АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ

ВІННИЦЬКА АЛЛА БОРИСІВНА

УДК 618.146-006.6-085

РАК ШИЙКИ МАТКИ: ОПТИМІЗАЦІЯ ПРОГРАМ КОМБІНОВАНОГО ЛІКУВАННЯ

14.01.07 – онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті онкології АМН України.

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

Воробйова Люся Іванівна,

Інститут онкології АМН України,

керівник науково-дослідного відділу онкогінекології

Офіційні опоненти: член-кореспондент НАН та АМН України доктор медичних наук, професор

Степанківська Галина Костянтинівна

Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця,

кафедра акушерства і гінекології N1

доктор медичних наук

Кіркілевський Станіслав Ігоревич

Інститут онкології АМН України

головний науковий співробітник

науково-дослідного відділу

торакальної онкології

доктор медичних наук

Потебня Григорій Платонович

Інститут експериментальної патології,

онкології та радіобіології ім. Р.Є Кавецького

НАН України, завідувач відділу імуномодуляції

Провідна установа - Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра онкології.

Захист відбудеться “_16”_листоапада 2005 р. о 13год.00хв. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.560.01 в інституті онкології АМН України (03022, м. Київ, вул. Ломоносова, 33/43)

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту онкології АМН України

Автореферат розісланий “_14_”_жовтня_2005р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук,

старший науковий співробітник С.О. Родзаєвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми.

В структурі гінекологічного раку РШМ посідає перше місце в країнах, що розвиваються, та третє – в економічно розвинутих (після раку тіла матки та яєчників) (Coleman P з спів., 2003).

В Україні РШМ займає друге місце серед онкогінекологічних захворювань після раку тіла матки (Воробйова Л.І., 2004). За останні роки при стабільно високій захворюваності ( 1993 р. – 17,7; 1997 р. – 18,2; 2003 – 18,6) відмічається омолодження контингенту хворих, невиправдано висока летальність до року (20,1%), що свідчить про велику кількість хворих із поширеними стадіями РШМ. Серед жінок працездатного віку РШМ посідає одне з перших місць за смертністю (9,1 на 100 тис. жіночого населення), що є соціальною проблемою і вказує на невирішеність як діагностичних, так і лікувальних проблем (За даними Національного канцер-реєстру України, 2004).

Незважаючи на постійне удосконалення існуючих методів лікування та залучення в лікувальні програми новітніх технологій, результати лікування залишаються незадовільними, особливо при місцево-поширених формах. Дослідження попередніх років, що мали за мету пошук способів підвищення ефективності лікування хворих на РШМ (Бохман Я.В., 1976; Вінницька В.К., 1977; Вишневская Е.Е., 1987; Чарквіані Л.І., 1987), не принесли очікуваних результатів. 5-річна виживаність при II стадії РШМ не перевищує, в залежності від застосованих методів, 40-70%, а частота виникнення рецидивів у цієї категорії хворих сягає 50% (Косенко И.А. з спів,1996; J.Elkas, R. F. Eisner, 1998; A. Hille et al., 2001).

Хворі з II стадією РШМ складають третину (32%) від усіх хворих на РШМ, а результати хіміопроменевого лікування, яке проводиться у 70,5% цих хворих, залишаються незадовільними – 5-річна виживаність при II А стадії – 65,2 %, при II В стадії – 68,4% (FIGO Annual Report, 2001).

Актуальність проблеми оптимізації лікувальних програм хворих на РШМ обумовлена відсутністю чітко сформульованих принципів і послідовності у застосуванні численних чинників протипухлинного впливу, що застосовуються у комбінованому лікуванні місцево-поширених форм цієї патології ( Edelmann DZ з спів., 1996; Eddy GL, 1996; Dubay RA з спів., 2004; Grigsby PW, 2004).

Не визначені оптимальні схеми комбінованого лікування (Ackermann I., 2004; Yessian A з спів., 2004; Wright JD, 2004), не вироблено чіткої тактики лікування хворих на РШМ в залежності від основних прогностичних факторів та окремих чинників, що впливають на перебіг захворювання та на ефективність лікування (Chang TC з спів., 1998; Sacco M 2000; Takeda M з спів., 2002;Smith HO з спів., 2000; Berrington de Gonzalez A. з спів., 2004) .

Не проаналізовані причини та не розроблені методи лікування рецидивів РШМ, які виникають переважно протягом перших двох років після закінчення лікування (Tierney J, 2003; Tambaro R з спів., 2004; Symonds RP,2000; Friedlander M, 2004) .

На цей час недостатньо вивченими залишилися питання про зв’язок рівня факторів ангіогенезу (VEGF) з розвитком онкологічних захворювань, зокрема РШМ (Biesterfeld S. з спів., 1999). Актуальним та не вирішеним залишається питання щодо поведінки VEGF при перебігу онкологічних захворювань, про діагностично-прогностичну значимість цього показника в клінічній практиці та його значимість в моніторингу ефективності лікування РШМ (Davidson B. з спів., 1999; Davies MM з спів., 2000).

Таким чином, очікуваний результат обраних напрямків нашої роботи полягає у покращенні результатів лікування хворих на РШМ шляхом оптимізації неоадювантних та адювантних методів протипухлинної терапії з урахуванням індивідуальних особливостей хворої, розповсюдженості патологічного процесу, основних чинників прогнозу.

Зв?язок роботи з науковими програмами. Дисертаційна робота виконувалась в рамках 4 НДР відділення онкогінекології Інституту онкології АМН України. Номери державної реєстрації: UA 01006161 P; 0196U016377; 0199V000695; 0101V000889.

Мета роботи: підвищити ефективність комбінованого лікування хворих на місцевопоширені форми та рецидиви РШМ шляхом оптимізації лікувальних програм та визначення його алгоритму.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

Об?єкт дослідження: хворі на рак шийки матки

Предмет дослідження: комбіноване лікування хворих на рак шийки матки.

Методи дослідження: Клінічне спостереження – для оцінки безпосередніх та віддалених результатів лікування. Клініко-лабораторні та біохімічні методи дослідження – для визначення можливих сторонніх ефектів та ускладнень комбінованого методу лікування. Патогістологічні – для визначення стадії захворювання та ступеню лікувального патоморфозу після застосованих методів неоадювантної терапії. Статистичні – для обробки та аналізу отриманих результатів.

Наукова новизна отриманих результатів.

У даній роботі отримані такі нові наукові факти і положення.

Вперше доведено, що проведення неоад?ювантної терапії у комбінованому лікуванні хворих з умовно резектабельними пухлинами шийки матки підвищує 5-річну виживаність у порівнянні з променевою терапією.

Розроблені нові методи комбінованого лікування хворих на РШМ із застосуванням неоад?ювантної терапії, а саме методики передопераційної внутрішноартеріальної хіміотерапії (ВАПХТ) (патент № 51221 А) та променевої терапії (ПТ) на тлі радіомодифікації (патент № 52343 А).

Доведено, що неоадювантна регіонарна ВАПХТ у хворих на РШМ є ефективною при ендофітних формах раку, а передопераційна ПТ на тлі радіомодифікації – при екзофітних пухлинах шийки матки.

Вперше порівняно ступінь лікувального патоморфозу пухлини у хворих на РШМ після застосування неоад?ювантної терапії. Доведено, що проведення передопераційного лікування призводить до значного зменшення частки життєздатної пухлинної паренхіми, що підвищує резектабельність пухлини.

Розроблено метод комбінованого лікування хворих на РШМ репродуктивного віку (патент №49524 А). Доведено, що застосування запропонованої методики покращує якість життя хворих шляхом запобігання розвитку післякастраційного синдрому та не погіршує віддалені результати спеціального лікування.

Вперше доведено, що застосування адювантної внутрішньовенної ХТ в комбінованому лікуванні хворих на місцевопоширені та регіонарно - метастатичні форми РШМ знижує частоту метастазування у легені, печінку та кістки.

Розроблено нові методи лікування рецидивів РШМ (патент № 58145 А, № 51276 А та № 51221 А).

Встановлено, що застосування комбінації ПТ з ХТ при лікуванні віддалених метастазів РШМ у лімфатичні вузли покращує медіану виживаності після виникнення рецидиву в 1, 7 рази.

Обґрунтована доцільність проведення та розроблено методику селективної регіонарної ПХТ при лікуванні тазових рецидивів РШМ.

Вперше проведено дослідження рівня фактору ангіогенезу (VEGF) у хворих на первинний та рецидивний РШМ і встановлено, що після хірургічного видалення пухлини рівень VEGF в сироватці крові оперованих хворих експоненційно знижується. Вперше встановлено, що рівень VEGF корелює із поширеністю пухлинного процесу у шийці матки. Підвищення рівня VEGF у крові хворих після проведеного комбінованого лікування свідчить про наявність доклінічного рецидиву захворювання.

В залежності від основних прогностичних факторів визначений алгоритм комбінованого лікування хворих на РШМ.

Практичне значення отриманих результатів.

Розроблено методику неоадювантної внутрішньоартеріальної ПХТ, яка виявилася найбільш ефективною при лікуванні ендофітних місцевопоширених форм РШМ – середня частка життєздатної пухлинної паренхіми після проведеного лікування склала 18,1 ± 3,3 %.

Розроблено ефективну методику передопераційної променевої терапії на тлі радіомодифікації (5-фторурацил), яка у 27,9% хворих на РШМ дозволила досягти повного клінічного ефекту (резорбції пухлини), особливо при екзофітних формах – середня частка життєздатної паренхіми склала 12,3 2,7 %.

Проведення неоадювантної терапії дозволило підвищити загальну трьохрічну виживаність при регіонарно-метастатичному РШМ з 48,3 % до 57,1% (р<0,01), 5-річну – з 68,8% до 73% (р <0,05).

Розроблено методику комбінованого лікування хворих репродуктивного віку на РШМ, яка полягає у збереженні та транспозиціїї яєчників при виконанні хірургічного етапу, і доведено, що розроблена методика із збереженням яєчників запобігає розвитку післякастрацйійного синдрому, не погіршує ефективності спеціального лікування., водночас значно покращує якість життя хворих.

Розроблено ефективну методику комбінованого лікування хворих з місцевопоширеними та регіонарно- метастатичними формами РШМ із застосуванням адювантної ПХТ яка дозволяє вірогідно зменшити частоту віддалених метастазів – з 16,97 % до 6,6 %.

Розроблено методику селективної ВАПХТ при лікуванні тазових рецидивів РШМ.

Застосування ПХТ у комбінації з ПТ при лікуванні віддалених лімфогенних метастазів в 1, 7 рази покращує медіану виживаності (з 8,9 місяців до 14,5 місяців).

Розроблений алгоритм комбінованого лікування хворих на РШМ стадій Т1в-Т2в з урахуванням чинників перебігу хвороби.

Особистий внесок здобувача.

Розроблені нові методики комбінованого лікування із застосуванням неоад?ювантної терапії (внутрішньоартеріальної та модифікованої променевої) при лікуванні хворих з умовно резектабельними пухлинами шийки матки з метою підвищення операбельності хворих.

Особисто вивчені та проаналізовані результати хірургічного та комбінованого лікування на рак шийки матки в залежності від стадії захворювання, морфологічної структури пухлини. Здобувачем особисто виконано більше 200 радикальних операцій у хворих на рак шийки матки. Проаналізовано результати комбінованого лікування у хворих з неоадювантною ВАПХТ, передопераційною ПТ на тлі радіомодифікації та неоадювантною системною ПХТ.

Розроблено методику адювантної хіміопроменевої терапії при комбінованому лікуванні хворих з регіонарно - метастатичним ураженням лімфатичних вузлів та місцевопоширеними формами РШМ. Особисто вивчені та проаналізовані результати застосування адювантної ПХТ при лікуванні хворих на регіонарно - метастатичний РШМ.

Розроблена методика збереження яєчників у хворих репродуктивного віку з метою попередження післякастраційного синдрому. Вивчені і проаналізовані результати та обґрунтована доцільність комбінованого лікування хворих на РШМ репродуктивного віку за розробленою методикою.

Розроблена методика із застосуванням регіонарної селективної ВАПХТ при лікуванні тазових рецидивів захворювання. Вивчені та проаналізовані термін виникнення та результати лікування рецидивів РШМ після комбінованого лікування.

У співавторстві розроблені методики ВАПХТ при лікуванні місцевопоширених форм РШМ та його рецидивів, методики адювантної ПХТ у комбінованому лікуванні регіонарно - метастатичного РШМ, методики органозберігаючого лікування у хворих репродуктивного віку.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались та обговорювались на : IХ ( Вінниця, 1995 р.) та Х ( Крим, 2001) з'їздах онкологів України; I (Москва, 1996), II (Київ, 2000) та III (Мінськ, 2004) з'їздах онкологів країн СНД; 21 Конгресі ESMO (Відень, 1996); Міжнародному зїзді “Гінекологічна онкологія” (Батумі, 1996); науково-практичних конференціях: “ Хіміотерапія в комплексному лікуванні онкологічних хворих” (Чернівці, 1996), “ Сучасний підхід до діагнос-тики та лікування генітального раку у жінок (Миколаїв, 1997), “Нові технології ендоваскулярної хірургії. Інтервенційна радіологія в онкології, гепатології та гематології” (Вінниця-Київ, 1999), “Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии” (Обнинськ, 2002); “Сучасні принципи діагностики та лікування візуальних форм генітального раку у жінок” (Львів , 2003); “Актуальні питання патології шийки матки” (Тернопіль, 2003); “Нові технології в діагностиці та лікуванні хворих на онкогінекологічні захворювання” (Одеса, 2004); “Роль радіомодифікаторів в променевому лікуванні злоякісних новоутворень” (Київ,2005); “Хіміотерапія в лікуванні онкогінекологічних хворих” (Чернігів, 2005).

Публікації. Основний зміст дисертаційної роботи викладений у 59 публікаціях, у тому числі 30 статтях у провідних фахових журналах, 9 патентах, на видачу яких одержані рішення Держпатенту України, в 14 тезах у матеріалах вітчизняних та міжнародних конгресів, конференцій та з’їздів, у 3 інформаційних листах і 2 методичних рекомендаціях.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація складається з вступу, 7 розділів, аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків, списку використаних літературних джерел. Повний обсяг дисертаційної роботи – 292 сторінок, ілюстрована 61 таблицями і 32 рисунками. Бібліографічний список літератури включає 332 джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Проведено дослідження перебігу хвороби та результатів комбінованого лікування у 711 хворих на РШМ, що знаходились на лікуванні у відділі онкогінекології Інституту онкології АМН України (1990-2004 рр.).

Згідно поставлених задач були сформовані досліджувані групи хворих на РШМ, а саме:

1. Хворі на місцевопоширений РШМ, яким проведено комбіноване лікування із застосуванням неоадювантної (НА) терапії з метою підвищення резектабельності пухлини (всього 245 пацієнток)

· Дистанційна променева терапія (ДПТ) (80 хворих) та дистанційна променева на тлі радіомодифікації 5-фторурацилом (68 хворих);

· Реґіонарна ВАПХТ (39 хворих);

· Системна в/в ПХТ (58 хворих).

2. Хворі на місцевопоширений та регіонарно-метастатичний РШМ, яким проведено комбіноване лікування із застосуванням адювантної (А) променевої та хіміотерапії з метою попередження рецидивів захворювання (559 хворих).

3. Хворі з рецидивами РШМ, у яких досліджено перебіг захворювання в залежності від застосованих методів терапії (112 хворих).

4. Хворі репродуктивного віку, яким проведено комбіноване лікування, хірургічний етап якого складався з операції Вертгейма без видалення яєчників з метою запобігання розвитку післякастраційного синдрому (70хворих).

5. Хворі, у яких проведено дослідження фактору ангіогенезу – фактору росту ендотеліальних клітин (vascular endothelial growth factor (VEGF) в сироватці крові з метою визначення його залежності від поширеності первинного та виникнення вторинного пухлинного процесу (54 хворих).

Відповідно до досліджуваних груп сформовані контрольні групи: із 50 хворих на РШМ стадії Т1в N0-1М0, яким проведено комбіноване лікування за схемою операція + дистанційна променева терапія; 36 хворих репродуктивного віку, яким операція Вертгейма виконана в повному обсязі (з видаленням додатків матки).

Розповсюдженість процесу та стадія захворювання визначалися за даними клінічного обстеження, а також за субопераційними даними з наступним морфологічним дослідженням видаленого препарату і представлена у відповідності до міжнародної класифікації (код МКБ-О С-53) TNM (ВООЗ) 5 видання 1997року.

Неоад?ювантні методи терапії при комбінованому лікуванні хворих на рак шийки матки

Комбіноване лікування з використанням неоад'ювантної терапії (НА) було проведено 245 хворим на РШМ.

Підвищення ефективності передопераційної променевої терапії явилося однією з задач нашого дослідження. Її вирішення ми вбачали в посиленні девіталізуючого ефекту опромінення шляхом застосування засобів радіомодифікації.

Також однією із задач дослідження стало застосування передопераційної регіонарної селективної хіміотерапії та вивчення її ефективності в плані підвищення резектабельності пухлини і покращення операбельності хворих.

Передопераційна променева терапія

Хворих, яким застосовано променеву терапію перед операцією, було поділено на 2 групи: I групу склали 80 (54,1%) хворих на РШМ, яким ДПТ була проведена у звичайному режимі опромінення – разовою дозою 2,2 Гр до сумарної дози 30 Гр. Другу групу склали 68 (45,9%) хворих на РШМ, у яких ДПТ проводилася дрібними фракціями (до 2,0 Гр) на тлі радіомодифікації. В якості радіомодифікатора застосовувуався 5-фторурацил (5-ФУ).

Оперативне втручання виконували, в основному, через 2-3 тижні після закінчення променевої терапії. Мета такої відстрочки представлялася в переочікуванні гострих променевих реакцій; також вона являла собою часову експозицію, необхідну для реалізації безпосереднього пухлинно -резорбтивного ефекту.

Оцінка безпосередніх результатів лікування (зменшення пухлини, об’єм життєздатної пухлинної паренхіми (ОЖПП) проводилася в залежності від дози опромінення, сумарної дози 5-ФУ та форми росту пухлини.

Повна регресія пухлини (клінічна та гістологічна) або залишкові пухлинні комплекси (при морфологічному дослідженні) виявлені у 19 (27,9%) із 68 хворих, а часткова регресія пухлини (зменшення пухлини ? 50% при клінічному дослідженні та морфологічне визначення ОЖПП у межах 15 –20%) – у 17 (25,0 %) хворих. Тобто, ефект від проведеної передопераційної променевої терапії з радіомодифікацією спостерігався у 36 (52,9%) хворих.

Аналіз ефективності застосування передопераційної променевої терапії з радіомодифікацією 5-ФУ показав її перевагу при лікуванні екзофітних форм РШМ – ОЖПП склав 12,3% у порівнянні з 26,3% при ендофітних формах. Оптимальним режимом проведення такого лікування, на основі наших даних, є сумарна доза ДПТ до 30 Гр (разова 2,0 Гр) при щоденному болюсному введенні 5-ФУ у дозі 250 мг до сумарної дози 3,5г. Підвищення як іонізуючої разової дози, так і разової та сумарної дози 5-ФУ веде до виникнення ускладнень лікування (ентероколіти, цистіти, лейкопенія), які потребують призупинення спеціального лікування та проведення інтенсивної терапії у хворих.

Передопераційна хіміотерапія

Серед відомих способів ХТ ми дослідили ефективність використання у передопераційному періоді з метою девіталізації пухлини два з них – системну (в/в) ХТ та регіонарну селективну (в/а) ХТ.

В/в ПХТ проведена у передопераційному періоді 58 хворим на РШМ стадії Т1в-Т2в, з них у 37 (63,8 %) хворих ХТ доповнювалась променевим лікуванням – ДПТ.

При ізольованому застосуванні в/в ПХТ проводилась одноденним циклом за 3-7 днів до оперативного втручання, при поєднаному застосуванні з опроміненням ХТ проводилась до початку променевого лікування також одноденним циклом, тобто виконувала роль індукційної ХТ.

ВАПХТ на першому етапі комбінованого лікування застосована у 39 хворих на РШМ, з них у 19 (48,7%) хворих первинний процес носив розповсюджений характер, з залученням оточуючих тканин, парацервікальної клітковини, так звані “bulky-cervix.

Встановлено, що повна клінічна регресія пухлини наступила у 5 (12,8%) хворих, серед них 4 хворих, яким було проведено по 2 курси ВАПХТ. Зменшення об’єму пухлини більше, ніж на половину (? 50%) зафіксовано у 19 (48,7%) хворих, стабілізація процесу спостерігалася у 15 (38,5%) хворих. Прогресування процесу не було в жодному випадку.

Застосування методів НА терапії у комбінованому лікуванні хворих на РШМ дало змогу в подальшому оцінити її пошкоджуючу дію на пухлину при гістологічному дослідженні післяопераційного матеріалу.

Нами проведено аналіз результатів морфологічного вивчення ступеню ушкодження пухлинної тканини за показником вмісту ОЖПП в залежності від застосованих методів терапії (лабораторія патологічної морфології ІО АМНУ, зав.- д.м.н., професор К.О.Галахін).

Таблиця 1

ОЖПП в залежності від застосування методів НА терапії

Метод неоадювантної терапії | Кількість обстежених хворих (n) | ОЖПП (%)

Променева | 7 | 42,4 3,7

Променева +5ФУ | 68 | 20,9 2,86

ВАПХТ | 29 | 26,7 4,1

В/в ПХТ | 20 | 57,7 ± 2,9

В/в ПХТ + ПТ | 30 | 40,3 ± 3,1

Контроль | 12 | 72, 58,4

Також досліджено ОЖПП при лікуванні хворих з екзофітними та ендофітними пухлинами шийки матки.(табл.2)

Таблиця 2

Ступінь морфологічної відповіді на НА терапію при екзофітній та ендофітній формах росту РШМ

Методи НА терапії | ОЖПП (%)

Форми росту РШМ

Екзофітна | Ендофітна

ПТ + 5-ФУ | 12,3 2,7 | 26,3 5,6

ВАПХТ | 37,1 4,0 | 18,1 3.3

Віддалені результати комбінованого лікування хворих із застосуванням неоадювантної ДПТ

Контрольну групу склали 50 хворих на РШМ стадії Т1в N0-1М0, яким проведено комбіноване лікування за схемою операція + ДПТ. Загальний показник 5-річної виживаності склав 77, 8 4,5%.

При аналізі виживаності хворих після проведення НА ДПТ (I група) та ДПТ на тлі радіомодифікації (II група) нами встановлено, що показники 5-річної виживаності у I групі склали: загальний для всієї групи 84,3 ± 4,1%, при N0 – 86,8 ± 4,3 %, з них при Т1N0 – 91,6 ± 4,7%, при Т2N0 – 79,9 ± 6,1%.

Показники 5-річної виживаності у II групі хворих склали: при N0 –84,2 ± 4,6 %, з них при Т1 N0 – 94,6 ± 5,6%, при Т2 N0 – 72,8± 7,1%. Загальний показник 5-річної виживаності - 79,4 ± 5,9 %.

Показники 5-річної безрецидивної виживаності склали: загальний для I та II групи – 76, 7±4,2% та 71,0 ± 6,4%; при N0 – 79,9 ±3,1% та 77,8 ± 6,5%, з них при Т1 N0 – 87,1 ± 4,2 % та 86,4 ± 8,7% відповідно, при Т2 N0 – 73,8± 8,4% та 69,3 ± 5,6% відповідно.

Віддалені результати комбінованого лікування хворих із застосуванням неоадювантної ПХТ

Показник 5-річної виживаності у групі хворих з ВАПХТ склав 72,6 ± 7,4 %, а безрецидивну виживаність протягом 5 років продемонстрували 67,4 ± 7,7 % хворих. При N 0 ці показники були відповідно 82,2 ± 7,2% та 79,2 ± 7,6 %.

При аналізі виживаності за стадіями захворювання виявлено, що при Т1в2 стадії вона становила 92,7 ± 6,9 %, а при Т2 стадії – 72,5 ± 11,8 % (за умови N0).

5-річний безрецидивний перебіг захворювання при Т1в2N0 стадії та Т2, Т2а-в N0 стадіях становив 85,7 ± 9,3 % та 68,4 ± 10,1 % відповідно.

Зведені дані щодо 5-річної виживаності хворих представлено в табл.3.

Таблиця 3

Загальна 5-річна виживаність хворих на РШМ в залежності від застосованих методів неоадювантної терапії

Виживаність

(М ± m (%) | Методи неоадювантної терапії

ДПТ | ПТ + 5ФУ | ВАПХТ | В\В ПХТ+ ДПТ

84,3 ± 4,1 | 79,4 ± 5,9 | 72,6 ± 7,4 | 81,6 ± 5,2

Із таблиці видно, що найкращі показники 5-річної виживаності спостерігались в групі із застосуванням ізольованої ДПТ та комбінації в/в ПХТ з ДПТ. Однак детальний аналіз за стадіями РШМ показав, що в обох цих групах переважали хворі з Т1вN0 стадією захворювання, Т2 стадія склала 32,7%.. У групах ПТ + 5ФУ та ВАПХТ, навпаки, суттєво домінували хворі з Т2 стадією (72,1 % та 59% відповідно) і метастатичним ураженням регіонарних лімфатичних вузлів (у 14,7% та 23,1% хворих відповідно), а, отже, перебіг РШМ набував несприятливого прогнозу. Водночас у групі з ізольованою ДПТ метастази в лімфатичних вузлах виявлялися у 3,8% хворих.

В групах із застосуванням НА ДПТ на тлі радіомодифікації та ВАПХТ більше половини хворих мали первинно нерезектабельну пухлину, яка під впливом протипухлинної терапії трансформувалася у резектабельну форму, що і дозволило провести комбіноване лікування хворих цих груп за радикальною програмою.

Досягнення 5-річної виживаності у межах 72,6 % - 84,3 % є досить обнадійливим, оскільки, за даними FIGO, у хворих з місцевопоширеними формами РШМ цей показник коливається у межах 68,4% - 76,9 % . Отже, застосування неоадювантної терапії, а саме ПТ на тлі радіомодифікації та ВАПХТ є доцільним при лікуванні хворих на місцевопоширені форми РШМ з метою конвертації нерезектабельної пухлини в резектабельну, оскільки показники комбінованого лікування у цих хворих на загал є кращими у порівнянні з поєднаною променевою терапією.

Ад?ювантні методи терапії при комбінованому лікуванні хворих на рак шийки матки

Застосування ад'ювантної ПТ є стандартом лікування інвазійних форм РШМ і розглядається як метод протипухлинної дії на зони можливого субклінічного розповсюдження пухлини. Предметом наших досліджень стало також використання хіміопроменевого лікування у комбінованому лікуванні хворих на місцевопоширені та регіонарно-метастатичні форми РШМ з метою попередження віддалених метастазів.

Групу хворих, яким обов'язкова ад'ювантна ДПТ доповнювалась ХТ, склали 106 хворих, які поділились на однакові за чисельністю групи –53 (50,0 %) хворих, у яких мало місце ураження регіонарних лімфатичних вузлів (N1) та 53 (50,0%) без ураження лімфатичних вузлів (N0).

Серед цих 106 хворих у 32 (30,1%) до хірургічного етапу лікування було проведено той чи інший вид НА терапії, що свідчить про первинну розповсюдженість процесу, яка вимагала попереднього впливу на пухлину з метою досягнення або покращення її резектабельності.

У 74 (69,9%) із 106 хворих була застосована адювантна хіміопроменева терапія без будь-якого допоміжного лікування перед операцією. У 36 (48,6% від 74) хворих з N0 призначення адювантної хіміопроменевої терапії було обумовлено наявністю чинників несприятливого перебігу захворювання (глибина інвазії пухлини, низька диференціація, первинна розповсюдженість), а у 38 (51,4%) хворих призначення ХТ у поєднанні з ПТ було обумовлено залученням у пухлинний процес регіонарних лімфатичних вузлів – N1.

Виявлено, що протягом перших 12 - 24 місяців у групі із 436 хворих, яким проведено адювантну ПТ (яка є контрольною до досліджуваної групи із 106 хворих, у яких адювантна ПТ доповнювалась курсом ХТ, а в подальшому ХТ проводилась самостійно), віддалені метастази виникли у 25 (5,7 %) та 37 (8,5%) хворих відповідно. З них у печінці - у 7 (28%) і 6 (16,2%) хворих, у легенях - у 15 (60 %) та у 28 (75,7 %) хворих, у кістках – у 3 (12%) і 4 (8,1 %) хворих відповідно (табл.4).

Таблиця 4

Частота виникнення віддалених (органних) метастазів протягом 24 місяців після проведення адювантної променевої та хіміопроменевої терапії

Орган метастазування | Група

А (ПТ+ХТ)

n=106 (%) | Група

А (ПТ)

n=436 (%)

12 міс | 24 міс | 12 міс | 24 міс

Легені | - | 2 (1,9) | 15(3,4) | 28(6,4)

Печінка | 1 (0,94) | - | 7(1,6) | 6(1,4)

Кістки | - | - | 3(0,6) | 4(0,9)

Парааортальні лімф.вузли | 3(2,83) | 1(0,9) |

8(1,8) |

4(0,9)

Всього | 4 (3,77) | 3 (2,8) | 33(7,6) | 41(9,4)

Отже, протягом перших двох років віддалені метастази виникли у 74 (16,97 %) хворих із 436 у групі з адювантною ПТ. Застосування ад?ювантної променевої терапії з хіміотерапією (4-6 курсів) знизило частоту виникнення віддалених метастазів до 6,6% хворих (р0,001).

Рецидиви раку шийки матки

Рецидиви, які виникають після проведення спеціального лікування, є основною причиною смерті хворих на РШМ.

Обєктом дослідження цього розділу були 89 хворих, яких проліковано з приводу рецидиву РШМ, що розвинувся після комбінованого (хірургічного) лікування. У 28 (31,5%) хворих рецидив захворювання розвинувся у вигляді віддалених метастазів, у 61 (68,5%) хворих мали місце локальні (тазові) рецидиви: центральні у 50 (56,2%) хворих та/або регіонарні рецидиви (у лімфатичні тазові вузли) -17 (19,1%) хворих.

Порівняльний аналіз рецидивів РШМ в залежності від часу їх виникнення після операції приведено в табл.5

Таблиця 5

Порівняльний аналіз виникнення рецидивів РШМ

Локалізація рецидиву РШМ | Термін виникнення рецидиву

(місяці) (n,%)

До 24 | 25-60 | 60

Центральний рецидив | 37

(41,6) | 7

(7,8) | 6

(6,7)

Регіонарний рецидив | 14

(15,7) | 3

(3,4) | 0

Віддалений метастаз | 13

(14,6) | 7

(7,8) | 2

(2,2)

Всього: | 64

(71,9) | 17

(19,1) | 8

(9,0)

Нами проаналізовано результати лікування двох груп хворих із рецидивами РШМ – I група з тазовими рецидивами, яка включала як центральні, так і регіонарні пухлини, та II група хворих з віддаленими метастазами. Обєднання для аналізу в одну групу хворих з місцевими рецидивами було виправданим, оскільки вони потребували однакових підходів у тактиці лікування.

За методами лікування хворі I та II груп поділялись на 3 підгрупи кожна: підгрупа з ПТ, хіміопрпоменевою терапією (ПТ+ХТ) та ХТ (табл. 6)

Таблиця 6

Методи, застосовані при лікуванні рецидивів РШМ

Групи хворих | Методи лікування

Хірургічний компонент | ПТ | ПТ+ХТ | ХТ

Тазові рецидиви (n=61) | 5 (8,2%) | 28(45,9%) | 20(32,8%) | 13(21,3%)

Віддалені метастази (n=28) | 4(14,3%) | 5 (17,9%) | 10(35,7%) | 12(42,8%)

Всього:

(n=89) | 9 (10,1%) | 33 (37,1%) | 30(33,7%) | 25(28,1%)

Медіана виживаності в I групі склала 22,0 2,5 міс., в II групі – 8,9 0,8 міс (р<0,01).

Нами встановлено, що переважна більшість рецидивів РШМ як центральних, так і віддалених виникає протягом перших 24 місяців після проведеного комбінованого лікування - 71,9 %. Частота виникнення регіонарних метастазів протягом наступних двох років зменшується майже в 5 разів, а віддалених – вдвічі у порівнянні з першими 24 місяцями після комбінованого лікування. Частота розвитку центрального рецидиву РШМ хоча і значно зменшується протягом наступного періоду – з 41,6% до 7,8%, однак ризик його виникнення зберігається навіть після 5-річного періоду спостереження (6,7%).

Лікування віддалених метастазів є малоефективним і половина хворих помирає протягом 8,9 місяців. Покращення цього показника в 1, 7 рази можна спостерігати при комбінації променевої терапії з хіміотерапією – медіана виживаності складає 14,5 місяців (р<0,001).

З огляду на незадовільні результати лікування рецидивного РШМ нами було застосовано у 20 хворих розроблений метод лікування із використанням регіонарної ПХТ.

Тазові (локальні) рецидиви виникли у хворих після комбінованого лікування в період від 4 місяців до 6 років. Найбільша частота виникнення рецидивів припадає на період 22- 24 місяців (у 9 із 20 хворих –45 %), в термін 13-14 місяців – у 4 (20%) хворих, 36-39 місяців – у 3(15%) хворих, 60 місяців –2 (10%) хворих, 6 років – одна хвора, більше 10 років – 1 хвора. У 3 хворих рецидиви виникли протягом перших 4 - 6 місяців після закінчення лікування, що можна розглядати як первинно невиліковану пухлину.

Клінічно тазові рецидиви проявлялись щільними різко болючими інфільтратами, що поширювались на параметральну клітковину і діставалися тазових кісток (15 (75%) хворих), у 5(25%) хворих спостерігались центральні рецидиви , що виникли у куксі піхви (3 хворих) і у матці при первинно невилікуваній пухлині (2 хворих). Серед клінічних симптомів переважали біль різного ступеню інтенсивності (у всіх хворих), дизурічні явища ( 14 (70 %) хворих), біль у нижніх кінцівках (7 (35%) хворих), біль у попереку (7 (35%)хворих). Кровотечу із статевих шляхів відмічали 10 (50%) хворих. Субєктивно всі хворі відзначали зменшення або зникнення болю через 10-14 днів після першого циклу ВАПХТ. Від моменту проведення ВАПХТ з приводу тазового рецидиву РШМ протягом 6 місяців прожили 14 хворих (70%), протягом року – 4 (20 %) хворих. Дві хворі знаходяться під спостереженням протягом 21 місяців.

Отже, застосування селективної катетеризації артерії, що кровозабезпечує рецидивну пухлину, та проведення ВАПХТ дозволяє досягти 100% больового контролю, подовжити термін стабілізації пухлинного процесу, що значно покращує якість життя хворих.

Особливості комбінованого лікування хворих на РШМ у репродуктивному віці

За сучасними поглядами онкологічної медичної спільноти критеріями ефективності спеціального лікування є не тільки хронологічна подовженість життя, а, насамперед, збереження його якості. З огляду на те, що РШМ “молодшає” і вражає найбільш соціально активну когорту жінок, очевидним є факт першочергового завдання онкологів зберегти не тільки життя жінки, але і самопочуття, трудову та соціальну активність, психоемоційний стан, тобто основні складові, які визначають якість її життя.

Для вивчення особливостей перебігу РШМ у хворих репродуктивного віку нами було проведено комбіноване лікування 105 хворим у віці від 17 до 44 років, які, в залежності від особливостей хірургічного етапу, були розподілені на дві групи. I групу (основну) склали 70 хворих, яким оперативне втручання виконувалось за розробленою методикою: виконувалась типова операція Вертгейма, але яєчники (або додатки) не видалялись і проводилась їх транспозиція із зони можливого опромінення шляхом фіксації до латеральної стінки черевної порожнини вище гребня клубової кістки.

Контрольною (II) групою стали 36 хворих на РШМ стадії Т1а-Т2в N0-1М0, яким комбіноване лікування проведено у такому ж обсязі, що і хворим першої групи, за виключенням хірургічного етапу – у другій групі проведено радикальну гістеректомію з тубоваріоектомією.

Найбільшу частину I групи склали жінки у віці від 25 до 39 років – 58 (82,9 %), які у своїй більшості вже реалізували свою генеративну функцію, однак, в той же час, 12,8% хворих у цій групі становили зовсім юні хворі – до 24 років. У контрольній групі більше половини хворих (55,5%) були у віці 35-39 років.

Нами проведено оцінку ефективності як спеціального лікування (загальна та безрецидивна виживаність), так і за показниками гормонального гомеостазу і станом залишених гонад (УЗД).

При порівнянні клінічного перебігу РШМ стадій Т1в-Т2 N0-1М0 у досліджуваній групі (70 хворих на РШМ репродуктивного віку) та тотожній їй контрольній (36 хворих) встановлено, що середня подовженість оперативного втручання, крововтрата та частка післяопераційних ускладнень не відрізнялися.

Нами досліджено вміст стероїдних гормонів через 1, 3, 6 та 12 місяців після комбінованого лікування за розробленою методикою (табл.7)

Таблиця 7

Вміст гормонів у крові хворих на РШМ в різні терміни лікування (середній показник)

Гормони | До операції | Через

1 міс. | Через

3 міс | Через

6 міс. | Через

12 міс.

естрадіол

(нг/мл) | 197,3 1,67 | 148,7 2,1 | 159,3 1,3 | 178,4 1,4 | 204,8 2,2

Прогестерон (нг/мл) | 10,3 0,34 | 13,2 0,56 | 12,8 0,59 | 11,9 0,43 | 9,1 0,45

ФСГ (МО/л) |

7,8 0,1 | 9,6 0,2 | 8,3 0,06 | 8,5 0,32 | 10,1 0,4

ЛГ (МО/л) |

9,2 0,3 | 10,9 0,23 | 10,2 0,41 | 9,8 0,7 | 10,5 0,3

Встановлено, що вміст рівня ФСГ та ЛГ у обстежених хворих через 6 місяців практично не відрізнявся від такого до початку лікування, що свідчить про задовільну гормональну насиченість організму хворих.

Результати спеціального лікування хворих на РШМ репродуктивного віку, яким збережено гонади, не погіршуються за показниками виживаності у порівнянні з даними у контрольній групі хворих, а збереження гормонального гомеостазу в організмі хворої не приводить до виникнення таких важких розладів, як післякастраційний синдром.

Дослідження кореляції між рівнем VEGF в сироватці крові і розповсюдженістю пухлинного процесу у хворих на рак шийки матки.

Однією із задач нашого дослідження було вивчення кореляції між рівнем фактором росту судинного ендотелію (VEGF) в сироватці крові хворих на РШМ та визначення значимості цього показника в діагностиці розповсюдженості пухлинного процесу.

Про поступове підвищення концентрації VEGF в сироватці крові хворих на РШМ у міру поширеності первинної пухлини свідчить розподіл значень рівня VEGF залежно від стадії (рис.1 та 2).

Нами виявлено, що з поширенням пухлинного процесу рівень VEGF в сироватці крові хворих на РШМ поступово збільшується. Ці результати свідчать про діагностичну значимість досліджуваного показника: високий рівень VEGF є свідченням значного розповсюдження пухлинного процесу.

Дослідження характеру зниження VEGF у сироватці крові хворих на РШМ після проведеного хірургічного лікування показало, що при стадіях захворювання T1N0М0 та Т2N0М0 рівень фактора знижується експоненційно (рис.3).

Рис.3 Вплив хірургічного лікування на динаміку VEGF в сироватці крові хворих на РШМ стадій Т1 та Т2.

Нами також проаналізовано рівень VEGF у 15 хворих на РШМ при виникненні рецидиву захворювання і встановлено, що при виникненні локорегіонарного рецидиву у хворих на РШМ спостерігається підвищення рівня VEGF у всіх хворих – середній показник становить 289 ± 4,9 нг/мл. Тобто рівень VEGF був нижчим, ніж у первинних хворих (р‹ 0,01), але достовірно вищим у порівнянні з цим показником через 3-4 тижні після хірургічного видалення пухлини (р‹ 0,05). Ці дані дають підставу для того, щоб трактувати підвищений рівень фактору ангіогенезу VEGF у сироватці хворих на РШМ після проведеного спеціального лікування як доклінічний прояв рецидиву захворювання.

Таким чином, розробивши нові, науково обґрунтовані методи лікування та проаналізувавши результати тривалого динамічного спостереження за хворими, нами визначені оптимальні вимоги та розроблено алгоритм протипухлинних методів терапії при комбінованому лікуванні хворих на місцевопоширений РШМ (рис.4):

Рис.4 Алгоритм комбінованого лікування хворих на РШМ

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.