ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ТЕСЛЮК РОМАН СВЯТОСЛАВОВИЧ

УДК 618.3+611-013.85+616-053.1:612.2+616.8-009.2

СТАН СИСТЕМИ МАТИ-ПЛАЦЕНТА-ПЛІД ПРИ ФУНКЦІОНАЛЬНИХ ПОРУШЕННЯХ ДИХАННЯ У ЖІНОК З НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНОЮ АСТЕНІЄЮ

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології Академії медичних наук України

Науковий керівник:

доктор медичних наук

ПОДОЛЬСЬКИЙ ВАСИЛЬ ВАСИЛЬОВИЧ,

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, завідувач відділення

проблем здоров’я жінки фертильного віку

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, член-кореспондент НАН і АМН України

Степанківська Галина Костянтинівна,

Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, (м.Київ) МОЗ України,

професор кафедри акушерства та гінекології №1

доктор медичних наук, професор

Сенчук Анатолій Якович,

Київський медичний інститут Української асоціації народної медицини, (м. Київ) МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства та гінекології

Провідна установа - Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології та перинатології

Захист відбудеться „ 08 ” лютого 2005 р. о 15.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальностями „Педіатрія”, „Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ-50, вул. Мануїльського,8).

Автореферат розісланий “4” січня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Квашніна Л.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. У структурі материнської та перинатальної захворюваності важливе місце посідає нейроциркуляторна астенія (НЦА) (Л.Є.Туманова, 1997; В.М.Запорожан, 2001; В.В.Подольський, 2002). За даними вітчизняних та закордонних авторів (В.В.Подольський, 1996; В.Є.Дашкевич, 1997; Ю.П.Вдовиченко, 2000; P.Nayer, 2003) вагітність і пологи у разі цієї патології часто ускладнюються гестозами, загрозою переривання вагітності, передчасними пологами, плацентарною недостатністю (ПН). Найбільш часто у жінок з цією патологією зустрічається гіпоксія плода (до 32%) (В.В.Подольський, 1996; Ю.П.Вдовиченко, 2000), що виникає внаслідок різних ушкоджуючих факторів, у тому числі ендокринних, метаболічних, циркуляторних, гіпоксичних, токсичних.

Одним із синдромів, який притаманний хворим на НЦА, є синдром респіраторних невротичних розладів, які належать до функціональних порушень зовнішнього дихання та зустрічаються в популяції жінок у 83-93% (Є.В.Андрущенко, 1997; Т.К.Анохін, 1999; А.В.Маколкін, 2000). Функціональні розлади вентиляційно-перфузійних взаємовідносин у вагітних, хворих на НЦА, впливають на розвиток гіпоксії в організмі жінки та плода.

В основі патогенезу НЦА лежить порушення стану функціональної рівноваги між адренергічною та холінергічною системами, зокрема, істотне порушення секреції та екскреції катехоламінів (Л.Є.Туманова, Н.Є.Читкайло, 1997). Водночас, у літературі відсутні відомості щодо вивчення ролі адренергічного та холінергічного дисбалансу у виникненні синдрому респіраторних розладів у хворих на НЦА та його прогресування під час вагітності. На сьогоднішній день практично не вивчені особливості порушень метаболізму біогенних амінів, роль моноаміноксидази (МАО) у виникненні та прогресуванні синдрому респіраторних розладів у разі НЦА, розвитку гіпоксії плода. Не встановлені механізми адаптації та дезадаптації систем протирадикального захисту, змін кислотно-лужної рівноваги, а також морфо-функціональних властивостей еритроцитів у патогенезі розладів метаболічного та респіраторного гомеостазу організму хворих на НЦА під час вагітності.

Отже, патогенез гіпоксії у системі мати-плацента-плід у хворих на НЦА вагітних із порушеннями функції зовнішнього дихання потребує подальшого, більш глибокого вивчення, на підставі якого слід розробляти нові методи диференційованого лікування з урахуванням варіанту перебігу захворювання, наявності типу та ступеня вираженості синдрому респіраторних розладів в умовах інтенсифікації процесів пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ), респіраторного та метаболічного ацидозу, пригнічення функціонування системи антиоксидантного захисту (АОЗ).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в інституті ПАГ АМН України і є фрагментом НДР: „Вивчити репродуктивне здоров’я жінок фертильного віку та розробити систему медичних заходів по підготовці до безпечного материнства” (№ держ. реєстрації 0101U000249, шифр теми ВК 20.00.02.01).

Мета дослідження – удосконалити та впровадити комплекс лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на корекцію респіраторних, гемодинамічних, метаболічних та гемореологічних розладів у разі функціональних порушень дихання у жінок з нейроциркуляторною астенією, що буде сприяти зниженню частоти ускладнень вагітності і пологів та перинатальної захворюваності.

Задачі дослідження:

1. Визначити характер функціональних порушень дихання у жінок з різними формами НЦА та їх вплив на перебіг вагітності та пологів.

2. Дослідити особливості вегетативного тонусу, гемодинамічних змін та функції зовнішнього дихання, легеневого газообміну та сонних апное у вагітних, хворих на НЦА із синдромом дихальних розладів залежно від терміну вагітності, варіанту захворювання та наявності ПН.

3. З’ясувати особливості стану кислотно-лужної рівноваги в динаміці вагітності жінок з НЦА залежно від варіанту перебігу захворювання та типу порушення функції зовнішнього дихання.

4. Вивчити інтенсивність процесів ПОЛ, ендогенної інтоксикації та стану систем антиоксидантного захисту у вагітних, хворих на НЦА залежно від варіанту перебігу захворювання та типу респіраторних розладів.

5. Дослідити морфофункціональні, катехоламіндепонуючі властивості еритроцитів та особливості метаболізму катехоламінів у динаміці вагітності у хворих на НЦА залежно від форми захворювання, типу респіраторних розладів та наявності ПН.

6. Визначити особливості функціонування плацентарного комплексу у вагітних, хворих на НЦА із синдромом респіраторних розладів за даними доплерометрії матково-плацентарного кровотоку, кольпоцитографічного дослідження та екскреції естріолу.

7. Провести клініко-параклінічні паралелі між вираженістю гіпоксичних змін в організмі жінок з функціональними порушеннями дихання при НЦА та станом плода і новонароджених за даними кардіотокографії та доплерометрії кровотоку в основних судинах плода.

8. На основі виявлених змін розробити комплекс заходів для вагітних з функціональними порушеннями дихання при НЦА для профілактики та лікування гіпоксії в системі мати-плацента-плід.

Об’єкт дослідження: перебіг вагітності та пологів, стан плода у вагітних жінок з функціональними порушеннями дихання, хворих на нейроциркуляторну астенію.

Предмет дослідження: функція зовнішнього дихання, система материнско-плодового кровообігу, морфо-функціональні властивості еритроцитів, особливості метаболічного та респіраторного гомеостазу, стан системи протиоксидантного захисту.

Методи дослідження: загальноклінічні, ендокринологічні, біохімічні, морфометричні, цитохімічні, фільтраційні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. У вагітних, хворих на НЦА визначені особливості функціональних респіраторних розладів та їх вплив на перебіг вагітності і пологів. З’ясовані особливості стану кислотно-лужного гомеостазу в динаміці вагітності у жінок з НЦА залежно від типу та ступеня порушення функції зовнішнього дихання (ФЗД). Встановлено взаємозалежність та взаємообумовленість порушень морфофункціонального стану еритроцитів з підсиленням процесів ПОЛ, ендогенної інтоксикації та декомпенсацією систем АОЗ у вагітних, хворих на НЦА із синдромом респіраторних розладів. Встановлені особливості депонування в еритроцитах та обміну катехоламінів у хворих на НЦА залежно від варіанту перебігу захворювання, типу респіраторних розладів, терміну вагітності та ускладнення вагітності ПН. Проведені клініко-патогенетичні паралелі між вираженістю гіпоксії в організмі вагітних, хворих на НЦА з функціональними порушеннями дихання, та станом плода і новонароджених. Доведений позитивний вплив кралоніну та нервохеелю на усунення клінічних проявів загострення НЦА у вагітних жінок, метаболічного ацидозу, підсилення потужності системи АОЗ, покращення мікроциркуляції, гальмування активності МАО, профілактики ускладнень вагітності та пологів, а разом із актовегіном та інстеноном, лікування ПН. Обґрунтована доцільність диференційованого призначення актовегіну та інстенону залежно від варіанту перебігу НЦА, провідних клінічних синдромів, типу респіраторних розладів.

Практичне значення одержаних результатів. Обґрунтована необхідність корекції респіраторних, метаболічних, реологічних розладів шляхом відновлення фонду буферної ємності крові, підсилення системи АОЗ, відновлення здатності еритроцитів до депонування катехоламінів, встановлення рівноваги нейро-ендокринних та мембрано-рецепторних комплексів з метою зниження респіраторної дисфункції та гіпоксії у системі мати-плацента-плід. Визначення активності МАО, а також морфофункціональних та катехоламіндепонувальних властивостей еритроцитів рекомендоване для застосування в закладах охорони здоров’я як скринінговий метод для виявлення загострення захворювання, діагностики синдрому респіраторних розладів у хворих на НЦА.

Запропоновані та впроваджені у практику охорони здоров’я в якості базисної терапії вагітних жінок, хворих на НЦА з порушенням ФЗД медикаментозні комплекси антигомотоксичної (кралонін, нервохеель) метаболічної та антигіпоксичної дій (актовегін, інстенон), що володіють протиоксидантними властивостями, покращують реологічні властивості крові, усувають мікроциркуляторні та респіраторні розлади. Це дало можливість підвищити ефективність лікування загострень НЦА у вагітних, попередити розвиток ПН та гіпоксії плода, зменшити кількість ускладнень вагітності, пологів та перебування вагітних та породіль у стаціонарі.

Впровадження результатів дослідження. Матеріали дисертації використовуються у лекційному курсі для студентів, лікарів-інтернів, практичних лікарів на кафедрах акушерства та гінекології Національного медичного університету імені О.О.Богомольця МОЗ України, Буковинської державної медичної академії МОЗ України.

За матеріалами дисертації отримано Деклараційний патент України на винахід за № 58166А „Спосіб профілактики утробної гіпоксії плода та лікування нейроциркуляторної астенії у вагітних” (Опубл. 15.07.2003.- Бюл. № 7), видано інформаційний лист № 210 - 2003 р. „Спосіб лікування нейроциркуляторної астенії та профілактики утробної гіпоксії плода у вагітних”, що впроваджений у практику відділень екстрагенітальної патології пологових будинків № 6 м. Києва, № 1 та 2 м.Чернівців, № 5 м.Запоріжжя, та № 1 м.Херсон.

Особистий внесок здобувача. Внесок автора є основним і полягає у виборі теми, визначенні мети, формулюванні завдань дослідження, виборі адекватних методів дослідження, проведенні інформаційного пошуку, формуванні груп хворих, проведенні та аналізі результатів клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень, статистичній обробці матеріалу, аналізі даних літератури, аналізі та узагальненні результатів дослідження, підготовці наукових матеріалів до опублікування. Особисто сформульовані висновки роботи, розроблені практичні рекомендації і забезпечено їх впровадження у медичну практику. У роботах, що опубліковані у співавторстві, здобувачем самостійно зібрано матеріал, здійснено огляд літератури за темою роботи, проведено статистичну обробку результатів дослідження, проведено аналіз, зроблено узагальнення та висновки.

Апробація результатів дисертації. Основні наукові положення, висновки та практичні рекомендації дисертаційної роботи доповідалися на: наукових конференціях співробітників Інституту ПАГ АМН України (Київ, 2000-2004 рр.), Асоціації акушерів-гінекологів України (Ужгород, 1999), Всеукраїнській науково-практичній конференції „Актуальні проблеми мікроциркуляції та гемостазу при патології внутрішніх органів” (Чернівці, 2002), Всеукраїнській науково-практичній конференції „Актуальні питання сучасного акушерства” (Тернопіль, 2002), Всеукраїнській науково-практичній конференції „Актуальні питання сучасного акушерства” (Тернопіль, 2003), науково-практичній конференції Асоціації акушерів-гінекологів України (Миколаїв, 2004).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 7 наукових праць, з яких 5 – у журналах, 1 стаття – у збірнику наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України, один Деклараційний патент України на винахід.

Обсяг і структура дисертації. Загальний обсяг дисертації складає 218 сторінок, основний зміст роботи викладено на 155 сторінках. Дисертація складається з вступу, огляду літератури, п’яти розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Робота ілюстрована 40 таблицями, 30 рисунками, які займають 35 сторінок. Список літератури містить 324 джерела, що займає 28 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань було комплексно обстежено 120 вагітних, хворих на НЦА з функціональними порушеннями дихання (основна група), у тому числі 40 хворих за гіпертонічним типом (ГіперТТ), 40 – за гіпотонічним (ГіпоТТ) та 40 – за кардіальним типом (КТ) НЦА. Тривалість захворювання становила від 1 до 7 років. Вік хворих – 19-35 років. Контрольну групу склали 30 здорових вагітних (ЗВ). Основна група за принципом рандомізації була поділена на дві групи хворих. Перша група (60 вагітних жінок) отримувала загальноприйняту терапію. В другій групі (60 вагітних жінок) для лікування загострення НЦА та профілактики ускладнень вагітності і пологів призначалися препарати нервохеель та кралонін упродовж 14 днів, для лікування та профілактики ПН призначалися актовегін та інстенон упродовж 10 днів. Обстеження, лікування та динамічне спостереження за вагітними жінками, хворими на НЦА із синдромом респіраторних розладів, здійснювалося в умовах відділення для вагітних із серцево-судинною патологією та відділення проблем здоров’я жінок фертильного віку Інституту ПАГ АМН України (м.Київ) у 1999-2003 роках.

Крім загальноприйнятих клініко-інструментальних та лабораторних методів дослідження для оцінки вегетативного тонусу використовували наступні проби: Ашнера-Даньіні, Данієлопулу, та обчислювали індекси: вегетативний індекс Кердо, індекс хвилинного об’єму крові (за таблицею І.О.Касірського (1971); проводили ЕКГ-проби з гіпервентиляцією та ортостатичним положенням. Для визначення типу вегетативної нервової системи (ВНС), що переважає, використовували шкалу вегетативних симптомів А.М.Вейна.

Особливості циркадіанних змін артеріального тиску (АТ) та частоти серцевих скорочень (ЧСС) у вагітних жінок визначали шляхом проведення 24-годинного моніторування AT та ЧСС за допомогою апарату „BPM OSC Compact 550” фірми „MBO IEG” (Німеччина). Одержані дані аналізували з урахуванням щоденників хворих за комп’ютерною програмою „АВРМ base”. Обчислювали наступні показники: середній систолічний, діастолічний, пульсовий AT, індекс часу (ЧІ), ЧСС впродовж доби і окремо за денний та нічний періоди. Функцію зовнішнього дихання у вагітних вивчали шляхом проведення спірографії на комп’ютерному спірографі „Спіросіфт-2000” у спокої та при фізичному навантаженні. Для вивчення переважання вегетативного типу регуляції бронхіальної прохідності використовували інгаляційні проби з беротеком та атровентом. Вивчали наступні показники: дихальний об’єм, частоту дихання, хвилинний об’єм дихання, життєву ємність легень (ЖЄЛ), форсовану життєву ємність легень (ФЖЄЛ), об’єм форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1), індекс Тифно, максимальну об’ємну швидкість середини видиху на рівні 25%, 50%, 75% ФЖЄЛ (МОШ25%, МОШ50%, МОШ75%), максимальну вентиляцію легень (МВЛ), коефіцієнт використання кисню (КВО), поглинання кисню легенями (ПО2). Для виявлення синдрому сонного апное (ССА) хворим на НЦА проводилось скринінгове анкетування симптомів ССА, дослідження ФЗД, а також визначення частоти та тривалості сонних апное впродовж нічного сну та за годину.

Інтенсивність процесів ПОЛ досліджували за вмістом у крові малонового альдегіду (МА) за Ю.А.Владіміровим, О.І.Арчаковим (1972). Стан системи АОЗ вивчали за вмістом у крові відновленого глутатіону (ВГ) за О.В.Травіною (1955) у модифікації І.Ф.Мещишена, І.В.Петрової (1983); активністю глутатіонредуктази (ГР) за І.Ф.Мещишеним (1982), глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г6ФДГ) за A.Kornberg, B.L.Horeker (1955) у модифікації Ю.Я.Захар’їна (1967), мідь, цинк-супероксиддисмутази (СОД) за С.Чеварі та співавт. (1985). Рівень метаболічної інтоксикації вивчали за вмістом у крові середньомолекулярних пептидів (СМП) методом Н.І.Габріеляна (1983). Інтенсивність метаболізму катехоламінів визначали за активністю МАО у крові (Г.А.Сиворакша, Ю.И.Сидельников, 1990). Функціональний стан еритроцитів оцінювали за їх здатністю до деформації (ІДЕ) та в’язкістю еритроцитарної суспензії (ВЕС) за З.Д.Федоровою, М.А.Котовщиковою (1989), пероксидну та механічну резистетність еритроцитів вивчали за А.Н.Григорович, А.С.Мавричевим (1989). Дослідження вмісту катехоламінів у еритроцитах проводили цитохімічним методом Г.І.Мардарь, Д.М.Кладієнко (1986). Стан кислотно-лужної рівноваги вивчали шляхом визначення рН крові, парціального тиску вуглекислоти (рСО2), надлишку кислот, вмісту стандартних бікарбонатів у венозній крові за допомогою апарату „Bayer-238 CHIRON” (Німеччина).

Визначення функціональної активності фето-плацентарного комплексу проводили за вмістом естріолу у добовій сечі (за С.Д.Булиенко, 1972) та шляхом кольпоцитологічного дослідження із фарбуванням мазків з піхви методом Шорра.

Комплексне динамічне спостереження за станом кровообігу у системі мати-плацента-плід проводили за допомогою доплерометричного вимірювання кривих швидкості кровотоку з використанням ультразвукового апарату „Aloka SSD-2000” з блоком доплерівської пульсуючої хвилі. При цьому обчислювали індекси судинного опору: систоло-діастолічне співвідношення, індекс резистентності та пульсаційний індекс. Для діагностики порушення матково-плацентарного кровообігу (МПК) проводили дослідження маткових та спіральних артерій, фето-плацентарного кровообігу (ФПК) – артерії пуповини та термінальних гілок артерії пуповини, кровообігу плода – аорти та середньомозкової артерії плода. Кардіотокографічне дослідження проводили на апараті фірми „Biomedica” за допомогою фетального монітора „Somicaid FM-7 Fetal Monitor” (Великобританія). Визначали наступні показники: базальну ЧСС (БЧСС), варіабельність БЧСС, амплітуду миттєвих осциляцій (АМО), кількість, амплітуду та тривалість акцелерацій, кількість, глибину та тривалість децелерацій. Оцінку кардіотокограм проводили за шкалою W.Fisher (1973). Оцінку стану новонароджених проводили за 10-бальною шкалою Апгар на першій та п’ятій хвилині після народження, даними фізичного розвитку (маса, зріст) та особливостями перебігу раннього неонатального періоду.

Статистичну обробку результатів досліджень проводили з використанням методів варіаційної статистики за допомогою програмного забезпечення „Microsoft Excel-XP” на комп’ютері „Intel Pentium IV” з обчисленням критерію вірогідності різниці Ст’юдента, за критерієм Колмогорова-Смірнова, коефіцієнта кореляції Спірмена.

Результати дослідження та їх обговорення. Аналіз отриманих результатів дослідження показав, що особливістю перебігу НЦА із синдромом функціональних дихальних розладів при вагітності є прогресуюче зростання ступеня тяжкості захворювання, що проявляється збільшенням кількості та інтенсивності проявів основних клінічних синдромів НЦА у міру збільшення терміну вагітності.

У вагітних жінок, хворих на НЦА із порушенням ФЗД, спостерігалися наступні види ускладнень вагітності та пологів: при ГіперТТ переважали гестози (40%), слабкість пологової діяльності (40%), кровотеча у ранньому післяпологовому періоді (30%); при ГіпоТТ – загроза переривання вагітності (72,5%), передчасні пологи (40%), стрімкі пологи (45%); при КТ – слабкість пологової діяльності (52,5%). Для перебігу вагітності у хворих на НЦА різних типів характерний розвиток ПН з гіпоксією плода (43,3-52,0%).

Важливе місце у патогенезі гіпоксії у системі мати-плацента-плід у хворих на НЦА вагітних жінок займають встановлені істотні зміни величини та циркадіанних ритмів ЧСС, CAT, ДАТ впродовж доби. Перебіг ГіперТТ та КТ НЦА супроводжується вірогідним збільшенням та значною лабільністю ЧСС. Монотонність кривої AT найбільше виражена у хворих на КТ, а найбільша лабільність його та абсолютні значення – при ГіперТТ, мінімальні показники АТ - при ГіпоТТ. Пік АТ при ГіпоТТ зміщений до 13-14 години, при КТ – реєструється о 19-20 годині, у той час як у здорових максимальне підвищення АТ впродовж доби реєструють о 9-11 та 17 годині зі зниженням АТ вночі у межах 15-25 мм рт.ст. Фізіологічне зниження рівнів AT у нічний час характерне для всіх видів НЦА за винятком КТ, при якому близько 20% нічного періоду пов'язане із навантаженням тиском у межових із підвищеними значеннях.

Істотним внеском у розвиток гіпоксії в системі мати-плацента-плід у хворих на НЦА із синдромом респіраторних розладів є порушення функції вентиляційного апарату та газообміну, характер яких залежить від форми захворювання. Згідно з даними дослідження ФЗД у вагітних, хворих з ГіпоТТ, встановлено наявність зворотного бронхоспазму бронхів великого та середнього калібру функціонального генезу (обструктивний тип) легкого ступеня (зниження ОФВ1, МОШ50% у межах 70-80% від належних) з приєднанням респіраторних розладів рестриктивного типу у ІІІ триместрі вагітності (зниження ЖЄЛ у межах 75-80% від належних), а у вагітних, хворих на НЦА за ГіперТТ та КТ – первинне переважання рестриктивного типу порушення вентиляції легкого ступеня (зниження ЖЄЛ у межах 70-80% від належних) з наявністю зворотного функціонального бронхоспазму дрібних бронхів (зниження ОФВ1, МОШ75% у межах 75-80% від належних) (рисунок 1).

Максимальне зниження ефективності ФЗД спостерігається при КТ. У результаті виявлених порушень вентиляції в організмі вагітних з НЦА спостерігаються вірогідні розлади газообміну, які виявляються переважно при фізичному навантаженні. ПО2 та КВО2, які характеризують ефективність легеневого газообміну у хворих на НЦА в стані спокою були вірогідно нижчі (на 15-17%, р<0,05) за показники у ЗВ. ПО2 легенями у хворих на НЦА всіх груп при фізичному навантаженні вірогідно зростає у межах 12-15% (р<0,05), а КВО2, що вентилюється, зменшується (на 34-41%, р<0,05), поглиблюючи тканинну гіпоксію. Водночас, у хворих на НЦА спостерігаються не адекватні фізичному навантаженню парадоксальні зміни ПО2 порівняно з ЗВ, що зумовлено недостатністю компенсаторних механізмів регуляції судинного та бронхіального тонусу, які спричинюють зазначені респіраторні розлади.

Важливою причиною виникнення гіпоксії в організмі вагітної є висока частота виникнення синдрому сонних апное у вагітних, хворих на НЦА (від 36,7% при ГіперТТ до 56,7% при ГіпоТТ), яка вірогідно перевищує показник у здорових вагітних (7,1%). При ГіпоТТ зареєстрована максимальна кількість хворих із виявленим ССА (56,7% (р<0,05)), максимальний відсоток хворих із ССА середнього (53%) та важкого ступеня (23,5%) тяжкості серед груп порівняння, максимальна кількість епізодів апное впродовж нічного сну (120,4 ± 12,71) та частота епізодів апное за 1 годину. При КТ зареєстрована максимальна середня тривалість епізодів апное (33,1±5,73с) та максимальна загальна тривалість апное впродовж нічного сну (14,1%). Доказом істотної ролі ССА в патогенезі гіпоксії у системі мати-плацента-плід у вагітних з НЦА є вірогідне збільшення показників загальної кількості десатурацій та індекса десатурації у порівнянні з хворими без ССА. Середнє значення показника мінімального рівня кисню в крові було найнижчим у групі хворих на КТ (79,7±3,12%) (при нормі >90%, ГіперТТ – 86,3±3,56%; ГіпоТТ – 82,4±2,35%), що свідчить про внесок епізодів зупинки дихання під час сну у виникнення гіпоксії у вагітних.

Дослідження стану кислотно-лужного гомеостазу у хворих на НЦА виявило у 26 тижнів вагітності компенсований метаболічний ацидоз, а у 36 тижнів – частково компенсований метаболічний та респіраторний ацидоз, що підтверджує наявність гіпоксії в материнському організмі і сприяє розвитку гіпоксії плода. Максимально виражений ступінь частково компенсованого метаболічного ацидозу у 36 тижнів вагітності встановлений у хворих на ГіперТТ НЦА. Водночас, нами встановлений феномен респіраторного ацидозу у хворих на НЦА усіх груп (зростання рСО2. у межах 11-15% (р<0,05)), зумовлений зменшенням легеневої вентиляції внаслідок функціональних респіраторних розладів легкого та середнього ступеня тяжкості обструктивного, рестриктивного та змішаного типу. Зміщення КЛГ крові у III триместрі вагітності в бік частково компенсованого метаболічного та респіраторного ацидозу у вагітних з НЦА свідчить про стан некомпенсованої гіпоксії у організмі матері, що співпадає з результатами дослідження ФЗД, та корелює із ступенем гіпоксії плода.

Підсилення процесів ПОЛ веде до накопичення у крові токсичних проміжних та кінцевих продуктів, які є джерелом синдрому ендогенної інтоксикації при вагітності. У хворих на НЦА всіх груп порівняння встановлено вірогідне підвищення вмісту в крові МА (у межах 20-46% (р<0,05)) із максимальним значенням в групі хворих на ГіперТТ. При ускладненні вагітності ПН встановлено вірогідне зростання вмісту МА у порівнянні з неускладненим перебігом вагітності (у межах 12-20% (р<0,05)) із максимальними значеннями у групі хворих на КТ. Аналіз результатів дослідження інтенсивності синдрому ендогенної інтоксикації у вагітних з НЦА показав, що явища інтоксикації та порушення регуляції судинного тонусу – взаємозалежні патологічні процеси. Зокрема встановлено вірогідне зростання вмісту в крові СМП у всіх групах спостереження (у межах 16-45% (р<0,05) у порівнянні з ЗВ), із максимальним значенням показника при ГіперТТ. Перебіг вагітності у хворих на НЦА, ускладнений ПН, супроводжується вірогідним підсиленням інтенсивності ендотоксикозу (р<0,05) як у порівнянні з ЗВ, так і у порівнянні з аналогічними групами без ПН.

Процесам ПОЛ в організмі протидіє багатокомпонентна система АОЗ, яка, водночас, є детоксикуючою системою. Провідна роль у здійсненні детоксикації належить глутатіону та глутатіонзалежним ферментам. У вагітних з НЦА виявлено істотне зниження вмісту в крові ВГ (у межах 13-26% (р<0,05) у порівнянні з групою ПЗО), підвищення активності ГР (у межах 27-46% (р<0,05)), зниження активності Г-6-ФДГ (11-21% (р<0,05) ) і СОД (24-33% (р<0,05)). Зменшення вмісту ВГ у міру збільшення терміну вагітності можна пояснити зростанням потреби в глутатіоні, як в дезінтоксикаційній субстанції. Недостатність системи АОЗ є однією з причин, які призводять до зриву механізмів детоксикації та наростання ендотоксикозу. Пригнічення активності СОД у хворих на НЦА зумовлено гіпоксією в організмі матері, зростанням продукції АФК та окисненням функціональних тіолових груп фермента. Виявлена нами прогресія показника співвідношення МДА/СОД в динаміці вагітності при НЦА свідчить про значне пригнічення функціонування АОЗ та прогресування ендогенної інтоксикації. При вивченні показників ПОЛ у вагітних з НЦА встановлений щільний кореляційний зв’язок цих змін із ступенем порушення морфо-функціональних властивостей еритроцитів. У вагітних з НЦА відбувається зниження здатності еритроцитів до деформування (у межах 27-45%, (р<0,05)) та підвищення в’язкості еритроцитарної суспензії (25-30% (р<0,05)) у порівнянні з ЗВ, найбільш виражене у хворих на ГіперТТ НЦА із ускладненням вагітності ПН. Зменшення ІДЕ свідчить про те, що еритроцити стають більш ригідними, нещільно прилягають до стінок судин, погіршують перфузію газів в тканинах і підсилюють гіпоксію. При цьому виникають передумови для утворення мікротромбів та еритроцитарних агрегатів, які викликають порушення периферичного кровотоку. Про тісний взаємозв’язок між здатністю еритроцитів до деформування та процесами ВРОЛ свідчить показник кореляції між ІДЕ та МА (r=-0,879). Тканинна гіпоксія при НЦА із синдромом респіраторних розладів підтримує умови для генерації великої кількості АФК, які пошкоджують мембрану еритроцита. Мембрани стають більш чутливими до зовнішніх впливів і знижується їх здатність протистояти механічним та пероксидним впливам. Свідченням цього значне зниження механічної та пероксидної резистентності еритроцитів (68-92% (р<0,05)) у обстежених хворих, зростання контактного гемолізу еритроцитів, збільшення у периферичній крові передгемолітичних форм (ехіноцитів, стоматоцитів) (у 2,5-4,2 раза (р<0,05) у порівнянні з групою ЗВ), кількість яких вірогідно зростала при ПН (р<0,05). Це підтверджує наявність взаємозв'язку між розладами регуляції судинного тонусу, явищами гіпоксії, порушенням пероксидно-протипероксидної рівноваги та послідовністю змін реологічних властивостей еритроцитів, які замикають формування порочного кола.

Зміни складу мембран еритроцитів внаслідок активації процесів ПОЛ, сприяють розбалансованості симпатико-адреналової регуляції судинного та бронхіального тонусу у хворих на НЦА. У вагітних із ГіперТТ та КТ у ранні терміни вагітності встановлено вірогідне зростання показника катехоламіндепонувальної функції еритроцитів відповідно на 27,4% (р<0,05) та на 21% (р<0,05) у порівнянні з ЗВ, у хворих на НЦА за ГіпоТТ – вірогідне зниження вмісту катехоламінів у еритроцитах (на 33,3% (р<0,05)). Ускладнення перебігу вагітності ПН сприяє зниженню депонування катехоламінів у еритроцитах у хворих усіх груп спостереження (р<0,05). У разі ГіперТТ НЦА збільшення вмісту в еритроцитах катехоламінів зумовлено, гіперпродукцією останніх, розладами їх екскреції, а також зростанням чутливості органів і тканин до дії катехоламінів при стресі, яким є вагітність. Зменшення катехоламіндепонувальної функції еритроцитів при ГіпоТТ можна пояснити первинним катехоламіновим дисбалансом, спадковим зниженням кількості та чутливості адренорецепторів, послабленням регулюючого впливу симпато-адреналової системи при вагітності. Зниження первинно підвищеного депонування катехоламінів у разі НЦА, а також змішаний тип респіраторних розладів можна вважати несприятливими прогностичними критеріями розвитку ПН.

Вивчення активності МАО, яка каталізує реакції окиснювального дезамінування біогенних моноамінів, у хворих на НЦА вказує на вірогідне її зростання по мірі збільшення терміну вагітності у хворих всіх клінічних груп порівняння. Із зростанням активності МАО знижується вміст біогенних амінів у головному мозку і у крові внаслідок їх дезамінування, а також встановлена її роль у деструкції дофамінергічних нейронів. Зниження під впливом МАО рівня дофаміну, який гальмує утворення гідропероксидних сполук, призводить до активації ВРОЛ мембран клітин, і, у першу чергу, тих, що мають найвищий індекс проліферативної активності. У організмі вагітної жінки, поряд із клітинами крові, найшвидше проліферують клітини плаценти. Пошкодження мембран клітин плаценти АФК призводить до метаболічних розладів, порушення процесів мікроциркуляції, кисневого забезпечення та підсилення процесів апоптозу цієї тканини, що і є патоморфологічною основою розвитку ПН. Підтвердженням взаємозв’язку між дисбалансом катехоламінів та змінами активності МАО у хворих на НЦА, їх участі у формуванні ПН є встановлений зворотний кореляційний взаємозв’язок між активністю МАО крові та показником ОФВ1 (r =-0,628), МАО крові та показником ЖЄЛ (r=-0,715). Вірогідними діагностичними критеріями розвитку ПН у здорових вагітних доцільно вважати зростання активності МАО вище 40%, у хворих на НЦА усіх типів – вище 45%.

Гіпоксія материнського організму та ПН є провідними причинами утробної гіпоксії та затримки розвитку плода. Доплерографічне дослідження стану МПК встановило, що у вагітних з НЦА зберігається фізіологічна закономірність щодо зниження показників судинного опору в динаміці вагітності, однак за чисельними значеннями вони вірогідно перевищують нормативні у межах 17-29% (р<0,05) у всіх клінічних групах. Це свідчить про вірогідне зниження швидкості діастолічного кровотоку у маткових та спіральних артеріях у вагітних з НЦА. Індекси судинного опору при дослідженні ФПК у хворих на ГіперТТ та КТ НЦА вірогідно перевищують контрольні (на 13-20% (р<0,05)), що вказує на зниження діастолічного кровотоку в артеріях пуповини. Дослідження кровообігу плода у хворих на ГіперТТ та КТ вказує на вірогідне зниження показників судинного опору у середньомозковій артерії плода (у середньому на 11% (р<0,05)), що свідчить про зростання діастолічної швидкості кровоплину в артеріях головного мозку і є компенсаторною реакцією плода щодо централізації кровообігу у відповідь на гіпоксію.

Виходячи з наведених даних, у обстежених вагітних вірогідне порушення кровообігу у системі мати-плацента-плід встановлено у 53,3% хворих. Згідно з класифікацією М.В.Медведева (1996), І (компенсований) ступінь порушення кровообігу у системі мати-плацента-плід мали 34 вагітні, що склало 37,7% від загальної кількості хворих, серед яких ІА ступінь (ізольоване порушення МПК при збереженому ФПК) встановлений у 11 хворих на ГіперТТ (50,0%), 7 хворих на КТ (31,8%), 4 хворих на ГіпоТТ (18,2%); ІБ ступінь (ізольоване порушення ФПК при збереженому МПК) встановлено у 7 хворих на ГіперТТ (58,3%), 3 хворих на КТ (25,0%), 2 хворих на ГіпоТТ (16,7%); ІІ (субкомпенсований) ступінь недостатності (одночасне порушення МПК та ФПК, що не досягають критичних значень) встановлений у 14 хворих (15,6%) , серед яких 7 хворих на ГіперТТ (50,0%), 4 хворих на КТ (28,6%), 3 хворих на ГіпоТТ (21,4%). Порушення матково-плацентарного кровотоку у вагітних з НЦА пояснюється змінами кровообігу у матці, зменшенням притоку крові до плаценти внаслідок гіпо- та гіпертензії у матері, (ангіодистонічний синдром, ангіоспазми, гестози), погіршенням венозного відтоку від матки. Внаслідок вищезазначених причин виникає зниження перфузії кисню до плода: у вагітних з НЦА за ГіперТТ та КТ внаслідок перепадів тиску та ангіоспазмів виникає зниження притоку крові до матки, зменшення кількості функціонуючих матково-плацентарних судин, локальна ішемія, активація коагуляційних механізмів, локальне тромбоутворення, розвиток мікроінфарктів у плаценті, недостатній притік крові до трофобласта, що за сукупністю факторів призводить до зниження перфузії кисню до плода; при НЦА за ГіпоТТ – за рахунок зниження об’ємної швидкості кровотоку, що сприяє розширенню міжворсинкового простору, варикозному розширенню вен матки і плаценти, пошкодженню судинної стінки, розвитку локальних тромбозів, недостатньому насиченню киснем крові, що надходить до трофобласта і, відповідно, до плода. Вираженість розладів МПК та ФПК у хворих на НЦА залежить від типу недостатності ФЗД. У хворих з порушенням МПК та ФПК I та II ступеня у 25% випадків реєструється рестриктивний, а у 75% - змішаний тип респіраторних розладів легкого ступеня (ОФВ1=70-80%, ЖЄЛ=70-80%). Даний факт вказує на ще одну причину розвитку гіпоксії плода при НЦА – гіпоксію материнського організму, яка виникає внаслідок прогресування встановлених респіраторних та мікроциркуляторних розладів.

Важлива роль у регуляції процесів метаболізму та специфічних змін у системі мати-плацента-плід належить ендокринній функції плаценти, яка забезпечує умови для збереження та нормального перебігу вагітності. Аналіз результатів нашого дослідження вказує на вірогідне зниження екскреції естріолу у хворих на НЦА всіх груп у межах 26-34% (р<0,05) у порівнянні з ЗВ у 26, 32 та 36 тижнів вагітності, причому це зниження переважає при рестриктивному та змішаному типах порушення ФЗД. Встановлений прямий кореляційний зв’язок між показниками ЖЄЛ та ЕЕ (r=0,758), а також між ОФВ1 та ЕЕ (r=0,598) є істотним показником залежності стану утробного плода від наявності респіраторних розладів у матері. Зниження ЕЕ у хворих на НЦА у порівнянні із здоровими вагітними, а також недостатній відсоток приросту ЕЕ у міру зростання терміну вагітності вказує на погіршення стану утробного плода внаслідок порушення функції фето-плацентарного комплексу та свідчить про високу ймовірність розвитку ПН у хворих на НЦА. Проведений аналіз піхвових мазків став ще одним підтвердженням патологічних змін у ФПК у вагітних з НЦА.У більшості вагітних мазки з піхви не відповідали терміну вагітності, з’являлися патологічні типи мазків: естрогеновий, атрофічний, регресивний. Виявлені зміни свідчили про прогестеронову недостатності у вагітних з НЦА із синдромом респіраторних розладів, максимальний ступінь якої встановлений у вагітних з ГіперТТ.

Оцінка реактивності автономної нервової системи плода, стану його міокардіального рефлексу та компенсаторних можливостей у вагітних з ГіперТТ НЦА (за даними кардіотокограми) вказує на максимальне вірогідне зростання БЧСС плода із тенденцією до тахікардії (р<0,05), вірогідне зниження варіабельності БЧЧС плода (р<0,05) із мінімальним значенням серед груп порівняння, зниження АМО (р<0,05), максимальне зниження кількості та тривалості акцелерацій (р<0,05), вірогідне зростання кількості, глибини та тривалості децелерацій (р<0,05), що свідчить про істотне порушення реактивності ССС плода і вказує на помірний ступінь його гіпоксії. У вагітних, хворих на ГіпоТТ, встановлено вірогідне зростання БЧСС плода (р<0,05), варіабельності БЧЧС плода (р<0,05), зниження АМО (р<0,05), помірне зниження кількості та амплітуди акцелерацій (р<0,05), вірогідне зростання кількості децелерацій (р<0,05), що свідчить про початкове порушення реактивності ССС плода і вказує на легкий ступінь його гіпоксії. У групі вагітних, хворих на КТ НЦА, встановлено вірогідне зростання БЧЧС плода(р<0,05), максимальні значення варіабельності БЧСС (р<0,05), максимальне зниження АМО (р<0,05), вірогідне зменшення кількості та тривалості акцелерацій (р<0,05), мінімальні значення їх амплітуди серед груп порівняння (р<0,05), максимальне збільшення кількості глибоких та пролонгованих децелерацій (р<0,05), що свідчить про помірний ступінь його гіпоксії.

Залежно від варіанту перебігу НЦА оцінка кардіотокограм за бальною системою В. М.Фішера у хворих на ГіперТТ склала 5,7±0,21, КТ – 6,4±0,35, що вказує на гіпоксію плода середнього ступеня важкості; у хворих на ГіпоТТ НЦА – 7,1±0,28, що свідчить про легкий ступінь гіпоксії плода. Стан реактивності ССС плода залежить від типу респіраторних розладів НЦА у вагітних. При переважанні обструктивного типу встановлено легкий ступінь порушення стану реактивності ССС плода, при рестриктивному типі недостатності ФЗД – помірні порушення стану реактивності ССС плода, при змішаному – важкі розлади реактивності внаслідок гіпоксії.

З метою корекції встановлених патологічних розладів як у материнському організмі, так і в організмі плода ми застосували засоби антигомотоксичної дії: кралонін та нервохеель. Ефективність кралоніну була вірогідно вища за інтенсивністю усунення тахікардії, кардіалгії, нормалізації АТ; нервохеелю – на зниження тривожності, дратівливості, цефалгій, запаморочення, приступів серцебиття, нормалізації сну. Курсове лікування кралоніном та нервохеелем вірогідно сприяло відновленню ейтонії у хворих на НЦА. Доказом протиоксидантної дії кралоніну є вірогідне зменшення вмісту МА у крові хворих на НЦА за ГіперТ та КТ (р<0,05), зростання вмісту в крові ВГ (р<0,05) та активності Г6ФДГ у всіх хворих основної групи (р<0,05), а також зниження МА/СОД у порівнянні з динамічними показниками в групі хворих, що отримували традиційну терапію (р<0,05). Наявність у кралоніну дезінтоксикаційних властивостей підтверджується вірогідним зменшенням вмісту СМП у крові у всіх групах спостереження як у порівнянні із вихідними даними (р<0,05), так і у порівнянні з контролем. Лікування кралоніном сприяло відновленню морфофункціонального стану мембран еритроцитів, покращенню їх реологічних властивостей, про що свідчить вірогідне зростання ІДЕ (р<0,05), зниження ВЕС (р<0,05), підвищення МРЕ (р<0,05) та ПРЕ (р<0,05). Після курсу лікування вагітних, хворих на НЦА, нервохеелем та кралоніном не лише зростало депо катехоламінів у еритроцитах (р<0,05), але і зменшувалася інтенсивність гемолізу (р<0,05).

Показники ОФВ1 та ЖЄЛ після лікування нервохеелем достовірно зростали (р<0,05) у всіх групах хворих на НЦА. Нами доведено, що нервохеель вірогідно регулює тонус ВНС, сприяючи ейтонії, на тлі якої нормалізується ФЗД, зникають функціональні респіраторні розлади. Аналіз впливу кралоніну та неврохеелю на активність МАО вказує на те, що вони є неспецифічними інгібіторами МАО. Доказом цього є вірогідне зниження активності МАО (р<0,05) у хворих обох основних груп у динаміці лікування, причому максимальна ефективність зареєстрована у нервохеелю. Це сприяє реалізації його антидепресивних, анксіолітичних, гіпотензивних та нормалізуючих катехоламіновий дисбаланс властивостей.

Результати застосування кралоніну у вагітних з НЦА вказують на вірогідну корекцію ацидозу (р<0,05) за рахунок поповнення фонду стандартних бікарбонатів. Це пояснюється наявністю у складі кралоніну бікарбонату калію, який є фондом буферної ємності крові.

Розроблений нами спосіб профілактики гіпоксії плода та лікування НЦА у вагітних жінок полягає у призначенні препаратів нервохеель (по 1 таб. 3 рази на день сублінгвально) та кралонін (по 20 крапель 3 рази на день сублінгвально) протягом 10 днів. Для лікування гіпоксії материнського організму та плода додатково призначали препарат актовегін (160 мг у 5 % розчині глюкози – 500 мл) та інстенон (2 мл у 5 % розчині глюкози – 200 мл) внутрішньовенно крапельно, курсом 10 днів. Максимальний терапевтичний ефект на стан кровообігу у системі мати-плацента-плід встановлений у групі вагітних хворих на НЦА, що отримували інстенон, оскільки він вірогідно збільшує швидкість діастолічного кровотоку у матково-плацентарному (р<0,05), фето-плацентарному басейнах (р<0,05), сприяє