров’я. Збірник наукових праць. Випуск 3. – Харків., 2004. - С. 223-225.

5. Терханова И.В. Значение сосудистых и неврологических нарушений в развитии дерматомикозов у лиц пожилого и старческого возраста, страдающих психо-неврологической и сердечно-сосудистой патологией // Дерматология. Косметология. Сексопатология. – 2001. – № 2-3 (4). – С. 17-20.

6. Терханова И.В., Федотов В.П., Рябухин С.К. Комплексное лечение онихомикозов стоп // Науково-практична конференція „Сучасні аспекти етіопатогенезу, діагностики, клініки та лікування в дерматовенерології і косметології”. Збірник науково-практичних робіт. – Донецьк, 2003, - С. 49-51.

7. Федотов В.П., Терханова И.В., Ковальская Е.А. Экзифин в комплексной терапии онихомикозов у больных пожилого возраста с сопутствующей нервно-психической и сердечно-сосудистой патологией // Сучасні проблеми дерматовенерології, косметології та управління охороною здоров’я. Збірник наукових праць. Випуск 3. – Харків, 2004. - С. 220-222.

8. Терханова И.В., Федотов В.П., Кузьмина И.Н. Комплексное лечение больных онихомикозами стоп у лиц пожилого возраста // Актуальные вопросы дерматологии и косметологии. Сборник работ. - Одесса, 2003. - С.110-112.

9. Терханова И.В. Особенности патогистологических изменений ногтей при онихомикозе // Дерматология. Косметология. Сексопатология. – 2004. – № 1-2 (7). – С. 202.

10.Терханова И.В. Микозы и онихомикозы стоп в пожилом и старческом возрасте // 3 міжнародна медична конференція студентів та молодих вчених „Медицина - здоров’я – XXI сторічча” 26-28 вересня 2002р. Збірник тез. - Дніпропетровськ, 2002, - С. 201-202.

11.Терханова И.В., Федотов В.П. Особенности патогенеза микозов стоп у лиц пожилого возраста с сопутствующей психо-неврологической и сердечно-сосудистой патологией // Материалы I съезда микологов России. Тезисы докладов. - Москва, 2002. - С. 344-345.

12. Терханова И.В., Федотов В.П. Эпидемиологические и клинические особенности онихомикозов у лиц пожилого возраста, отягощенных сопутствующей патологией // Нові методи лікування в дерматовенерології та косметології (2001). Збірник науково-практичних робіт. – Донецьк, 2001. - С.27-28.

13. Терханова И.В., Федотов В.П. Особенности возникновения, клинических проявлений, терапии онихомикозов у лиц пожилого возраста, отягощенных сопутствующей патологией // Материалы 4 съезда дерматологов и венерологов республики Беларусь. - Минск, 2001. - С. 214-215.

14. Терханова И.В., Федотова А.Я. Клинико-лабораторные параллели при онихомикозах у лиц пожилого и старческого возраста // Проблемы медицинской микологии. – 2002. – Т.4., №2. – С. 96-97.

15. Терханова И.В. Микозы стоп // Дерматология. Косметология. Сексопатология. – 2002. – № 1-2 (5). – С. 34.

16. Федотов В.П., Семенуха К.В., Терханова И.В. и др. Дифференцированная иммунокоррекция с использованием препаратов циклоферона в терапии больных дерматозами // Журнал дерматовенерологии и косметологии им. Торсуева. – 2002. - № 3-4. – С. 39-51.

17. Терханова І.В. Клініко-лабораторні особливості мікозів і оніхомікозів ступнів у осіб похилого та старечого віку, методи терапії і профілактики // Дерматология. Косметология. Сексопатология. – 2005. – № 1-2 (8). – С. 5-11 .

18. Пат. № 52022 Україна, МПК 7А61К33/00. Спосіб комплексного лікування оніхомікозу: Пат. № 52022 Україна, МПК 7А61К33/00 Терханова И.В., Федотов В.П. (Україна); - № 2002010059; заявл. 03.01.2002; опубл. 16.12.2002, бюл. №12.

19.