ІНСТИТУТ СТОМАТОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ЗАПОРОЖЕЦЬ Наталія Миколаївна

УДК [612.017.1+612.018]:616.311.2-002-053.2/.6

ЗАСТОСУВАННЯ ІМУНОМОДУЛЯТОРІВ МІСЦЕВОЇ ДІЇ

ПРИ ЛІКУВАННІ ХРОНІЧНОГО КАТАРАЛЬНОГО

ГІНГІВІТУ В ОСІБ МОЛОДОГО ВІКУ

14.01.22 – стоматологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Одеса - 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Одеському державному медичному університеті МОЗ України та в Інституті стоматології АМН України, м. Одеса.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор, член-кор. АМН України,

Косенко Костянтин Миколайович, Інститут стоматології

АМН України, директор

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор Куцевляк Валентина Федорівна,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України,

завідувач кафедри терапевтичної та дитячої стоматології;

- доктор медичних наук, доцент Савичук Наталія Олегівна,

Інститут стоматології Київської медичної академії післядипломної

освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри стоматології

дитячого віку

Провідна установа:

Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України

Захист відбудеться "25" квітня 2005 року о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.563.01 в Інституті стоматології АМН України за адресою: 65026, м. Одеса, вул. Рішельєвська, 11.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту стоматології АМН України (65026, м. Одеса, вул. Рішельєвська, 11).

Автореферат розісланий "25" березня 2005 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради Чумакова Ю. Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Запальні захворювання пародонта є одними з най-більш розповсюджених стоматологічних захворювань (Косенко К.Н., 1994; Иванов В.С., 1998; Вишняк Г.Н., 1999; Данилевский Н.Ф., Борисенко А.В., 2000; Мащенко И.С., 2003). Поширеність їх в осіб молодого віку (до 30 років) досягає 50-60 % (Вишняк Г.Н., 1999; Петрушанко Т.О., 2000).

В останні роки спостерігаються значні зміни в структурі захворювань паро-донта, більш ранні прояви генералізованих захворювань пародонта (паро-дон--титу і пародонтозу), зріст частоти виявлення „агресивних” форм паро-дон-титу (Вишняк Г.Н., 1999; Иванова Ж.В., 2002; Безрукова И.В., Грудянов А.И., 2002). Це вказує на необхідність подальшого уточнення структури й особли-вос-тей клінічного перебігу захворювань пародонта в осіб молодого віку з метою планування лікувально-профілактичних заходів.

На цей час встановлено, що при різних формах і ступню розвитку запаль-них і дистрофічно-запальних захворювань пародонта визначаються різно-ма-ніт-ні порушення імунного статусу (Мащенко И.С., 1980, 1990, 2003; Орехова Л.Ю., 1997; Булгакова А.И., 2001; Чумакова Ю.Г., 2002; Flemming T.F., 1990). При цьому дані про стан імунної системи і неспецифічної резистентності орга-ніз-му в хворих на хронічний катаральний гінгівіт (ХКГ) нечисленні, а іноді й супе-речливі (Жяконис Й.М., 1986; Белоклицкая Г.Ф., Позднякова Л.И., 1995; Максимовский Ю.М. с соавт., 2003), і стосуються вони в основному стану місцевого імунітету порожнини рота у дітей і підлітків (Глазунов О.А., 1995; Самойленко І.І., 1995; Руденко М.М. с соавт., 1998; Голубєва І.М., 1998; Жирова В.Г., 2002). Практично відсутня інформація про стан системного імуні-те-ту в хворих на ХКГ, про можливу взаємозумовленість порушень функціону-ван-ня місцевих захисних факторів порожнини рота від стану загального імунітету, про роль імунного статусу в розвитку і визначенні характеру пере-бігу запального процесу в тканинах пародонта.

Імунокорегуюча терапія стала актуальним напрямком у клінічній паро-дон-тології (Цепов Л.М., Орехова Л.Ю., 1999; Коленко Ю.Г., 2002; Белоклицкая Г.Ф. с соавт., 2003; Neumann C. et al., 1996). Однак показання до використання препаратів імуномодулюючої дії найчастіше науково мало обґрунтовані, або не проводиться диференціювання їх призначення в залежності від ступеня тяжкос-ті і характеру перебігу захворювання.

Виходячи з вищевикладеного, слід зазначити актуальність досліджень, спрямованих на визначення характеру імунологічних порушень в осіб молодого віку, впливу даних порушень на розвиток запальних захворювань пародонта, розробку й оцінку ефективності способів корекції виявлених змін у комплексному лікуванні ХКГ в залежності від ступеня тяжкості захворювання.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисер-та-ційна робота Запорожець Н.М. виконана відповідно до плану 2 науково-дослідних робіт:

- відділу захворювань пародонта Інституту стоматології АМН України "Розробка раціональної антимікробної та імунокорегуючої терапії в комплекс-но-му лікуванні генералізованого пародонтиту" (2002-2004 р.р.) (Шифр АМН 046.02, № ДР 0102U004091);

- кафедри терапевтичної стоматології Одеського державного медичного університету МОЗ України “Розробка та оцінка ефективності засобів ангіо-про-тек-торної і ремінералізуючої дії і методів їхнього введення в комплексному лікуванні захворювань пародонта” (2001-2005р.р.) (№ ДР 0100U006457).

Здобувач є співвиконавцем окремих фрагментів вищевказаних тем.

Мета дослідження – підвищення ефективності лікування хронічного катарального гінгівіту в осіб молодого віку шляхом патогенетично обґрунто-ва-ного застосування препаратів-імуномодуляторів місцевої дії.

Для досягнення мети були поставлені наступні задачі:

1. Вивчити поширеність і структуру захворювань пародонта в осіб молодого віку.

2. Визначити стан місцевого і системного імунітету в хворих на хронічний катаральний гінгівіт.

3. Обґрунтувати і розробити схему застосування імуномодуляторів в осіб молодого віку з хронічним катаральним гінгівітом.

4. Оцінити ефективність застосування імуномодуляторів місцевої дії в хворих на хронічний катаральний гінгівіт різного ступеня тяжкості в найближчі і віддалені терміни.

Об'єкт дослідження – особи молодого віку з інтактним пародонтом і з запальними захворюваннями пародонта (хронічний катаральний гінгівіт, генералізований пародонтит поч.-I ступеня).

Предмет дослідження - стан тканин пародонта, імунної системи і неспецифічної резистентності в осіб молодого віку з ХКГ і корекція виявлених порушень імуномо-дулюю-чими препаратами місцевого застосування.

Методи дослідження: Клінічні – обстеження хворих з використанням індекс-ної оцінки стану тканин пародонта; рентгенологічні; лабораторні (клініч-ний аналіз крові, імунологічні дослідження крові, ротової та ясеневої рідини, мікробіологічні) – для характеристики порушень місцевого і системного імуні-тету і неспецифічної резистентності та оцінки ефективності проведеної терапії; статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше в результаті комп-лекс-них імунологічних досліджень крові, ротової та ясеневої рідини в осіб моло-дого віку з інтактним пародонтом і з запальними захворюваннями пародонта встановлено, що хронічний катаральний гінгівіт являє собою патоло-гіч-ний процес, при якому спостерігаються як місцеві, так і системні порушення імунного статусу, однак основні зміни зосереджені в системі місцевого імуні-те-ту ротової порожнини, що необхідно враховувати при лікуванні захворювання.

Уперше показано, що в хворих на ХКГ мають місце різнопланові зміни в систе-мі гуморального імунітету ротової порожнини в залежності від ступеня тяж-кості захворювання. При легкому ступені ХКГ відзначається напруженість факторів неспецифічної резистентності (за рівнем лізоциму в ротовій рідині), при середньому і важкому ступені ХКГ їхня активність знижується. При цьому від-бувається активізація специфічного імунітету – посилене вироблення анти-тіл (зріст вмісту SIgА, IgА і IgG у ротовій та ясеневій рідинах). На підставі цього обґрунтовано і розроблено спосіб фармакокорекції виявлених імунних порушень у ротовій порожнині в хворих ХКГ препаратами спрямованої місце-вої імуномодулюючої дії – “Лісобакт” і “Імудон” (Деклараційні патенти України № 66310 А від 15.04.2004 р. і № 64535 А від 16.02.2004 р.).

Ефективність запропонованої схеми лікування ХКГ в осіб молодого віку підтверд-жена нормалізацією клінічних та імунологічних показників, скоро-чен-ням термінів лікування і збільшенням тривалості ремісії захворювання.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено практичні реко-мендації з застосування імуномодуляторів місцевої дії – препаратів “Лісобакт” і “Імудон” - у хворих ХКГ у залежності від ступеня тяжкості захво-рю-вання. Показано, що застосування даних імуномодуляторів сприяє швидкій лікві-дації запального процесу в тканинах пародонта, нормалізує показники місце-вого імунітету порожнини рота, що дозволяє скоротити число відвідувань і терміни лікування захворювання, досягти більш тривалої стабілізації пато-ло-гіч-ного процесу в тканинах пародонта.

Розроблена схема лікування ХКГ впроваджена в практику відділу захво-рю-вань пародонта Інституту стоматології АМН України, терапевтичного відді-лен-ня Одеської обласної стоматологічної поліклініки, у терапевтичних відді-лен-нях міських стоматологічних поліклінік № 2 і №3 м. Одеса.

Основні наукові і практичні положення дисертації використовуються при прове-денні практичних занять і лекцій під час вивчення розділу “Захворювання пародонта” на кафедрі терапевтичної стоматології Одеського державного медич-ного університету МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно провела патентно-інфор-маційний пошук за темою дисертації, сформулювала мету і задачі дослід-жен-ня, запропонувала схеми застосування препаратів “Імудон” і “Лісобакт” у комплексному лікуванні хворих ХКГ у залежності від ступеня тяжкості захво-рю-вання. Особисто автором проведені обстеження і лікування хворих на ХКГ і ГП поч.-І ступеня, статистична обробка отриманих даних, підготовка публікацій і написання дисертації. Разом з науковим керівником проведено аналіз й узагальнення отриманих результатів, сформульовані висновки роботи.

Клінічне обстеження та лікування хворих здійснювалось у відділі захво-рю-вань пародонта Інституту стоматології АМН України (зав. відділом – к.мед.н., с.н.с. Ю.Г. Чумакова).

Імунологічні дослідження проводилися в науково-дослідній лабораторії імуно-логії ВМА (м. Санкт-Петербург) (нач. лаб. – д.мед.н., проф. В.С. Смирнов) і у відділі клінічної імунології Всеросійського центра екстреної і радіаційної медицини МЧС Росії (м. Санкт-Петербург) (зав. відділом – д.мед.н. Н.М. Калініна).

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації пові-до-м-лені й обговорені на І Міжнародній слов'янській науково-практичній конфе-рен-ції молодих учених-стоматологів (Одеса, 2002), VI Міжнародному медич-но-му конгресі студентів і молодих учених (Тернопіль, 2002), Міжнародній науко-во-практичній конференції молодих учених “Учені майбутнього” (Одеса, 2002), IV Міжнародній конференції студентів і молодих учених “Медицина – здоров'я XXI сторіччя” (Дніпропетровськ, 2003), науково-практичній конференції “Су-час-ні проблеми терапевтичної стоматології”, присвяченій пам'яті проф. М.А. Кодоли і 40-річчю кафедри терапевтичної стоматології Інституту стоматології КМАПО ім. П.Л. Шупика (Київ, 2004).

Публікації. Основні результати дисертації опубліковані в 14 наукових працях, серед яких 6 статей у виданнях, рекомендованих ВАК України, 5 тез у збірниках матеріалів наукових конференцій, конгресів, з'їздів і 3 Деклараційних патенти України на винахід.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота складається із всту-пу, 5 розділів (огляд літератури, 3 розділи власних досліджень, аналіз і узагаль-нен-ня результатів досліджень), висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел та викладена на 154 сторінках принтерного тексту. Містить 21 таблицю, 17 малюнків, 277 використаних літературних джерел, з яких 70 – іноземних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи досліджень. Проведено клініко-лабораторні дослід-ження 141 особи у віці 17-27 років: 69 студентів ОДПУ, 58 студентів ОТНГП і 14 хворих, що звернулися по лікувально-консультативну допомогу у відділ захворювань пародонта ІС АМНУ. З них 59 осіб жіночої статі (41,8%) і 82 - чоловічої (58,2%).

Стан тканин пародонта оцінювали на підставі даних анамнезу, клінічного огляду і визначення об'єктивних пародонтальних індексів: РМАср., РМА Parma, гігієни (ГІ) Гріна-Вермільона (OHI-S), кровоточивості (J.Mulleman, 1971), пародонтального (ПІ) Рассела (Rassel, 1956).

Відповідно до систематики хвороб пародонта М.Ф. Данилевського (1994) серед обстежених було виявлено 63 особи з інтактним пародонтом і 78 хворих із запальними і дистрофічно-запальними захворюваннями пародонта: 15 осіб з ГП поч.-I ступеня і 63 особи із ХКГ різного ступеня тяжкості (легкого ступеня - 25 осіб, середнього ступеня – 28 осіб, важкого ступеня – 10 осіб).

Проведено клінічний аналіз крові в 46 осіб, дослідження ротової і ясене-вої рідини – у 55, периферичної венозної крові з ліктьової вени – у 38 осіб молодого віку з інтактним пародонтом, ХКГ і ГП поч.-Іст.

Для оцінки місцевого імунітету порожнини рота визначали вміст SIgА, IgА, IgG (Manchini, 1965) і рівня лізоциму (Кожемякин Л.А., 1987) у ротовій та ясене-вій рідині, концентрацію ?-лізинів у ротовій рідині (Кожемякин Л.А., 1987), концентрацію С3-компонента комплементу в ясеневій рідині (Савель-вольф Г.Б., 1970).

Для оцінки стану системного імунітету визначали загальну кількість лей-ко--цитів і лімфоцитів у крові шляхом їхнього підрахунку за допомогою світ-ло-вого мікроскопу в камері Горяєва, популяції лімфоцитів з фенотипами CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD22, CD57 за допомогою моноклональних антитіл (Кожемякин Л.А., 1987), розраховували імунорегуляторний індекс CD4/CD8, визначали вміст IgА і IgG у сироватці крові (Manchini, 1965).

Для оцінки неспецифічної резистентності проводився тест від-но-в-лення ніт-росинього тетразолію (НСТ-тест) у базальних і стимульованих умовах, лізо-со-мально-катіонний тест, реакція гальмування міграції лейкоцитів у при-сут-но-сті Кон А (РГМЛ), визначали фагоцитарний індекс і фагоцитарне число, вміст циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), концентрацію С3-компо-нента комплементу, лізоциму (Кожемякин Л.А., 1987) і рівень продуктів ката-бо--лізму клітинних рецепторів - Р-білків (Кулагина Н.Н., 1990) у сироватці крові.

Проведені мікробіологічні дослідження ясеневого нальоту (у хворих ХКГ) у 20 осіб молодого віку для визначення антимікробних властивостей препарату “Імудон”. Дослід-жен-ня включали виділення і видову ідентифікацію мікроорганізмів з викори-стан-ням техніки аеробного й анаеробного культивування шляхом посівів клініч-ного матеріалу з транспортного тампона на спеціальні поживчі вітчизняні середовища і фірми "Bio Merieux" (Франція). Культивування матеріалу на поживчих середовищах здійснювали у термостаті при t-370 3-5 доби. Чашки з анаеробними культурами попередньо поміщали в мікроанаеростати фірми "Bio Merieux", а потім у термостат. Ідентифікацію виділених чистих культур проводили за морфолого-культуральними і біохімічними ознаками відповідно до загальноприйнятих методик (Покровский В.И., 1999), а також за допомогою діагностичних панелей фірми "Bio Merieux": API Staph., API Strept., API 20 E, API 20, API Candida, API 20 CAUX. Результати кількісного дослідження мікро-флори – рівня обсіменіння – виражали в колонієутворюючих одиницях у перерахунку на 1 мл (КУО/мл).

Проведено комплексне лікування 60 хворих ХКГ: 25 – легкого ступеня, 25 – середнього ступеня і 10 важкого ступеня. Лікування планувалося в залеж-ності від ступеня тяжкості ХКГ і включало професійну гігієну порожнини рота, місцеву антимікробну і протизапальну терапію ясеневих тканин, за показниками операції, що формують присінок порожнини рота (френулотомія, френулектомія, пластика присінка), ортодонтичне лікування, протезування дефектів зубних рядів. Усіх пацієнтів навчали гігієні порожнини рота і проводили індивідуальний підбір засобів гігієни.

Всі хворі були розділені на 5 груп, репрезентативних за статтю, віком і діагнозом: 2 контрольні по 10 осіб (ХКГ легкого і середнього ступеня) і 3 основні – дві групи по 15 осіб і одна – 10 осіб (відповідно – ХКГ легкого, середнього і важкого ступеня).

Хворим ХКГ контрольних груп було проведено наступне лікування: професійна гігієна порожнини рота; місцева антимікробна терапія 0,05% розчином хлоргексидину, протизапальна терапія препаратом “Ротокан” - аплікації (розведення 1:5) на ясеневий край. Імуномодулятори в контрольних групах не призначалися.

Хворим ХКГ основних груп після проведення професійної гігієни порожнини рота (1-2 відвідування) при легкому ступені ХКГ призначали препарат “Лісобакт” у вигляді таблеток для розсмоктування по 2 таблетки 3 рази на день протягом 10 днів. При середньому і важкому ступені ХКГ призначали препарат “Імудон” у вигляді таблеток для розсмоктування по 1 таблетці 6 разів на день протягом 10 днів (при середньому ступені) і протягом 14 днів (при важкому ступені).

Ефективність проведеного лікування оцінювали на підставі клініко-рентгенологічних показників, що характеризують стан тканин пародонта, безпосередньо після лікування, через 6 і 12 місяців після лікування, і результатів імунологічних досліджень ротової і ясеневої рідини безпосередньо після лікування.

З метою контролю для імунологічних досліджень особам з інтактним пародонтом провели курс профілактичного прийому таблеток "Імудон" (по 1 табл. 6 разів на день протягом 7 днів). Результати лікування оцінювали через 10 днів від початку прийому препарату.

Статистичну обробку результатів проводили за допомогою пакета програм SPSS SigmaStat 3.0. Вірогідність розходжень між вибірками визначали по t-критерію Стьюдента, дані вважали достовірними при рівні значимості 0,95, тобто р<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. У результаті обстеження 141 особи молодого віку 17-27 років виявлено 63 особи з інтактним паро-дон-том, що складає 44,7 %, і 78 – із запальними і дистрофічно-запальними захво-рю-ваннями пародонта (55,3 %).

У структурі захворювань пародонта переважають запальні захворювання у формі ХКГ, що діагностовано у 63 осіб з 78 із захворюваннями пародонта, що складає 80,8 %, у 25 – легкий ступінь тяжкості; у 28 – середній ступінь; у 10 – важкий ступінь. У 15 молодих людей діагностовано ГП поч.-I ст. (19,2 %).

В обстежених осіб відзначається високий показник сумарного значення інде-к-су гігієни Гріна-Вермільона – 2,13±0,09 (для зубного нальоту - 1,28± 0,06, для зубного каменю - 0,85±0,05). Дані анкетування показали, що прак-тич-но у всіх обстежених була відсутня мотивація необхідності і важливості ретельного догляду за порожниною рота. Проведений парний кореляційний аналіз показав наявність сильного, прямого, значимого кореляційного зв'язку між індексом гінгівіту (РМА) і індексом гігієни Гріна-Вермільона (r=0,718, р<0,001).

Клінічний аналіз крові показав, що в хворих ХКГ виявляється тенденція до росту абсолютного числа лейкоцитів, відсоткового вмісту й абсолютного числа паличкоядерних нейтрофілів, лімфоцитів, моноцитів і еозинофілів, що свід-чить про активізацію імунної системи і достатність протиінфекційного захи-сту організму. У хворих ГП поч.-I ст. визначається тенденція до росту відсоткового вмісту й абсолютного числа еозинофілів і до зниження анало-гічних показників для моноцитів на фоні незміненого абсолютного числа лейко-цитів і лімфоцитів у порівнянні з особами з інтактним пародонтом. Це підкреслює нездатність імунної системи активно реагувати на вплив пошкод-жую-чого фактора (лімфоцити), пригноблення фагоцитарних механізмів і пору-шен-ня міжклітинних взаємодій (моноцити-макрофаги), посилення сенсибілі-за-ції організму (еозинофіли), що призводить до подальшої хронізації і прогре-су-вання патологічного процесу в тканинах пародонта.

Результати проведених імунологічних досліджень (табл. 1) показали, що в хворих ХКГ у ротовій рідині визначається достовірне збільшення вмісту лізо-ци-му (р<0,001) у середньому в 1,3 рази – основного антимікробного фактора неспе-цифічного імунітету, тобто відбувається його компенсаторне збільшення у відповідь на мікробну агресію в порожнині рота.

Найвищий рівень лізоциму в ротовій рідині відзначається при легкому ступені ХКГ. При середньому і важкому ступені ХКГ відзначається достовірне зниження (р<0,001) рівня лізоциму в ротовій рідині. У хворих ГП поч.-Іст. відзначається зниження вмісту лізоциму - у 1,2 рази (р<0,001) - у порівнянні з аналогічним показником при ХКГ.

Встановлено також, що в хворих ХКГ у ротовій рідині визначається досто-вірне збільшення вмісту SIgА – у середньому в 1,3 рази (р<0,001) у порів-нянні з особами з інтактним пародонтом, що можна пояснити захисно-компен-са-торним підвищенням продукції SIgА як специфічної імунної відповіді на персистенцію патогенної мікрофлори зубної бляшки.

Таблиця 1

Показники місцевого імунітету порожнини рота в осіб молодого віку

з інтактним пародонтом, ХКГ и ГП поч.–I ст. в ротовій рідині (М±m)

Досліджувані

показники | Інтактний

пародонт | ХКГ | ГП

поч. – I ст. | ступінь тяжкості | легка | середня | важка | РР | лізоцим (мкг/мл) | 497,0±8,5 | **629,3±5,5** | **587,5±3,4** | **564,9±6,6** | 518,4±7,5*

SIg A (г/л) | 0,303±0,015 | **0,273±0,032 | *0,368±0,014* | 0,399±0,014* | 0,426±0,012**

Ig A (г/л) | 0,225±0,004 | 0,234±0,005 | 0,238±0,004 | 0,242±0,002* | 0,261±0,008** | Ig G (г/л) | 0,494±0,004 | **0,489±0,002 | **0,490±0,005 | *0,506±0,003 | 0,544±0,006** | -лізини (відн.од.) | 21,4±0,8 | **21,5±1,6 | **21,8±0,9 | **24,3±1,2* | 32,6±1,0** | Примітка: - рівень значимості розходжень р<0,05; - р<0,001; праворуч від показників – у порівнянні з особами з інтактним пародонтом, ліворуч – порівняння відповідних показників у хворих пародонтитом й гінгівітом

При порівнянні даного показника в групі хворих ХКГ у залежності від ступеня тяжкості відзначається тенденція до зниження рівня SIgА у ротовій рідині при легкому ступені в порівнянні з особами з інтактним пародонтом; далі в міру наростання ступеня тяжкості запального процесу в тканинах пародонта відзначається достовірне збільшення його вмісту (при середньому і важкому ступені тяжкості) (р<0,05). При порівнянні рівня SIg у ротовій рідині в осіб із ГП поч.-І ст. відзначається підвищення рівня даного показника – у 1,1 рази (р<0,001) у порівнянні з даними в хворих із ХКГ (табл. 1).

Таким чином, збільшення ступеня запалення в тканинах пародонта відбу-ваєть-ся на фоні посилення антитілоутворення (підвищення рівня SIgА), що свід-чить про активізацію гуморального специфічного імунітету (В-системи). При цьому відбувається зниження рівня лізоциму в ротовій рідині, що вказує на пригноблення гуморальних факторів неспецифічної резистентності (рис.1).

При дослідженні рівня сироваткових імуноглобулінів у ротовій рідині при ХКГ відзначається достовірне збільшення вмісту IgА (р<0,05) і тенденція до підвищення рівня IgG. Імовірно, це зв'язано із системним включенням синтезу цих імуноглобулінів у відповідь на агресію патогенної мікрофлори зубної бляшки. У хворих ГП поч.-І ст. відзначається достовірне збільшення вмісту IgА і IgG. Усе це свідчить про наростання напруженості місцевого імунітету ротової порожнини (табл. 1).

У хворих ХКГ у цілому відзначається тенденція до підвищення титру ?-лізи-нів у ротовій рідині, при цьому в хворих ХКГ важкого ступеня відзна-чається достовірне підвищення титру ?-лізинів (р<0,05) у порівнянні з особами з інтактним пародонтом. В осіб молодого віку з ГП поч.-І ст. спостерігається ще більш виражений зріст титру ?-лізинів – у 1,4 рази (р<0,001) (табл. 1).

Рис. 1. Рівень лізоциму и SIgA в ротовій рідині в осіб з інтактним

пародонтом, ХКГ и ГП поч.-І ст. (% у відношенні до інтактного пародонту, прийнятому за 100%).

У результаті проведених імунологічних досліджень ясеневої рідини вста-но-влено, що в хворих ХКГ рівень лізоциму вірогідно підвищується (р<0,001) у порівнянні з даним показником в осіб з інтактним пародонтом; при ГП поч.-І ст. відзначається тенденція до подальшого підвищення рівня даного показника (табл. 2).

Таблиця 2

Показники місцевого імунитету порожнини рота в осіб молодого віку

з інтактним пародонтом, ХКГ и ГП поч.–I ст. в ясеневій рідині (М±m)

Досліджувані показники | Інтактний пародонт | ХКГ | ГП поч. – I ст. | Ясенева рідина | лізоцим (мкг/мл) | 414,3±12,2 | 498,7±8,6** | 515,7±13,8** | SIg A (г/л) | 0,532±0,025 | *0,697±0,029** | 0,837±0,051** | Ig A (г/л) | 0,359±0,005 | **0,384±0,008* | 0,488±0,024** | Ig G (г/л) | 2,82±0,02 | *2,90±0,03* | 3,14±0,08** | С3 – компонент

комплемента (г/л) | 0,67±0,02 | **0,66±0,03 | 0,51±0,03** | При розвитку ХКГ вміст С3-компонента комплементу в ясеневій рідині практично не змінюється, спостерігається тільки тенденція до його зниження в порівнянні з особами з інтактним пародонтом, у той же час у хворих ГП поч.-І ст. відзначається достовірне зниження вмісту С3-компонента комплементу в ясеневій рідині (р<0,001) у порівнянні з хворими ХКГ. Це підкреслює участь системи комплементу в імунній відповіді при розвитку більш тяжких форм захво-рювань пародонта, а саме генералізованого пародонтита, та вказує на зрос-таючий дефіцит його компонентів, що, у свою чергу, збільшує імунопа-то-логічний стан.

При дослідженні вмісту імуноглобулінів у ясеневій рідині в обстежуваних групах встановлена аналогічна параметрам у ротовій рідині тенденція зміни рівня SIgА у залежності від ступеня тяжкості запального процесу в тканинах пародонта. Тільки його вміст в 1,76 – 2,0 рази вище в ясеневій рідині, порівняно з ротовою (в осіб з інтактним пародонтом - у 1,76 рази; при ХКГ – у 1,83 рази; при ГП поч.-І ст. - у 2,0 рази), що пояснюється тим, що основна маса SIgА синтезується в епітелії, що вистилає ясеневу борозенку. Подібне можна сказати і про синтез IgА у власній пластинці слизової оболонки, хоча можливе надход-ження деякої кількості даного імуноглобуліну в ясеневу рідину і з крові.

В ясеневій рідині в хворих ХКГ спостерігається достовірне збільшення вмісту SIgА – у 1,3 рази (р<0,001) і Ig A – у 1,1 рази (р<0,001) у порівнянні з особами з інтактним пародонтом. При збільшенні ступеня тяжкості патологічного процесу в пародонті в ясеневій рідині відбувається подальше підвищення рівня даних імуноглобулінів: при ГП поч.-І ст. зріст вмісту SIgА – у 1,2 рази (р<0,001), Ig A - у 1,3 рази (р<0,001) у порівнянні з особами з ХКГ.

У хворих ХКГ відзначається також підвищення рівня IgG (р<0,05) у ясеневій рідині в порівнянні з особами з інтактним пародонтом, при ГП поч.–І ст. рівень IgG (р<0,001) продовжує збільшуватися . Таким чином, підвищення рівня IgG прямо пропорційно тяжкості і тривалості запального процесу в тканинах пародонта (табл. 2).

Дослідження системного імунітету були проведені в 14 осіб з інтактним пародонтом, 14 осіб із ХКГ і 10 осіб із ГП поч.-І ст. Аналіз результатів свідчить, що більшість показників, що характеризують системний імунітет в осіб молодого віку, варіює в межах середньостатистичної норми (табл. 3).

Практично не зазнають змін показники стану клітинної ланки імунітету в хворих ХКГ у порівнянні з обстеженими особами з інтактним пародонтом. Відзначається тільки достовірне зниження імунорегуляторного індексу CD4/CD8 (р<0,001), що свідчить про перебіг гінгівіту на фоні розвитку вторинного імунодефіциту, причиною якого може бути системна патологія. При ГП поч.-І ст. показники стану клітинної ланки імунітету мають виражену тенденцію до зниження; відзначається подальше зниження популяцій лімфоцитів з фенотипами CD4 (р<0,05) і імунорегуляторного індексу CD4/CD8 (р<0,001).

Отримані дані демонструють, що в хворих ХКГ відзначається виражена тенденція до росту числа В-клітин (популяції лімфоцитів з фенотипами CD19 і CD20), достовірне збільшення змісту IgА (р<0,001) і IgG (р<0,001) у крові, що підкреслює роль гуморальних факторів специфічного імунітету в патогенезі гінгівіту. При ГП поч.-І ст. відзначається зворотнє явище: виражена тенденція до зниження числа В-клітин (популяції лімфоцитів з фенотипами CD19 і CD20) і рівня IgG у крові (табл. 3).

Таблиця 3

Показники стану системного імунитету в осіб з інтактним пародонтом та ХКГ

Досліджувані показники | Інтактний пародонт (n=14) | ХКГ (n=14) | Р

Лейкоцити, 109/л | 6,20±0,36 | 6,76±0,56 | > 0,05

Лімфоцити, 109/л | 1,98±0,13 | 2,07±0,11 | > 0,05

СD 2+, 109/л | 1,30±0,06 | 1,28±0,08 | > 0,05

СD 3+, 109/л | 1,25±0,07 | 1,23±0,08 | > 0,05

СD 4+, 109/л | 0,68±0,03 | 0,65±0,04 | > 0,05

СD 8+, 109/л | 0,34±0,01 | 0,35±0,02 | > 0,05

СD 4+/СD 8+ | 2,02±0,02 | 1,85±0,03 | <0,001

СD 19+, 109/л | 0,38±0,02 | 0,42±0,02 | > 0,05

СD 22+, 109/л | 0,27±0,02 | 0,30±0,01 | > 0,05

Ig G, г/л | 13,4±0,2 | 18,0±0,3 | <0,001

Ig А, г/л | 1,85±0,02 | 2,49±0,07 | <0,001

НСТбаз, відн.од. | 0,14±0,01 | 0,10±0,01 | <0,05

НСТстим, відн.од. | 0,94±0,08 | 0,79±0,13 | > 0,05

РГМЛ с Кон А, % | 52,8±1,0 | 62,6±2,4 | <0,001

ЦІК, відн.од. | 49,6±1,2 | 51,1±1,3 | > 0,05

С3 – компонент

комплементу, г/л | 24,9±0,7 | 23,1±0,7 | > 0,05

Лізоцим, мкг/мл | 9,15±0,26 | 9,18±0,23 | > 0,05

Таким чином, на ранніх стадіях запального процесу в пародонті (гінгівіт) більш рельєфні зміни спостерігаються в гуморальній ланці імунної системи, а розвиток генералізованого пародонтита в значній мірі характеризується ослаб-лен-ням клітинної ланки імунітету.

Зміни в системі неспецифічного захисту в осіб молодого віку з ХКГ виявляються переважно зниженням фагоцитарної активності нейтрофілів, що вияв-ляється, зокрема, пригнобленням здатності до відновлення нітросинього тетра-золію (НСТ-тестбаз - р<0,05). Виражена тенденція до зниження цього показ-ника після стимуляції зимозаном (НСТстим) свідчить про істотне змен-шен-ня резервної метаболічної ємності фагоцитів. При ГП поч.-І ст. дані показники мають виражену тенденцію до підвищення (НСТ-тестбаз - р<0,05) (табл. 3).

Також нами виявлене достовірне збільшення показника РГМЛ – непря-мо-го відображення продукції цитокінів - (р<0,001) в осіб із ХКГ у порівнянні з даним показником при інтактному пародонті, що свідчить про пригноблення лімфокінутворюючої активності Т-системи. При прогресуванні запального про-це-су в тканинах пародонта відбувається подальше збільшення показника мігра-ції (р<0,001), що говорить про значне порушення цитокінової регуляції в хворих ГП (табл. 3).

Установлена нами закономірність, що ХКГ розвивається на фоні різних порушень з боку імунної системи, але при цьому найбільш виразні порушення формуються безпосередньо в зоні запалення, тобто в системі місцевого імуні-тету ротової порожнини, визначає необхідність призначення імуномодуляторів місцевої дії в комплексному лікуванні хворих ХКГ. Це послужило підставою для клінічного вивчення препаратів “Імудон” і “Лісобакт” і визначення можли-вості використання їх у якості патогенетично обґрунтованих медикаментозних засобів для лікування хворих ХКГ.

У результаті проведених клінічних досліджень установлено, що “Лісо-бакт” має виражену лікувальну дію на тканини пародонта в хворих ХКГ легкого ступеня. Візуально вже через 2 відвідування відбувається нормалізація кольору, консистенції, конфігурації міжзубних сосочків, усунення крово-то-чивості. Слизова оболонка здобуває блідо-рожевий колір, ясеневі сосочки – правильну конфігурацію, остаточно усувається їхня напруженість, пастозність.

Суб'єктивні відчуття хворих і дані клінічного огляду порожнини рота підтверд-жують результати визначення об'єктивних пародонтальних індексів. Так, у хворих ХКГ відбувається значне зниження індексів кровоточивості ясен (р<0,05), РМАср. (р<0,05), РМА Parma (р<0,05), Гріна-Вермільона (р<0,001). Середня кількість необхідних відвідувань для ліквідації запального процесу в пародонті в хворих ХКГ легкого ступеня, яким у якості монотерапії був призна-чений препарат “Лісобакт” (основна група), склала 2,9±0,1, що вірогідно нижче (р<0,001), чим у хворих, яких лікували без використання препарату, проводячи загальноприйняті заходи (контроль) - 3,8±0,2 відвідувань.

Для оцінки впливу “Лісобакту” на стан місцевого імунітету ротової порож-нини досліджували вміст SIgА у ротовій рідині до і після застосування препарату в 15 хворих ХКГ легкого ступеня. Установлено достовірне підви-щен-ня рівня SIgА у ротовій рідині (р<0,001) після курсового застосування “Лісо-бакту”, що підтверджує стимулюючу дію препарату на специфічні факто-ри гуморального імунітету.

При лікуванні ХКГ середнього і важкого ступеня в якості імуно-мо-ду-лятора місцевої дії був використаний препарат “Імудон”. Результати клінічних досліджень показали, що “Імудон” має виражений протизапальний вплив на тка-нини пародонта. Візуально вже на 3-5 добу після початку лікування в хворих зменшується чи цілком зникає кровоточивість ясен при чищенні зубів, болісність, відчуття дискомфорту, неприємний запах з рота. Слизова оболонка здобуває блідо-рожевий колір, ясеневі сосочки – правильну конфігурацію, усувається їхня напруженість, пастозність. Це підтверджують результати визна-чення об'єктивних пародонтальних індексів: відбувається достовірне зниження індексів кровоточивості ясен (р<0,001), РМАср. і РМА Parma (р<0,001), індексу Гріна-Вермільона (р<0,001). У хворих ХКГ середнього ступеня середня кіль-кість відвідувань склала в контрольній групі – 4,9±0,2 відвідувань, в основній групі – 3,6±0,1 (р<0,001); при важкому ступені – в основній групі – 4,1±0,2 відвідувань (р<0,001).

З метою уточнення механізму дії “Імудона” на тканини пародонта прове-дені імунологічні дослідження ротової і ясеневої рідини в 28 осіб: 10 з інтактним пародонтом і 18 хворих ХКГ.

В осіб з інтактним пародонтом (контрольна група) були отримані дані, підтвер-джуючі, що “Імудон” викликає достовірне збільшення вмісту лізоциму і SIgА у ротовій рідині (р<0,001), тим самим виявляючи стимулюючу дію на специфічні (SIgА) і неспецифічні (лізоцим) фактори гуморального імунітету, що забезпечують антимікробний і противірусний захист органів і тканин порож-нини рота.

В основній групі в хворих ХКГ спостерігаються істотні зміни в системі місцевого імунітету порожнини рота: у ротовій рідині визначається достовірне збільшення вмісту лізоциму (р<0,001), SIgА (р<0,001), IgА (р<0,05) і тенденція до підвищення титру ?-лізинів; у ясеневій рідині спостерігається достовірне збільшення SIgА (р<0,001), IgА (р<0,001) і тенденція до підвищення рівня IgG. Прове-дений курс лікування ХКГ із застосуванням “Імудона” сприяє ослаб-ленню напруженості захисних механізмів ротової порожнини і приводить до нормалізації імунологічних показників: зниженню вмісту лізоциму (р<0,001), SIgА (р<0,05), Ig А(р<0,05) і титру ?-лізинів (р<0,05) у ротовій рідині, знижен-ню SIgА (р<0,05) та IgА (р<0,05) в ясеневій рідині, що підкреслює виражені імуномодулюючі властивості препарату.

Виходячи з того, що препарат “Імудон” має мікробне походження, стано-вило значний інтерес дослідження його впливу на мікрофлору порожнини рота в хворих із запальними захворюваннями пародонта.

Проведені дослідження показали, що склад мікрофлори ясеневого нальоту в хворих ХКГ носить полімікробний характер і представлений асоціаціями мікроорганізмів (у середньо-му в одного обстеженого 3-5 видів). У 11 хворих (55%) виділили аеробно-анаеробно-грибкові асоціації мікроорганізмів, у 9 хворих (45%) – аеробно-анаеробні. В усіх випадках домінували облігатні анаероби: у 12 хворих (60%) – Fusobacterium spp. зі ступенем обсіменіння 107-108 КУО/мл; у 7 хворих (35%) – Prevotella oralis (106-108 КУО/мл); у 6 хворих (30%) – Porphyromonas spp. (108 КУО/мл). Крім того, у клінічному матеріалі виділені стафілококи (85%), стрептококи (75%), різні види ентеробактерій (35%), пептострептококки (10%), капноцитофаги (25%), патогенні дріжджові гриби (55%).

При повторному бактеріологічному дослідженні після курсу лікування ХКГ з використанням “Імудона” спостерігали значне зниження рівня обсіменіння тканин пародонта і частоти зустрічальності зазначених видів мікроорганізмів. Так, після лікування не виділялися Staphylococcus auricularis, S. warneri і S. aureus, Streptococcus mutans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Candida tropicalis. Інші виділені до лікування мікроорганізми висівали з мен-шою частотою – стафілококи (25%), стрептококи (30%), ентеробактерії (10%), дріжджові гриби (25%) і в концентраціях, що не перевищують 102–103 КУО/мл. Найбільш стійкими до проведеного лікування виявилися капноцитофаги, облігатні анаероби і патогенні дріжджові гриби.

На підставі отриманих даних можна зробити висновок про виражену опосе--редковану антимікробну дію препарату “Імудон” у відношенні мікро-флори ясеневого нальоту в хворих ХКГ.

Про ефективність застосування препаратів “Лісобакт” і “Імудон” при ліку-ванні хворих ХКГ різного ступеня тяжкості судили і на підставі даних клініко-рентгенологічного обстеження у віддалений термін спостереження – через 6 і 12 місяців після проведеного курсу лікування.

Повторні клінічні огляди в хворих через 6 місяців після проведеного курсу лікування показали, що результати лікування ХКГ різного ступеня тяжкості з використанням препаратів “Лісобакт” і “Імудон” виявилися стійкими. У всіх хворих, що пройшли курс лікування (основні групи), через 6 місяців відзначався стан ремісії патологічного процесу в тканинах пародонта.

При обстеженні хворих ХКГ через 12 місяців у деяких з них була вияв-лена клінічна картина, характерна для загострення захворювання. Так, при ХКГ легкого ступеня 3 хворих (37,5 %) контрольної групи і 1 хворий основної групи (8,3 %), при ХКГ середнього ступеня 3 хворих (37,5 %) контрольної групи і 1 хворий основної групи (7,1 %), при ХКГ важкого ступеня 2 хворих основної групи (25 %) мали потребу в проведенні повторного курсу лікування гінгівіту.

В усіх групах (контрольних і основних) погіршення клінічної картини у віддалений термін спостереження супроводжувалося закономірним підвищенням середніх показників пародонтальних індексів. У деяких випадках відмінності між показниками в порівнюваних групах були достовірними. У хворих основних груп показники індексу РМА, ПІ Рассела, гігієнічного індексу Гріна-Вермільона у віддалений термін спостереження були значно нижче, ніж у хворих контрольних груп. Це також підкреслює переваги лікувальних комплексів, що включають “Лісобакт” при легкому ступені ХКГ і “Імудон” при середньому і важкому ступені тяжкості ХКГ.

Підводячи підсумок проведеним клініко-лабораторним дослідженням з оцінки ефективності імуномодуляторів місцевої дії при лікуванні ХКГ в осіб молодого віку можна стверджувати, що препарати “Лісобакт” і “Імудон” мають високу терапевтичну ефективність, обумовлену їхньою вираженою імуномодулюючою і протизапальною дією на тканини пародонта, а також опосередкованою антимікробною дією (препарат “Імудон”). Це дозволяє рекомендувати їх для використання в якості монотерапії при лікуванні ХКГ в осіб молодого віку: “Лісобакт” - при лікуванні ХКГ легкого ступеня; “Імудон” - при лікуванні ХКГ середнього і важкого ступеня в осіб молодого віку.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі представлено теоретичне обґрунтування і нове рішення актуальної наукової задачі, спрямованої на підвищення ефективності лікування хронічного катарального гінгівіту в осіб молодого віку шляхом патогенетично обґрунтованого застосування препаратів-імуномодуляторів місцевої дії “Лісобакт” та “Імудон”.

1. Установлено високу поширеність захворювань пародонта - 55,3% в осіб молодого віку (17-27 років). У структурі захворювань пародонта переважає ХКГ – 80,8% (легкий ступінь ХКГ – 39,7%; середній – 44,4%; важкий – 15,9%), у 19,2% обстежених – ГП поч.-I ступеня.

2. Показано, що в хворих на ХКГ відзначаються зміни в системі гуморального імунітету порожнини рота в залежності від ступеня тяжкості захворювання. Легкий ступінь ХКГ характеризується підвищенням рівня лізоци-му в ротовій рідині (з 497,0±8,5 до 629,3±5,5 мкг/мл, р<0,001), при цьому не змінюється рівень SIgА. При серед-ньому і важкому ступені ХКГ спостерігається зниження рівня лізоциму (з 629,3±5,5 мкг/мл відповідно до 587,5±3,4 мкг/мл і 564,9±6,6 мкг/мл, р<0,001) на фоні посиленої секреції антитіл (зріст вмісту SIgА з 0,273±0,032 г/л при легкому ступені відповідно до 0,368±0,014 г/л, р<0,05, і 0,399±0,014 г/л, р<0,001), що визначає можливість та необхідність корекції препаратами спрямованої імуномодулюючої дії.

3. Серед показників системного імунітету в хворих ХКГ відзначається вира-жена тенденція до збільшення числа В-лімфоцитів (популяції з фено-типа-ми CD19 і CD22), вмісту IgА (р<0,001) і IgG (р<0,001) у крові, що підкреслює роль гуморального специфічного імунітету в патогенезі гінгівіту. Визначається також зниження імунорегуляторного індексу CD4/CD8 (в осіб з інтактним паро-донтом – 2,020,02, у хворих ХКГ – 1,850,03, р<0,001), що свідчить про пере-біг гінгівіту на фоні розвитку клітинно-зумовленого імунодефіциту, причиною якого може бути супутня системна патологія.

4. Розроблено схему і установлена висока ефективність застосування імуно-модуляторів місцевої дії “Лісобакт” і “Імудон” при лікуванні хворих на ХКГ, що обумовлено їх вираженими протизапальними (достовірне зниження інде-ксів РМАср., РМА%, кровоточивості, ПІ Рассела) і