НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФІЗИКО-ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ І ВУГЛЕХІМІЇ

ім. Л.М. ЛИТВИНЕНКА

Толкунов Сергій Володимирович

УДК 547.831.3:836.3

похідні бензофуро[2,3-c]- та бензотієно[2,3-c]пірилію

та піридину. Синтез та реакції

02.00.03 – органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора хімічних наук

Донецьк – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті фізико-органічної хімії і вуглехімії

ім. Л.М. Литвиненка НАН України.

Науковий консультант: | доктор хімічних наук, професор

Дуленко Володимир Іванович

Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії

ім. Л. М. Литвиненка НАН України,

провідний науковий співробітник

Офіційні опоненти: | доктор хімічних наук, професор

Швайка Олексій Павлович

Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії

ім. Л. М. Литвиненка НАН України,

провідний науковий співробітник

доктор хімічних наук, професор

Десенко Сергій Михайлович НТК „Інститут монокристалів” НАН України, заступник генерального директора з наукової роботи

доктор хімічних наук, професор

Обушак Микола Дмитрович,

Львівський національний університет

імені Івана Франка,

завідувач кафедри органічної хімії

Провідна установа: | Донецький національний університет Міністерства освіти і науки України, м. Донецьк (кафедра органічної хімії).

Захист відбудеться “20” жовтня 2005 р. о _13_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.216.01 в Інституті фізико-органічної хімії і вуглехімії

ім. Л.М. Литвиненка НАН України (83114, м. Донецьк, вул. Р. Люксембург, 70).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л. М. Литвиненка НАН України (83114, м. Донецьк,

вул. Р. Люксембург, 70).

Автореферат розісланий “_20_” _вересня_2005 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 11. 216.01 |

Г. Ф. Раєнко

Загальна характеристика роботи

Актуальність роботи. В останні роки велику увагу приділяють синтезу, вивченню фізико-хімічних властивостей, а також біологічним випробуванням різних поліциклічних конденсованих систем, що містять піридинові та ізохінолінові ядра. Особливо цікаві, як теоретично, так і практично, природні алкалоїди гармін, гарман, основу структури яких складають конденсовані індольний та піридиновий цикли, та еліптицин — конденсовані індольний та ізохіноліновий цикли. Фармакологічні ефекти гарміну та гарману відомі вже майже 80 років; терапевтично алкалоїди Harmala використовуються 70 років. Протиракові властивості еліптицину використовуються з 1980 року.

Бензотієно- та бензофуропіридини цікаві тим, що вони є S- та O-ізостерами

-карболінів і також біологічно високоактивні. Випробування бензотіофенових аналогів гарміну та гармаліну як інгібіторів МАО in vitro показали, що гармін та S_гармін схожі за силою, а S-гармалін в 50 разів перевищує активність гармаліну. Сірчані аналоги алкалоїдів Harmala мають підвищену ліпідну розчинність, більш короткий біологічний період напіврозпаду та слабкіший зв’язок із тканинами, ніж азотний аналог. Крім того, серед бензотієно- та бензофуропіридинів або сполук, що містять їх як частину своєї структури, були знайдені анальгетики, транквілізатори та антидепресанти, 2-блокатори, речовини з антивірусною та коронародилатувальною активністю, а також гербіциди та навіть сполуки, що використовуються в косметології.

Однак за всім розмаїттям корисних властивостей зовсім загублено тему, що завжди цікавить хіміків — розвиток нових синтетичних підходів до отримання бензотієно- та бензофуропіридинів та вивчення їх хімічних властивостей. Дійсно, більшість робіт за останні 50 років була присвячена вдосконаленню методів анелювання піридинового кільця до бензо[b]тіофену та бензо[b]фурану, з використовуванням класичних підходів, що базуються на реакціях Бішлера-Напіральського, Пікте-Гамса, Пікте-Шпенглера, Померанца-Фріча, Шліттлера-Мюллера. Кожний з методів має недоліки: низькі виходи (Померанц-Фріч, Шліттлер-Мюллер), необхідність дегідрування проміжних дигідроізохінолінів (Бішлер-Напіральський), багатостадійність в синтезі вихідних сполук (Пікте-Гамс). Слід відзначити, що всі ці роки ніхто не вивчав реакції електрофільного та нуклеофільного заміщення в бензотієно- та бензофуро[2,3-c]піридинах, що дозволяють вводити в молекули функційні групи, які відкривають нові можливості пошуку біологічно активних речовин.

В межах встановлених задач особливо важливою є розробка нових підходів до синтезу вказаних типів сполук на єдиній основі. Такою основою може стати метод кислотно-каталізованого ацилювання — гетероциклізації, або реакція Дорофеєнко-Дуленко-Кривуна. На відміну від наведених вище методів, утворення похідних ізохіноліну з солей бензо[c]пірилію та їх гетероаналогів протікає в м’яких умовах та з високими виходами. Реакція рециклізації солей пірилію у піридинові основи має широкі можливості варіювання замісників як в піридиновій, так і в карбоциклічній частинах молекули.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами і темами. Робота виконувалася в межах наукової тематики інституту номери держреєстрації тем (0194U013310, 0194U045073, 0199U000283), входила в державні науково-технічні програми за проблемою 2.11.4 “Розвиток методів синтезу, скерованих на отримання речовин з практично цінним комплексом властивостей”. Результати цих досліджень увійшли в дисертаційну роботу.

Метою та задачею дослідження є розвиток хімії конденсованих із бензотіофеном та бензофураном солей пірилію та піридинових основ, що включає: 1) розробку методів синтезу -оксоалкільних похідних бензотіофену, бензофурану та подібних структур – бензоселенофену, тієно[2,3-b]тіофену, тієно[3,4-b]тіофену; 2) розробку методів синтезу катіонів пірилію, конденсованих з гетероароматичними системами; 3) розробку методів синтезу конденсованих піридинових основ; 4) вивчення хімічних властивостей конденсованих солей пірилію, зокрема, реакцій з азотистими нуклеофільними реагентами; 5) вивчення хімічних властивостей конденсованих піридинових основ – реакцій електрофільного заміщення в бензотієно- та бензофуро[2,3-c]піридинах та реакцій за участю функційних груп (реакції Бекмана, Шмідта); 6) синтез тетрациклічних конденсованих гетероциклічних піридинових основ з продуктів нітрування бензотієно[2,3-c]піридинів; 7) пошук біологічно активних препаратів серед синтезованих сполук.

Об’єкт дослідження – пірилієві та піридинові похідні бензотіофену та бензофурану.

Предмет дослідження – синтез та хімічні властивості пірилієвих та піридинових похідних бензотіофену та бензофурану.

Методи дослідження – одно- та двовимірна ЯМР-спектрометрія на ядрах 1Н, 13С, ІЧ-спектроскопія, рентгеноструктурний аналіз, методи елементного аналізу.

Наукова новизна 1) Обґрунтовано загальний підхід до синтезу бензотієно[2,3-c]- і бензофуро[2,3-c]піридинів через реакції рециклізації відповідних солей пірилію. 2) Розроблено новий ефективний шлях отримання -оксоалкільних похідних бензо[b]фурану, бензо[b]тіофену, тієно[2,3-b]тіофену, тієно[3,4-с]тіофену, заснований на внутрішньомолекулярній циклізації 4-арилок-си[арил(гетерил)мер-кап-то]-1,3-бутандіонів. 3) Знайдено новий метод синтезу -оксоалкільних похідних бензо[b]селенофену конденсацією бензо[b]селенофен-(2Н)-3-ону з циклічними _дикарбонільними сполуками. 4) Вперше, із використанням методу кислотно-каталізованого ацилювання — гетероциклізації, синтезовані нові класи гетероциклічних катіонів: бензофуро[2,3-c]-, бензотієно[2,3-c]-, бензоселенофено[2,3-c]-, тієно[2,3:5’,4’]тієно[2,3-c]-, тієно[3’,4’:4,5]тієно[2,3-с]пірилію та бензофуро[3,2-d]-, бензотієно[3,2-d]-, індоло[3,2-d]-1,3-оксазинію.

5) Вперше запропоновано метод введення етил-трихлоргерманієвої групи в катіон пірилію. 6) Розроблено спосіб синтезу невідомого раніше класу сполук – бензоселенофено[2,3-с]піридинів. 7) Систематично досліджено реакції конден-сованих солей пірилію з первинними і вторинними амінами, що приводять до 1_амінодибензофуранів і 1-амінодибензотіофенів. У рамках синтетичного методу (виділення проміжних і побічних продуктів) вивчений хімізм процесу.

8) Вперше в реакціях конденсованих солей пірилію з первинними амінами виділені проміжні кетіміни, утворення яких було раніше постульовано. 9) Вивчено реакцію 1,3-дизаміщених солей бензотієно[2,3-с]пірилію з гідразингідратом. Вперше синтезовані похідні 5Н-[2,3]бензотієно[2,3-е]діазепінів. 10) Встановлено, що нітрування бензотієно[2,3-c]піридинів у кінетично контрольованих умовах протікає по С(6)-положенню, а ацилювання, проведене в термодинамічно контрольованих умовах, проходить винятково по С(8)-положенню. Бензоїлювання приводить до суміші продуктів заміщення по С(6) і С(8). 11) Вивчено особливості реакцій нітрування та ацилювання серед заміщених бензофуро[2,3-с]піридинів. Заміщення протікає по С(6)-положенню як у термодинамічно, так і в кінетично контрольованих умовах. 12) Знайдено новий шлях синтезу 1-карбоксиетил-2,5,5-триметил-5,6-дигідро-4Н-піридо[2,3,4-k,l]акридинів з оксимів 4-арил-5-оксо-2,7,7-триметил-5,6,7,8-тетрагідрохінолінів в поліфосфорній кислоті. 13) Знайдено нову реакцію утворення cпіро[циклогексан-1,2’-2,5-дієн-4-он-3’-карбоксиетил-4’,7’,7’-триметил-2’,6’,7’,8’-тетрагідропіроло[4’,3’,2’-d,e]хінолінів] з оксимів 4-арил-5-оксо-2,7,7-триметил-5,6,7,8-тетрагідрохінолінів в поліфосфорній кислоті. 14) Вперше при амінуванні 1,7-диметил-3(2Н)-бензофуро[2,3-c]піридону амідами фосфорної кислоти був виділений проміжний О-(1,7-диметилбензофуро[2,3-c]піридил-3)тетра-метилдіамідофосфат, що підтвердило запропонований раніше іншими авторами механізм щодо реакцій амінування такого типу. 15) На основі продуктів нітрування бензотієно[2,3-c]піридинів синтезовано нові чотириядерні конденсовані гетероциклічні системи — близькі структурні аналоги природних алкалоїдів еліптицину та олівіцину.

Практичне значення роботи. Запропоновано й експериментально розвинуто новий загальний підхід до побудови гетеро[2,3-c]піридинів, заснований на реакції кислотно-каталітичної гетероциклізації ?-оксоалкільних похідних бензотіофену, бензофурану, бензоселенофену, тієно[2,3-b]тіофену з одержанням солей пірилію і трансформації їх у піридини дією похідних аміаку. Високі виходи гетеро[2,3-c]піридинів і доступність вихідних ?-оксоалкільних похідних дозволяють рекомендувати цей метод як альтернативний відомим класичним підходам, заснованим на реакціях Бішлера-Напіральского і Пікте-Шпенглера. Результати роботи можуть бути використані в препаративній хімії гетероциклічних сполук, синтезі біологічно активних речовин. Серед добутих нових сполук знайдено перспективні речовини для створення нових лікарських препаратів, що мають анксіолітичну і нейролептичну активність.

Апробація роботи. Основні результати роботи доповідались на XVII та ХХ Українських конференціях з органічної хімії (1999, Харків; 2004, Одеса), міжнародній конференції “Хімія азотовмісних гетероциклів (2000, Харків), міжнародній конференції “Органический синтез и комбинаторная химия” (1999, Москва, Звенигород), Першій Всеросійській конференції по гетероциклам (2000, Суздаль), Школі молодих вчених “Органическая химия в ХХ веке” (2000, Москва, Звенигород), Третьому Всеросійському симпозіумі з органічної хімії “Стратегия и тактика органического синтеза” (2001, Ярославль), International Conference “Reaction Mechanisms and Organic Intermediates” (2001, S.-Petersburg, Russia), International conference on heterocyclic chemistry (2001, Jaipur, India), Другій Міжнародній конференції "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов" (2003, Москва).

Особистий внесок автора. Внесок автора є вирішальним на всіх етапах дослідження і полягає у загальній постановці проблеми та обґрунтуванні завдання, виборі об’єктів дослідження, розробці методів експерименту, аналізі та інтерпретації наукових результатів, отриманих як самостійно, так і в співавторстві з іншими дослідниками. Основну частину наведених в роботі експериментальних даних було отримано безпосередньо автором. Результати за реакціями електрофільного заміщення у бензотієно- та бензофуропіридинах отримані разом із здобувачем М.М. Кальницьким, результати по синтезу та вивченню властивостей тетрациклічних і пентациклічних бензотієно- та бензофуропіридинів - разом із здобувачем О.І. Хижаном, результати з рециклізацій солей бензотієнопірилію первинними та вторинними амінами разом з аспірантом М.А. Крючковим та м.н.с. В.С. Толкуновим, результати по синтезу бензотієно- та бензофуро[3,2-d]піримідинів разом із к.х.н. В.Н. Вощулою.

Співавтори опублікованих робіт за темою дисертації: д.х.н., проф. Дуленко В.І.- обговорення результатів, к.х.н. Суйков С.Ю., Зубрицкий М.Ю. – запис та обговорення спектрів ЯМР, к.х.н., с.н.с. Лящук С.Н. - проведення теоретичних розрахунків методами молекулярної механіки, Симонова С.І., к.х.н. Семенов М.С., інж. Грєсько С.В. - спільне виконання експерименту по синтезу бензо[b]гетарил[2,3-c]хінолінів, інж. Земська Е.А., к.х.н. Кібальний А.В., к.х.н. Ніколюкін Ю.А. - спільне виконання експерименту по синтезу похідних піперазинопіримідинів, д.х.н., проф. Шишкін О.В. і Шишкіна С.В. – проведення рентгеноструктурних досліджень. Фармакологічні випробування проведені на кафедрі фармакології ДДМУ д.м.н., проф. Комісаровим І.В., д.м.н., проф. Талалаєнко Д.Н., к.м.н. Абрамець І.І., д.м.н. Долженко А.Т., к.м.н. Харіним М.А.

Публікації. Результати дисертації опубліковано у 32 статтях в наукових журналах та у матеріалах і тезах наукових конференцій.

Структура та обсяг роботи. Дисертаційна робота складається із вступу, шести розділів, висновків та списку цитованої літератури із 286 найменувань. Дисертація представлена на 370 сторінках, містить 36 рисунків, 68 таблиць.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Основна частина дисертаційної роботи присвячена розробці методів синтезу та вивченню хімічних властивостей конденсованих пірилієвих та піридинових похідних бензо[b]фурану, бензо[b]тіофену та подібних систем – бензо[b]селенофену та тієнотіофену. Підхід до синтезу цих сполук, що заснований на реакції Дорофеєнко-Дуленко-Кривуна, потребує використання -оксоалкільних похідних гетероциклічних систем, тому перед нами, перш за все, постала задача розробити достатньо прості та зручні методи їх синтезу.

Синтез ацетонільних, фенацильних та циклічних -дикарбонільних похідних бензо[b]фурану, бензо[b]тіофену, тієнотіофену

Розроблено нові підходи до синтезу ацетонільних і фенацильних похідних бензо[b]фурану, бензо[b]тіофену, тієно[2,3-b]тіофену, що полягають у внутрішньомолекулярній циклізації 1-феніл-4-фенілмеркапто(тієнілмеркапто, феноксі)бутандіонів-1,3 (1а-в, 2) у поліфосфорній кислоті.

Розроблено методи введення 3-бензо[b]фурильного, 3-бензо[b]тієнільного і 3_бензо[b]селенільного радикалів у молекули 1,3-дикарбонільних сполук – димедону, барбітурової кислоти, циклопентантріону шляхом конденсації останніх з бензо[b]фуран-3(2Н)-оном, бензо[b]тіофен-3(2Н)-оном, бензо[b]селенофен-3(2Н)-оном. За даними ІЧ та ЯМР 1Н спектрів сполуки (5а-в) та (7а-в) знаходяться у єнольній формі, тоді як (6а-в) у розчині містять близько 65 % кетоформи.

Синтез 3-окси-2-(бензо[b]тієніл-3)- і 3-окси-2-(бензо[b]фурил-3)інден-1-ону (8а,б) був здійснений шляхом послідовного перетворення гетерил-3-оцтових кислот у фталіди з наступною рециклізацією в індандіони дією метилату натрію. 3_Гідрокси-2-(бензо[b]фурил-2)-інден-1-он отримано конденсацією 2-форміл-бензо[b]фурану із фталідом.

Синтез конденсованих похідних бензотієно[2,3-c]-, бензофуро[2,3-c]-, бензоселенофено[2,3-c]-, тієно[3’,4’: 4,5]тієно[2,3-с]пірилію

Ацилювання -оксоалкільних похідних бензо[b]фурану, бензо[b]тіофену, бензо[b]селенофену, тієно[2,3-b]тіофену, тієно[3,4-с]тіофену, що каталізується хлорною кислотою, привело до синтезу численних похідних конденсованих солей пірилію.

Використання у цій реакції хлорангідриду -трихлоргермілпропіонової кислоти та безводного хлористого цинку дозволило здійснити синтез катіонів пірилію (20а-в), що містять етил-трихлоргерманієву групу.

Реакції конденсованих пірилієвих похідних з нуклеофільними реагентами.

Синтез конденсованих піридинових основ

Практично всі отримані нами солі пірилію дією аміаку перетворено у відповідні піридинові основи. У результаті отримано ряд трициклічних, тетра-циклічних і пентациклічних піридинових основ із загальними формулами (21-31).

Рециклізація під дією первинних та вторинних амінів

Вивчено взаємодію 1,3-дизаміщених солей бензотієно[2,3-с]пірилію з первинними амінами. Показано, що реакція протікає за ANRORC схемою та включає приєднання нуклеофілу за положенням 1 пірилієвого циклу. Подальше розкриття піранового циклу веде до проміжного утворення кетімінів (А), що знаходяться в рівновазі з таутомерною єнамінною формою (Б). Утворення кінцевих продуктів – солей бензотієно[2,3-с]піридинію (35-37) і 1-амінодибензотіофенів (38) визначається співвідношенням форм А і Б та залежить від природи аміну. Взаємодія солей пірилію (32а,в) з анілінами веде до піридинієвих солей (35б,в) та (36а,б), тоді як рециклізація солей пірилію (33а,б) метиламіном і моноетаноламіном веде винятково до 1-R4-амінодибензотіофену (38б-г). Реакції солей (34а) і (33б, 34а) з бензиламіном та фурфуриламіном ведуть до суміші піридинієвих солей (35а, 37а,б) та 1-R4-амінодибензотіофенів(38а, г, д).

Будову 1-R4-амінодибензотіофенів (38а-д) було встановлено за спектрами ЯМР 1Н, які підтверджують, що приєднання первинних амінів до солей пірилію (32-34) проходить за положенням 1.

При взаємодії перхлоратів 3-ариламінобензофуро(бензотієно)[2,3-c]пірилію (39а,б, 40а,б) з бензиламіном або фурфуриламіном були виділені ариламіди 2_бензилметилкетімін)гетарил-3-оцтових кислот (41, 42). Це перший приклад виділення проміжних продуктів у реакціях солей пірилію з первинними амінами, котрі раніше були постульовані Дімротом та іншими дослідниками.

За аналогічною схемою проходить рециклізація солей пірилію вторинними амінами та приводить до 1-амінопохідних дибензотіофену (43а-в). У незначних кількостях виділено ізомерні продукті (43 г,д). Структури (43 г,д) підтверджені зустрічним синтезом.

Утворення 3-амінопохідних дибензотіофену (44г,д) пов’язано з гідролізом вихідної солі до 2-ацетил-3-ацетонілбензотіофену та його подальшими перетвореннями у амінопохідні (43г,д). Побічний продукт внутрішньомолекулярної циклізації 2-ацетил-3-ацетонілбензотіофену – 1-гідрокси-3-метилдибензотіофен (44).

Аналогічно перебігає взаємодія перхлорату 1-метил-3-фенілбензотієно[2,3-с]пірилію (33а) із вторинними амінами, з тією відмінністю, що продукт гідролізу солі (33а) – 2-ацетил-3-фенацилбензотіофен (45) у цих умовах утворює (2_бензоїл-4-метилдибензотієніл-2)бензо[b]тієніл-3]-1-феніл-1-етанон (46), будову якого доведено рентгеноструктурним аналізом.

Взаємодія солей бензотієно[2,3-с]пірилію з гідразингідратом

Реакцію проводили нагріванням солей пірилію з надлишком гідразингідрату в спирті. Показано, що 1,3-діалкілзаміщені солі бензотієно[2,3-с]пірилію (32а-з) з гідразингідратом утворюють виключно перхлорати N-аміно-1,3-діалкілбензотієно[2,3-с]піридинів (47а-з), причому напрямок реакції солей (32-34) не залежить від довжини аліфатичного радикалу R1, часу проведення реакції та кількості використаного гідразингідрату.

Солі бензотієно[2,3-с]пірилію (34а-г), що мають в положеннях 1 або 3 фенільну групу, при реакції з гідразином дають суміші відповідних N_амінопохідних (48, 50а,б) та 5Н-[2,3]бензотієно[2,3-е]діазепинів (49, 51а,б). Перхлорат 1,3-дифенілбензотієно[2,3-с]пірилію (34г) дає винятково 5Н,3]бензотієно[2,3-e]діазепін (52).

Хімічні перетворення конденсованих піридинових основ.

Електрофільне заміщення у бензо[b]тієно- та бензо[b]фуро[2,3-с]піридинах. Нітрування

Електрофільне заміщення у бензо[b]тієно- та бензофуро[2,3-с]піридинах, на відміну від похідних ?-карболінів, не вивчено. Наше зацікавлення пов’язане з можливістю використання продуктів заміщення для конструювання нових гетероциклічних систем.

Нами показано, що нітрування бензотієно[2,3-c]піридинів азотною кислотою веде переважно до утворення 6-нітропохідних, тоді як використання суміші концентрованої сірчаної та азотної кислот дозволяє отримати моно- та динітропохідні. Так, нітрування 1,3-диметил- (22г) або 1-етил-3-метил-бензотієно[2,3-c]піридину (22д) сумішшю концентрованої сірчаної та 99% азотної кислот при температурі 0-5 0С веде до суміші продуктів моно- (53а,б) та динітрування (54а,б) у співвідношенні (%) 55:45.

Коли традиційні положення заміщення – 6 та 8 блоковані замісниками (метил, хлор), то проходить заміщення атомів водню, що залишилися. Так, при нітруванні 1,3,6-триметилбензотієно[2,3-с]піридину (22е) переважно утворюється 1,3,6_триметил-5-нітробензотієно[2,3-c]піридин (55) (88 %) із домішками 8_нітропохідного (56) (8та 5,7-динітропохідного (57) (4Нітрування 1,3,8_триметилбензотієно[2,3-с]піридину (22ж) веде до 1,3,8-триметил-6-нітробензотієно[2,3-c]піридину (58) (вихід 73

Інший розподіл ізомерів спостерігається при нітруванні 1-пропіл-3-метил-6-хлорбензотієно[2,3-c]піридину (22з) в порівнянні з нітруванням піридину (22е). В цьому випадку виділено всі три можливі продукти заміщення за С(5) (59а), С(7) (59б) та за С(8) (59в). Нітрування піридину (22з) задовільно протікає тільки при нагріванні реакційної суміші до 80 0С.

Нітрування бензофуро[2,3-c]піридинів (23) проводили в тих самих умовах, що й бензотієно[2,3-c]піридинів.

При нітруванні 1,3-диметилбензофуро[2,3-c]піридину (23г) утворюється тільки 6-нітропохідне (60а). Аналогічно поводить себе й 1,3,7_триметилбензофуро[2,3-c]піридин (23д). Якщо шосте положення блоковане метильною групою, як у випадку 1,3,6-триметилбензофуро[2,3-c]піридину (23е), то утворюється продукт заміщення по атому С(8) (60в).

При нітруванні 1-метил(етил)-3-фенілбензофуро[2,3-c]піридинів (23ж,з) заміщення проходить як в анельоване бензольне кільце, так і в 3-фенільний замісник. При обробці сполуки (23ж) 99 % азотною кислотою при температурі 18 0С утворюється 6-нітропохідне (61а), тоді як нітрування сполуки (23з) сумішшю концентрованої сірчаної та 99 % азотної кислот веде до динітропохідного (61б), причому друга нітрогрупа входить в пара-положення 3-фенільного замісника.

Нітрування 1,7-диметил-3(2Н)бензофуро[2,3-c]піридону (62а) та 1-метил-3(2Н)бензотієно[2,3-c]піридону (62б) 85 % азотною кислотою в середовищі оцтової кислоти при 10-15 0С веде до 4-нітропохідних (63а,б). У більш жорстких умовах — при нітруванні сумішшю концентрованої сірчаної та 99азотної кислот утворюється 4,6-динітропохідне (64).

Ацилювання бензотієно[2,3-c]піридинів та бензо[b]фуро[2,3-с]піридинів

Ацилювання (ацетилювання, бензоїлювання) бензотієно[2,3-c]піридинів прово-дилося шляхом нагрівання суміші відповідної піридинової основи (або її гідрохлориду) з двократним надлишком хлористого алюмінію та ацилювального агенту при температурі 100-110 0С. Встановлено, що ацилювання 1-алкіл-3-метилбензотієно[2,3-c]піридинів (22г,д) ацетилхлоридом веде до утворення винятково 8-ацетилпохідного (65) з виходом 68 %. Ацилювання 1,3,6-триметил- (22е) та 1,3-диметил-6-хлорбензотієно[2,3-c]піридинів (22и) також веде до 8_ацетилпохідних (65в,г).

Якщо положення С(8) блоковане метильною групою, як в 1,3,8-три-метилбензотієно[2,3-c]піридині (22ж) або 1,3,5,8-тетраметилбензотієно[2,3-c]піри-дині (22к), то утворюються продукти ацилювання за положенням С(6) (66а,б).

Інший розподіл ізомерів спостерігається при бензоїлюванні піридину (22г) бензоїлхлоридом та 4-хлорбензоїлхлоридом. В цьому випадку було виділено два продукти заміщення за положеннями С(6) та С(8), причому переважно утворюються С(6)-похідні (67). Співвідношення ізомерів(67а : 68а) (Ar=Ph) та (67б: 68б) Ar = 46H4 у % відповідно 81:19 та 63:37.

Ацилювання (ацетилювання, бензоїлювання) бензофуро[2,3-c]піридинів (23г-е) проводили шляхом нагрівання відповідної піридинової основи або її гідрохлориду з двократним надлишком хлористого алюмінію та ацилювального агенту при 130-135 0С без розчинника. Встановлено, що ацетилювання й бензоїлювання веде до відповідних 6-ацетил(бензоїл)бензофуро[2,3-c]піридинів (69-71).

Ацилювання 1,7-диметил-3(2Н)бензофуро[2,3-c]піридону (62a) хлористим ацетилом в присутності AlCl3 при температурі 130-135 0С веде до єдиного продукту – 6-ацетилпохідного (72). При бензоїлюванні сполуки (62a) був виділений продукт (73), що містить дві бензоїльні групи в положеннях 4 та 6. Дибензоїльне похідне (73) утворюється як при еквімолярному співвідношенні реагентів, так і при трикратному надлишку ацилювального агенту. З метою отримання 4-ацетил(бензоїл)-похідних 1,7-диметил-3(2Н)бензофуро[2,3-c]піридонів (62a) було проведене перегрупування Фріса 3-ацетокси(бензоїлокси)піридинів (62в). Однак, замість очікуваних продуктів ацилювання за положенням-4 були отримані 6-ацетилпіридон (72) з виходом 64 % та вихідний піридон (62a). Аналогічний результат був отриманий також у випадку 3_бензоїлоксипіридину (62г) – вихід 6-бензоїльного похідного (74) склав 85 %.

Привертає увагу істотна розбіжність в напрямку заміщення при нітруванні та ацилюванні бензотієно[2,3-с]піридинів, що можна пояснити кінетичним контролем у випадку нітрування і термодинамічним контролем при ацилюванні.

Для визначення положення електрофільного заміщення в бензотієно- та бензофуро[2,3-с]піридинах були використані різні методи ЯМР, включно з ядерним ефектом Оверхаузера, методики 2M COSY та НОМО 2DJ, а також хімічні методи, засновані на різній реактивності ізомерних продуктів.

Бромування бензофуро[2,3-с]піридинів

Бромування бензофуро[2,3-с]піридинів не вивчено. При дії одного еквіваленту брому в оцтовій кислоті на 1-оксо-3,3,6-триметил-1,2,3,4-тетрагідробензофуро[2,3-с]хінолін (26) було виділено суміш продуктів бромування за 6-метильною групою – монобромметилпохідне (74) та дибромметилпохідне (75). Дибромбромат біс(N,N-диметилацетамід)водню не зачіпає метильних груп піридинового кільця, що дозволило використовувати цей реагент для синтезу 2-бром-1-оксо-3,3,6-триметил-1,2,3,4-тетрагідробензофуро[2,3-с]хіноліну (76).

Бромування та роданування піридону (62a) веде до 4-бром(родан)похідного (77а,б). Бромування 1,7-диметил-3-ацетоксибензофуро[2,3-c]піридину (62в) N_бромсукцинімідом проходить селективно за 1-метильною групою, даючи з виходом 79 % 1-бромметилпіридин (78). Будову сполук (74-78) підтверджено даними ЯМР-1Н спектрометрії.

Синтез нових похідних бензофуро-, бензотієно-, бензоселенофенопіридинів шляхом трансформації оксогруп

Наявність в сполуках (25-27) та (30а,б, 31) оксогрупи відкриває можливості до синтезу нових похідних бензотієно[2,3-с]- та бензофуро[2,3-с]піридинів шляхом її трансформації у реакціях відновлення, з гідразингідратом, гідроксиламіном.

В такий спосіб було досліджено реакції оксогрупи 1-оксо-3,3,6-триметил-1,2,3,4-тетрагідробензофуро[2,3-с]хіноліну (25а), 1-оксо-3,3,6-триметил-1,2,3,4-тетрагідробензотієно[2,3-с]хіноліну (26а) та 1-оксо-3,3,6-триметил-1,2,3,4-тетрагідробензоселенофено[2,3-с]хіноліну (27), 6-метил-12-оксобензофуро[2,3-с]індено[2,1-е]-піридину (30а), 6-метил-12-оксобензотієно[2,3-с]індено[2,1-е]піридину (30б), 1-метил-7-оксобензофуро[3,2-с]індено[1,2-е]піридину (31).

Встановлено, що карбонільна група в хінолінах (25-27) та інденопіридинах (30а,б) має низьку реактивність. Так, порівняно легко протікає лише гідридне відновлення оксогрупи NaBH4 з утворенням відповідних карбінолів (79a-в) та (81а,б). У відповідних хінолінієвих солях 1-оксогрупа не зачіпається, а проходить відновлення піридинового кільця з утворенням 5,6-дигідропохідних (80а-в). Структуру 5,6-дигідропохідних (80а-в) доведено рентгеноструктурним аналізом.

Реакція (25-27) із надлишком гідразингідрату проходить задовільно при тривалому нагріванні реагентів та веде до відповідних гідразонів (82а-в), в той час як інденопіридин (30б) не реагує з гідразином в цих умовах. При проведенні реакції в більш жорстких умовах (розчинник - етиленгліколь) спостерігається відновлення оксогрупи. Аналогічна реакційна здатність карбонільної групи спостерігається при взаємодії сполук (25-27) та (30а,б) з гідроксиламіном, що призводить до оксимів (83a-в) та (84а,б). Нагріванням (82а-в) з КОН в етиленгліколі отримано продукти відновлення за реакцією Кіжнера-Вольфа (85a-в).

Низька реактивність карбонільної групи пов’язана зі стеричними перешкодами з боку 11-CН атома в сполуках (25-27) та 12-CН атома в сполуці (30).

Ізомерні 1-метил-7-оксобензофуро[3,2-с]індено[1,2-е]піридин (31) та 1-етил-3-метилтієно[2,3:4,5]тієно[3,2-с]індено[1,2-е]піридин в реакціях з гідразином та гід-роксиламіном легко утворюють відповідні гідразони (86а, 87а) та оксими (86б, 87б).

Реакція Шмідта та реакція Бекмана серед 1-оксо-3,3,6-триметил-1,2,3,4-тетрагідрогетеро[2,3-с]хінолінів та оксимів 4-арил(алкіл)-5-оксо-2,7,7-триметил-5,6,7,8-тетрагідрохінолінів

Реакція Шмідта тетрациклічних 1-оксохінолінів (26а, 27а) та азотистого аналогу (88) з азидом натрію в сірчаній кислоті веде до 5Н-4,4,7-триметил-1,2,3,4-тетрагідробензофуро(бензотієно, індоло)[2,3-с]піридо[2,3-е]азепін-2-онів (89а-в).

В умовах перегрупування Бекмана [нагрівання оксимів(83а, 90) при 120 0С в ПФК] замість очікуваних піридоазепінонів отримані продукти ароматизації за Землером-Вольфом (91а,б).

Структури сполук (89а,б) и (91а,б) доведено спектрами ЯМР 1Н з використанням NОESY експерименту. З метою виявлення закономірностей поведінки оксимів 4-R3-5-оксо-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагідрохінолінів в умовах реакції Бекмана вивчено перетворення останніх в поліфосфорній кислоті. Показано, що оксими 2,4,7,7-тетраметил-3-карбоетокси-5-оксо-5,6,7,8-тетрагідрохіноліну (92) та 1-оксо-3,3-диметил-1,2,3,4,6,7,-,9-октагідроакридину (93) в цих умовах ароматизуються за Землером-Вольфом.

Інакше реагують в цих умовах оксими 4-арилзаміщених 5-оксо-2,7,7-триметил-5,6,7,8-тетрагідрохінолінів. Так, оксими 4-феніл-, 4-(3,4-диметоксифеніл)-, 4_нітрофеніл)-, 4-(2-хлорфеніл),- 4-(4-метилмеркаптофеніл)- та 4-(3-бромфеніл)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагідрохінолінів (96-101) циклізуються з утворенням похідних тетрагідропіридо[3,4,5-k,l]акридинів (102-107).

У випадку 4-(2,5-диметоксифеніл)- та 4-(2,3-диметоксифеніл)похідних сполук (108) та (109) утворюються азепінони (110) та (111) – продукти класичного перегрупування за Бекманом.

Доволі незвичайний перебіг реакції було відмічено у випадку оксимів 4_хлор, 4-бром, 4-метокси)-фенілзаміщених тетрагідрохінолінів (112-115).

Реакція проходить з елімінуванням замісника в положенні 4 фенільного ядра та утворенням одних і тих же продуктів (сполука 116а).

Ідентичність сполук (116а), отриманих в різних експериментах, підтверджено тонкошаровою хроматографією та даними ІЧ- і ЯМР спектрів. Будову сполуки (116а) було встановлено за допомогою рентгеноструктурного аналізу.

Таким чином, перетворення оксимів 4-R3-5-оксо-7,7-триметил-5,6,7,8-тетрагідрохінолінів в поліфосфорній кислоті залежать від замісників, що знаходяться в положенні 4 тетрагідрохінолінового циклу, та можуть перебігати за декількома напрямками: з ароматизацією насиченого циклу (ароматизація за Землером-Вольфом), з утворенням азепінонів – нормальних продуктів перегрупування Бекмана та з атакою нітренієвим іоном, що проміжно утворюється, 4-фенільного замісника та утворенням піридоакридинів та піролохінолінів.

Синтез 3-амінопохідних бензофуро[2,3-c]піридинів

-Амінопохідні конденсованих піридинових основ мають широкий спектр біологічної активності. Так, похідні 3-амінохінолінів є нейролептиками та антигіпертонічними агентами, а 3-аміно--карболіни – селективні антагоністи седативної дії діазепаму. З метою синтезу нових 3-амінопохідних бензофуро[2,3-c]піридинів, що мають фармакологічний інтерес, вивчено амінування 1,7-диметил-3(2Н)бензофуро[2,3-c]піридону (62а) та його 4-нітропохідного (63а).

При амінуванні піридону (62а) гексаметилтриамідофосфатом було знайдено, що поряд з 3-диметиламінобензофуро[2,3-c]піридином (117) утворюється О-(1,7-диметилбензо[b]фуро[2,3-c]піридил-3)тетраметилдіамідофосфат (118). Причому, нагрівання впродовж 2-3 годин робить (118) основним продуктом. Подальше нагрівання суміші веде до збільшення вмісту сполуки (121). Діамідофосфат (118) є проміжним продуктом в реакціях амінування за участю гексаметил-триамідофосфату, оскільки при нагріванні сполуки (118) з надлишком вторинного аміну, наприклад морфоліном, утворюється відповідне 3-морфолінопохідне (117б). Це перший приклад виділення проміжних продуктів в реакціях подібного типу.

Сполуки (117а,б) було отримано з добрими виходами, однак метод обмежений доступністю відповідних амідів фосфорної кислоти. Тому для синтезу 4_нітропіридону (63а) було використано метод силілювання-амінування.

Синтез чотириядерних конденсованих гетероциклів на основі продуктів нітрування бензо[b]тієно[2,3-c]піридинів

Продукти нітрування є зручними інтермедіатами для синтезу нових чотириядерних конденсованих гетероциклічних систем, що є структурно близькими аналогами таких природних алкалоїдів, як еліптицин та олівіцин, інтерес до яких зумовлений їхньою високою протираковою активністю. Відомо, що сірчаний аналог еліптицину також виявляє високу протиракову активність.

Для утворення нового циклу було використано методи синтезу хінолінів за Комбом, Гоулдом-Джакобсом, Кнором та індолів за Леймгрубером-Батчо. При добудові піридинового циклу як вихідні молекули було використано амінопохідні бензотієно[2,3-c]піридинів, отримані відновленням відповідних нітропохідних (53а) та (55).

Структури синтезованих сполук (124-127) визначено за ЯМР-1Н спектрами.

Біологічні випробування синтезованих сполук

Дослідження біологічних властивостей синтезованих нами бензотієно[2,3-с]піридинів та бензофуро[2,3-с]піридинів із загальними формулами (26а, 27а) проводили на кафедрі фармакології Донецького медичного університету. Встановлено, що спектр дії похідних бензотієно[2,3-с]піридинів співпадає зі спектром дії нейролептиків. Похідні бензофуро[2,3-с]піридинів в умовах методу експериментальної конфліктної ситуації виявляють анксіолітичну дію. Порівняння анксіолітичної активності сполук (26,27) та (87а,б) виявило вплив оксогрупи на формування анксіолітичної активності. Сполуки, де її нема, не виявляють анксіолітичної активності в дозах до 10 мг/кг.

Висновки.

1. Запропоновано й експериментально розвинуто новий загальний підхід до побудови гетеро[2,3-c]піридинів, заснований на реакції кислотно-каталітичної гетероциклізації в-?ксоалкільних похідних бензотіофену, бензофурану, бензоселенофену, тієно[2,3-b]тіофену з одержанням солей пірилію і трансформації їх у піридини дією похідних аміаку. Високі виходи гетеро[2,3-c]піридинів і доступність вихідних ?-оксоалкільних похідних дозволяють рекомендувати цей метод як альтернативний відомим класичним підходам.

2. Запропоновано загальні принципи побудови -оксоалкільних похідних бензо[b]фурану, бензо[b]тіофену, тіено[2,3-b]тіофену, тіено[3,4-с]тіофену, засновані на внутрішньомолекулярних циклізаціях 4-арилокси[арил(гетерил)меркапто]-1,3-бутандіонів, а також шляхом уведення бензо[b]фурильного, бензо[b]тієнільного, бензо[b]селенільного радикалів у молекули 1,3-дикарбонільних сполук – димедону, барбітурової кислоти, індандіону.

3. Вперше з використанням методу кислотно-каталізованого ацилювання – ге-тероциклізації синтезовано нові класи гетероциклічних катіонів: бензофуро[2,3-c]-, бензотієно[2,3-c]-, бензоселенофено[2,3-c]-, тієно[2,3:5’,4’]тієно[2,3-c]-, тієно[3’,4’:4,5]тієно[2,3-с]пірилію та бензофуро[3,2-d]-, бензотієно[3,2-d]-, індоло[3,2-d]-1,3-оксазинію.

4. Систематичні дослідження реакцій солей бензофуро[2,3-c]-, бензотієно[2,3-c]пірилію с нуклеофільними реагентами показали, що для них характерні основні реакції трансформації пірилієвого циклу, властиві моноциклічним солям пірилію та солям бензо[c]пірилію. З використанням цих реакцій синтезовано численні похідні бензофуро[2,3-c]-, бензотієно[2,3-c]піридинів, дибензофуранів та дибензотіофенів.

5. Знайдено новий варіант рециклізації перхлорату 1-метил-3-фенілбензотієно[2,3-c]пірилію с азотистими нуклеофілами (аміаком, первинними та вторинними амінами) в присутності води, який перебігає за ANRORC механізмом, однак, роль нуклеофілу пов’язана с депротонуванням вихідної солі та подальшим гідролізом, що дає 2-[2-(1-бензоїл-4-метилдибензотієніл-2)бензо[b]тієніл-3]-1-феніл-1-етанон.

6. Склад продуктів рециклізації 1,3-дизаміщених солей бензотієно[2,3-с]пірилію с гідразингідратом залежить від активності другого електрофільного центру (О=С-R) та визначається природою замісника R. 1,3-Діалкілзаміщені солі бензотієно[2,3-с]пірилію з гідразингідратом утворюють тільки солі 2_амінобензотієно[2,3-с]піридинію, тоді як при R=Рh переважно утворюються 5Н,3]бензотієно[2,3-е]діазепіни.

7. Нітрування бензотієно[2,3-c]піридинів у кінетично контрольованих умовах протікає в положення С(6), а ацилювання в термодинамічно контрольованих умовах проходить винятково в С(8)-положення. При бензоїлюванні утворюється суміш продуктів заміщення по С(6) и С(8).

8. Електрофільне заміщення (нітрування та ацилювання) у бензофуро[2,3-c]піридинах проходить виключно за положенням С6, а якщо це положення блоковане замісником, то за С(8) атомом.

9. Хімічні модифікації оксогрупи в 1-оксо-3,3,6-триметил-1,2,3,4-тетрагідробензофуро-, бензотієно-, бензоселенофено[2,3-с]хінолінах, а також 6_метил-12-оксобензофуро[2,3-с]індено[2,1-е]піридині, 6-метил-12-оксобензотієно,3-с]індено[2,1-е]піридині, 1-метил-7-оксобензофуро[3,2-с]індено[1,2-е]піридині в реакціях з NaBH4, гідразин-гідратом, азидом натрію та бромувальними реагентами привели до синтезу нових похідних бензофуро[2,3-с]- та бензотієно[2,3-с]хінолінів та піридо[2,3-е]азепін-2-онів.

10. Напрямок перетворень оксимів 5-оксо-2,7,7-триметил-5,6,7,8-тетрагідрохінолінів в поліфосфорній кислоті залежить від замісників, що знаходяться в положенні 4 тетрагідрохінолінового циклу і може протікати з ароматизацією насиченого циклу (ароматизація за Землером-Вольфом), з утворенням азепінонів – класичних продуктів перегрупування Бекмана та з утворенням піридоакридинів. В результаті цих досліджень розроблено новий метод синтезу похідних 5,6-дигідро-4Н-піридо[2,3,4-k,l]акридину.

11. Знайдено новий варіант перетворення оксимів 4-(4’-(хлор, бром, метоксифеніл)-5-оксо-2,7,7-триметил-5,6,7,8-тетрагідрохінолінів в поліфосфорній кислоті з утворенням нової гетероциклічної системи 4-оксо-4’,7’,7’-триметил-3’-етоксикарбоніл-2’,6’,7’,8’-тетрагідро-cпіро(циклогексан-2,5-дієн-1,2’-піроло[4,3,2-d,e]хіноліну.

12. Запропоновано загальний шлях побудови піридобензотієно[2,3-c]піридинів на основі продуктів нітрування бензотієно[2,3-c]піридинів, що привело до синтезу нових чотириядерних конденсованих гетероциклічних систем – структурно близьких аналогів природних алкалоїдів еліптицину та олівіцину.

13. Встановлено, що синтезовані бензофуро[2,3-c]піридини і бензотієно[2,3-c]піридини виявляють анксіолітичну та нейролептичну активність і є перспективними речовинами для створення лікарських препаратів.

Список опублікованих праць за темою дисертації:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

АНОТАЦІЯ

Толкунов С.В. Похідні бензофуро[2,3-с]- та бензотієно[2,3-с]пірилію та піридину. Синтез та реакції. Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора хімічних наук за спеціальністю 02.00.03- органічна хімія. Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України, м. Донецьк, 2005 р.

Дисертацію присвячено проблемам синтезу і вивченню хімічних властивостей конденсованих похідних бензофуро[2,3-c]-, бензотієно[2,3-c]-, бензоселенофено[2,3-c]пірилію і піридину. Запропоновано й експериментально розвинуто новий загальний підхід до побудови гетеро[2,3-c]піридинів, заснований на реакції кислотно-каталітичної гетероциклізації ?-оксоалкільних похідних бензотіофену, бензофурану, бензоселенофену, тієно[2,3-b]тіофену з одержанням солей пірилію і трансформації їх у піридини дією похідних аміаку. Високі виходи гетеро[2,3-c]піридинів і доступність вихідних ?-оксоалкільних похідних дозволяють рекомендувати цей метод як альтернативний відомим класичним підходам, заснованим на реакціях Бішлера-Напіральского, Пікте-Шпенглера та інших.

Запропоновано загальні принципи побудови -оксоалкільних похідних бензо[b]фурану, бензо[b]тіофену, тієно[2,3-b]тіофену, тієно[3,4-с]тіофену, засновані на внутрішньомолекулярних циклізаціях 4-арилокси[арил(гетерил)меркапто]-1,3-бутандіонів, а також шляхом уведення бензо[b]фурильного, бензо[b]тієнільного, бензо[b]селенільного радикалів у молекули 1,3-дикарбонільних сполук – димедону, барбітурової кислоти, індандіону.

Систематичні дослідження реакцій солей бензофуро[2,3-c]-, бензотієно[2,3-c]пірилію з нуклеофільними реагентами показали, що для них є характерними реакції трансформації пірилієвого циклу, властиві моноциклічним солям пірилію та солям бензо[c]пірилію. З використанням цих реакцій синтезовано численні похідні бензофуро[2,3-c]-, бензотієно[2,3-c]піридинів, дибензофуранів й дибензотіофенів, 5Н-[2,3]бензотієно[2,3-е]діазепінів.

Вперше детально вивчено реакції електрофільного заміщення в ряді бензофуро[2,3-c]-, бензотієно[2,3-c]піридину. Показано, що в ряді бензофуро[2,3-c]піридину ці реакції йдуть винятково за шостим положенням бензольного кільця, а якщо це положення блоковане замісником, то утворюється продукт заміщення за атомом С(8).

Трансформацією оксогрупи в 1-оксо-3,3,6-триметил-1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро-, бензотієно- і бензоселенофено[2,3-с]хінолінах у реакціях з гідразингідратом, гідроксиламіном, боргідридом та азидом натрію отримано нові похідні бензофуро[2,3-с]-, бензотієно[2,3-с]хінолінів і піридо[2,3-е]азепін-2-онів. Досліджено особливості перетворення оксимів 4-арил-5-оксо-2,7,7-триметил-5,6,7,8-тетрагідрохінолінів в умовах реакції Бекмана.

Ключові слова: бензофуро[2,3-c]пірилій, бензотієно[2,3-c]пірилій, реакції рециклізації, бензофуро[2,3-c]піридини, бензотієно[2,3-c]піридини, електрофільне заміщення, 5Н-[2,3]бензотієно[2,3-е]діазепіни.

АННОТАЦИЯ

Толкунов С.В. Конденсированные производные бензофуро- и бензотиено[2,3-c]пирилия и пиридина. Синтез и реакции. Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук по специальности 02.00.03- органическая химия. Институт физико-органической химии и углехимии им. Л.М. Литвиненко НАН Украины, Донецк, 2005 г.

Диссертация посвящена проблемам синтеза и изучению химических свойств конденсированных производных бензофуро[2,3-c]-, бензотиено[2,3-c]-, бензоселенофено[2,3-c]пирилия и пиридина. Разработан общий подход к синтезу трициклических, тетрациклических и пентациклических солей бензофуро[2,3-c]-, бензотиено[2,3-c]-, бензоселенофено[2,3-c]пирилия, основанный на реакции кислотно-катализируемого ацилирования – гетероциклизации. Взаимодействием вышеперечисленных солей с аммиаком синтезированы новые производные бензофуро[2,3-c]-, бензотиено[2,3-c]-, бензоселенофено[2,3-c]пиридинов. Изучены реакции рециклизации солей пирилия с первичными и вторичными аминами, гидразингидратом, что привело к синтезу новых производных бензофуро[2,3-c]-, бензотиено[2,3-c]пиридинов, дибензофурана и дибензотиофена, 5Н-[2,3]бензо-тиено[2,3-е]диазепинов. Найден новый вариант рециклизации перхлората 1-метилбензотиено[2,3-c]пирилия с образованием 2-[2-(1-бензоил-4-метилдибензо-тиенил-2)бензо[b]тиенил-3]-1-фенил-1-этанона.

Впервые детально изучены реакции электрофильного замещения в ряду бензофуро[2,3-c]-, бензотиено[2,3-c]пиридинов. Показано, что в ряду бензофуро[2,3-c]пиридинов эти реакции идут исключительно в шестое положение бензольного кольца, а если это положение блокировано заместителем, то образуется продукт замещения по атому С(8). В ряду бензотиено[2,3-c]пиридинов нитрование протекает по положению С(6), а ацилирование происходит исключительно по С(8)-положению бензольного кольца.

Модификацией оксогруппы в 1-оксо-3,3,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-бензофуро-, бензотиено- и бензоселенофено[2,3-с]хинолинах в реакциях с гидразингидратом, гидроксиламином, боргидридом и азидом натрия получены новые производные бензофуро[2,3-с]- и бензотиено[2,3-с]хинолинов и пиридо[2,3-е]азепин-2-онов. Исследованы особенности превращений оксимов 4-арил-5-оксо-2,7,7-триметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолинов в условиях реакции Бекмана. Установлено, что в зависимости от заместителей, находящихся в положении 4 тетрагидрохинолинового цикла, реакция может протекать по нескольким направлениям: с ароматизацией насыщенного цикла (ароматизация Земмлера-Вольфа), с образованием азепинонов – классических продуктов перегруппировки Бекмана и с атакой промежуточно образующимся нитрениевым ионом 4-фенильного заместителя и образованием пиридоакридинов. В результате этих исследований разработан новый метод синтеза производных 5,6-дигидро-4Н-пиридо[2,3,4-k,l]акридина. Найден новый вариант превращения оксимов 4-(4’-(хлор, бром, метоксифенил)-5-оксо-2,7,7-триметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолинов в полифос-форной кислоте с образованием новой гетероциклической системы 4-оксо-4’,7’,7’-триметил-3’-этоксикарбонил-2’,6’,7’,8’-тетрагидроcпиро(цикло-гексан-2,5-диен-1,2’-пирроло[4,3,2-d,e]хинолина.

Ключевые слова: бензофуро[2,3-c]пирилий, бензотиено[2,3-c]пирилий, реакции рециклизации, бензофуро[2,3-c]пиридины, бензотиено[2,3-c]пиридины, электрофильное замещение, 5Н-[2,3]бензотиено[2,3-е]диазепины.

SUMMARY

Тоlkunov S.V. Fused derivatives benzofuro- and benzothieno[2,3-c]pyrilium salts and pyridines. Synthesis and reactions. – Manuscript.

Theses Doctor of Sciences (Chemistry) on speciality 02.00.03 - Organic Chemistry.-National Academy of Sciences of Ukraine, L.M. Litvinenko Institute of Physical - Organic and Coal Chemistry, Donetsk, 2005.

The thesis is concerned with the synthesis and the chemical properties study of fused pyrilium and pyridinium salts and pyridinium derivatives of benzofuran, benzothiophene, benzoselenophene.

The general procedure towards the synthesis of tri-, tetra- and pentacyclic benzofuro[2,3-c]-, benzothieno[2,3-c]-, and benzoselenopheno[2,3-c]pyrilium salts has been developed. It is