ХАРКIВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНIВЕРСИТЕТ

ЗАХАРОВ ОЛЕКСАНДР ГРИГОРОВИЧ

УДК 616.12-008.331.1-02:616.136.7-092-08:546.17

ВМІСТ СТАБІЛЬНИХ МЕТАБОЛІТІВ ОКСИДУ АЗОТУ ТА

РЕМОДЕЛЮВАННЯ ЛІВОГО ШЛУНОЧКА СЕРЦЯ ПРИ

НЕФРОГЕННІЙ ГІПЕРТЕНЗІЇ

14.01.02 – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті терапії ім. Л.Т.Малої АМН України, м. Харків.

Науковий керівник: | доктор медичних наук, професор

Топчій Іван Іванович,

Інститут терапії ім. Л.Т.Малої АМН України,

м. Харків, завідувач відділу нефрології.

Офіційні опоненти: | Заслужений діяч науки і техніки України,

доктор медичних наук, професор

Семидоцька Жанна Дмитрівна,

Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб №2;

доктор медичних наук

Корж Олексій Миколайович,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри загальної практики - сімейної медицини.

Провідна установа: | Дніпропетровська державна медична академія,

кафедра госпітальної терапії №1 та профпатології.

Захист відбудеться “30” вересня 2005 р. о 11 годині на засіданні Спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04. при Харківському державному медичному університеті (61022, м. Харків, просп. Леніна, 4)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, просп. Леніна, 4).

Автореферат розісланий “ 29 ” серпня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент Т.В.Фролова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Прогресуючі захворювання нирок небезпечні своїми ускладненнями і розвитком хронічної ниркової недостатності (ХНН) (Л.А.Пиріг, 1999; Ж.Д.Семидоцька, 2003; A.S.Mezzano, 2005), а показники смертності серед осіб, які знаходяться на програмному гемодіалізі, залишаються високими (І.А.Васильова, 2003). Серцево-судинна патологія при захворюваннях нирок з одного боку є наслідком, а з іншого - фактором, що сприяє розвитку нефропатії і наближенню ХНН (І.І.Топчій, 2000). При цьому артеріальна гіпертензія (АГ), що обумовлена паренхіматозними захворюваннями нирок, погіршує прогноз при хронічному гломерулонефриті, сприяючи прогресуванню склеротичних змін у нирках. Частота виявлення АГ у пацієнтів із захворюваннями нирок в залежності від різних нозологічних форм складає від 40 до 93%. (N.Ridao, 2001). При цьому основною причиною смертності хворих із захворюваннями нирок є серцево-судинні ускладнення. В останні роки з'ясувалося, що зміни в серці, що розвиваються у хворих на АГ, у тому числі ренопаренхіматозного генезу, не є однорідними, при прогресуванні АГ відбувається процес ремоделювання лівого шлуночка серця (ЛШ). Тип геометричних змін ЛШ впливає на ризик смертності хворих від серцево-судинних ускладнень. Тому вивчення гемодинамічних і гуморальних механізмів, відповідальних за розвиток ремоделювання серця при ренопаренхіматозній АГ, становить особливий інтерес. Дисфункція ендотелію разом з іншими факторами відіграє значну роль у підвищенні судинного опору і розвитку серцево-судинних ускладнень при АГ. Але недостатньо вивчений стан обміну оксиду азоту (NO) при ремоделюванні серцево-судинної системи у хворих на ренопарехіматозну АГ. Фактори, що сприяють прогресуванню патологічного процесу в нирках досить різноманітні, зокрема, це цитокіни і вазоактивні агенти. NO є унікальним медіатором міжклітинної взаємодії та приймає участь у регуляції багатьох гомеостатичних параметрів організму (S.Moncada, 1991), тому вивчення стану системи L-аргінін – NO та особливостей ремоделювання ЛШ серця при захворюваннях нирок може бути корисним для ефективного лікування серцево-судинних ускладнень у таких хворих.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Вибраний напрямок досліджень пов’язаний з науковою діяльністю Інституту терапії ім. Л.Т.Малої АМН України як фрагмент науково-дослідної роботи відділу нефрології “Вміст інтерлейкінів та чутливість нейтрофілів та тромбоцитів до оксиду азоту у хворих на прогресуючі нефропатії в динаміці лікування” (№ державної реєстрації 0101U000138, термін виконання 2000-2002 рр.). У межах зазначеної теми автором проведено обстеження тематичних хворих, дослідження структурно-функціональних особливостей ЛШ, показників метаболізму оксиду азоту. Проведено статистичну обробку отриманих даних.

Мета і завдання дослідження. Оптимізація діагностики серцево-судинних ускладнень та підвищення ефективності лікування хворих на прогресуючі нефропатії на підставі вивчення особливостей метаболізму оксиду азоту та ремоделювання лівого шлуночка серця у хворих з нефрогенною артеріальною гіпертензією. Для досягнення поставленої мети потребували вирішення наступні завдання:

1. З‘ясувати особливості геометричної моделі лівого шлуночка серця у хворих на нефрогенну артеріальну гіпертензію.

2. Дослідити функціональну активність ендотелію у хворих на хронічний гломерулонефрит і хронічний пієлонефрит із синдромом гіпертензії шляхом визначення вмісту стабільних метаболітів оксиду азоту.

3. Визначити зміни в NO-продукуючій активності судинного ендотелію в залежності від геометричної моделі лівого шлуночка при нефрогенній артеріальній гіпертензії.

4. Вивчити вплив інгібіторів АПФ, антагоністів кальцію на функціональну активність системи L-аргінін – оксид азоту у хворих з нефрогенною артеріальною гіпертензією.

5. Оцінити вплив інгібіторів АПФ, антагоністів кальцію на ремоделювання лівого шлуночка серця у хворих з нефрогенною артеріальною гіпертензією.

Об‘єкт дослідження: нефрогенна гіпертензія, прогресуючі нефропатії.

Предмет дослідження: показники гемодинаміки, структурно-функціональні показники ЛШ, вміст нітрозотіолу, нітритів та нітратів, L-аргініну, показників перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту.

Методи дослідження: загально-клінічні, біохімічні, інструментальні.

Наукова новизна отриманих результатів. Вивчені особливості ремоделювання ЛШ серця у хворих на нефрогенну АГ обумовлену хронічним пієлонефритом (ХП) та хронічним гломерулонефритом (ХГН). Встановлено, що у хворих на хронічний гломерулонефрит переважає ексцентричний тип ГЛШ, у хворих на хронічний пієлонефрит і есенціальну АГ (ЕГ) найбільш поширеним є нормальний тип геометрії ЛШ. Поширеність концентричного типу ГЛШ у хворих на хронічній гломерулонефрит більша, ніж при ХП і ЕГ.

Встановлено, що при нефрогенній гіпертензії відбувається перебудова в системі L-аргінін – оксид азоту. При ЕГ та ХП на фоні виснаження фізіологічного субстрату для синтезу NO - L-аргініну зменшений вміст продуктів його окислення (нітрити та нітрати), а показник депонування вільного NO – нітрозотіол перевищує рівень групи контролю, причому у хворих на ХП його рівень максимальний. Хворі на ХГН характеризуються виснаженням всіх ланок цієї системи як субстрату для синтезу NO - L-аргініну, окислених продуктів NO, так і показника депонування вільного NO - нітрозотіолу.

Застосування інгібіторів АПФ та антагоністів кальцію впливає на покращення функціонального стану системи L-аргінін – оксид азоту та структурно-функціональні показники ЛШ у хворих на ренопаренхіматозну АГ. Встановлено, що інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту найбільш ефективні у хворих на ХП та есенціальну АГ, щодо зворотнього розвитку гіпертрофії ЛШ, що підтверджується зменшенням індексу маси міокарда ЛШ та кількості хворих з концентричним типом гіпертрофії ЛШ через 3 місяці лікування.

У системі L-аргінін – оксид азоту дисбаланс між її ланками зменшується при збільшенні тривалості лікування. При 20-ти денній терапії показник депонування вільного NO – рівень нітрозотіолу суттєво зменшується, а рівні окислених стабільних форм NO нітритів та нітратів досягають показника групи контролю тільки через 3 місяці лікування.

Практичне значення отриманих результатів. Отримані результати можуть бути використані у практиці охорони здоров‘я та науковцями для оптимальної діагностики серцево-судинних ускладнень, вибору адекватного диференційованого лікування за умов визначення геометричної моделі ЛЖ та стану системи L-аргінін – оксид азоту.

Запропоновано підхід до оцінки метаболізму оксиду азоту з визначенням концентрації субстрату для синтезу NO - L-аргініну, стабільних окислених форм NO – нітритів та нітратів, та депонованої форми NO – нітрозотіолу. Визначення в динаміці концентрації нітрозотіолу, нітритів та їх співвідношення може бути використане для оцінки ефективності фармакотерапії. Показано, що ефективність впливу на ендотеліальну дисфункцію та ремоделювання ЛШ серця у хворих на ренопаренхіматозну АГ залежить від тривалості лікування.

Результати проведеного дослідження впроваджені у клінічну практику у відділенні функціональної діагностики Інституту терапії ім. Л.Т.Малої АМН України, Харківській міській клінічній лікарні №1 Ленінського району, Харківській міській клінічній лікарні №31, міській лікарні ім. В.І.Леніна м.Слав‘янськ Донецької області, терапевтичному відділенні Красноградської центральної районної лікарні Харківської області, Житомирській обласній лікарні ім. О.Ф.Горбачевського.

У процесі виконання дисертаційної роботи була розроблена комп’ютерна програма “Програма розрахунку геометричної форми лівого шлуночка серця на основі показників ехокардіографії”, яка захищена авторським правом, свідоцтво №7815 від 18.06.2003.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно обстежував тематичних хворих в клініці інституту терапії ім. Л.Т.Малої АМН України, проводив ехокардіографію, аналіз клінічного перебігу хвороб і даних ЕхоКГ, оцінював ефективність призначеної терапії. Автором проведено статистичну обробку та аналіз отриманих даних, сформульовано основні положення і висновки роботи. Оформлення результатів дослідження, матеріалів до друку, дисертаційної роботи та автореферату проведено автором самостійно.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи, були представлені та обговорювалися на підсумкових науково–практичних конференціях Інституту терапії ім. Л.Т.Малої АМН України (2001, 2002 та 2003 рр.), на Всеукраїнських науково-практичних конференціях: “Нові напрямки в діагностиці, лікуванні і профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень” (м.Харків, 2002), IV Українській конференції молодих учених, присв‘яченій пам‘яті академіка В.В.Фролькіса (м.Київ, 2003); Українській конференції - „Прогресуючі нефропатії і ремоделювання серцево-судинної системи – сучасні уявлення про механізми розвитку, нове в діагностиці, лікуванні та профілактиці” (м.Харків, 2003), на міжнародному конгресі нефрологів (м.Берлін, 2003).

Публікації. За результатами досліджень опубліковано 14 наукових праць, у тому числі 4 статті, 3 з яких у спеціалізованих журналах, регламентованих ВАК України, 10 тез за матеріалами науково-практичних конференцій.

Обсяг та структура дисертації. Робота складається з введення, двох розділів, що включають огляд літератури, власні спостереження та їх обговорення; заключення, висновків, списку використаних літературних джерел, що включає 244 роботи, з них 52 кирилицею та 192 латиницею. Робота викладена на 170 сторінках машинопису й ілюстрована 31 малюнком та 28 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи. У дослідження включено 126 осіб, які знаходилися на обстеженні та лікуванні у відділенні артеріальної гіпертонії і нефрології Інституту терапії ім. Л.Т.Малої АМН України.

В основну групу включили 106 хворих, 20 чоловік склали групу порівняння (практично здорові). Хворі основної групи були розподілені на наступні підгрупи: хворі на есенціальну АГ (I група) – 43 особи (40,56%), з них 18 чоловіків (41,9%) і 25 жінок (58,1%); хворі на хронічний пієлонефрит з синдромом АГ (II група) – 37 осіб (34,9%), з них 15 чоловіків (40,5%) і 22 жінки (59,5%); на хронічний гломерулонефрит (III група) – 26 осіб (24,52%), з них 12 чоловіків (46,2%) і 14 жінок (53,8%). Середній вік обстежених хворих по групах складав (X±SD): I група - 44,4±13,6 років, II група - 46,8±12,7 років, III група - 38,9±14,8 років, група порівняння - 35,3±6,7 років.

Із дослідження виключалися хворі з клінічними ознаками недостатності кровообігу та хронічної ниркової недостатності. Гіпертонічну хворобу діагностували згідно з рекомендаціями ВООЗ (1999 р.). Діагноз ХГН встановлювався на підставі скарг хворого, анамнезу, даних об'єктивного обстеження, лабораторних та інструментальних методів дослідження.

Досліджували геометричні показники ЛШ серця ехокардіографічним методом на ехокардiографi “Aloka-SSD” ехоiмпульсним методом в одно- і двомірному режимах дослідження з частотою ультразвуку 3,5 Мгц, з визначенням розмірів і об’ємів ЛШ, товщини задньої стінки ЛШ і перегородки, розраховували масу міокарда ЛШ (ММЛШ) використовуючи Penn convention method (1977) та її індексований на площу поверхні тіла показник (ІММЛШ). Для визначення співвідношення розміру порожнини ЛШ до товщини його стінок обчислювали відносну товщину задньої стінки ЛШ (ВТЗСЛШ). Для характеристики скорочувальної здатності міокарда ЛШ визначали ударний об’єм ЛШ (УО), фракцію викиду (ФВ) і ступінь скорочення передньо-заднього розміру ЛШ у систолу (%S). Розраховували також питомий периферичний судинний опір (ППСО). ГЛШ визначали при ІММЛШ >134 г/м2 у чоловіків і 110 г/м2 у жінок, при цьому виділяли: нормальну геометрію ЛШ – ВТЗСЛШ < 0,45, ІММЛШ < 134г/м2 у чоловіків і 110 г/м2 у жінок; концентричне ремоделювання ЛШ - ВТЗСЛШ > 0,45, ІММЛШ < 134г/м2 у чоловіків і 110 г/м2 у жінок; концентричну гіпертрофію ЛШ – ВТЗСЛШ > 0,45, ІММЛШ > 134г/м2 у чоловіків і 110 г/м2 у жінок; ексцентричну гіпертрофію ЛШ – ВТЗСЛШ < 0,45, ІММЛШ > 134г/м2 у чоловіків і 110 г/м2 у жінок. При проведенні вимірів ЛШ користувалися рекомендаціями Американського товариства з ехокардіографії (1978).

Рівень нітритів - NO2 у плазмі визначали за методом Green L.C. та інш. (1982). Визначали також рівень сумарного NO (NO2 + NO3), вміст амінокислоти L-аргініну хроматографічним методом, нітрозотіолу в плазмі крові за методом Гріса (Griess method) у модифікації Saville B. (1997).

Досліджували рівень оксидантного стресу визначенням інтенсивності процесів пероксидації й антиоксидантної системи крові. У сироватці крові визначали малоновий діальдегід (МДА), супероксиддисмутазу (СОД), кількість SH-груп, глутатіонпероксидазу, каталазу.

У динаміці лікування проводилось спостереження 64 хворих, із них хворі на хронічний пієлонефрит із синдромом АГ (II група) – 24 особи, 11 чоловіків і 13 жінки; на хронічний гломерулонефрит (III група) – 20 чоловік, 10 чоловіків і 10 жінок. Для порівняння вивчали групу хворих з есенціальною гіпертензією (I група) – 20 чоловік, з них 8 чоловіків і 12 жінок. Середній вік обстежених хворих по групах становив (X±SD): I група - 43,2±11,2 років, II група - 46,2±9,5 років, III група - 35,2±9,8 років.

Для вивчення впливу антигіпертензивної терапії на структурно-геометричні показники ЛШ серця та систему L-аргінін – оксид азоту хворі 3 основних груп (I – хворі з ЕГ, II – хворі з ХП, III – хворі з ХГН) були розподілені на 2 рівні за кількісним складом підгрупи. Хворі у І підгрупі одержували в якості антигіпертензивного препарату іАПФ лізиноприл (“Диротон” фірми “Гедеон Ріхтер А.О.”); у ІІ підгрупі – антагоніст кальцію пролонгованої дії амлодипін (“Нормодипін” фірми “Гедеон Ріхтер А.О.”).

Застосовували лізиноприл у дозі 5-10 мг на добу. Амлодипін призначався в дозі 5-10 мг на добу. Ефективність терапії оцінювали на 15-20 день і через 3 місяці лікування.

Для обробки та обчислення отриманих результатів була створена оригінальна база даних за допомогою Excel. Обробка даних проводилася методом варіаційної статистики. Розходження вважали достовірними при р<0,05; при p<0,1 вказували на тенденцію до переважання того або іншого показника. Був проведений кореляційний аналіз за Pearson. По силі кореляція <0,49 вважалася слабкою, 0,49-0,69 - середньою і 0,70 - сильною (p<0,05).

Результати досліджень та їх обговорення. При вивченні геометричних особливостей міокарда ЛШ серця у хворих на ренопаренхіматозну АГ (табл.1) було відмічено, що у хворих з ХГН (ІІІ група) середній ІММЛШ - 176,7±27,2 вірогідно перевищував такий у I групі (хворі з ЕГ) - 145,8±36,8 (p<0,05), різниця між середніми показниками ІММЛШ II (хворі на ХП) і I груп була не достовірною (p>0,05).

Таблица 1.

Показники ехокардіометрії лівого шлуночка серця і гемодинаміки у обстежених осіб (Х±SD)

Показник | Контроль,

n=20 | I гр.

ЕГ,

n=43 | II гр.

ХП+АГ,

n=37 | III гр.

ХГН,

n=26

КСР, см | 3,2±0,12 | 3,5±0,25* | 3,48±0,12* | 3,6±0,07*

КДР, см | 4,91±0,11 | 5,25±0,3* | 5,35±0,23* | 5,4±0,08*

КСО, мл | 43,2±2,12 | 53,4±5,6* | 53,7±1,14* | 55,7±2,3*

КДО, мл | 116,4±4,2 | 138,7±14,3* | 146,4±4,8* | 153,4±6,7*

ФВ, % | 62,5±2,1 | 59,7±3,5* | 58,3±2,1* | 56,8±1,9*

УО, мл | 71,5±3,8 | 76,6±1,6* | 75,8±1,3* | 75,2±2,1

%?S, % | 36,5±3,75 | 34,0±2,3* | 33,2±3,2* | 32,8±3,4*

САТ, мм рт.ст. | 125±6,12 | 172±1,8* | 174±21,8* | 186±28,7*

ДАТ, мм рт.ст. | 78±1,6 | 98±2,6* | 100±14,5* | 108±16,7*

ППСО, умов.од. | 33,5±1,78 | 36,8±1,5* | 39,5±2,1* | 45,8±1,3*

ММЛШ, г | 171,26±15,4 | 258,5±53,6* | 287,7±48,7* | 330,5±36,8*

ІММЛШ, г/м2 | 94,44±11,6 | 145,8±36,8* | 157,5±35,5* | 176,7±27,2*

ТМШП, см | 0,87±0,03 | 1,07±0,1* | 1,12±0,02* | 1,22±0,03*

ТЗСЛШ, см | 0,88±0,02 | 1,13±0,1* | 1,18±0,02* | 1,27±0,02*

ВТЗСЛШ, умов.од. | 0,35±0,02 | 0,43±0,03* | 0,44±0,04* | 0,45±0,06*

Примітки: * - відмінність показників вірогідна в порівнянні з контрольною групою, - з I групою, - з II групою (p<0,05).

У хворих з ренопаренхіматозною АГ відзначається розширення порожнин серця, про що свідчить збільшення в порівнянні з хворими на ЕГ показників КСО, КДО. Показники ФВ і ступеня скорочення передньо-заднього розміру ЛШ у систолу (%?S), що відображають інотропну функцію серця, вірогідно знижуються у хворих на ХГН порівняно з хворими на ЕГ. Відмічено прямо пропорційний зв'язок між ІММЛШ і САТ (r=+0,61, p>0,05), між ІММЛШ і ДАТ відповідно r=+0,58 (p>0,05). Важливе значення має вплив рівня ППСО на ІММЛШ, при підвищенні судинного опору зростає протидія скороченню міокарда ЛШ, що відповідно приводить до збільшення його маси, кореляційний зв'язок між ІММЛШ і ППСО прямо пропорційний і складає r=+0,3, (p>0,05).

При розподілі обстежених хворих за рівнем артеріального тиску (АТ) у кожній групі визначили наступні результати. У групі з ХГН 53,8% займають хворі з третім ступенем підвищення АТ, і 11,5% з першим, при порівнянні групи хворих з ЕГ і хворих із ХП поширеність I ступеня підвищення АТ практично однакова, але відзначаються розходження між поширеністю II ступеня, а саме 41,8% у хворих I групи і 48,6% у хворих II групи (p<0,05). Таким чином, післянавантаження на міокард ЛШ у хворих з ренопаренхіматозними АГ вище в порівнянні з хворими ЕГ за інших рівних умов. Поширеність гіпертрофії ЛШ у хворих на ХГН виявилася найбільшою і склала 61,2% проти 28,1% і 44,4% (p<0,05) у хворих з ЕГ і ПН відповідно.

При вивченні геометрії ЛШ у хворих із ХГН (група III) виявилася перевага ексцентричного типу ГЛШ (38%), це свідчить про те, що у цих хворих при наявності збільшеної ММЛШ і ТЗСЛШ, зменшена ВТЗСЛШ за рахунок збільшення КДР ЛШ. Для хворих із ХП (група II) і з ЕГ (I група) найбільш характерним виявився нормальний тип геометрії ЛШ – 35 і 38%. У хворих із ХГН відзначається також більша поширеність концентричної ГЛШ у порівнянні з ХП і ЕГ, відповідно 30%, 26% і 19% (p<0,05).

При порівнянні САТ, ДАТ і ППСО при різних типах ремоделювання ЛШ серця найбільші розходження відмітили при концентричній і ексцентричній гіпертрофії. Формування концентричної гіпертрофії відзначили при більш великих значеннях АТ, як САТ, так і ДАТ. Рівень ППСО при концентричній гіпертрофії був найбільшим. Концентрична гіпертрофія характеризувалася збільшенням ІММЛШ і ВТЗСЛШ. Ексцентрична гіпертрофія характеризувалася мінімальним значенням рівня ППСО з усіх інших типів геометрії ЛШ. Рівень САТ і ДАТ у хворих з концентричною гіпертрофією та ексцентричною ГЛШ не відрізнявся.

Таким чином, ураження патологічним процесом нирок, як функціональної ланки при формуванні АГ приводить до більшої зміни структури міокарда разом з підвищенням артеріального тиску у хворих із ХГН і ХП, ніж вплив цих факторів у розвитку ремоделювання при ЕГ.

При вивченні стану системи L-аргінін – оксид азоту були отримані наступні дані. Наявність АГ супроводжується зниженням рівня нітритів у порівнянні з групою контролю (на 13% менше у групі з ЕГ, на 13,8% з ХП та на 24,6% з ХГН). При ХГН відзначалося мінімальне значення рівня нітритів у плазмі крові хворих. Кореляційний аналіз підтвердив зв'язок між рівнем NO2- і АТ, при цьому існує зворотна залежність r=-0,31 (p>0,05) між САТ і рівнем нітритів. ДАТ не мав достатньої сили кореляційного зв'язку. Тривалість перебігу АГ впливає на рівень нітритів у меншому ступені, достовірної взаємозалежності між показниками виявлено не було, хоча середні показники NO2- зменшуються при збільшенні стажу АГ. Найбільші зміни в концентрації NO2- відзначаються при ренопаренхиматозній АГ. Рівень нітритів відповідав загальній картині вмісту окисів азоту (нітритів - NO2- і нітратів - NO3-), спрямованість змін вмісту нітритів та суми нітритів і нітратів (Total NO) в обстежуваних групах однакова. При визначенні рівня L-аргініну (амінокислоти – попередника NO) відзначили його зниження при ХП (0,14±0,09) і ХГН (0,08±0,01) у більшому ступені, ніж при ЕГ, хоча і при ЕГ (0,19±0,14) його рівень був нижче контрольного (0,37±2,4, p<0,05). Щоб згладити ступінь впливу порушення екскреторної функції нирок на показники орнітінового циклу сечоутворення ми розподілили всіх обстежених хворих, у тому числі й з ЕГ, тільки за рівнем сечовини. Виявили наявність зворотної залежності між рівнем сечовини і L-аргініну (r=-0,42, p<0,05), сильного кореляційного зв'язку між рівнем NO2- і сечовини виявлено не було (r=-0,21). Рівень нітрозотіолу виявився не зв'язаним із загальною тенденцією зменшення вмісту нітритів у плазмі крові. Ми виявили збільшення вмісту рівня нітрозотіолу у всіх хворих. Найбільший показник відзначався у хворих із ХП - 5,12±1,2 (контрольний показник - 3,4±1,2), у той же час вміст нітритів у даної групи обстежених зменшується, що свідчить про можливе посилення продукції NO за рахунок активації індуцібельної NO синтази, що підтверджують дані літератури. Включення NO у депоновані форми оксиду азоту може приводити до організації динамічної, можливо, саморегулюючої системи, у якій NO змінює форму свого існування – від вільної до зв'язаної з безперервною зміною співвідношення вмісту вільного NO і його зв'язаних форм.

Особливості кореляційного зв'язку між рівнем нітритів і нітрозотіолу. У хворих із ХП кореляційний зв'язок зворотно пропорційний r=-0,45 (p<0,05), що свідчить про залучення до процесу системи депонування, обмеження активності дії вільної форми NO шляхом включення до складу нітрозотіолу. Можливо, це характеризує хорошу функціональну динамічність системи L-аргінін – оксид азоту. У випадку зменшення рівня нітритів і нітрозотіолу при ХГН можна говорити про виснаження механізмів регуляції процесів адаптації на клітинно-біохімічному рівні з одного боку, а з іншого боку, можливо, що активація індуцібельної NO-синтази у цьому випадку менше агресивна і більше розгорнута в часі. Ступінь взаємозв'язку рівнів нітритів і нітрозотіолу у хворих на ХГН зменшується, і зворотна залежність наближається до прямої (r=-0,2, p<0,05).

При вивченні показників оксидантного стресу виявили підвищення процесів пероксидації, зокрема рівень МДА був на 11% вищим у ІІ групі порівняно з групою контролю, та на 43,5% (p<0,05) у порівнянні з ІІІ групою хворих на ренопаренхіматозну АГ. Кореляційний аналіз підтвердив наявність зв'язку між кінцевими стабільними метаболітами оксиду азоту – нітритами і рівнем МДА (r=-0,3780, p<0,05). В системі антиоксидантного захисту відмітили зменшення показників її активності. Так рівень СОД був нижче на 9,8% у хворих на ХП і 33% у хворих на ХГН у порівнянні з групою контролю, рівень SH-груп нижче на 7,6% та 28,8%, каталази на 14% та 37%, глутатіонпероксідази на 15% та 14,8% (p<0,05). Активність антиоксидантної системи була пов'язана прямою залежністю з рівнем NO2- і найбільшою силою зв'язку володіла СОД (r=0,3, p<0,05). Відмітили взаємозв'язки зміни рівня нітрозотіолу і перекисного окислення ліпідів (ПОЛ). У групах ЕГ і ХП спостерігається досить сильний зв'язок із МДА однієї спрямованості, більше виражений у хворих із ХП r=0,47, p<0,05. Це підтверджує думку про важливу антиоксидантну дію NO і буферизуючі високі концентрації вільного NO функції нітрозотіолу. Сила зв'язку між МДА і нітрозотіолом у групі хворих із ХГН зменшується до слабкої (r=0,1), а рівень МДА максимальний серед усіх груп обстежених. Це може свідчити про виснаження процесів обмеження вільнорадикального окислення. У підтвердженні цього сила зв'язку нітрозотіолу і СОД у хворих із ХГН також слабка r=-0,2, а у хворих із ХП r=-0,35 (p<0,05).

Вивчили стан системи L-аргінін – оксид азоту в залежності від геометричної моделі міокарда ЛШ, з цією метою ми розподілили всіх обстежених хворих з АГ на групи в залежності від геометричної форми ЛШ. Достовірна різниця спостерігається тільки між нормальною геометрією та концентричною і ексцентричною гіпертрофією ЛШ, при порівнянні розходжень між цими двома типами геометрії достовірної різниці в середніх значеннях величин отримано не було. Проте, присутні зміни між показниками – стану системи L-аргінін – оксид азоту всередині кожної геометричної моделі. Рівень L-аргініну при різних варіантах ремоделювання ЛШ менше в порівнянні з нормальною геометрією, у хворих з ексцентричною гіпертрофією ЛШ він складає - 0,15±0,07 мкмоль/мол, а мінімальний - у хворих з концентричною гіпертрофією (0,12±0,08 мкмоль/мол). З боку стабільних метаболітів оксиду азоту - нітритів і нітритів-нітратів (“Total NO”) відзначили зменшення їх рівня у групах хворих з концентричною (на 10,5% нітрити та на 16,7% сумарний NO) й ексцентричною гіпертрофією (на 8,8% нітрити та на 22% сумарний NO). Рівень нітрозотіолу навпаки виявився вище в порівнянні з нормальною геометрією на 50% у хворих з концентричною гіпертрофією та на 28,1% з ексцентричною гіпертрофією (р<0,05).

Показник активності процесів окислення – рівень МДА відрізнявся при різних типах ремоделювання ЛШ, при цьому достовірні відмінності були визначені у порівнянні хворих з нормальною геометрією та ексцентричною і концентричною гіпертрофією. Так відмічено зростання рівня МДА на 30,6% у хворих з концентричною, на 32,2% з ексцентричною гіпертрофією ЛШ (р<0,05). Активність антиоксидантних ферментів при ремоделюванні ЛШ була нижчою в порівнянні з нормальною геометрією ЛШ. Найбільш відмінними виявилися рівні СОД та SH-груп, так при концентричній гіпертрофії ЛШ рівень СОД був на 19,6%, а рівень SH-груп на 13,5% нижчим за показники при нормальній геометрії ЛШ (р<0,05). При ексцентричній гіпертрофії ЛШ рівні СОД та SH-груп були меншими на 16,6% та 21,5% від показників при нормальній геометрії ЛШ (р<0,05).

Проведене лікування лізиноприлом позитивно вплинуло на гемодинамічні показники у хворих на ренопаренхіматозну АГ. Відзначили зниження АТ на 28,5% САТ та 24,5% ДАТ у хворих з ХП, на 31,2% САТ та 20,1% ДАТ у хворих з ХГН, що зберігалося протягом усього періоду спостереження. Під впливом 3 міс курсу лікування відбувалася структурна перебудова міокарда. ІММЛШ зменшився на 6,5% у хворих із ХГН, у хворих із ХП на 9,5% і на 9,1% у хворих з ЕГ (р<0,05). Відзначено достовірне зменшення ППСО на 15% (р<0,05). Під впливом лізиноприлу відбувся перерозподіл у типах геометричної перебудови ЛШ. У хворих на ХГН нормальна геометрія склала 29% проти 27% до лікування і відносна кількість концентричної гіпертрофії зменшилася до 29% проти 30% до лікування, кількість хворих ексцентричною гіпертрофією не змінилася. У хворих на ЕГ та на ХП істотних відмінностей між собою не виявили, але відносна кількість осіб з нормальною геометрією підвищилась з 38% до 42% при ЕГ та з 35% до 38% при ХП. У хворих з ЕГ кількість хворих з концентричною гіпертрофією зменшилася з 19% до 17%, ексцентричною гіпертрофією з 26% до 25%. У хворих на ХП розповсюдженість концентричної гіпертрофії зменшилася з 26% до 25%, ексцентричної гіпертрофії з 27% до 26%.

При застосуванні амлодипіну ІММЛШ зменшився на 3,5% у хворих із ХГН, у хворих із ХП на 4,9% і на 5,1% у хворих з ЕГ. Відзначено достовірне зменшення ППСО на 12% (P<0,05).Показники насосної функції міокарду у хворих із ХГН зросли на 6%, у хворих із ХП на 8% і на 7% у хворих з ЕГ. При цьому відмінності були менш значимі у порівнянні з групою що приймала лізиноприл. Під впливом амлодипіну практично не змінилася відносна кількість ексцентричної і концентричної гіпертрофії ЛШ.

При дослідженні стану системи L-аргінін – оксид азоту в динаміці лікування у тих же груп були отримані наступні дані.

Визначили збільшення рівня нітритів у периферичній крові, при цьому навіть 20-ти денний курс терапії підвищував рівень нітритів, у той же час максимальні рівні спостерігаються через 3 місяці лікування досягаючи таких у групі контролю. Розходження в динаміці змін рівня NO2- при застосуванні лізиноприлу і амлодипіну не мають вірогідності, але найбільш виражена динаміка спостерігається у групі, що приймала лізиноприл. Ці особливості залежать від базової терапії, що застосовується для лікування, а саме антибактеріальна терапія при ХП, хоча у хворих з ЕГ поліпшення показників NO синтезу характеризує, можливо, поліпшення механізмів базальної регуляції синтезу оксиду азоту. Особливості зміни рівня нітрозотіолу відрізняються від показників нітритів і нітритів+нітрати. Ми відзначили різнонаправлені зміни у вивчених показниках, це підтверджує припущення про захисну функцію сполуки оксиду азоту з тіолами, яка буферизує вільний NO. Також ми відзначили, що рівень нітрозотіолу стабілізується вже при 20-ти денному курсі терапії і практично не змінюється за три місяці лікування. Можливо адекватність лікування впливає на обмеження стимуляції індуцібельної NO синтази та вивільнення значних кількостей NO. При цьому специфічна протизапальна й антимікробна терапія при ХП мала більш виражений ефект на зниження рівня нітрозотіолу. Проте відзначений позитивний ефект і у хворих з ЕГ, які не одержували таку терапію. Зміни в рівні нітрозотіолу відзначили і у хворих із ХГН, при цьому 20-ти денна терапія впливала на зниження показника, а протягом трьох місячної терапії відзначили невелике зростання рівня нітрозотіолу (проте він не досягав рівня контролю), що при поліпшенні показників NO2- і NO2-+NO3- може служити сприятливим фактом у стабілізації функціональної активності системи L-аргінін - оксид азоту. Відмінності в динаміці рівня нітрозотіолу при застосуванні лізиноприлу і амлодипіну не мали статистичної вірогідності, проте, лізиноприл проявив більш виражену позитивну дію, що проявилася у зменшенні рівня нітрозотіолу.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації представлені теоретичні узагальнення процесу ремоделювання ЛШ серця у хворих на прогресуючі нефропатії і ренопаренхіматозну гіпертензію з уточненням ролі оксиду азоту при структурно-геометричних змінах міокарду ЛШ.

2. У хворих на ХГН відзначається переважно ексцентричний тип гіпертрофії ЛШ, що обумовлено збільшенням маси міокарда ЛШ і товщини задньої стінки ЛШ, а також зменшенням відносної товщини задньої стінки ЛШ за рахунок збільшення КДР ЛШ.

3. У хворих на ХГН відзначається більший відсоток випадків концентричної ГЛШ у порівнянні з хворими на ХП та ЕГ, відповідно 30%, 26% і 19%.

4. У хворих на ренопаренхіматозну АГ функціональний стан системи L-аргінін – оксид азоту пригнічується більше, ніж при ЕГ: зменшується рівень нітритів , підвищується рівень нітрозотіолу.

5. Зменшення концентрації амінокислоти L-аргініну та рівня стабільних метаболітів NO - нітритів та нітратів асоціюється з наявністю концентричної та ексцентричної ГЛШ. Концентрація нітрозотіолу у даних хворих навпаки вище на 50% у хворих з концентричною гіпертрофією та на 28,1% з ексцентричною гіпертрофією у порівнянні з такими хворими з нормальною геометрією (р<0,05).

6. Інгібітори АПФ і антагоністи кальцію позитивно впливають на баланс у системі L-аргінін – оксид азоту: рівень нітрозотіолу зменшується, а нітритів - підвищується. При цьому зниження концентрації нітрозотіолу відзначається вже на 20-й день терапії, а достовірне збільшення рівня нітритів відбувається через 3 місяці.

7. Інгібітори АПФ більш виражено впливають на регрес структурно-геометричних порушень ЛШ, ніж антагоністи кальцію. Найбільший позитивний ефект відзначався у типах з концентричною гіпертрофією.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для оптимальної оцінки важкості стану, вибору адекватного диференційованого лікування і його моніторингу доцільне визначення геометричної моделі ЛШ.

2. Визначення в динаміці концентрацій нітрозотіолу, нітритів та їх співвідношення може бути використане для оцінки ефективності фармакотерапії.

3. Для патогенетично обґрунтованого лікування рекомендується використовувати комбіновану терапію з обов'язковим використанням інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, які впливають на різні нейрогуморальні механізми.

4. Фармакотерапія ренопаренхіматозної АГ повинна проводитися диференційовано, з урахуванням показників гемодинаміки і функціонального стану ендотелію.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Захаров А.Г. Особенности структурно-геометрических изменений миокарда левого желудочка у больных с ренопаренхиматозной гипертензией // Врачебная практика. – 2003. - №2. – С. 56-59.

2. Захаров А.Г. Состояние обмена оксида азота и геометрическая модель левого желудочка сердца у больных с ренопаренхиматозной гипертензией // Медицина сегодня и завтра. – 2003. №2. – С. 26-28.

3. Захаров А.Г. Особенности ремоделирования левого желудочка сердца у больных нефрогенной гипертензией // Проблеми медичної науки та освіти. – 2003. №3. – С. 75-76, 83.

4. Захаров А.Г. Влияние терапии лізиноприлом и амлодипином на показатели активности обмена оксида азота при ренопаренхиматозной артериальной гипертензии // Український медичний альманах.– 2003.– Т.6, №6. – С. 60-62.

5. Захаров А.Г., Топчий И.И., Николенко Е.Я., Шабалтас Н.Л. Нарушения синтеза оксида азота и геометрическая модель миокарда у больных нефрогенной гипертензией // Атеросклероз и атеротромбоз: новое в патогенезе, клинике, лечении: Материалы Респ. научно-практ. конф., Харьков, 15-16 ноября 2001 г. - Харьков, 2001. - С. 42-43. (Автором здійснено відбір тематичних хворих, обробка результатів обстеженні хворих; оформлення роботи).

6. Топчий И.И., Захаров А.Г., Шабалтас Н.Л. Показатели структурно-геометрических изменений миокарда левого желудочка по данным эхокардиографии и нарушения синтеза оксида азота у больных с ренопаренхиматозной гипертензией // Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації національної програми: Матеріали Української науково-практ. конф., Київ, 2002 р. – Київ, 2002. – С. 108-109. (Автором проведено клініко-інструментальне обстеження хворих та статистична обробка отриманих даних).

7. Топчий И.И., Шабалтас Н.Л., Захаров А.Г. Влияние гипотензивной терапии на агрегационные свойства тромбоцитов и уровень нитритов у больных диабетической нефропатией // Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов: Материалы IV Всеукр. научно-практ. конф., Харьков, 30-31 мая 2002 г. - Харьков, 2002. – С. 144-145. (Автором здійснено відбір тематичних хворих, їх обстеження, проведення математичної обробки та аналізу отриманих результатів).

8. Топчий И.И., Денисенко В.П., Горбач Т.В., Захаров А.Г. Эффективность монотерапии амлодипіном и лізиноприлом у больных нефрогенной гипертонией // Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов: Материалы IV Всеукр. научно-практ. конф., Харьков, 30-31 мая 2002 г. - Харьков, 2002. – С. 146. (Автором здійснено відбір тематичних хворих, обробка та аналіз отриманих даних).

9. Захаров А.Г., Топчий И.И. Особенности гемодинамики, геометрическая модель миокарда левого желудочка и нарушения обмена оксида азота у больных с ренопаренхиматозной гипертензией // Нові напрямки в діагностиці, лікуванні і профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень: Матеріали Української науково-практ. конф., Харків, 19-20 листопада 2002 р. - Харків, 2002. – С. 146. (Автором здійснена статистична обробка даних, отриманих при обстеженні тематичних хворих та підготовка матеріалів до публікації).

10. Захаров А.Г. Изменения геометрии миокарда левого желудочка по данным эхокардиографии и особенности обмена оксида азота у больных с ренопаренхиматозной гипертензией // Сучасні аспекти діагностики та лікування захворювань внутрішніх органів: Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конф., Вінниця, 11-12 лютого 2003 р. - Вінниця, 2003. – С. 175-176.

11. Захаров А.Г. Нарушение синтеза оксида азота и геометрическая модель миокарда у больных нефрогенной гипертензией // IV Украинская конференция молодых ученых, посвященная памяти академика В.В. Фролькиса: Материалы IV Всеукраинской научно-практической конф., Киев, 24 января 2003 г. - Киев, 2003. – С. 90-91.

12. I. I. Topchy, N.L. Shabaltas, A.G. Zakharov, T.D. Scherban Combined therapy by the donators and stimulators of nitric oxide synthesis of a patients with nephrogenic hypertension // World congress of nephrology, Berlin, June 8–12, 2003. – Berlin, 2003. – P. 85. (Автором проведено обстеження тематичних хворих, статистична обробка отриманих даних).

13. Топчий И.И., Шабалтас Н.Л., Захаров А.Г., Щербань Т.Д. Влияние терапии амлодипина бесилатом и лосакаром на эндотелиальную дисфункцию у больных прогрессирующими нефропатиями // Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія: Матеріали ІІІ Міжн. науково-практ. конф., Харків, 21-23 травня 2003 р. - Харків, 2003. – С. 201. (Автором здійснено відбір тематичних хворих, їх обстеження, проведення математичної обробки та аналізу отриманих результатів).

14. Захаров А.Г., Топчий И.И., Горбач Т.В. Нарушения синтеза оксида азота и геометрическая модель миокарда у больных нефрогенной гипертензией // Прогресуючі нефропатії і ремоделювання серцево-судинної системи – сучасні уявлення про механізми розвитку, нове в діагностиці, лікуванні та профілактиці: Матеріали Всеукр. науково-практ. конф., Харків, 17-18 квітня 2003 р. - Харків, 2003. – С. 25-26. (Автором здійснено обстеження тематичних хворих, статистичній аналіз отриманих даних).

АНОТАЦІЯ

Захаров О.Г. Вміст стабільних метаболітів оксиду азоту та ремоделювання лівого шлуночка серця при нефрогенній гіпертензії. -Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 – внутрішні хвороби. - Харківський державний медичний університет. - Харків, 2005.

Дисертаційна робота присвячена вивченню особливостей ремоделювання лівого шлуночка серця (ЛШ), а також стану системи L-аргінін – оксид азоту у хворих на нефрогенну артеріальну гіпертензію обумовлену хронічним пиелонефритом і хронічним гломерулонефритом та підвищенню ефективності лікувальних заходів при прогресуючих нефропатіях. Запропоновано підхід до оцінки метаболізму оксиду азоту з визначенням концентрації субстрату для синтезу NO - L-аргініну, стабільних окислених форм NO – нітритів та нітратів, та депонованої форми NO – нітрозотіолу. Застосування інгібіторів АПФ та антагоністів кальцію впливає на покращення функціонального стану системи L-аргінін – оксид азоту та структурно-функціональні показники ЛШ у хворих