МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Ткаченко Ольга Віталіївна

УДК: 616.12-008.331.1-07-085

РОЛЬ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕСУ І ЕНДОТЕЛІАЛЬНОЇ ДИСФУНКЦІЇ В РЕМОДЕЛЮВАННІ ЛІВОГО ШЛУНОЧКА СЕРЦЯ ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ КАРВЕДІЛОЛОМ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ

14.01.11 – кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Запоріжжя – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Запорізькій медичній академії післядипломної освіти, м. Запоріжжя.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Фуштей Іван Михайлович, Запорізька медична академія післядипломної освіти,

завідувач кафедри терапії, клінічної фармакології та ендокринології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Крайдашенко Олег Вікторович, Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри клінічної фармакології, фармації та фармакотерапії;

доктор медичних наук, професор Курята Олександр Вікторович, Дніпропетровська медична академія, завідувач кафедри госпітальної терапії № 1 та профпатології.

Провідна установа:

Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, м. Київ, відділ гіпертонічної хвороби.

Захист дисертації відбудеться „ 5 ” липня 2005 р. о 15 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 17.600.02 у Запорізькому державному медичному університеті (69035, м. Запоріжжя, проспект Маяковського, 26)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Запорізького державного медичного університету (69035, м. Запоріжжя, проспект Маяковського, 26)

Автореферат розісланий „ 2 ”червня 2005 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор Волошин М. А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) – одне з найпоширеніших хронічних захворювань людини. За статистичними даними Міністерства охорони здоров’я, в Україні у 2003 році зареєстровано понад 9,8 млн. людей з АГ, що становить 23,4 % дорослого населення (Свіщенко Є.П., Багрій А.Є., Єна Л.М., Коваленко В.М., 2004). Медико-соціальне значення цієї проблеми знайшло своє відображення у розробці Національної програми профілактики і лікування АГ в Україні (Свіщенко Є.П., 2000). Смертність від захворювань серцево-судинної системи становить 62 %, основним фактором ризику її є підвищення артеріального тиску (АТ), яке сприяє збільшенню маси міокарда (ММ) лівого шлуночка (ЛШ) серця та зміні його геометрії – розвитку ремоделювання міокарда. Встановлено, що при гіпертонічній хворобі (ГХ) ремоделюванню підлягає також судинне русло, найбільш виразні зміни розвиваються в резистивних артеріях (John S. та ін., 2001; Haegerty A.M., 2003). Крім того, описано розвиток дисфункції ендотелія (Визир В.А. та ін, 2003; Taddei S. та ін., 2004). Вказані структурні зміни можуть залежати не тільки від тяжкості та тривалості захворювання, але й від порушення балансу в системі окислювально-антиокислювальних процесів, метаболізму оксиду азоту в сироватці крові (Курята О.В., 1999; Ковальова О.М. та ін., 2003). До теперішнього часу не зясовано, які фактори є вирішальними в розвитку ремоделювання серця та судин у хворих на ГХ. Усе більше з’являється доказів про важливе місце оксидативного стресу в патогенезі ГХ та розвитку структурно-функціональних змін серцево-судинної системи (Ланкин В.З. та ін., 2000; Куроедов А.Ю. та ін., 2001; Голиков А.П. та ін., 2002). У зв’язку з цим актуальною стає проблема виявлення і медикаментозної корекції вільнорадикальних порушень у хворих на ГХ.

В останні роки велику увагу приділяють застосуванню нових препаратів різних груп, які рекомендуються з позицій доказової медицини в лікуванні ГХ. -адреноблокатори становлять основу антигіпертензивної терапії. Проте наявність у класичних -адреноблокаторів першого та другого покоління ряду побічних ефектів, відсутність впливу на ремоделювання міокарда та ендотеліальну дисфункцію обмежує їх застосування при ГХ. На увагу заслуговує вивчення нового -адреноблокатора третього покоління карведілолу, який має додаткові властивості 1-блокатора та антиоксиданту, що може відігравати провідну роль при лікуванні хворих на ГХ (Воронков Л.Г., 2004; Берко Г.К., Бурдейна Л.В., 2004). Однак недостатньо вивчено його вплив на показники АТ при різних ступенях АГ, структурно-функціональний стан міокарда, у тому числі при різних варіантах його ремоделювання, функціональний стан артерій м’язового типу, вміст оксиду азоту в сироватці крові і, що найбільш важливо, – на рівень вільнорадикального метаболізму. Вирішення цих питань є актуальним і перспективним для визначення ефективності й доцільності застосування карведілолу у хворих на ГХ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до тематики НДР кафедри терапії, клінічної фармакології та ендокринології Запорізької медичної академії післядипломної освіти: „Ішемічна хвороба серця в поєднанні з гіпертонічною хворобою: клінічні прояви, гемодинаміка та деякі пресорні нейрогуморальні регуляторні субстанції”, № держреєстрації 0100U001183. В рамках зазначеної теми автором проводився підбір тематичних хворих, їх клінічне обстеження, дослідження стану внутрішньосерцевої гемодинаміки за допомогою ехокардіографії, статистичний аналіз отриманих результатів.

Мета і задачі дослідження: визначити роль оксидативного стресу та ендотеліальної дисфункції у механізмах ремоделювання лівого шлуночка серця у хворих на гіпертонічну хворобу й оптимізувати коригувальну терапію карведілолом.

Для досягнення поставленої мети визначено такі задачі:

1) вивчити процеси оксидативного стресу - генерації вільних радикалів і стан антиокислювальних резервів в сироватці крові та їх динаміку залежно від ступеня артеріальної гіпертензії у хворих на гіпертонічну хворобу;

2) оцінити зміни системної гемодинаміки і структурно-функціонального стану лівого шлуночка серця у хворих на гіпертонічну хворобу залежно від ступеня артеріальної гіпертензії та ремоделювання міокарда;

3) вивчити функціональний стан ендотелія артерій м’язового типу і вміст кінцевих метаболітів оксиду азоту в процесі розвитку і становлення гіпертонічної хвороби;

4) дати характеристику вільнорадикальним процесам і вмістові кінцевих метаболітів оксиду азоту у хворих на гіпертонічну хворобу залежно від стану кардіогемодинаміки в процесі ремоделювання серцево-судинної системи;

5) визначити вплив карведілолу на вільнорадикальні процеси, ендотеліальну функцію, структурно-функціональний стан серцево-судинної системи у хворих на гіпертонічну хворобу.

Об’єкт дослідження: хворі на гіпертонічну хворобу І-ІІ стадії.

Предмет дослідження: рівень оксидативного стресу в сироватці крові, вміст кінцевих метаболітів оксиду азоту в сироватці крові, системна та внутрішньосерцева гемодинаміка, функціональні властивості артерій м’язового типу у хворих на гіпертонічну хворобу та їх динаміка під впливом монотерапії карведілолом.

Методи дослідження: хемілюмінесцентний метод дослідження сироватки крові – для інтегрального оцінювання активності вільнорадикальних і антиоксидантних процесів, визначення вмісту кінцевих метаболітів оксиду азоту в сироватці крові за методом Грисса, ехокардіографія – для характеристики системної та внутрішньосерцевої гемодинаміки, венозна плетизмографія з проведенням проби з реактивною гіперемією для оцінювання функціонального стану ендотелія артерій м’язового типу.

Наукова новизна одержаних результатів. У дослідженні на основі комплексного підходу вперше встановлено особливості стану вільнорадикальних процесів і антиокислювальної активності сироватки крові в зіставленні із вмістом кінцевих метаболітів оксиду азоту в процесах ремоделювання лівого шлуночка серця та резистивних судин у хворих на ГХ, що дає підставу визначити їх роль у патогенетичних механізмах розвитку й становлення ГХ; встановлено кореляційну залежність між показниками вільнорадикальних процесів, антиокислювальної активності, дисфункції ендотелія судин, системної та внутрішньосерцевої гемодинаміки в пацієнтів з ГХ І-ІІ стадії. Встановлено стан системної гемодинаміки, структурно-функціональний стан ЛШ та ендотелія артерій м’язового типу у хворих на ГХ залежно від ступеня АГ, типу ремоделювання ЛШ та стану метаболізму вільних радикалів, антиокислювальних резервів та кінцевих метаболітів оксиду азоту. Одержано нові дані щодо комплексного впливу терапії карведілолом на процеси оксидативного стресу, функціональний стан артерій м’язового типу та порушення внутрішньосерцевої й системної гемодинаміки у хворих на ГХ.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлений взаємозв’язок між показниками внутрішньосерцевої, системної гемодинаміки, станом дисфункції ендотелія резистивних судин і патогенетичний вплив на ці механізми вільнорадикальних та антиоксидантних процесів у розвитку ремоделювання серцево-судинної системи у хворих на ГХ дає підставу вважати, що в корекції цих порушень необхідна комплексна терапія, яка включає антиоксидантну. Зважаючи на тісний кореляційний зв’язок між показниками внутрішньосерцевої, системної та периферичної гемодинамік, з одного боку, і показниками вільнорадикального й антиоксидантного процесів, з іншого, рівень оксидативного стресу може бути маркером ступеня тяжкості ГХ та ремоделювання серцево-судинної системи. -адреноблокатор нового покоління карведілол, з урахуванням позитивного комплексного впливу на кардіогемодинаміку, процеси ремоделювання серцево-судинної системи, ендотеліальну функцію та рівень оксидативного стресу, може бути рекомендований для монотерапії ГХ І-ІІ стадії.

Отримані дані щодо визначення рівня оксидативного стресу та його значення в формуванні ендотеліальної дисфункції судин та ремоделюванні лівого шлуночка серця, а також корекції цих змін карведілолом у хворих на ГХ впроваджені в практику роботи терапевтичних та кардіологічних відділень Запорізької 10-ої міської клінічної лікарні, Запорізького обласного кардіологічного диспансеру, Запорізької Басейнової лікарні, Комунальної установи медико-санітарної частини “Запоріжсталь” і “Дніпроспецсталь” та використовуються в навчальному процесі на кафедрах Запорізького державного медичного університету та Запорізької медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Автором роботи особисто сформульовано мету й завдання дослідження, проведено літературний пошук та узагальнено його результати, здійснено клінічне обстеження всіх пацієнтів і осіб, включених до контрольної групи, виконано інструментальні й лабораторні дослідження, лікування хворих і контроль за його ефективністю. Самостійно проводилась статистична обробка результатів дослідження, оформлення дисертаційної роботи. Особисто автором сформульовано висновки, практичні рекомендації, відібрано дані, що лягли в основу опублікованих статей.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації були представлені на 63-й і 64-й підсумкових науково-практичних конференціях Запорізького державного інституту удосконалення лікарів (Запоріжжя, 2002, 2003 рр.), Всеукраїнській науково-практичній конференції „Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування” (Івано-Франківськ, 2003 р.), 1-й міжвузівській конференції молодих учених „Актуальні питання медицини і фармації” (Запоріжжя, 2003 р.), XV з’їзді терапевтів України (Київ, 2004 р.), VIII міжнародному медичному конгресі студентів і молодих учених (Тернопіль, 2004 р.), науково-практичній конференції молодих учених „Актуальні питання медицини і фармації” (Запоріжжя, 2004 р.), VII національному конгресі кардіологів України (Дніпропетровськ, 2004 р.).

Апробація дисертації проведена 17 лютого 2005 року на спільному засіданні кафедр терапії, клінічної фармакології та ендокринології; терапії, фізіотерапії та курортології; сімейної медицини Запорізької медичної академії післядипломної освіти.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 робіт, з них 5 статей у виданнях, рекомендованих ВАК України, 12 робіт написані без співавторів.

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладено на 167 сторінках друкованого тексту, проілюстровано 28 таблицями, 19 рисунками. Робота складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, аналізу й результатів власних досліджень, висновків і практичних рекомендацій. Список використаних джерел містить 308 літературних найменувань, з яких 151 - кирилицею, 157 – латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. Нами було проведене комплексне обстеження та динамічне спостереження за 150 хворими на ГХ І-ІІ стадії, 139 з яких проходили стаціонарне лікування в терапевтичній клініці Запорізької обласної клінічної лікарні, а 11 – знаходилися на амбулаторному лікуванні в поліклініці Запорізької обласної клінічної лікарні. Діагноз ГХ, її стадію та ступінь АГ встановлювали згідно з рекомендаціями експертної групи ВООЗ – МТГ (1999) і Українського кардіологічного товариства (2002). Серед них – 80 чоловіків та 70 жінок. Вік хворих становив від 20 до 65 років, у середньому – (52,39±0,82) років, тривалість захворювання - від 2 до 10 років, у середньому – (6,32±2,51) років. До складу основної групи увійшли 25 пацієнтів, які отримали у формі монотерапії карведілол („Кориол”, фірма “KRKA”). У дослідження не включалися пацієнти з симптоматичною АГ, з клінічно значущою супутньою патологією, особливо з захворюваннями та синдромами, для яких доведеною є зміна вільнорадикальних процесів. Групу контролю становили 30 практично здорових осіб аналогічного віку й статі.

Згідно з рівнем АТ, усі хворі на ГХ були поділені на 3 групи. До першої групи ввійшли 16 пацієнтів з 1 ступенем АГ, до другої - 71 пацієнт з 2 ступенем, до третьої - 63 пацієнта з 3 ступенем АГ. За віком хворі були поділені на три групи: 1 група – 20-34 роки, 2 група – 35-49 років, 3 група – 50-65 років.

Крім загальноприйнятих досліджень, особам, за якими здійснювалися спостереження, проводили ехокардіографічне дослідження серця на апараті „Sim 5000 Plus” (Італія). Чотири типи структурно-геометричного ремоделювання ЛШ визначали за A. Ganau (1992). Дослідження параметрів артеріального кровотоку в артеріях м’язового типу здійснювали за допомогою венозної оклюзійної плетизмографії з виконанням проби з реактивною гіперемією. Вивчення вільнорадикального метаболізму в сироватці крові у хворих на ГХ проводили за допомогою хемілюмінесцентного методу із використанням хемілюмінесцентного каналу люміагриометра „LUMIAGGREGOMETER MODEL 400”, обладнаного реєстратором „Linear 2030-0000”. Реєстрували спонтанну хемілюмінесцентну активність сироватки крові (СХЛ), загальну антиокислювальну активність (АО) крові вивчали за гасінням сироваткою вільних радикалів, які генеруються при окисленні рибофлавіну гідроксилрадикалами, що утворюються в реакції Фентона в модельній системі. Визначення вмісту кінцевих метаболітів оксиду азоту (NOx) в сироватці крові хворих на ГХ проводили методом, розробленим у лабораторії кафедри госпітальної терапії-2 Запорізького державного медичного університету.

Вплив 12-тижневої монотерапії ?-блокатором карведілолом на показники структурно-функціонального стану серцево-судинної системи та вільнорадикальні процеси, а також вміст NOx в сироватці крові було вивчено у 25 хворих на ГХ, які відреагували на терапію препаратом, із котрих у 11 пацієнтів зареєстрована АГ 2 ступеня, у 14 – 3 ступеня. Початкова доза препарату становила 25 мг на добу, якщо через 10 діб після початку терапії карведілолом рівень систолічного АТ (АТс) не знизився на 10 %, а діастолічного (АТд) – на 5 %, дозу препарату збільшували до 50 мг на добу (11 пацієнтів – 44 %).

Отримані величини подано у вигляді: вибіркове середнє значення ± стандартна помилка вибіркового середнього значення. Оцінювання розбіжностей вибіркових сукупностей проводили, використовуючи t-критерій Student. Оцінювання ступеня взаємозв’язку між парами незалежних ознак, виражених у кількісній шкалі, здійснювалося за допомогою коефіцієнта рангової кореляції Pearson. – r. Усі статистичні процедури виконували з використанням пакетів прикладних програм - „SPSS® 7.0” (SPSS Inc.), “Microsoft® Excel 2000” (Microsoft®), “STATISTICA® for WINDOWS 5.0” (StatSoft Inc.).

Результати дослідження та їх обговорення. Проведені нами дослідження дали змогу встановити, що в обстежених хворих на ГХ наявне порушення вільнорадикального метаболізму, яке проявляється достовірним збільшенням СХЛ активності сироватки крові в 2,4 рази та зниженням загальної АО в 2,1 рази порівняно з даними контрольної групи. Виявлено достовірне зниження вмісту NOx в сироватці крові в 1,7 рази порівняно з даними контрольної групи (Р<0,001). Достовірної різниці між показниками в осіб різної статі та віку виявлено не було. Ступінь зміни показників, що вивчалися, достовірно збільшувався з підвищенням ступеня АГ. Так, рівень СХЛ сироватки крові був максимальним у пацієнтів з 3 ступенем АГ (4,10±0,10) відн.од., при 2 ступені цей показник становив (2,96±0,05) відн.од., при 1-му – (2,25±0,06) відн.од.; АО сироватки знижувалась зі зростанням рівня АТ – при 3 ступені АГ показник становив (20,35±1,08) у.о., при 2-му – (38,31±0,67) у.о., при 3-му – (49,89±1,12) у.о.; а показник NOx був достовірно нижчим в осіб з 3 ступенем АГ і дорівнював (13,64±0,59) мкмоль/л порівняно з (16,12±0,45) мкмоль/л при 2 ступені та (17,81±0,67) мкмоль/л – при 1 ступені АГ. Дані кореляційного аналізу підтверджують високий достовірний взаємозв’язок між рівнем АТ, оксидативним стресом та вмістом NOx в сироватці крові. Виявлена зворотна залежність між АО та АТс (r=-0,93), АТд (r=-0,66), СХЛ (r=-0,85), а також пряма – між СХЛ та АТс (r=0,92), АТд (r=0,71). Показник NOx мав зворотній взаємозв’язок з АТс (r=-0,38), АТд (r= -0,32), СХЛ (r=-0,32) та прямий з АО (r=0,37).

При дослідженні системної гемодинаміки в обстежених хворих зі збільшенням ступеня АГ зафіксовано достовірне прогресуюче підвищення рівня АТ та загального периферичного опору судин (ЗПОС) порівняно з контролем. У пацієнтів з 1 ступенем АГ АТс порівняно з контролем був вищим на 25,18 %, АТд - на 26,95 %, АТ середній (АТ сер) - на 26,16 % (Р<0,001), ЗПОС - на 26,35 % (Р<0,01); при 2 ступені АГ спостерігалося підвищення АТс на 39,21 %, АТд - на 38,98 %, АТсер - на 39,08 %, ЗПОС – на 34,81 % (Р<0,001) порівняно з контрольною групою; при 3 ступені підвищення цих показників становило 63,00; 58,91; 60,79 та 46,52 %, відповідно (Р<0,001). При аналізі показників внутрішньосерцевої гемодинаміки в осіб з 1 ступенем АГ достовірних змін порівняно з контролем виявлено не було, при 2 та 3 ступенях – зафіксовано достовірне збільшення показників кінцево-діастолічного розміру (КДР), кінцево-систолічного розміру (КСР), кінцево-діастолічного об’єму (КДО), кінцево-систолічного об’єму (КСО), зниження фракції викиду (ФВ), збільшення розмірів задньої стінки (ЗС) ЛШ, міжшлуночкової перегородки (МШП), лівого передсердя (ЛП), а також підвищення тиску заклинювання легеневих капілярів (ТЗЛК) (Р<0,05). ММЛШ та ії індекс (ІММ) при 2 ступені АГ були достовірно підвищені на 20,41 % та 14,66 %, при 3 – на 49,92 % та 40,87 %, відповідно (Р<0,001).

При розподілі хворих на ГХ залежно від типу ремоделювання ЛШ нормальна геометрія (НГ) ЛШ була виявлена в 45 хворих (30 %), концентричне ремоделювання (КР) ЛШ - у 12 пацієнтів (8 %), концентрична гіпертрофія (КГ) ЛШ – у 34 пацієнтів (23 %), ексцентрична гіпертрофія (ЕГ) ЛШ – у 59 хворих (39 %). Вивчення типів ремоделювання ЛШ дало змогу встановити, що в пацієнтів з 1 ступенем АГ переважає НГЛШ, з 2 ступенем – спостерігається різноманітність типів ремоделювання, яка трансформується при 3 ступені в ЕГ та КГЛШ.

Найбільш високі цифри АТ відповідно до контролю зафіксовані в осіб з КГЛШ (Р<0,001). Порівняння значень КДО і КСО ЛШ при різних варіантах його ремоделювання показало, що КР та НГЛШ достовірно не відрізняються від показників контрольної групи, тоді як усі випадки гіпертрофії протікають з наростанням вказаних об’ємів (Р<0,001). Зниження скорочувальної функції міокарда (Vcf) також було найбільш виразним у групах з обома типами гіпертрофії. Проведені дослідження засвідчили, що ступінь гіпертрофії зумовлений достовірним збільшенням товщини ЗС ЛШ та МШП (Р<0,001). Показник ТЗЛК був найбільш підвищений в групі з КГ та ЕГЛШ (Р<0,001). Максимальне достовірне збільшення ММ та ІММЛШ порівняно з контролем спостерігалося в групі з КГЛШ (Р<0,001). Найбільш високий ЗПОС був зафіксований у хворих з КГ та КРЛШ (Р<0,001).

За результатами венозної оклюзійної плетизмографії з наростанням ступеня АГ визначається прогресуюче зниження об’ємної швидкості кровотоку в спокої (ОШКс) та після проби з реактивною гіперемією (ОШКрг) й підвищення регіонарного опору судин як у спокої (РОСс), так і після проби з реактивною гіперемією (РОСрг) (Р<0,001). Достовірне зниження коефіцієнта механочутливості (КМЧ) артерій м’язового типу свідчить про прогресування ендотеліальної дисфункції у цієї категорії хворих. При 1 ступені АГ даний показник був знижений у 13,64; при 2-му – у 19,93; при 3-му – у 28,14 разів порівняно з контрольною групою (Р<0,001). Ступінь погіршення кровотоку по артеріям м’язового типу, підвищення РОС та ендотеліальна дисфункція також залежали від типу ремоделювання ЛШ, з більш виразною патологічною динамікою при КГ та ЕГЛШ (Р<0,001).

Нами був проведений аналіз змін рівня вільнорадикальних процесів та вмісту NOx в сироватці крові хворих на ГХ залежно від типу ремоделювання ЛШ. Найбільш несприятливим в оксидативному плані є концентричний варіант гіпертрофії ЛШ, який має показники найбільш високої СХЛ та низької АО сироватки крові, а також найнижчий вміст NOx (табл. 1).

Здійснений кореляційний аналіз засвідчив, що показник ММЛШ достовірно корелював з показниками СХЛ (r=0,53), АО (r=-0,54), АТсер (r=0,67), РОСс (r=0,68), РОСрг (r=0,67), NОx (r=-0,35). Встановлено, що СХЛ та АО більшою мірою корелюють з рівнем АТсер (r=0,77, r=-0,75) і меншою – з даними ММЛШ (r=0,53, r=-0,54), що вказує на участь оксидативного стресу у

Таблиця 1

Особливості вільнорадикальних процесів та вмісту кінцевих метаболітів оксиду азоту в сироватці крові у хворих на гіпертонічну хворобу залежно від типу ремоделювання лівого шлуночка

Група хворих | СХЛ,

відн. од. | АО,

у.о. | NOх,

мкмоль/л

Здорові (n=30) | 1,41±0,01 | 68,10±0,79 | 25,16±0,30

Нормальна геометрія ЛШ (n=45) | 2,71±0,08* | 41,48±1,50* | 16,53±0,56*

Концентрична гіпертрофія ЛШ (n=34) | 3,96±0,14* | 23,18±1,50* | 14,07±0,71*

Концентричне ремоделювання ЛШ (n=12) | 3,19±0,11* | 37,06±2,72* | 17,26±1,56*

Ексцентрична гіпертрофія ЛШ (n=39) | 3,52±0,11* | 29,70,48* | 14,700,56* |

Примітка. * - достовірність відмінностей показників порівняно з контролем (Р<0,001).

формуванні гіпертрофії ЛШ. Тісні взаємозв’язки між показниками рівня оксидативного стресу та структурно-функціональним станом серця і судин були виявлені при всіх ступенях АГ та типах ремоделювання ЛШ, включаючи 1 ступінь АГ та НГ ЛШ.

Але найбільш високий взаємозв’язок між цими показниками зафіксовано в групах з 3 ступенем АГ, КГ та ЕГЛШ: СХЛ та АО з АТсер (r=0,81, r=-0,74), КДО (r=0,49, r=-0,83), КСО (r=0,52, r=-0,45), ММЛШ (r=0,65, r=-0,82), ІММЛШ (r=0,58, r=-0,84), ЗПОС (r=0,46, r=-0,49), ОШКс (r=-0,83, r=0,81), ОШКрг (r=-0,65, r=0,72), РОСс (r=0,87, r=-0,73), РОСрг (r=0,71, r=-0,68), КМЧ (r=-0,52, r=0,67), а також між собою (r=-0,86). Показник NOx мав негативний взаємозв’язок з рівнем АТсер (r=-0,53), КДО (r=-0,35), КСО (r=-0,71), ММЛШ (r=-0,47), ІММЛШ (r=-0,39), ЗПОС (r=-0,41), РОСс (r=-0,38), РОСрг (r=-0,57), СХЛ (r=-0,42), а також позитивний - з ФВ (r=0,42), Vcf (r=0,39), ОШКс (r=0,36), ОШКрг (r=0,39), КМЧ (r=0,39).

У результаті 12-тижневої монотерапії карведілолом у більшості хворих зафіксовано значне зменшення кількості та вираженості суб’єктивних скарг. У 86 % хворих зникли кардіальні скарги, у 73 % - церебральні, у 90 % - астено-невротичні розлади. Переносність препарату була гарною, незначні побічні ефекти (запаморочення і нудота, викликані падінням АТ) реєструвалися лише у 4 % хворих (одна особа), мали тимчасовий характер і не потребували корекції чи скасування препарату.

Частота серцевих скорочень у обстежених з 2 ступенем АГ була недостовірно знижена через 4 тижні монотерапії карведілолом на 5,47 %, після 12-тижневого курсу – на 7,38 %, при 3 ступені – на 4,99 % та 7,14 %, відповідно (Р>0,05). Істотне зниження АТ було зареєстровано вже до 4 тижня лікування, до 12 тижня спостерігався стабільний гіпотензивний ефект. У пацієнтів з 2 ступенем АГ АТс достовірно знизився на 19,22 %, АТд - на 15,22 %, АТсер – на 17,07 % (Р<0,001). При 3 ступені АГ АТс достовірно знизився на 29,92 %, АТд - на 25,90 %, АТсер – на 27,79 % (Р<0,001).

Дослідження показали, що монотерапія карведілолом приводить до достовірного зниження рівня оксидативного стресу в сироватці крові у хворих на ГХ (табл. 2).

Таблиця 2

Динаміка вільнорадикальних процесів та вмісту кінцевих метаболітів оксиду азоту в сироватці крові у хворих на гіпертонічну хворобу в процесі монотерапії карведілолом

Показник,

одиниця вимірювання | 2 ступінь АГ, (n=11) | 3 ступінь АГ, (n=14)

до лікування | після лікування

(4 тижні) | після лікування

(12 тижнів) | до лікування | після лікування

(4 тижні) | після лікування

(12 тижнів)

СХЛ,

відн.од. | 2,92±0,41 | 1,73±0,35* | 1,45±0,25* | 4,00±0,26 | 2,92±0,22* | 1,92±0,24*

АО,

у.о. | 37,96±2,83 | 49,863,23* | 55,86,92* | 21,19±2,55 | 34,31±2,42* | 45,31±2,23*

NOх,

мкмоль/л16,301,28 | 22,77±1,89* | 25,66±1,42* | 11,71±1,23 | 18,98±1,57* | 23,41±1,35*

Примітка. * - достовірність відмінностей показників стосовно даних до лікування (Р<0,05).

Показник СХЛ у результаті 12-тижневої монотерапії знизився у пацієнтів з 2 та 3 ступенем АГ в 2,0 рази, (Р<0,001). АО сироватки крові при 2 ступені АГ достовірно зросла в 1,5 рази, при 3-му – в 2,1 рази (Р<0,001). Відзначено також достовірне підвищення вмісту NOx у сироватці крові в пацієнтів з 2 ступенем АГ в 1,6 рази, з 3-м – в 2,0 рази (Р<0,001).

Ендотелійпротекторний ефект препарату полягав у достовірному підвищенні ОШК та зниженні РОС як у спокої, так і після проби з реактивною гіперемією (табл. 3). ОШКс після 12 тижнів монотерапії карведілолом у пацієнтів з 2 ступенем АГ підвищилась на 17,21 %, ОШКрг - на 17,72 %, при 3 ступені – на 20,1 % та 17,64 %, відповідно (Р<0,02). КМЧ артерій м’язового типу у хворих з 2 ступенем АГ підвищився з мінус 21,16 до мінус 5,87 % (на 72,26 %), з 3 ступенем – з мінус 21,11 до мінус 8,07 % (на 61,77 %) (Р<0,001). РОСс при 2 ступені АГ знизився на 34,71 %, при 3-му – на 37,05 %, РОСрг – на 30,79 % та 37,8 %, відповідно (Р<0,001).

При вивченні впливу монотерапії карведілолом на показники системної та

Таблиця 3

Динаміка функціонального стану ендотелія артерій м’язового типу

у хворих на гіпертонічну хворобу в процесі монотерапії карведілолом

Показник,

одиниця вимірювання | 2 ступінь АГ, (n=11) | 3 ступінь АГ, (n=14)

до лікування | після лікування

(4 тижні) | після лікування

(12 тижнів) | до лікування | після лікування

(4 тижні) | після лікування

(12 тижнів)

ОШКп,

мл·100см-3·хв-1 | 2,15 0,03 | 2,43 0,03* | 2,52 0,02* | 1,990,05 | 2,190,04* | 2,390,05*

ОШКрг,

мл·100см-3·хв-1 | 14,62 0,23 | 16,4 0,17* | 17,21 0,18* | 14,400,23 | 15,950,16* | 16,940,23*

ОШКрг-р,

мл·100см-3·хв-1 | 17,33 0,25 | 18,01 0,04 | 18,22 0,04 | 17,410,07 | 17,690,08* | 17,990,06*

КМЧ, % | -21,161,81 | -9,711,31* | -5,87 1,71* | -21,112,14 | -12,341,42* | -8,071,60*

РОСп, у.о. | 59,761,59 | 46,931,84* | 39,021,31* | 68,021,65 | 56,131,44* | 42,821,78*

РОСрг, у.о. | 8,250,14 | 6,580,07* | 5,710,07* | 9,550,23 | 8,030,15* | 5,940,27*

Примітка. *- достовірність відмінностей показників стосовно даних до лікування (Р<0,05).

внутрішньосерцевої гемодинаміки спостерігається посилення його гемодинамічної активності зі збільшенням тяжкості ГХ. Поряд зі зниженням рівня АТ, препарат достовірно знижував ЗПОС та питомий периферичний опір судин до кінця 3-місячної терапії на 18,02 % та 19,9 %, відповідно, при 2 ступені АГ і на 17,01 % та 19,63 % - при 3-му (Р<0,01). Зміни з боку показників внутрішньосерцевої гемодинаміки полягали в недостовірному зниженні КДО, КСО, достовірному підвищенні Vcf (на 10,38 % при 2 ступені АГ, на 16,16 % - при 3-му (Р<0,05)), ФВ (при 3 ступені АГ - на 10,27 % (Р<0,05)), зниженні ТЗЛК (при 3 ступені АГ – на 11,79 % (Р<0,05)). Зафіксовано недостовірне зниження показників товщини ЗСЛШ, МШП, ЛП. Виявлена тенденція до зниження показників ММ та ІММЛШ, яка не набула достовірності в групі обстежених з 2 ступенем АГ, що, очевидно, пов’язано з малим терміном спостереження, а також з вихідною помірною гіпертрофією в цієї категорії хворих. При 3 ступені зниження даних показників у кінці 12-тижневої терапії було достовірним. У групі обстежених з 2 ступенем АГ показник ММЛШ недостовірно знизився на 10,17 %, ІММЛШ – на 8,63 %; при 3 ступені – достовірно на 11,4 % (Р<0,05).

У процесі аналізу взаємозв’язків між вихідним станом організму та ступенем впливу на нього монотерапії карведілолом визначена пряма залежність вираженості гіпотензивного ефекту препарату від вихідного рівня СХЛ та АО сироватки крові; динаміка ММЛШ та КМЧ артерій м’язового типу також залежала від вихідного рівня оксидативного стресу та вмісту NOx.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі вирішене актуальне наукове завдання кардіології – визначено роль оксидативного стресу у прогресуванні дисфункції ендотелія судин та ремоделюванні лівого шлуночка серця в процесі розвитку і становлення гіпертонічної хвороби, а також корекцію цих порушень.

1. У хворих на гіпертонічну хворобу виявлено порушення вільнорадикальних процесів, яке характеризується підвищенням рівня спонтанної хемілюмінесцентної активності сироватки крові в 2,4 рази та зниженням загальної антиокислювальної активності в 2,1 рази. Виявлено зниження вмісту кінцевих метаболітів оксиду азоту в сироватці крові в 1,7 рази. Ці зміни посилюються в міру прогресування артеріальної гіпертензії та ремоделювання міокарда й досягають максимуму при артеріальній гіпертензії 3 ступеня та концентричному варіанті гіпертрофії лівого шлуночка.

2. Розвиток і прогресування гіпертонічної хвороби супроводжується зниженням швидкості кровотоку по артеріям передпліччя та підвищенням регіонарного судинного опору як у спокої, так і після проби з реактивною гіперемією. Паралельно зі зростанням артеріального тиску зниження механочутливості ендотелія вказаних артерій свідчить про прогресування ендотеліальної дисфункції судин у цієї категорії хворих. Ступінь ендотеліальної дисфункції залежить від типу ремоделювання лівого шлуночка. Найбільш виразні зміни реєструються при концентричній та ексцентричній гіпертрофіях лівого шлуночка.

3. Установлені тісні кореляційні взаємозв’язки показників рівня вільнорадикальних процесів з даними структурно-функціональних змін серця та функціонального стану судин (рівень артеріального тиску, маса міокарда лівого шлуночка, фракція викиду, рівень кінцевих метаболітів оксиду азоту, регіонарний судинний опір у спокої та після проби з реактивною гіперемією) у групах з ексцентричною та концентричною гіпертрофіями лівого шлуночка. Рівень спонтанної хемілюмінесцентної активності та загальної антиокислювальної активності сироватки крові має тісний кореляційний зв’язок з показниками середнього гемодинамічного артеріального тиску (r=0,77; r=-0,75), масою міокарда (r=0,53; r=-0,54), що свідчить про участь оксидативного стресу в механізмах формування гіпертрофії лівого шлуночка.

4. Встановлена кореляційна залежність між рівнем вільнорадикальних процесів, з одного боку, та структурно-функціональним станом міокарда лівого шлуночка й резистивних судин, з іншого, яка проявляється вже при 1 ступені артеріальної гіпертензії, свідчить про значення оксидативного стресу в ремоделюванні серцево-судинної системи в розвитку гіпертонічної хвороби. Тісні взаємозв’язки між показниками рівня оксидативного стресу та індексом маси міокарда лівого шлуночка, регіонарним опором судин, коефіцієнтом механочутливості артерій м’язового типу можуть служити маркерами ступеня ремоделювання серця та судин у цієї категорії хворих.

5. Монотерапія карведілолом у хворих на гіпертонічну хворобу разом з достовірним зниженням артеріального тиску позитивно впливає на структурно-функціональний стан міокарда, викликаючи зниження маси міокарда лівого шлуночка, збільшуючи скорочувальну функцію міокарда, знижуючи загальний периферичний опір судин, потенціює ендотелійзалежну вазодилятацію резистивних судин.

6. Монотерапія карведілолом у хворих на гіпертонічну хворобу приводить до достовірного зниження рівня оксидативного стресу, яке проявляється в зниженні спонтанної хемілюмінесцентної активності в 2,0 рази, підвищенні загальної антиокислювальної активності сироватки крові (в 1,5 рази при 2 ступені АГ та в 2,1 - при 3-му), а також до збільшення вмісту кінцевих метаболітів оксиду азоту (відповідно, в 1,6 та в 2,0 рази).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Рівень оксидативного стресу у сироватці крові відображає ступінь тяжкості захворювання у хворих на гіпертонічну хворобу та може використовуватися як маркер перебігу захворювання.

2. Існуючий тісний взаємозв'язок між показниками внутрішньосерцевої, системної гемодинаміки, станом дисфункції ендотелія резистивних судин і патогенетичний вплив на ці механізми вільнорадикальних та антиоксидантних процесів у розвитку ремоделювання серцево-судинної системи у хворих на гіпертонічну хворобу дає підставу вважати доцільним коригувати ці порушення антиоксидантною терапією.

3. Зважаючи на потужний антиоксидантний ефект, позитивний вплив на системну та внутрішньосерцеву гемодинаміку, процеси ремоделювання лівого шлуночка серця та ендотелійпротекторну дію, карведілол може бути рекомендований для терапії у хворих на гіпертонічну хворобу як альтернативний медикаментозний засіб.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Ткаченко О.В. Состояние свободнорадикальных процессов у больных гипертонической болезнью в зависимости от степени артериального давления и состояния кардиогемодинамики // Актуальні питання медичної науки та практики: Зб. наук. пр. ЗМАПО – Запоріжжя: Дике Поле, 2004. – С. 349-354.

2. Ткаченко О.В. Динамика изменений оксидативного стресса, содержания конечных метаболитов оксида азота, центральной и периферической гемодинамики под влиянием монотерапии карведилолом у больных гипертонической болезнью // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: Зб. наук. статей. – Запоріжжя: Видавництво ЗДМУ, 2004. – С. 108-116.

3. Ткаченко О.В. Влияние кориола на параметры артериального кровотока в артериях мышечного типа у больных гипертонической болезнью // Актуальні питання медичної науки та практики: Зб. наук. праць ЗМАПО. – Запоріжжя: Дике поле, 2004. – С. 334-338.

4. Ткаченко О.В. Оксидативный стресс и ремоделирование левого желудочка у больных гипертонической болезнью // Вісник Сумського державного університету. Серія медицина. – 2004. - №11 (70). – С. 119-126.

5. Фуштей И.М., Ткаченко О.В. Изменение свободнорадикальных процессов при гипертонической болезни. Обзор // Запорожский медицинский журнал. – 2003. - № 4. – С. 73-77. (Особистий внесок здобувача полягає в проведенні пошуку літератури та написанні огляду літератури).

6. Курило О.В. Свободнорадикальное окисление липидов у больных гипертонической болезнью I стадии при монотерапии кориолом // Збірник наукових праць Запорізького державного інституту удосконалення лікарів (За матеріалами 63-ої науково-практичної конференції). – Запоріжжя: Дике Поле, 2002. – С. 117-120.

7. Курило О.В. Патофизиологическое и диагностическое значение оксидативного стресса при гипертонической болезни // Тезисы докладов научно-практической конференции врачей-интернов Запорожского государственного института усовершенствования врачей. – Запорожье, 2001. С. 25.

8. Курило О.В., Доценко Н.Я. Особенности свободнорадикальных процессов у пациентов с гипертонической болезнью // Матеріали Української науково-практичної конференції „Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації національної програми” / За ред. В.М. Коваленка, Г.В. Дзяка, Л.Т. Малої, М.І. Лутая, Г.С. Воронкова та ін. – К.: Моріон, 2002. – С.68. (Особистий внесок здобувача полягає в клінічному підборі хворих, проведенні хемілюмінесцентного дослідження, статистичної обробки отриманого матеріалу, його аналізу та підготовки до друку).

9. Курило О.В. Влияние кориола на состояние свободнорадикальных процессов у больных гипертонической болезнью // Галицький лікарський вісник: Тези доповідей всеукраїнської науково-практичної конференції „Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування”, Івано-Франківськ, 6 лютого 2003 року. – Івано-Франківськ, 2003. - Т. 10. - № 1. – С. 56.

10. Ткаченко О.В. Состояние периферической гемодинамики в зависимости от уровня свободнорадикальных процессов у больных ГБ I-II стадии // Тезисы докладов 1 Межвузовской конференции молодых ученых “Актуальные вопросы медицины и фармации”. – Запорожье, 2003. – С. 5-6.

11. Ткаченко О.В. Свободнорадикальные процессы и оксид азота у больных с гипертонической болезнью // Матеріали регіональної науково-практичної конференції „Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування”, Івано-Франківськ, 5 лютого 2004 року. - Івано-Франківськ, 2004. – С.104-105.

12. Ткаченко О.В. Роль свободнорадикальных процессов в развитии ремоделирования левого желудочка при гипертонической болезни // Матеріали VII Національного конгресу кардіологів України: Тези наукових доповідей / За ред. В.М. Коваленка, Г.В. Дзяка, М.І. Лутая, Г.С. Воронкова та ін. – К.: СПД Коляда О.П., 2004. – С. 135.

13. Ткаченко О.В. Влияние кориола на свободнорадикальные процессы, состояние центральной и периферической гемодинамики у больных гипертонической болезнью // Матеріали XV з’їзду терапевтів України. 21-23 квітня 2004 року. – К.: СПД Коляда О.П., 2004. – С.96.

14. Ткаченко О.В. Кориол в монотерапии умеренной формы эссенциальной гипертензии // Матеріали VIII Міжнародного медичного конгресу студентів та молодих учених. 10-12 травня 2004 року. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2004. – С. 37.

АНОТАЦІЯ

Ткаченко О.В. Роль оксидативного стресу і ендотеліальної дисфункції в ремоделюванні лівого шлуночка серця та їх корекція карведілолом у хворих на гіпертонічну хворобу. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 – кардіологія. – Запорізький державний медичний університет МОЗ України, Запоріжжя, 2005 р.

Дисертацію присвячено вивченню ролі оксидативного стресу у структурно-функціональній перебудові серця та ендотеліальної дисфункції судин у хворих на гіпертонічну хворобу та їх корекції карведілолом. Зі зростанням ступеня артеріальної гіпертензії та ремоделювання серця й судин встановлено прогресуюче збільшення рівня оксидативного стресу та зниження вмісту кінцевих метаболітів оксиду азоту в сироватці крові, які досягають максимуму при концентричній гіпертрофії лівого шлуночка та 3 ступені артеріальної гіпертензії. Аналіз кореляційної залежності між рівнем вільнорадикальних процесів у сироватці крові, з одного боку, та структурно-функціональним станом міокарда лівого шлуночка і резистивних судин, з іншого, свідчить про значення оксидативного стресу в ремоделюванні серця та судин уже на ранніх етапах розвитку гіпертонічної хвороби. Монотерапія карведілолом хворих на гіпертонічну хворобу приводить до достовірного зниження рівня оксидативного стресу, підвищення вмісту кінцевих метаболітів оксиду азоту в сироватці крові. Поряд зі зниженням артеріального тиску, карведілол має позитивний вплив на структурно-функціональний стан міокарда й судин у хворих на гіпертонічну хворобу.

Ключові слова: гіпертонічна хвороба, оксидативний стрес, оксид азоту, гіпертрофія лівого шлуночка, ремоделювання судин, карведілол.

АННОТАЦИЯ

Ткаченко О.В. Роль оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции в ремоделировании левого желудочка сердца и их коррекция карведилолом у больных гипертонической болезнью. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 – кардиология. – Запорожский государственный медицинский университет МЗ Украины, Запорожье, 2005 г.

Диссертация посвящена изучению процессов оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции сосудов у больных гипертонической болезнью, роли этих нарушений в развитии структурно-функциональных изменений левого желудочка сердца, а также возможности их коррекции карведилолом.

Объектом исследования были