ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ

ЗАК МАКСИМ ЮРІЙОВИЧ

УДК 616.12-008.331.1:616.33-002.44:616.342]-07-085

ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІЧНИХ ПРОЯВІВ, МОРФО-ФУНКЦІОНАЛЬНИХ ЗМІН ТА ЛІКУВАННЯ ВИРАЗКОВОЇ ХВОРОБИ ДВАНАДЦЯТИПАЛОЇ КИШКИ І ХРОНІЧНОГО ГАСТРИТУ У СПОЛУЧЕННІ
З АРТЕРІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ

14.01.36 – гастроентерологія

АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Дніпропетровськ – 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор КУРЯТА Олександр Вікторович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії № 1 та профпатології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор РЕШЕТІЛОВ Юрій Іванович, Запорізька державна медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри гастроентерології та терапії

заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор ХВОРОСТІНКА Володимир Миколайович, Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії

Провідна установа:

Інститут терапії ім. акад. Л.Т.Малої АМН України, відділ захворювань печінки та шлунково-кишкового тракту, м. Харків

Захист дисертації відбудеться “02” червня 2005 р. о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д .601.02 Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України та Інституту гастроентерології АМН України (пр. Правди, 96, м. Дніпропетровськ, 49074)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії (вул. Дзержинського, 9, м. Дніпропетровськ, 49044)

Автореферат розісланий “30 квітня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук М.Б.Щербиніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Виразкова хвороба (ВХ) дванадцятипалої кишки (ДПК) і хронічний гастрит (ХГ) одні з найбільш поширених захворювань органів травлення, зростання яких за останнє десятиліття склало відповідно 38,4% і 66,2% (М.В. Голубчикова, 2000, Ю.О. Філіппов та інш., 2004). Сполучений перебіг захворювань гастродуоденальної зони (ГДЗ) і артеріальної гіпертензії (АГ) – складне і багато в чому не вирішене питання сучасної гастроентерології. Відомості про частоту сполучення ВХ і гіпертонічної хвороби (ГХ) неоднорідні і коливаються в широкому діапазоні - від 1,1 до 15,2% (В.Х. Василенко и др., 1987, А.А. Крилов, 2000.). Існують суперечливі думки щодо послідовності виникнення і приєднання одного захворювання до іншого, характеру клінічної картини і перебігу обох захворювань. Дослідження А.Л. Гребенєва та інш. (1983) свідчать, що в 53,8% випадків до ВХ, частіше ДПК, приєднується ГХ, а в 27,7% випадків сполучення припадає на гастродуоденальні виразки, що виникли на тлі існуючої раніше ГХ. На думку різних авторів, ці пацієнти мають високий ризик розвитку шлунково-кишкових кровотеч і проривів (С.А. Чорбинская и др., 1995, В.М. Арутюнян и др., 1996, Л.Е. Смирнова, 2004). Частота поширеності сполучення ХГ і АГ точно не встановлена. Це, імовірно, обумовлено тим, що пацієнти з ХГ не завжди звертаються за медичною допомогою, а верифікація діагнозу вимагає дослідження біопсійного матеріалу слизової оболонки (СО) шлунка (Т.А. Соломенцева, 2000).

Участь мікроорганізму Helicobacter pylori (Нр) у механізмах розвитку ХГ і ВХДПК сьогодні загальновизнана (В.Г. Передерий и др., 2003, Ю.М. Степанов и др., 2004). Розлад мікроциркуляції в шлунку - одна з провідних ланок патогенезу гастродуоденальної патології, яка обумовлює зниження резистентності і погіршення трофічних процесів у СО шлунка (П.Я. Григорьев и др., 2001, І.І. Гриценко та інш., 2002, И.В. Маев и др., 2003). Структурно-функціональна перебудова артеріальних судин багато в чому визначає сутність і прогноз АГ (С.Н. Поливода и др., 2003, В.И. Маколкин и др., 2003). Ремоделювання периферичних судин полягає в зменшенні вмісту еластину і збільшенні концентрації колагену, що призводить до підвищення артеріального тиску (АТ) (О.В. Курята, 2000, H. Ueno et al., 2000).

Останні роки оксид азоту (NО) розглядається як універсальний регулятор фізіологічних процесів в організмі (Б.Б. Меншикова и др. 2002, О.Я. Бабак и др., 2004). NО є найважливішим вазодилатуючим фактором судинного ендотелію, а його дефіцит обумовлює підвищення АТ (Л.Е. Ковалева, 2001, Е.П. Свищенко, 2001). Тканинне запалення, стимульовані інфекційними факторами макрофаги і нейтрофіли обумовлюють активацію індукованої синтази NО (i-NOS), що призводить до підвищеного синтезу NО з амінокислоти L-аргініну (С.Я. Проскуряков, 2003, M. Tatcmichi et al., 2003). Персистенція Нр у шлунку багато в чому здійснюється завдяки розщепленню сечовини з утворенням іонів амонію, це створює лужне середовище та охороняє бактерію від негативної дії соляної кислоти (H. Mobley et al., 1996, В. Передерий и др., 2003). Проте, морфологічні і судинні зміни СО шлунка, стан метаболізму NО та сечовини в СО шлунка в хворих на ВХДПК і ХГ у сполученні з АГ залишаються багато в чому не вивченими.

З позиції доказової медицини встановлено, що ерадикація Нр найбільш ефективна стратегія лікування захворювань шлунка і ДПК (В.Т Ивашкин и др., 2003, Ю.О. Філіппов та інш., 2004). У той же час при АГ необхідний тривалий, нерідко довічний прийом антигіпертензивних препаратів, вибір яких, повинен враховувати відсутність негативного впливу у відношенні супутньої патології. Антагоніст кальцію ділтіазем і кардіоселективний 1-адреноблокатор атенолол належать до антигіпертензивних засобів першої лінії (Е.И. Чазов, 2002, В.М. Коваленко, 2004). У той же час, проблема ефективності використання антихелікобактерної терапії (АХТ) у комбінації з ділтіаземом і атенололом вимагає подальшого вивчення.

Зазначені вище факти визначили мету і завдання нашого дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами і темами. Дисертація виконана відповідно до плану науково-дослідної роботи кафедри госпітальної терапії №1 і профпатології Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України і є фрагментом наукової теми: "Механізми розвитку серцевої недостатності в хворих на ІХС та артеріальну гіпертензію (есенціальну і симптоматичну) та її лікування на основі корекції гемодинамічних, гуморальних і метаболічних розладів" (№ держреєстрації 0104U005247).

Мета роботи. Визначити ефективність використання антихелікобактерної терапії в комбінації з ділтіаземом і атенололом при виразкової хворобі дванадцятипалої кишки і хронічному гастриті, асоційованих з Нр, в сполученні з артеріальною гіпертензією шляхом аналізу особливостей клінічного перебігу, морфологічного та функціонального стану слизової оболонки шлунка.

Завдання дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

Об'єкт дослідження: хворі на ВХДПК і ХГ у сполученні з АГ.

Предмет дослідження: ВХДПК і ХГ, асоційовані з Нр, у сполученні з артеріальною гіпертензією: гістологічна структура, стан NО-системи і концентрація сечовини в СО шлунка.

Методи дослідження: клініко-анамнестичні, ендоскопічні, морфологічні, біохімічні, внутрішньошлункова рН-метрія, варіаційна пульсометрія та методи статистичного аналізу.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше у хворих на ВХДПК і ХГ, асоційованими з Нр у сполученні з АГ у СО шлунка визначені морфологічні і мікроциркуляторні зміни, стан NO-системи і рівень сечовини, а також кореляційні взаємозв’язки між ними. При гастродуоденальній патології виявлене ремоделювання мікросудин у вигляді збільшення концентрації колагену IV типу в їх базальних мембранах, ступінь вираженості якого зростала при поєднанні ВХДПК і АГ.

Встановлено, що, незалежно від наявності АГ, при захворюваннях ГДЗ у СО шлунка концентрація стабільних метаболітів NO і сечовини значно перевершує такі у здорових. Виявлені кореляційні взаємозв’язки показників нітриту і нітрату з гістологічними ознаками запалення, активності в умовах хелікобактерної контамінації СО шлунка. Вперше визначено розходження значень сечовини в антральному відділі та у тілі шлунка, які залежали від ступеня Нр-заселення.

Визначено пріоритет застосування АХТ у комбінації з ділтіаземом над атенололом при лікуванні ВХДПК і ХГ, асоційованих з Нр, у хворих на АГ шляхом вивчення клінічних і гемодинамічних показників, морфологічного стану СО шлунка, активності NO-системи та рівня сечовини. Обґрунтовано необхідність врахування гістологічних показників СО шлунка та рівня сечовини як маркерів оцінки ефективності антихелікобактерної і антигіпертензивної терапії при лікуванні вказаного контингенту хворих.

Практичне значення отриманих результатів. Проведене дослідження дозволило розширити існуючі уявлення про особливості клінічного перебігу, морфо-функціональний стан шлунка при загостренні ВХДПК і ХГ, асоційованих з Нр, в сполученні з АГ, розробити рекомендації з найбільш оптимального лікування даного контингенту пацієнтів.

З огляду на клінічну малосимптомність виразкового ураження ДПК у хворих на АГ обґрунтована доцільність своєчасної ендоскопічної діагностики СО ГДЗ.

При використанні імуногістохімічних і комп'ютерних технологій розроблений спосіб гістологічної оцінки ремоделювання мікросудин СО шлунка за вмістом колагену IV типу в їх базальних мембранах, що розширює можливості діагностики захворювань ГДЗ.

При лікуванні ВХДПК і ХГ у пацієнтів з АГ використання антихелікобактерних засобів у комбінації з антагоністом кальцію ділтіаземом і 1-адреноблокатором атенололом обумовлює зіставлений антигіпертензивний ефект. Однак, застосування АХТ і ділтіазему має пріоритет у динаміці зниження гістологічних ознак запалення, активності і рівня сечовини в СО шлунка, що необхідно враховувати в терапії даного контингенту хворих.

Результати проведеного дослідження були впроваджені в роботу Дніпропетровської (акт впровадження від 15.09.04), Тернопільської (акт впровадження від 9.11.04), Полтавської (акт впровадження від 18.05.04), Харківської (акт впровадження від 13.05.04) обласних клінічних лікарень, Тернопільської міської лікарні № 2 (акт впровадження від 20.04.04), Інституту гастроентерології АМН України (акт впровадження від 23.06.04), клінічної лікарні №16 міста Кривого Рогу (акт впровадження від 3.09.04), в педагогічний процес кафедр терапевтичного профілю Дніпропетровської державної медичної академії (акт впровадження від 22.09.04) і Тернопільської державної медичної академії (акт впровадження від 14.10.04).

Особистий внесок здобувача. Представлені в роботі матеріали є особистим внеском здобувача в проблему. Патентно-інформаційний пошук, огляд літератури, відбір тематичних хворих та їх клінічне обстеження виконано самостійно. Дисертантом особисто виконано розподіл хворих на групи, проведення лікування, теоретичне узагальнення отриманих результатів, формулювання висновків і практичних рекомендацій, статистична обробка даних. Автором розроблений і апробований спосіб комплексного лікування захворювань ГДЗ, асоційованих з Нр, у хворих на АГ. Здобувач брав участь у проведенні фіброгастроскопій, внутрішньошлункових рН-метрій, визначенні Нр-інфекції, аналізу гістологічних препаратів, визначенні метаболітів NO та сечовини. Результати досліджень викладені в публікаціях, в доповідях на з'їздах і конференціях гастроентерологічного профілю.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації обговорені на VIII, IX і X Російських гастроентерологічних тижнях (Москва, 2002, 2003, 2004), IV з'їзді наукового товариства гастроентерологів Росії (Москва, 2004), XV з'їзді терапевтів України (Київ, 2004), Міжнародній науковій конференції студентів і молодих вчених „Актуальні проблеми клінічної і теоретичної медицини” (Дніпропетровськ, 2001), Міжнародній науково-практичній конференції „Досягнення та перспективи фармакотерапії захворювань органів травлення” (Полтава, 2001), на об'єднаному пленумі правління Українського наукового товариства кардіологів та асоціації лікарів інтерністів „Нові напрямки профілактики і лікування ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії” (Київ, 2001), засіданні Дніпропетровської обласної гастроентерологічної Асоціації (Дніпропетровськ, 2003). Апробація дисертації проведена на спільному засіданні кафедр госпітальної терапії № 1 і профпатології, госпітальної терапії №2, гастроентерології та терапії ФПО, факультетської терапії та ендокринології Дніпропетровської державної медичної академії (2005).

Публікації. Матеріали дисертаційного дослідження опубліковані в 21 науковій праці: 6 статей у журналах та збірниках, рекомендованих ВАК України (3 з них написані самостійно), 2 статті у збірниках наукових праць, 11 тез у матеріалах з'їздів, конгресів, конференцій; отримано 2 деклараційних патенти на винаходи.

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на
127 сторінках друкованого тексту і складається зі вступу, 5 розділів (огляд літератури, матеріали та методи досліджень, 3 розділи власних досліджень), аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 33 таблицями і 22 рисунками. Список літератури містить 255 джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Під нашим спостереженням знаходилося 125 хворих у віці від 39 до 65 років (48 жінок і 77 чоловіків, середній вік 51,3±3,2 років), які були рандомізовані на 4 клінічні групи: 1-у та 2-у групи склали відповідно 32 і 35 пацієнтів з ВХДПК і ХГ у сполученні з АГ переважно з м’якою (рівень АТ 140-159/90-99 мм.рт.ст.) і помірною (рівень АТ 160-179/100-109 мм.рт.ст.) формами, в 3-у та 4-у групи включені відповідно 28 хворих з ВХДПК і 30 пацієнтів з ХГ, у яких при детальному обстеженні серцево-судинних захворювань (ССЗ) виявлено не було. В дослідження включались тільки Нр позитивні хворі. Пацієнти з ускладненим перебігом ВХДПК та АГ у дослідження не включалися. Важливим є те, що максимальна кількість обстежених відповідала активній, працездатній віковій категорії від 40 до 59 років.

ВХДПК і ХГ верифікували на підставі клінічної картини, даних анамнезу, об'єктивних методів огляду хворого, результатів ендоскопічного та морфологічного досліджень СО ГДЗ. АГ визначали при підвищенні АТ вище 140/90 мм.рт.ст., оцінювали характер ураження органів-мішеней, з урахуванням рівня АТ, відповідно до наказу МОЗ України № 247, від 01.08.1998.

Після всебічного загальноприйнятого клініко-лабораторного дослідження застосовувалися спеціальні методи. Шлункову кислотність визначали за допомогою інтрагастральної рН-метрії на апараті ИКЖ-2. Базальна секреція (по глибині) реєструвалася при введенні і виведенні рН-мікрозонда на всьому протязі шлунка, визначалася точка з максимально низьким значенням рН, що відображає інтенсивність кислотоутворюючої функції шлунка. Для оцінки рівня шлункового рН використовували функціональні інтервали, запропоновані В.М. Чорнобровим і співавт. (1999). Тонус ВНС визначали методом варіаційної пульсометрії, за рекомендаціями Р.М. Баєвського і співавт. (1984). Для характеристики вегетативного тонусу аналізували: варіаційний розмах (?Х) – який відображає ступінь впливу парасимпатичного відділу ВНС, амплітуду моди (АМо) – визначає вплив симпатичного відділу ВНС і моду (Мо) – характеризує гуморальну ланку регуляції.

Нр-статус визначали двома методами: цитоскопією мазків-відбитків, забарвлених за Романовським-Гімзе і швидким уреазним тестом. Ступінь Нр-заселення - I, II, III, визначали за рекомендаціями Л.А. Аруіна (1998). Морфологічну діагностику СО шлунка здійснювали відповідно до рекомендацій Сіднейсько-Х’юстонської класифікації гастриту, досліджували 5 біопсійних фрагментів СО шлунка: 2 з тіла, 2 з антрального відділу і 1 з кута шлунка. При наявності ознак бульбіту проводилася біопсія СО ДПК. Загальну морфологію СО шлунка вивчали на гістологічних препаратах, забарвлених за Н.З. Слінченко або гематоксилін-еозином. Ступінь запалення, активності, атрофії і кишкової метаплазії оцінювали в балах, за допомогою візуально-аналогової шкали, і реєстрували: виражені патологічні зміни – 3 бали, середні – 2 бали і слабкі – 1 бал. Співвідношення строми і паренхіми на гістологічному зрізі здійснювали за допомогою 25-вузлової сітки, аналізували значення відсотка строми на зрізі.

Для імуногістохімічної діагностики колагену IV типу в базальних мембранах судин СО шлунка застосовували мишачі моноклональні антитіла (Sigma, США) у розведенні 1:400. Кількісну оцінку колагену IV типу в базальних мембранах судин здійснювали при використанні системи аналізу зображень, що складалася з відеокамери Sony DCC-AP150, прикріпленої до тубуса мікроскопа і персонального комп'ютера з програмою аналізу зображень ImagePro. Розраховували відношення периметру судин до площі позитивного забарвлення на колаген IV типу (мкм/м2).

NO2– установлювали за методом L.C. Green et al. (1982), у модифікації А.В. Коцюруби з співавт. (1999). Кількість NO2– визначали спектрофотометричним методом при довжині хвилі 543 нм, за допомогою калібрувального графіку, побудованого для стандартних розчинів NаNO2. NO3– діагностували за методом L.C. Green et al. (1982), де замість стрихніну використовували його похідне - бруцин, що дозволяє підвищити чутливість методу в 100 разів. Рівень NO3– визначали за калібрувальним графіком, при довжині хвилі 405 нм, побудованої для стандартних розчинів NаNO3. Концентрацію сечовини встановлювали колориметричним методом, за її реакцією з диацетилмонооксидом у безбілкових пробах. Оптичну щільність сечовини вимірювали при довжині хвилі 510 нм, за графіком, побудованим за стандартними розчинами сечовини. Значення білка визначали за допомогою реактиву Бердфорда спектрофотометричним методом (довжина хвилі 395 нм), з використанням кумасі G250. Показники розраховували за калібрувальним графіком, побудованим для стандартних розчинів альбуміну.

Усім пацієнтам проводилася чотирикомпонентна АХТ, на пріоритет якої авторами отриманий патент України, яка включала: ІПП омепразол 20 мг 2 рази на добу, амоксицилін 1000 мг 2 рази на добу, фуразолідон 200 мг 3 рази на добу і субцитрат вісмуту 240 мг 2 рази на добу протягом 7 днів. Ця схема АХТ була відібрана, враховуючи, з одного боку відсутність (за літературними даними) резистентності Нр до фуразолідону, а з іншого – гастроцитопротективні властивості субцитрату вісмуту. Після закінчення АХТ, пацієнтам призначали ІПП, антациди або субцитрат вісмуту в загальноприйнятих дозах і тривалості прийому. У залежності від застосовуваного антигіпертензивного засобу хворі були розділені на дві групи, які були зіставлені між собою за статтю та віком. Першу склали 31 пацієнт з ВХДПК і ХГ у сполученні з АГ, яким призначали ділтіазем в дозі 180-360 мг на добу, розділеній на 2 прийоми. В другу групу було включено 36 хворих на ВХДПК і ХГ у сполученні з АГ, які одержували кардіоселективний ?1-адреноблокатор атенолол у дозі 25-50 мг на добу в 2 прийоми. У випадку недостатності антигіпертензивного ефекту монотерапії ділтіаземом і атенололом додатково призначали тіазидовий діуретик – гіпотіазид, у дозі 12,5-25 мг один раз на добу, ранком натще. Критеріями ефективності терапії, яка проводилась, були: зникнення клінічних симптомів захворювань, частота досягнення цільового рівня АТ, ступінь ерадикації Нр, позитивна динаміка з боку морфологічних змін СО ГДЗ, нормалізація показників NО-системи та рівня сечовини.

Отримані результати дослідження статистично оброблялися за допомогою методів варіаційної статистики. Розходження середніх значень за критерієм Ст'юдента розцінювали як вірогідні при р?0,05. Виявлення взаємозв’язку між показниками здійснювали за допомогою парного кореляційного аналізу. Для порівняння законів розподілу показників застосовували критерій Смирнова – Колмогорова, якщо Р(?)?0,1, закони розподілу значень не узгоджуються. Створення бази даних і обробка матеріалів проводилися в ліцензійній програмі Exel (021-04691) в операційній системі Windows XP professional.

Результати власних досліджень та їх обговорення. На першому етапі роботи нами був проведений ретроспективний аналіз архівних даних: медичних карт стаціонарного хворого відділення гастроентерології Дніпропетровської обласної клінічної лікарні ім. І.І. Мечникова - бази кафедри госпітальної терапії №1 і профпатології Дніпропетровської державної медичної академії, а також відділу захворювань шлунка і дванадцятипалої кишки Інституту гастроентерології АМН України за період з 1999 до 2002 року. З 605 випадків ВХДПК і 596 випадків ХГ їх сполучення з АГ мало місце в 81 (13,4%) і в 99 (16,8%) пацієнтів відповідно.

При обстеженні пацієнтів встановлено, що клінічний перебіг загострення ВХДПК у хворих на АГ характеризувався перевагою диспепсичних розладів над слабко вираженим абдомінально-больовим синдромом. Традиційну скаргу на біль у животі пред'являло 84,4% пацієнтів, при цьому більшість із них (78,1%) суб'єктивно розцінювала його інтенсивність, як слабкий та помірний. У той же час диспепсичний синдром у вигляді нудоти, відрижки повітрям, почуття важкості та переповнення в епігастрії після прийому їжі був зафіксований в усіх хворих, а у 15,6% пацієнтів загострення захворювання маніфестувалось лише явищами диспепсії. При ВХДПК без ССЗ біль у животі мав місце у всіх хворих і переважно носив помірну (64,8%) і виражену (21,4%) інтенсивність, в 71,4% хворих виникав ранком натще і зменшувався після прийому їжі, крім цього, в 17,8% пацієнтів мав місце нічний біль. Диспепсичний синдром, який зафіксовано в 84,1% хворих, у всіх випадках зустрічався паралельно з абдомінально-больовим. Цей факт може бути обумовлено з одного боку зниженням кислото-пептичного фактору у даного контингенту хворих, а з іншого – більш значною ульцерогеною роллю мікроциркуляторних змін.

У пацієнтів з ХГ у сполученні з АГ і з ХГ без ССЗ абдомінально-больовий синдром був виявлений відповідно в 80,0% і в 89,1% випадків, диспепсичний – в 84,1% і в 75,9%. Частота, характер і інтенсивність абдомінального болю і явищ диспепсії у пацієнтів 2-ої і 4-ої груп істотних відмінностей не мали. При фізикальному обстеженні болючість при пальпації в ділянці епігастрію та пілородуоденальної зони мала місце у обстежених хворих всіх груп.

Підвищена кислотопродукуюча функція шлунка при сполученому перебігу ВХДПК і АГ зустрічалась в 2,3 рази рідше, ніж при ВХДПК без ССЗ, що збігається з результатами дослідження А.А. Шептуліна (1984). У хворих на ХГ у сполученні з АГ гіперацидний статус шлунка був зафіксований в 2,9 рази рідше, ніж при ХГ без ССЗ.

Дисбаланс ВНС при ВХДПК і ХГ у сполученні з АГ переважно був обумовлений мобілізацією симпатичної ланки вегетативної регуляції, ніж вагусним впливом. У хворих 1-ої та 2-ої груп частота симпатикотонії перевищувала ваготонію відповідно в 3,8 і 4,2 рази (за даними ?Х) та в 2,6 і 5,7 рази (за даними АМ0). Разом з тим, при захворюваннях ГДЗ без ССЗ, симпатикотонія і ваготонія зустрічалися приблизно в однаковій кількості випадків: при ВХДПК у 43,2% і 39,6% хворих (за даними відповідно ?Х і АМ0) при ХГ - у 42,9% і у 33,0% пацієнтів (за даними відповідно ?Х і АМ0). Отримані нами дані вказують на те, що у хворих на ВХДПК і ХГ у сполученні з АГ більш вагоме патогенетичне значення має дисбаланс ВНС за симпатикотонічним типом.

Абсолютне значення хелікобактерного заселення при ВХДПК, незалежно від наявності АГ в антральному відділі було достовірно вищим, ніж у тілі шлунка: у 1-й групі - 2,37±0,15 і 1,31±0,10 балів (р<0,05), у 3-й групі - 2,46±0,12 і 1,46±0,10 балів відповідно (р<0,05). Значущих відмінностей у ступені Нр-заселення між пацієнтами 1-ої і 3-ої груп не виявлено. У хворих на ВХДПК у сполученні з АГ хронічне запалення та активність також домінували в антральному відділі у порівнянні з корпусом шлунка, про що свідчить підвищення відповідних показників на 8,8% (р>0,05) і на 14,5% (р<0,05). При ВХДПК без ССЗ інтенсивність запалення в різних відділах шлунка була порівняльною, а ступінь активності в антрумі на 31,1% (р<0,05) вищим, ніж у тілі шлунка. Відмінностей у вираженості хронічного запалення між пацієнтами 1-ої і 3-ої груп не виявлено. Однак, ступінь активності при ВХДПК у сполученні з АГ був вірогідно нижчим, ніж при ВХДПК без ССЗ і склав відповідно в антрумі 0,69±0,05 і 1,03±0,09 балів (р<0,05), у тілі шлунка – 0,59±0,05 і 0,71±0,06 балів (р<0,05). Менш виражена нейтрофільна інфільтрація СО шлунка в пацієнтів з ВХДПК у сполученні із АГ відображає зниження її реактивності у відповідь на Нр-інфекцію. Разом з тим не можна виключити, що вказаний факт пов'язаний з різницею у патогенних властивостях мікроорганізму. Більш низький рівень запалення при ВХДПК, в сполученні з АГ, в порівнянні з ВХДПК без ССЗ частково пояснює зменшення кількості пацієнтів в 1-й групі з вираженим больовим синдромом.

Частка строми в тілі шлунка в осіб 1-ої групи була значно вищою, ніж у 3-й групі, і склала відповідно 51,49±1,58% і 41,73±1,40% (р<0,05). Підвищення частки строми в СО тіла шлунка у хворих на ВХДПК у сполученні з АГ, імовірно, пов'язане з більш активною плазморагією, що набула розвитку внаслідок підвищеного АТ. Функція розподілу колагену IV типу в базальних мембранах судин в обох групах хворих на ВХДПК значно перевершувала таку в здорових осіб (Р(?)<0,05). Концентрація колагену IV типу в базальних мембранах судин в антрумі вище середнього значення по групі була виявлена в 40,3% пацієнтів 1-ої групи та у 21,4% хворих у 3-й групі (Р(?)<0,05). У тілі шлунка цей показник вище середнього рівня був встановлений у 31,2% хворих на ВХДПК у сполученні з АГ (рис. 1) і в 3,6% пацієнтів з ВХДПК без ССЗ (Р(?)<0,05). Виявлене підвищення вмісту колагену IV типу в базальних мембранах судин, з одного боку, підтверджує точку зору про судинні порушення в СО шлунка при ВХ (П.Я. Григорьев и др., 2001, И.В. Маев и др., 2003), а з іншого боку - свідчить про більш значне ремоделювання капілярів при ВХДПК у сполученні з АГ.

Рис. 1. Розподіл у варіаційному ряді значень колагену IV типу в базальних мембранах судин тіла шлунка у хворих першої, третьої груп і у здорових осіб

В обох групах хворих на ХГ значення хелікобактерного заселення в антральному відділі також було вірогідно вищим (р<0,01), ніж у тілі шлунка. Однак, ступінь лімфоплазмоцитарної і нейтрофільної інфільтрації між антральним відділом і тілом шлунка в пацієнтів істотно не відрізнявся. Відмінностей у вираженості хронічного запалення та його активності, частки строми між пацієнтами 2-ої та 4-ої груп не знайдено. Функція розподілу значень колагену IV типу в базальних мембранах судин СО шлунка у хворих на ХГ у сполученні з АГ і ХГ без ССЗ в обох відділах шлунка була значно вищою у порівнянні зі здоровими особами (Р()<0,05). Діапазони розподілу величин колагену IV типу в базальних мембранах судин між хворими 2-ої і 4-ої груп суттєво не відрізнялись (Р()>0,1).

Функція щільності розподілу і абсолютні значення нітриту, нітрату та сечовини в СО шлунка у всіх обстежених хворих були вірогідно вищими, ніж у здорових осіб. Гіперпродукція нітриту зафіксована в 75,2% і в 74,8% хворих, нітрату - в 53,1% і в 53,5% пацієнтів відповідно при ВХДПК у сполученні з АГ і при ВХДПК без ССЗ. В 1-й групі встановлений негативний кореляційний взаємозв'язок між значенням колагену IV типу в базальних мембранах судин і рівнем нітриту (r=-0,46; р<0,05). У пацієнтів 3-ої групи виявлені негативні кореляційні взаємозв’язки значення колагену IV типу в базальних мембранах судин з рівнями нітриту та нітрату (відповідно r =-0,84, р<0,05; r = -0,85, р<0,05). На нашу думку, даний факт вказує на істотну роль ремоделювання судинної стінки в продукції NO при ВХДПК. При ХГ у сполученні з АГ і ХГ без супутніх ССЗ гіперпродукція нітриту в СО шлунка мала місце відповідно в 68,4% і в 62,7% пацієнтів, нітрату - в 62,7% і в 52,8% хворих. Слід зазначити наявність у пацієнтів 2-ої та 4-ої груп позитивних кореляційних взаємозв’язків між рівнем нітриту та морфологічних показників запалення і його активності. З одного боку інфекційний фактор активізує i-NOS, що призводить до різкого підвищення продукції NO (А.И. Гоженко, 2001), а з іншого боку – перебіг АГ характеризується ендотеліальною дисфункцією і як наслідок, дефіцитом NO (Л.Т. Малая и др., 2000). Отримані нами дані свідчать, що активний запальний процес має більш вагомий вплив на утворення NO в СО шлунка.

Підвищений рівень сечовини мав місце в 53,1% хворих на ВХДПК у сполученні з АГ і в 53,5% пацієнтів з ВХДПК без ССЗ патології, а також в 62,7% і в 62,6% хворих відповідно при ХГ у сполученні з АГ і ХГ без супутніх ССЗ. В 1-й, 3-й і 4-й групах концентрація даного показника в тілі шлунка була значно вищою, ніж в антрумі (р<0,05). У пацієнтів 2-ої групи зафіксовано негативний кореляційний взаємозв'язок між ступенем Нр-заселення і рівнем сечовини (r=-0,48; р<0,05). На підставі низки досліджень (M. Blaser et al., 2001, В.Г. Передерий и др., 2003) було встановлено, що уреаза хелікобактерії, розкладаючи сечовину з виділенням аміаку, призводить до формування лужного мікросередовища, яке охороняє Нр від дії соляної кислоти шлунка. Наші дані узгоджуються з цією концепцією.

При аналізі співвідношення i-NOSного та аргіназного шляхів метаболізму L-аргініну встановлено, що у хворих 1-ої і 3-ої груп активність i-NOS у СО шлунка була в 1,3 рази вищою, ніж у здорових осіб. У пацієнтів 2-ої і 4-ої груп активність i-NOSного шляху метаболізму L-аргініну також була зафіксована відповідно в 1,4 і в 1,3 рази частіше, ніж у здорових осіб. Даний факт вказує на те, що на тлі запального процесу у СО шлунка в метаболізмі L-аргініну домінує активність i-NOS, яка обумовлює гіперпродукцію NO, над активністю аргінази з наступним утворенням сечовини.

Використання АХТ у комбінації з ділтіаземом і атенололом сприяло зникненню абдомінально-больового та диспепсичного синдромів на 5-7 добу лікування (відповідно 5,6±0,2 і 5,30,4 доби). Болючість, локальна м'язова напруга при пальпації в ділянці епігастрію та/або пілородуоденальної зони повністю купірувались на 7-10 добу. Необхідно зазначити, що термін позитивних змін з боку клінічних проявів у пацієнтів із захворюваннями ГДЗ у сполученні з АГ (у ході антихелікобактерної і антигіпертензивної терапії) і при захворюваннях ГДЗ без супутньої серцево-судинної патології (у результаті проведення АХТ), були співставленими. Зниження АТ нижче 140/90 мм.рт.ст. при використанні АХТ у комбінації з ділтіаземом у дозі (290,7±38,2) мг на добу було досягнуто наприкінці спостереження в 64,9% пацієнтів, а у комбінації з атенололом у дозі (84,6±12,3) мг на добу - в 69,3% хворих. Крім цього, при застосуванні АХТ+ділтіазем в 80,0% пацієнтів установлене достовірне зниження рівня ЗПСО, чого не спостерігалося при призначенні АХТ+атенолол. Побічні явища антибактеріальних препаратів у вигляді гіркоти в роті, нудоти, почуття дискомфорту в правому підребер'ї були незначні, виникали переважно в перші 3-4 дні лікування та не вимагали відміни або корекції терапії.

Незалежно від варіанту лікування рубцювання виразкових дефектів у цибулині ДПК зафіксоване у всіх випадках. Ерадикація Нр була досягнута при використанні АХТ в комбінації з ділтіаземом у 86,4% хворих, в комбінації з атенололом - у 83,4% пацієнтів, а при застосуванні АХТ - у 83,5% хворих. Необхідно відзначити, що частота успішної АХТ, у тому числі і при паралельному використанні ділтіазему і атенололу, у всіх випадках перевищувала 80% – рекомендований рівень, що свідчить про ефективність ерадикації Нр (В.Т. Ивашкин, 2001, Г.Д. Фадеенко, 2002). Найбільш виражений протизапальний ефект на гістологічну структуру СО шлунка був зафіксований під час АХТ, на що вказує значне (р<0,001) зменшення ступеня запалення та активності в обох відділах шлунка (табл. 1).

Таблиця 1

Динаміка гістологічних показників СО шлунка
на тлі антихелікобактерної та антигіпертензивної терапії

Показник | Захворювання ГДЗ у сполученні з АГ | Захворювання ГДЗ | АХТ+ ділтіазем (n=31) | АХТ+атенолол (n=36) | АХТ (n=30) | До лікування | Після лікування | До лікування | Після лікування | До лікування | Після лікування | Антральний відділ | Ступінь запалення (бали) | 2,12±0,10 | 1,62±0,12* | 2,04±0,12 | 1,89±0,11 | 2,13±0,13 | 1,03±0,10** | Ступінь активності (бали) | 0,81±0,06 | 0,36±0,02* | 0,76±0,05 | 0,68±0,04 | 1,01±0,08 | 0,13±0,006** | Тіло шлунка | Ступінь запалення (бали) | 1,94±0,12 | 1,85±0,12 | 1,96±0,14 | 1,84±0,13 | 2,55±0,14 | 1,00±0,10** | Ступінь активності (бали) | 0,62±0,04 | 0,24±0,01* | 0,74±0,05 | 0,64±0,05 | 0,85±0,07 | 0,13±0,01** |

Примітка.

* р<0,01; ** р<0,001 – вірогідність розходжень з показниками до лікування

При використанні АХТ у комбінації з ділтіаземом відзначене достовірне (р<0,01) зниження ступеня запалення в антрумі та ступеня активності в обох відділах шлунка (табл. 1). При призначенні АХТ у комбінації з атенололом також виявлене зменшення ступеня запалення та активності, однак, динаміка цих показників була не достовірною (р>0,05) (табл. 1). Істотних змін з боку частки строми і рівня колагену IV типу в базальних мембранах судин під час проведення різних варіантів лікування за відібраний термін спостерігання не виявлено.

Всі варіанти лікування сприяли достовірному (р<0,001) зниженню активності нітриту та нітрату в СО шлунка. Досягнення нормальних значень NO-системи в тілі шлунка зафіксовано при проведенні АХТ у комбінації з ділтіаземом у 25,9%, в комбінації з атенололом - у 23,9%, а в умовах застосування АХТ - у 19,8% пацієнтів. Спільне використання антихелікобактерних і антигіпертензивних препаратів, а також самостійне застосування АХТ призводили до значного (р<0,001) зменшення абсолютних значень сечовини в СО шлунка. Функція щільності розподілу сечовини під час АХТ у комбінації з ділтіаземом і самостійного використання АХТ зменшувалася з інтервалу значень 10,5-340,7 нмоль/мг білка до інтервалу 10,5-124,8 нмоль/мг білка (Р(?)<0,01), однак, після закінчення АХТ у комбінації з атенололом діапазон концентрації показника в обох відділах шлунка склав 10,5-213,6 нмоль/мг білка (Р(?)<0,01, у порівнянні з вихідним інтервалом значень). Нормальні значення сечовини на фоні АХТ у комбінації з ділтіаземом досягнуті відповідно в 25,9% пацієнтів, у комбінації з атенололом в 11,1% хворих, а при застосуванні АХТ – у 23,1% пацієнтів.

Таким чином, АХТ в комбінації з ділтіаземом і атенололом сприяють зникненню абдомінально-больового і диспепсичного синдромів на 5-7 добу, зменшенню рівня АТ нижче 140/90 мм рт. ст. у 64,9% і в 64,9% пацієнтів відповідно, зниженню інтенсивності активного хронічного запалення в СО шлунка, а також стабілізації NО-системи і рівня сечовини в СО шлунка. Але комбінація АХТ і ділтіазему, на відміну від атенололу, призводить до достовірного протизапального ефекту в СО шлунка і більш вираженого
(у 1,6 рази) зниження верхнього значення сечовини.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі запропоноване нове рішення актуального науково-практичного завдання гастроентерології – оцінки ефективності антихелікобактерної терапії у комбінації з ділтіаземом і атенололом у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки і хронічний гастрит, які асоційовані із Нр, у сполученні з гіпертонічною хворобою шляхом вивчення клінічних і гемодинамічних даних, морфологічного стану слизової оболонки шлунка, показників NО-системи і сечовини.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.