АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

Інститут дерматології та венерології

ТАРНОПОЛЬСЬКА СВІТЛАНА МИКОЛАЇВНА

УДК 616.521+616.516.5]-085.322-053.2

ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН системи НЕЙРОПЕПТИДІВ

У ДІТЕЙ, ХВОРИХ НА ЕКЗЕМУ ТА НЕЙРОДЕРМІТ,

КОМПЛЕКСНЕ ЇХ ЛІКУВАННЯ З ВИКОРИСТАННЯМ

НЕЙРОПЕПТИДОМОДУЛЮЮЧОЇ ТЕРАПІЇ

14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Сумському державному університеті МОН України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Бочаров Василь Андрійович,

Сумський державний університет МОН України,

завідуючий кафедрою дерматовенерології

медичного факультету

Офіційні опоненти: доктор медичних наук,

старший науковий співробітник

Волкославська Валентина Миколаївна,

Інститут дерматології та венерології

АМН України, завідувач відділу

науково-аналітичної роботи

в дерматології та венерології

доктор медичних наук, професор

Притуло Ольга Олександрівна

Кримський державний медичний університет

ім. С.І. Георгієвського МОЗ України,

завідуюча кафедрою шкірних

та венеричних хвороб

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України,

кафедра шкірних та венеричних хвороб

Захист відбудеться “20квітня 2005 р. о 12.00 годині на засіданні Спеціалізованої вченої ради Д. 64.603.01 при Інституті дерматології та венерології АМН України за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевського 7/9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту дерматології та венерології АМН Україні за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевського 7/9.

Автореферат розісланий 11березня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, ст. н. с. Бондаренко Г.М.

загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Екзема та нейродерміт, за даними багатьох вчених, належать до одних з найбільш поширених в усьому світі алергодерматозів, в тому числі серед захворюваності у дітей [Белозоров А.П., 2000; Болотная Л.А., Рябова О.А., 2002; Калюжная Л.Д., 2002; Солошенко Э.Н., 1997; Host A.S. et al., 2000].

Хронічний перебіг захворювання, наявність різноманітної супутньої патології, невротичних розладів нерідко призводять лише до тимчасової ефективності традиційних методів лікування [Буянова О.В., 2002; Кутасевич Я.Ф., 1999; Лобановский Г.И., Кравченко Л.А., 1998; Притуло О.А., 2002; Пуришкіна О.Д., Степаненко В.І., 2001; Радионов В.Г., 1996; Рыжко П.П., 2002; Gehring U. et al., 2002].

Дослідження різноманітних ланок патогенезу цих захворювань показують комплексний характер порушень у багатьох системах організму, можливості трансформації їх одне в одне [Коляденко В.Г. та співавт., 2003; Логунов В.П., Мазхар С.А., 1991; Мавров І.І., Волкославська В.М., 2003; Федотов В.П., Каданер Е.И., 2003].

В той же час лише окремі роботи присвячені ролі системи нейропептидів в механізмах розвитку основних клінічних ознак захворювання – сверблячка, порушення психофізіологічного стану, запальна реакція шкіри [Gianetti A., 1996].

З сучасних поглядів на запально-репаративний процес медіатори та модулятори багатьох систем (в тому числі – нейропептидної) приймають участь в комплексі послідовних патофізіологічних реакцій його розвитку [Беляев Г.М., 2002; Паращук Б.М., 2001; Улумбеков Э.Г., Челышев Ю.А., 1998]; це тим більш важливо тому, що не тільки IgE, але й нейропептиди (зокрема, субстанція Р – маркер ноцицепції) можуть сприяти дегрануляції опасистих клітин та викиду ними багатьох медіаторів запалення (в тому числі – простагландинів та лейкотриєнів). Не менш важливе значення має і компенсаторна реакція з боку антиноцицептивного ланцюга системи нейропептидів (маркери – ендорфіни та енкефаліни).

Ще недостатньо приділяється увага можливості комплексного впливу на функціональний стан системи нейропептидів у дітей, що страждають на екзему та нейродерміт, у тому числі – використанню доступних для широкого запровадження в практику рослинних препаратів адаптогенної дії, методів ентеросорбції, нестероїдних місцевих протизапальних лікарських засобів з одночасним впливом на функціональний стан системи нейропептидів [Айзятулов Р.Ф., 2001; Андрашко Ю.В., 2002; Ляшенко І.Н. та співавт., 2002; Проценко Т.В., Грицай О.Д., 2001; Торопова Н.П., Синявская О.А., 1993; Чекман І.С., 2000].

Таким чином, проблема розробки нових патогенетично обґрунтованих методів лікування дітей, хворих на екзему та нейродерміт, профілактика рецидивів цих захворювань з урахуванням функціонального стану системи нейропептидів та окремих медіаторів, що утворюються під їх впливом в ході розвитку запально-репаративного процесу, є актуальною і практично значущою.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертація є фрагментом планової науково-дослідницької роботи кафедри дерматовенерології Сумського державного університету “Функціональний стан нейрогуморальних систем у хворих рецидивуючими дерматозами, комплексне їх лікування та вторинна профілактика рецидивів захворювань” (№ держреєстрації 0198V007720) та фрагментом планової науково-дослідної роботи Інституту дерматології та венерології АМН України: ОК 10.01 “Вивчити вплив соціально-економічних та екологічних чинників на захворюваність поширеними хворобами шкіри і розробка профілактичних заходів (епідеміологічне дослідження)” - № держреєстрації 0101V001111. Дисертант виконувала фрагмент комплексної науково-дослідницької роботи, присвячений вивченню механізмів патогенезу екземи та нейродерміту у дітей, розробці і апробації нового патогенетично обгрунтованого методу нейропептидомодулюючої терапії.

Мета дослідження:

удосконалити комплексну патогенетично обґрунтовану методику лікування дітей, хворих на екзему та нейродерміт, з використанням нейропептидомодулюючої терапії на підставі вивчення функціонального стану системи нейропептидів.

Для досягнення мети поставлені слідуючі задачі:

1. Вивчити показники окремих ланок системи нейропептидів (ноцицептивної – субстанція Р, антиноцицептивної – бета-ендорфін, лей-енкефалін, мет-енкефалін) та окремих медіаторів (простагландини Е2 – ПГЕ2, Ф2-альфа – ПГФ2-альфа, лейкотриєн В4 – ЛтВ4), що утворюються під їх впливом в ході розвитку запально-репаративного процесу у дітей, хворих на екзему та нейродерміт;

2. Розробити новий комплексний метод лікування дітей, хворих на екзему та нейродерміт з урахуванням функціонального стану системи нейропептидів (нейропептидомодулююча терапія);

3. Вивчити вплив розробленого методу нейропептидомодулюючої терапії на досліджені показники системи нейропептидів та медіаторів розвитку запально-репаративного процесу;

4. Впровадити новий метод вторинної профілактики розвитку тяжких рецидивів екземи та нейродерміту у дітей з використанням нейропептидомодулюючої терапії, з’ясувати його ефективність у системі диспансеризації хворих;

5. Визначити корелятивні зв’язки між показниками функціонального стану системи нейропептидів та клінічними наслідками лікування.

Об’єкт дослідження:

діти, хворі на екзему та нейродерміт.

Предмет дослідження:

особливості патогенетичних механізмів розвитку екземи та нейродерміту (роль нейропептидів та окремих медіаторів розвитку запально-репаративного процесу), корекція виявлених порушень функціонального стану системи нейропептидів при комплексній терапії з використанням діосмектиту, ехінацеї пурпурної, мазі „Мефенат”.

Методи дослідження:

1. Клінічні – постановка діагнозу, визначення ступеня тяжкості клінічних проявів, перебігу екземи та нейродерміту у дітей.

2. Загальні клінічні лабораторні обстеження – загальний аналіз крові та сечі, копрограма, біохімічні аналізи крові.

3. Радіоімунні – визначення вмісту у крові: субстанції Р, бета-ендорфіну, лей-енкефаліну, мет-енкефаліну, ПГЕ2, ПГФ2-альфа, ЛтВ4, IgE.

4. Статистичні – оцінка достовірності та визначення кореляційних зв’язків між дослідженими показниками.

Наукова новизна одержаних результатів:

- вперше розроблено новий, ефективний метод лікування дітей, хворих на екзему та нейродерміт на підставі аналізу функціонального стану системи нейропептидів (нейропептидомодулююча терапія з використанням діосмектиту, ехінацеї пурпурної – внутрішньо, мазі „Мефенат” – місцево);

- вперше розроблено новий метод вторинної профілактики розвитку тяжких рецидивів екземи та нейродерміту у дітей з використанням нейропептидомодулюючої терапії (нейропептидомодулююча профілактика).

Практичне значення одержаних результатів.

Розроблений, клінічно апробований та впроваджений в практику комплексний метод лікування дітей, хворих на екзему та нейродерміт, з використанням нейропептидомодулюючої терапії дозволив скоротити тривалість лікування глюкокортикоїдними мазями у середньому на 9 днів у хворих на екзему і на 11 днів - у хворих на нейродерміт у порівнянні з традиційною методикою та забезпечив його добрі найближчі клінічні результати (клінічне одужання або значне покращення у 95,7% хворих на екзему та 91,7% - у хворих на нейродерміт).

Використання цього методу в системі диспансеризації дітей, хворих на екзему та нейродерміт, забезпечило відсутність або значне зменшення ступеня тяжкості рецидивів у 91,3% хворих на екзему та у 83,3% - хворих на нейродерміт.

Результати науково-дослідної роботи впроваджені в практику Сумської міської дитячої клінічної лікарні, Дніпропетровського, Донецького та Луганського ОШВД, Донецького МШВД №1; використовуються в навчальному процесі на кафедрах шкірних та венеричних хвороб Дніпропетровської державної медичної академії, Сумського державного університету, Луганського державного медичного університету; зареєстровані в реєстрі галузевих нововведень МОЗ України (Реєстр № 28/18/03 “Методика графічного ведення щоденника історії хвороби” // Реєстр галузевих нововведень (Випуск 18-19). – Київ, 2003. – С. 20-21).

Особистий внесок здобувача.

Автором самостійно складено програму дослідження, його мету та задачі, проведено аналіз літератури, забір матеріалу; зроблено за безпосередньою участю більшість радіоімунних досліджень показників системи нейропептидів та окремих медіаторів розвитку запально-репаративного процесу у дітей, хворих на екзему та нейродерміт до та після лікування різними методами; самостійно проведено лікування хворих та їх диспансеризацію, виконано статистичний аналіз одержаних результатів, сформульовано основні висновки роботи та практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації.

Матеріали дисертації оприлюднено й обговорено на: Республіканських науково-практичних конференціях: “Сучасні проблеми клінічної та теоретичної медицини” (Суми, 2003, 2004 рр.), “Захворювання та вікові особливості шкіри, їх генетична детермінованість” (Київ, 2003 р.); науково-практичних конференціях з міжнародною участю: “Клінічна фармакологія метаболічних коректорів та взаємодія ліків в клінічній практиці” (Вінниця, 2002 р.), “Актуальні проблеми підготовки фахівців з фізичної реабілітації в ХХІ столітті” (Суми, 2003 р.), “Сучасні проблеми дерматовенерології і косметології” (Полтава, 2003 р.); першому з’їзді алергологів України (Київ, 2002 р.).

Публікації результатів дослідження.

За матеріалами дисертації опубліковано 9 друкованих праць, з них 5 статей у спеціалізованих виданнях, рекомендованих ВАК України (4 - у моноавторстві), а також 4 тези доповідей у збірниках матеріалів наукових конференцій та з’їздів.

Обсяг та структура дисертації.

Дисертаційна робота викладена українською мовою на 139 сторінках машинописного тексту. Робота складається із вступу, огляду літератури, 4-х розділів власних досліджень, аналізу та обговорення отриманих результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел: загальна кількість – 249, із них – 175 кирилицею (роботи авторів України та країн СНД), 74 – латиною (роботи авторів далекого зарубіжжя); ілюстрована 11 таблицями (з них – 2 займають усю сторінку) та 26 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

При виконанні роботи під спостереженням знаходилось 110 дітей, хворих на екзему 65 (59,1%) та нейродерміт 45 (40,9%), осіб чоловічої статі 42 (38,2%), жіночої – 68 (61,8%) у віці від 7 до 14 років.

Переважна кількість хворих була у віці від 7 до 11 років (74 – 67,3%), 94 з них (85,5%) хворіли на протязі від 1 до 10 років. Частіше усього поява захворювання відмічалась у віці до 3 років (88 – 80,0%), причому це як правило були прояви дитячої екземи. Найбільш частими факторами, які сприяли появі або загостренням екземи та нейродерміту, були захворювання органів травлення та різноманітні впливи нервово-стресового плану. Захворювання органів ШКТ були також найбільш частими як за даними анамнезу (у 95 – 86,4%), так і за даними об’єктивного обстеження (у 91 – 82,7%).

Ступінь тяжкості перебігу захворювання оцінювався як “високий” у разі, коли при хронічному перебізі спостерігались часті та виразні рецидиви, що супроводжувались інтенсивною сверблячкою шкіри, значними розладами психоемоційного стану та сну; висипка на шкірі займала більше 70% її площі. Таких пацієнтів було 42 (38,2%).

Ступінь тяжкості перебігу захворювання оцінювався як “середній” у разі, коли при хронічному перебізі спостерігались менш часті та менш виразні рецидиви, ніж у хворих з “високим” ступенем, що супроводжувались доволі сильною сверблячкою шкіри, незначними розладами психоемоційного стану та сну; висипка на шкірі займала менш 70% її площі. Таких пацієнтів було 68 (61,8%).

В залежності від методу лікування хворі були розподілені на 4 групи: ліковані традиційним методом, в тому числі з використанням глюкокортикоїдних мазей та мазі „Мефенат” – містить мефенамін та вінілін (1-ша, порівняльна група), ліковані таким же методом як і перша група, але і з використанням діосмектиту – ДС (2-га, порівняльна група), або ехінацеї пурпурної – ЕП (3-тя, порівняльна група), або ДС та ЕП (4-та, основна група).

Мазь “Мефенат” використовувалась у зв’язку з її важливими фармакологічними властивостями. До її інгридієнтів входять: мефенаміну натрієва сіль – 0,5г/100г, вінілін (бальзам Шостаковського) – 10г/100г, поліетиленоксид – 25г/100г. Мазь володіє протизапальним, знеболюючим та регенераторним ефектами, що пояснюється механізмами дії її складових частин. Мефенаміну натрієва сіль відноситься до нестероїдних протизапальних препаратів, які блокують циклооксигеназу та гальмують утворення простагландинів, лейкотриєнів та інших медіаторів запалення, і при місцевому використанні мефенамін, за рахунок стимуляції локального утворення інтерферонів, здійснює локальний імуномолуюючий та знеболюючий ефекти, причому знеболюючий (у тому числі – антипрурітогенний) ефект є більш сильним ніж протизапальний [Коваленко В.Н., Викторова А.П., 2001]. Вінілін (бальзам Шостаковського) не тільки здійснює бактеріостатичну дію, але й прискорює процеси епітелізації. Поліетиленоксид сприяє проникненню активних компонентів до глибоких шарів шкіри, адсорбує продукти метаболізму при запаленні. Сумісне використання усіх компонентів мазі взаємно потенціює їх дії.

В другій групі хворих поряд з вищезазначеним традиційним лікуванням (тобто, як і в першій групі) використовувався діоктаедричний смектит – смекта, який призначали таким чином: 3г порошку поступово, рівномірно помішуючи, розчиняли в 50 мл води і вживали 1-2 рази на добу між прийомами їжі в залежності від ступеня тяжкості захворювання протягом 7 днів. Доза препарату визначена з урахуванням запобігання появи можливого побічного ефекту цього препарату (закрепу). Інші препарати, що призначались одночасно з прийомом діосмектиту, давались за деякий час до або після його прийому (з урахуванням того, що адсорбційні властивості діосмектиту можуть впливати на швидкість та/або ступінь всмоктування інших речовин). Діосмектит (смекта) відноситься до комплексних (в тому числі, імунотропних) препаратів і він: 1) є стабілізатором слизового бар’єру кишечника; 2) проникаючи в слиз кишечника, подовжує тривалість його існування; 3) утворює фізичний бар’єр, який захищає слизову оболонку травного каналу від негативної дії Н+-іонів, кишкових мікроорганізмів і їх токсинів, а також від інших подразників; 4) ефект набухання є незначним і навпаки, є виразним сорбційний ефект.

Наша методика лікування хворих 3-ї групи з використанням ЕП (використовувався препарат вітчизняного виробництва “Настоянка кореневищ з коренями ехінацеї пурпурної”) була розроблена з урахуванням тієї обставини, що у відношенні до способу використання, показань, протипоказань, побічних ефектів ЕП є деякі розбіжності в даних літератури; ми призначали ЕП по 10 крапель в столовій ложці води за 30 хвилин до їжі 2 рази на день (вранці та вдень) на протязі 3-х тижнів. ЕП також (згідно класифікації імунотропних препаратів) відноситься не тільки до адаптогенів, але й лікарських засобів з виразною імуномодулюючою властивістю.

Радіоімунним методом (до та після лікування) було обстежено по 20 хворих з кожної групи, і у них визначались рівні у крові показників систем нейропептидів (субстанція Р, бета-ендорфін, мет-енкефалін, лей-енкефалін) та окремих медіаторів запалення (простагландини Е2 та Ф2-альфа, лейкотриєн В4). Контролем служили дані обстеження 20 практично здорових осіб (чоловічої статі – 10, жіночої – 10) у віці від 7 до 14 років. У відповідності до кожного з досліджуваних показників використовували набори реактивів фірм: Pharmacia Diagnostigs (Швеція) – для визначення вмісту ПГЕ2, ПГФ2-альфа, ЛтВ4, IgE; INSTAR (США) – для визначення вмісту нейропептидів. Їх кількісне визначення проводили за допомогою рахівника -опромінення “Гамма” (Угорщина). Дані про показники радіоімунних досліджень у обстежених здорових осіб в основному відповідали тим, що зазначені в інструкціях до використаних наборів реактивів: простагландин Е2 – 1475,8±314,8 нг/л, простагландин Ф2-альфа – 233,12±27,61 нг/л, лейкотриєн В4 – 156,62±13,38 нг/л, субстанція Р – 201,51±20,34 пмоль/л, бета-ендорфін – 11,42±0,83 пмоль/л, мет-енкефалін – 231,43±15,14, лей-енкефалін – 345,09±33,09 пмоль/л, імуноглобулін Е – 14,74±4,08 ?Е/л.

До лікування у дітей, хворих на екзему та нейродерміт, має місце достовірне (р<0,05-0,001) збільшення (у порівнянні з фізіологічним значенням) вмісту у крові субстанції Р (маркер ноцицептивної ланки системи нейропептидів) – в середньому у 3,1 рази, медіаторів які вивільнюються під їх впливом в ході розвитку запально-репаративного процесу (простагландину Е2 – у 4,4, Ф2-альфа – у 1,5, лейкотриєну В4 – у 3,3 рази), маркерів антиноцицептивної ланки системи нейропептидів (бета-ендорфіну – у 1,5, мет-енкефаліну – у 2,1, лей-енкефаліну – у 1,2 рази) – табл. 1. Рівень IgE не відрізнявся від фізіологічного значення.

Таблиця 1.

Показники радіоімунних досліджень у хворих на екзему та нейродерміт

Показники

(в пмоль/л) |

Групи

хворих |

Хворі на

екзему |

Хворі на

нейродерміт |

Бета-ендорфін | 1-ша | 16,54±1,16

15,44±1,02 | 17,65±1,25

16,46±1,16 | 2-га | 16,52±1,16*

13,70±0,96 | 17,67±1,23*

13,81±0,97 | 3-тя | 16,59±1,18*

13,79±0,97 | 17,69±1,24*

13,93±0,98 | 4-та | 16,57±1,20*

11,44±0,81 | 17,70±1,29*

11,43±0,84 | Мет-енкефалін | 1-ша | 462,33±30,17*

384,12±25,56 | 509,54±33,25*

422,77±27,59 | 2-га | 463,26±30,23*

318,87±20,81 | 508,39±33,17*

314,70±20,54 | 3-тя | 462,57±30,18*

311,00±20,29 | 508,62±33,19*

325,12±21,21 | 4-та | 463,03±30,22*

255,00±16,64 | 509,77±33,27**

260,09±16,97 | Лей-енкефалін | 1-ша | 396,75±37,95

379,50±36,30 | 431,94±41,32

412,62±39,47 | 2-га | 400,20±38,28

351,90±33,66 | 430,91±41,22*

350,18±33,50 | 3-тя | 393,30±37,62

348,45±33,33 | 430,56±41,18*

358,80±34,32 | 4-та | 396,75±37,94

345,09±33,07 | 431,60±41,28*

345,09±33,10 | Субстанція Р | 1-ша | 604,10±60,86*

326,63±32,91 | 648,83±65,37*

454,58±45,80 | 2-га | 604,90±60,94**

270,01±27,20 | 644,80±64,96**

275,85±27,79 | 3-тя | 603,89±60,84**

251,47±25,33 | 640,77±64,55**

280,29±28,24 | 4-та | 605,10±60,96**

206,13±20,77 | 644,80±64,95**

226,08±22,78 |

Продовження таблиці 1.

Показники

(в нг/л) |

Групи

хворих |

Хворі на

екзему |

Хворі на

нейродерміт |

Простагландин Е2 | 1-ша | 6658,8±411,4**

2846,8±375,8 | 6365,1±420,8**

2618,1±372,2 | 2-га | 6638,1±407,2***

2033,7±365,9 | 6341,5±400,5***

1939,2±342,9 | 3-тя | 6636,6±401,4***

1967,2±326,3 | 6342,9±398,3***

1860,9±323,1 | 4-та | 6660,3±417,1***

1626,3±321,7 | 6363,6±412,4***

1551,1±317,7 | Простагландин

Ф2-альфа | 1-ша | 370,16±43,83

327,04±38,72 | 325,40±38,53

295,80±35,02 | 2-га | 378,09±44,77*

304,20±36,01 | 328,43±38,89*

262,70±31,11 | 3-тя | 372,26±44,08*

294,17±34,83 | 325,87±38,58*

271,56±32,15 | 4-та | 375,99±44,51*

245,22±29,04 | 329,60±39,03*

233,57±27,66 | Лейкотриєн В4 | 1-ша | 502,90±42,71*

357,52±30,36 | 531,65±45,15*

316,64±26,89 | 2-га | 500,34±42,49**

238,35±20,24 | 535,73±45,49**

243,51±20,68 | 3-тя | 501,59±42,60**

221,27±18,79 | 535,10±45,45**

224,56±19,07 | 4-та | 502,69±42,69**

170,22±14,36 | 529,62±44,98***

172,73±14,67 |

Примітка. Різниця показників у хворих на екзему та нейродерміт

достовірна при р<0,05 - *, р<0,01 - **, p<0,001 - ***;

в чисельнику – до лікування, в знаменнику – після лікування.

Динаміка досліджених показників нейропептидів та медіаторів запалення була неоднаковою в різних групах в залежності від методу терапії (табл. 1), відмічалась її корекція з клінічними результатами лікування.

Клінічні результати лікування ми оцінювали порівняльно як за найбільш прийнятою в практиці системою оцінки (клінічне одужання, значне поліпшення, поліпшення), так і з зазначенням цих критеріїв в кількісному відношенні в умовних балах згідно зареєстрованої в МОЗ України нашої методики. Як 0 умовних балів (у.б.) оцінювали клінічне одужання, як 1 у.б. – значне поліпшення, як 2 у.б. – поліпшення. Пацієнтів з відсутністю динаміки (3 у.б.) або з погіршенням клінічного стану (4 у.б.) після лікування не було. При оцінці віддалених наслідків лікування також використовувалась бальна система з метою математичного співставлення досліджених показників. У цьому разі як 0 у.б. оцінювали відсутність рецидивів захворювання у віддаленому періоді спостереження за хворими (на протязі від 2 до 4 років), як 1 у.б. – наявність рецидивів менш виразних за частотою та ступенем тяжкості їх клінічних проявів у порівнянні з показниками до початку лікування, як 2 у.б. – наявність рецидивів таких же (за частотою та ступенем тяжкості їх клінічних проявів) як і до початку лікування. Наявність більш виразної частоти та ступеня тяжкості клінічних проявів рецидивів, ніж до початку лікування, в віддалених періодах спостереження ми оцінювали як 3 у.б.

Між термінами регресу запалення та сверблячки шкіри, розладів психоемоційного стану та сну мають місце певні тенденції їх відносної динаміки (табл. 2).

Таблиця 2.

Терміни зменшення ступеней виразності клінічних проявів (в днях: М±m)

у хворих на екзему (в чисельнику) та нейродерміт (в знаменнику),

лікованих різними методами (різниця достовірна при р<0,05 – *)

Групи хворих | Терміни зменшення ступеней виразності | симптомів

запалення

шкіри | сверблячки | розладів

сну | емоційних

розладів | 1-ша | 18,2±1,7

22,3±2,2* | 22,0±2,1

28,4±2,7* | 25,8±2,5

33,2±3,2* | 34,1±3,2

39,9±3,8* | 2-га | 12,2±1,4

15,6±1,7* | 15,5±1,5

19,3±1,8* | 19,1±1,7

23,1±2,3* | 23,2±2,3

27,7±2,8* | 3-тя | 15,3±1,6

18,5±1,9* | 18,3±1,6

23,3±2,2* | 22,5±2,1

27,8±2,6* | 28,0±2,6

33,5±3,1* | 4-та | 9,5±1,1

11,4±1,4* | 12,4±1,3

15,8±1,6* | 15,4±1,5

19,4±1,8* | 18,4±1,5

22,4±2,2* | Таким чином, послідовність термінів зниження ступеней тяжкості або регресу основних клінічних проявів (симптомів) як у хворих на екзему, так і на нейродерміт була однаковою (запалення шкіри – сверблячка шкіри – розлади сну – емоційні розлади), і найтриваліше зберігалися саме емоційні розлади, що може залежати в клінічному плані від збереження реакції психологічної напруги пацієнтів на наявність у них як косметичного дефекту шкіри (психоемоційний компонент стресової реакції), так і тривалої інтенсивної сверблячки шкіри (подразнювальний компонент стресової реакції). В той же час така її спрямованість може залежати і від функціонального стану систем нейропептидів після проведеного лікування різними методами та синергічної реакції медіаторів, які сприяють розвитку запалення шкіри.

Середні умовні бали ступеня тяжкості процесу після лікування у хворих на екзему 1-ї, 2-ї, 3-ї та 4-ї груп були: найближчі результати – відповідно 1,57, 1,21, 1,29, 1,00, віддалені – 1,93, 1,5, 1,64, 1,10; у хворих на нейродерміт – відповідно 1,64, 1,36, 1,45, 1,10 та 2,36, 1,73, 1,82, 1,20. Тобто, у хворих на екзему 1-ї групи клінічне одужання та значне поліпшення спостерігалось у 57,1%, відсутність або зменшення ступеня рецидивів у 50,0%; у хворих на нейродерміт такі показники спостерігались відповідно у 45,5% та у 36,4%; у хворих на екзему 2-ї групи клінічне одужання та значне поліпшення спостерігалось у 78,6%, відсутність або зменшення ступеня рецидивів у 71,4%; у хворих на нейродерміт такі показники спостерігались відповідно у 72,7% та у 63,6%; у хворих на екзему 3-ї групи клінічне одужання та значне поліпшення спостерігалось у 71,4%, відсутність або зменшення ступеня рецидивів у 64,3%; у хворих на нейродерміт такі показники спостерігались відповідно у 63,6% та у 54,5%; у хворих на екзему 4-ї групи клінічне одужання та значне поліпшення спостерігалось у 95,7%, відсутність або зменшення ступеня рецидивів у 91,3%; у хворих на нейродерміт такі показники спостерігались відповідно у 91,7% та у 83,3%.

Співставлення результатів клінічних та лабораторних показників (в у.б.) свідчать про те, що між ними відмічались середні та високі ступені корелятивної залежності (r=0,47-0,71). Мала місце достовірна (р<0,05) різниця показників найближчих та віддалених наслідків лікування між 1-ю та 2-ю, 1-ю та 3-ю, 1-ю та 4-ю, 2-ю та 4-ю, 3-ю та 4-ю групами. Тобто, найбільш кращі результати як за даними клінічних, так і лабораторних обстежень спостерігались в 4-й (основній) групі хворих.

З урахуванням того, що все частіше наголошується на необхідності приділяти увагу не тільки IgE-залежним, але й іншим механізмам утворення медіаторів запалення при екземі та нейродерміті, у тому числі – у разі дегрануляції опасистих клітин під впливом субстанції Р, набувають нового значення функціональні порушення нервової системи в розвитку цих захворювань, особливо – в системі нейропептидів.

Біологічний ефект нейропептидів визначається в більшій мірі як нейромодулюючий, тобто такий, що характеризується непрямим впливом на ефектор, більш низькими, у порівнянні з класичними неромедіаторами, ефективними дозами, з вірогідним принципом реалізації дії, що відбувається за рахунок змін зв’язування основного медіатора з рецептором, модуляції опіоїдами систем вторинних посередників та системи ейкозаноїдів, стану іонних каналів [Розенблатт М., 1993]. Їх модулюючий ефект доведено у відношенні до нейромедіаторних процесів, регуляції систем імунітету та гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової; вони впливають на універсальні молекулярні процеси, що відбуваються в різних клітинах: зокрема – на систему аденілатциклази, кальмодулінову, кальцієву, через свої рецептори приймають участь як у регуляції емоційної поведінки, так і в проявах вісцеральної патології [Боурн Р., 1993; Рикен К.Х., 1998].

Субстанція Р міститься в дрібних аферентних закінченнях задніх рогів спинного мозку, і коли ушкоджуючий подразник збуджує рецептори в шкірі – сприяє появі та проведенню імпульсів сверблячки.

Ендогенні опіоїдні пептиди (зокрема, енкефаліни та ендорфіни) присутні не тільки в гіпоталамусі, головному мозку, ендокринних залозах (гіпофіз, надниркові, яєчники, сіменники), але й в органах ШКТ, причому їх концентрація в нервовому сплетінні м’язової оболонки кишечника вища навіть, ніж у головному мозку. Вивільнення енкефалінів пригнічує виділення субстанції Р з нервових терміналей [Мациевич Р. и Мартин Д., 1993].

Шкірні і вісцеральні ноцицептивні відчуття часто супроводжуються емоційними розладами. Генез ноцицептивных відчуттів в органах ШКТ нерідко залежить від порушень моторної функції кишечника та від розтягнення його газами, що в значній мірі зв’язано з дією маркерів як системи ноцицепції, так і антиноцицепції; призначення діосмектиту запобігає появі таких симптомів.

З урахуванням того, що бета-ендорфін та адренокортикотропний гормон є похідними однієї й тієї ж молекули-попередника в гіпофізі (проопіомеланокортин), і їх синтез є тісним чином зв’язаним між собою (кодується одним і тим же геном), то у разі підвищення рівня бета-ендорфіну правомірно констатувати наявність змін не тільки в нейропептидній, але й – адаптивних антистресових системах організму; призначення адаптогенів в такому разі модулює функціональний стан системи нейропептидів, і з цієї точки зору ЕП здійснює нейропептидомодулюючий ефект.

На місцевому рівні (в шкірі), призначення мазі „Мефенат” забезпечує антипрурітогенний ефект як завдяки взаємозв’язку імунокомпетентної та ноцицептивної систем (модулюючий вплив інтерферону), так і шляхом зменшення продукції прозапальних медіаторів (простагландини та лейкотриєн В4). У разі відновлення до фізіологічного значення показників системи ноцицепції та простагландинів і лейкотриєну В4 останні набувають спроможності виконувати свою стабілізаційну функцію у відношенні до мембран різноманітних клітин. З урахуванням впливу компонентів мазі на синтез інтерферону можна вважати, що здійснюється і імуномодулюючий ефект.

На зв’язок системи нейропептидів з системами адаптації вказує і той факт, що в надниркових залозах також відбувається біосинтез енкефаліну (зокрема, проенкефаліну-А, у молекулі якого є 6 повторів послідовностей мет-енкефаліну і 1 – лей-енкефаліну). Енкефаліни синтезуються в хромофільних клітинах надниркових залоз і зберігаються разом з катехоламінами в одних і тих же секреторних гранулах. Вивільнення енкефаліну відбувається як частка реакції симпатичного відділу вегетативної нервової системи на стрес разом з вивільненням адреналіну та норадреналіну.

З урахуванням того, що було сказано вище (наявність опіатних рецепторів не тільки в нервових клітинах, але й в клітинах ШКТ, імунокомпетентних та шкірі) можна констатувати про доцільність призначення комплексної методики лікування хворих на екзему та нейродерміт з використанням ентеросорбенту діосмектиту, адаптогенного препарату ехінацеї пурпурної (внутрішньо) та нестероїдної протизапальної мазі з антипрурітогенним ефектом – “Мефенат” (місцево). Це дозволяє комплексно впливати на відновлення порушеного (до початку лікування) функціонального стану як ноци-, так і антиноцицептивних ланцюгів системи нейропептидів та медіаторів запалення, що вивільняються в результаті їх дії.

Такий нейропептидомодулюючий ефект забезпечується на різних рівнях функціонування системи нейропептидів: а) на рівні нейропептидів, які є одночасно як маркерами ноцицепції (одними з прурітогенних чинників), так і важливими індукторами дегрануляції опасистих клітин (субстанція Р) та сприяють вивільненню ними медіаторів запалення (простагландини Е2 та Ф2-альфа, лейкотриєн В4); б) на рівні нейропептидів, що є маркерами антиноцицепції та важливими чинниками появи розладів психофізіологічного стану (бета-ендорфін, мет-енкефалін, лей-енкефалін); в) нейропептидомодуляція відбувається на клітинному, місцевому та загальноорганізменному рівнях (з урахуванням наявності молекул нейропептидів не тільки в клітинах нервової, ендокринної систем, але й в імунокомпетентних, шкірі, органів ШКТ та ін.).

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне й практичне узагальнення та нове розв’язання наукової задачі відносно підвищення ефективності лікування дітей, хворих на екзему та нейродерміт, шляхом розробки методу патогенетичної нейропептидомодулюючої терапії на підставі вивчення функціонального стану системи нейропептидів та показників окремих медіаторів, що утворюються під їх впливом в ході розвитку запально-репаративного процесу.

1. У хворих на екзему та нейродерміт має місце достовірне (р<0,05-0,001) збільшення у порівнянні з фізіологічним значенням вмісту у крові бета-ендорфіну у середньому у 1,5 рази, мет-енкефаліну – у 2,1, лей-енкефаліну – у 1,2, субстанції Р – у 3,1, ПГЕ2 – у 4,4, ПГФ2-альфа – у 1,5, ЛтВ4 – у 3,3 рази.

2. Використання в системі комплексної терапії дітей, хворих на екзему та нейродерміт нейропептидомодулюючої терапії (діосмектиту та ехінацеї пурпурної – внутрішньо, мазі “Мефенат” – місцево) забезпечує клінічне одужання або значне поліпшення у 95,7% хворих на екзему та у 91,7% – на нейродерміт.

3. Після проведеної комплексної нейропептидомодулюючої терапії достовірно (р<0,05-0,01) в більшій мірі, ніж після традиційного лікування, відновлюються показники системи нейропептидів та досліджених медіаторів запалення.

4. Впровадження розробленої методики нейропептидомодулюючої терапії в систему диспансеризації дітей, хворих на екзему та нейродерміт, забезпечує відсутність рецидивів або значне зменшення ступеня тяжкості їх проявів у 91,3% хворих на екзему, та у 83,3% - на нейродерміт.

5. Між показниками клінічних досліджень та функціональним станом системи нейропептидів мають місце корелятивні залежності (r=0,47-0,71) як до, так і після лікування (найближчі та віддалені результати).

Практичні рекомендації

1. У дітей, хворих на екзему та нейродерміт, в системі їх комплексного лікування рекомендується призначати діосмектит по 3г порошку 1-2 рази на добу між прийомами їжі протягом 7 днів, з 8-го дня - настоянку кореневищ з коренями ехінацеї пурпурної по 10 крапель в столовій ложці води за 30 хвилин до їжі 2 рази на день (вранці та вдень) на протязі 3-х тижнів, місцево - мазь “Мефенат”.

2. Таку методику рекомендується використовувати і у разі рецидивів захворювань.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ

ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Тарнопольська С.М. Аутокоїдні фактори патогенезу екземи у дітей // Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2002. – №4(7). – С. 18-19.

2. Тарнопольська С.М. Сорбціонно-адаптогенна терапія хворих на екзему та нейродерміт // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. – 2002. – №3-4(5). – С. 160-162.

3. Тарнопольська С.М. Функціональний стан системи нейропептидів у дітей, хворих на екзему та нейродерміт, комплексне їх лікування з використанням нейропептидомодулюючої терапії // Вісник Сумського державного університету. Серія: Медицина. – 2003. – №7(53). – С. 148-150.

4. Тарнопольська С.М. Динаміка ноци- та антиноцицептивних систем у хворих на екзему та нейродерміт при нейропептидомодулюючій терапії // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. – 2004. – №3-4(7). – С. 71-74.

5. Бочаров В.А., Тарнопольська С.М., Руденко Л.М., Васько Н.О., Бабій Б.І. Уніфікована математична оцінка ступеню тяжкості протікання нейродерміту // Журнал дерматологии и венерологии. – 1999. – №2(8). – С. 84-86.

6. Тарнопольська С.М. Роль функціонального стану системи нейропептидів в механізмах ендокринних дисфункцій при екземі // Вісник Вінницького державного медичного університету. – 2003. – Т.7, №1/2. – С. 390.

7. Бочаров В.А., Куц Л.В., Алавніх Муат, Тарнопольська С.М., Бочарова О.А., Мухейсін Ваел Юсеф, Аль-Хатіб Омар. Економічна доцільність вибору препаратів для комплексного лікування хворих на хронічні рецидивуючі дерматози // Матеріали науково-практичної конференції „Захворювання та вікові особливості шкіри, їх генетична детермінованість”. – Київ, 2003. – С. 11-14.

8. Клецова Г.В., Тарнопольская С.Н., Куц Л.В., Бочарова Е.А. Синдром десинхроноза при атопическом дерматите // Матеріали наукових праць І з’їзду алергологів України. – Київ, 2002. – С. 75.

9. Тарнопольська С.М. Ентеросорбентна терапія хворих на екзему та нейродерміт // Матеріали ІІІ Всеукраїнської науково-практичної конференції викладачів, студентів та молодих вчених “Сучасні проблеми клінічної та теоретичної медицини”. – Суми, 2004. – С. 192-193.

АНОТАЦІЯ

Тарнопольська С.М. Функціональний стан системи нейропептидів у дітей, хворих на екзему та нейродерміт, комплексне їх лікування з використанням нейропептидомодулюючої терапії. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби. – Інститут дерматології та венерології АМН України, Харків, 2005.

Дисертація присвячена удосконаленню методів лікування дітей, хворих на екзему та нейродерміт на підставі вивчення вмісту у крові показників системи нейропептидів (субстанція Р, бета-ендорфін, лей-енкефалін, мет-енкефалін) та окремих медіаторів запалення (простагландини Е2 та Ф2-альфа, лейкотриєн В4), що звільняються під їх впливом. Виявлено достовірне збільшення досліджених показників при одночасному фізіологічному значенні IgE. Нейропептидомодулююча терапія (діосмектит та ехінацея пурпурна – внутрішньо, мазь “Мефенат” – місцево) відновлює вищезазначені показники нейропептидів та медіаторів (до фізіологічного значення), забезпечує клінічне одужання або значне поліпшення у 95,7% хворих на екзему та у 91,7% – на нейродерміт; відсутність рецидивів або значне зменшення ступеня тяжкості їх проявів відповідно у 91,3% та 83,3%.

Ключові слова: екзема та нейродерміт у дітей, нейропептиди, нейропептидомодулююча терапія.

Аннотация

Тарнопольская С.Н. Функциональное состояние системы нейропептидов у детей, больных экземой и нейродермитом, комплексное их лечение с использованием нейропептидомодулирующей терапии. Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.20 – кожные и венерические болезни. – Институт дерматологии и венерологии АМН Украины, Харьков, 2005.

Диссертация посвящена усовершенствованию методов лечения детей, больных экземой и нейродермитом, на основании изучения содержания в крови показателей отдельных звеньев системы нейропептидов (ноцицептивной – субстанция Р, антиноцицептивной – бета-эндорфин, лей-энкефалин, мет-энкефалин) и отдельных медиаторов (простагландины Е2 – ПГЕ2, Ф2-альфа – ПГФ2-альфа, лейкотриен В4 – ЛтВ4), что образуются под их влиянием в ходе развития воспалительно-репаративного процесса.

При радиоиммунном обследовании 80 детей, больных экземой и нейродермитом до их лечения имеет место достоверное (р<0,05-0,001) увеличение по сравнению с физиологическим значением содержания в крови бета-эндорфина в среднем в 1,5 раза, мет-энкефалина – в 2,1, лей-энкефалина – в 1,2, субстанции Р – в 3,1, ПГЕ2 – в 4,4, ПГФ2-альфа – в 1,5, ЛтВ4 – в 3,3 раза. Уровень IgE не отличался от физиологического значения.

Разработан и внедрен в практику новый метод лечения детей, больных экземой и нейродермитом, с применением в системе комплексной терапии препаратов, которые оказывают и нейропептидомодулирующий эффект. Назначались: диосмектит по 3г порошка 1-2 раза в сутки между приемами пищи на протяжении 7 дней, с 8-го дня – настойка корневищ с корнями эхинацеи пурпурной по 10 капель в столовой ложке воды за 30 минут до еды 2 раза (утром и днем) на протяжении 3-х недель; местно - мазь “Мефенат”. Такую же методику использовали и при рецидивах заболевания. Проведенное лечение достоверно (p<0,05-0,01) в большей степени, чем после традиционной терапии, восстанавливает исследованные показатели нейропептидов и медиаторов (к физиологическому значению), что обеспечивается комплексом лекарственных препаратов, которые применялись. Мазь “Мефенат”, за счет входящих в ее состав ингридиентов (мефенамина натриева соль, винилин, полиэтиленоксид), обеспечивает местные противовоспалительный, антипруритогенный и регенераторный эффекты, а также бактериостатическое действие. Мефенамина натриева соль, за счет блокады циклооксигеназы, тормозит образование простагландинов и лейкотриенов, а за счет стимуляции локального образования интерферона – местный иммуномодулирующий и антипруритогенный эффекты (который оказывается более сильным, чем противовоспалительный – влияние на синтез и секрецию нейропептидов кожными афферентными терминалями). Диосмектит является иммунотропным препаратом за счет энтеросорбентного эффекта, а также обладает способностью создавать барьер для защиты слизистой оболочки пищеварительного тракта от негативного действия многочисленных раздражителей (в том числе - нейропептидов). Эхинацея пурпурная является не только препаратом с выраженным иммуномодулирующим свойством, но относится и к адаптогенам, и, таким образом влияет на уровень нейропептидов через взаимодействие с адаптивными системами организма.

Нейропептидомодулирующий эффект обеспечивается на разных уровнях функционирования системы нейропептидов: а) медиаторов, которые являются как маркерами ноцицепции, так и одними из индукторов дегрануляции тучных клеток (субстанция Р) и выброса ними медиаторов воспаления (простагландины Е2 и Ф2-альфа, лейкотриен В4); б) на уровне маркеров антиноцицепции (бета-эндорфин, мет-энкефалин, лей-энкефалин), компенсаторно реагирующими на изменения маркеров ноцицепции; в) нейропептидомодуляция происходит как на клеточном, так и на общеорганизменном уровнях (с учетом наличия молекул нейропептидов не только в клетках центральной нервной системы, но и в иммунокомпетентных, кожи, органов ЖКТ). Комплексная нейропептидомодулирующая терапия обеспечивает клиническое выздоровление или значительное улучшение у 95,7% больных экземой и у 91,7% - нейродермитом; отсутствие рецидивов или меньшую степень тяжести их проявлений соответственно у 91,3% и 83,3%, что значительно эффективней, чем при использовании только традиционной медикаментозной терапии, а также при назначении в системе такого лечения или только диосмектита, или только эхинацеи пурпурной (отдельно). Установлены коррелятивные зависимости между показателями клинических исследований и функциональным состоянием системы нейропептидов (r=0,47-0,71) как до лечения, так и после него (ближайшие и отдаленные результаты).

Ключевые слова: экзема и нейродермит у детей, нейропептиды, нейропептидомодулирующая терапия.

ABSTRACT

Tarnopolska S.M. Functional state of system of neuropeptides in children patients on eczema and neurodermit, their complex treatment with using neuropeptidomodelling therapy. – The manuscript.

The Dissertation on reception of a scientific degree of the candidate of medical sciences by a speciality 14.01.20 – skin and venereal illnesses. – Institute of dermatology and