А К А Д Е М І Я М Е Д И Ч Н И Х Н А У К У К Р А Ї Н И

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ

ім. акад. М. Д. СТРАЖЕСКА

Зеніна Тамара Іванівна

УДК616.1/8-02.77

Аналіз ефективності та безпеки комбінованої базисної

терапії ревматоїдного артриту метотрексатом у поєднанні

з преднізолоном і гідроксихлорохіном

14.01.12 - ревматологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступeня

кандидата медичних наук

Київ-2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України та Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України Коваленко Володимир Миколайович, директор Інституту кардіології ім акад. М.Д. Стражеска АМН України, завідуючий відділом некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології; завідувач кафедри терапії та ревматології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика МОЗ України (м.Київ)

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Свінціцький Анатолій Станіславович, завідувач кафедри госпітальної терапії №2 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця України (м. Київ)

доктор медичних наук, професор Сміян Світлана Іванівна, завідувач кафедри шпитальної терапії №2 Тернопільського державного медичного університету ім. І. Я. Горбачевського МОЗ України (м. Тернопіль)

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1 та профпатології (м. Дніпропетровськ)

Захист відбудеться „_31_” _травня 2005 року о_1200_годині засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.616.01. при Інституті кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ-151, вул. Народного ополчення, 5)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ-151, вул. Народного ополчення, 5)

Автореферат розісланий _29__ квітня 2005р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Згідно сучасних уявлень, ревматоїдний артрит (РА) – аутоімунне ревматичне захворювання, яке характеризується симетричним ерозивним артритом (синовітом) та широким спектром позасуглобових (системних) проявів. Кардинальними ознаками РА є неухильно прогресуюче руйнівне ураження суглобів і внутрішніх органів, що призводить до ранньої втрати працездатності та скорочення тривалості життя. Через 5 років нездужання стають непрацездатними біля 50% хворих на РА, а через 20 років – понад 90%, третина з яких – повні інваліди. Несприятливий життєвий прогноз при РА обумовлений також підвищеним ризиком супутніх захворювань (інфекції, атеросклеротичне ураження судин, артеріальна гіпертензія, остеопорозні переломи кісток, тощо) [Балабанова Р.М.,1997, Насонов Е.Л., 2003, Насонова В.А., Эрдес Ш., 2000, Шуба Н.М., 2003, Pincus T., Kаllahan L., 1986, Alarkon J., 1997]. Розповсюдженість РА вражаюча. Біля 1% населення земної кулі страждають від цього тяжкого інвалідизуючого захворювання. На Україні зареєстровано понад 170 тис. осіб, що хворіють ревматоїдним артритом та щорічне зростання чисельності цієї когорти пацієнтів [Беневоленская Л.И., 2000, Коваленко В.Н. та співавт.,2003, Silman A., Hochberg M.,1999]. Етіологія РА залишається не з’ясованою, що унеможливлює проведення ефективної етіотропної терапії. Повне одужання хворих РА на сьогодні сумнівне. Недивлячись на безперечні успіхи фармакотерапії останніх років, безпосередні, а також віддалені результати лікуваня РА залишаються невтішними. Так, за даними ACR частота повної ремісії при застосуванні найпотужніших сучасних антиревматоїдних засобів не перевищує 10%, а рентгенологічне прогресування деструктивного процесу в суглобах припиняється лише у половини пацієнтів, навіть при досягненні редукції клініко-лабораторних проявів активності захворювання [Насонова В.А., Фаломеева О.М.,2001, Dedhia H., DiBartolomeo A.,2002, Drosos A.,1998, Isaacs J., Moreland L.,2002, Jones J., Halbert J., 2003, van der Heijde, 2003]. Більшості відомих хворобумодифікуючих препаратів, на які припадає основна питома вага лікувальної дії, притаманні побічні впливи, що суттєво обмежують їх застосування. Так, в 30-40% випадків виникає необхідність відміни базисної терапії у зв’язку з серйозними ускладненнями. Значна вартість багатьох засобів терапії РА додатково утруднює вирішення питань лікування. Одним із шляхів підвищення ефективності лікування РА є застосування комбінованої базисної терапії з метою досягнення різнобічного впливу на патологічний процес. Однак, місце комбінованої базисної терапії в системі лікування РА досі не визначене, оскільки розвиток можливих побічних реакцій непередбачений. Наявність базисних властивостей глюкокортикоїдів не викликає сумніву. Застосування їх в якості монотерапії чи включення до складу комбінованої базисної терапії є перспективним напрямком лікування Але подовженість такої терапії та безпечність її залишаються не вивченими [Сигидин Я.А., 2003]. Отже, проблема терапії РА, безсумнівно, є актуальною і вимагає невідкладного розв’язання [Ковален- ко В.М.,2001, Сигидин Я.А.,2003, Colerio B., Mallia C.,1999, Тugwell P., Coyle D.,2002, Kwoh C., Anderson L.,2002].

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана відповідно до основного плану НДР кафедри терапії та ревматології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України як фрагмент теми “Вивчення порушень мінеральної щільності кісткової тканини у хворих на ревматоїдний артрит та остеоартроз і їх корекція” (№ д/р ІВТ21.6 №0196 И 01056696). Автор є співвиконавцем вказаного дослідження.

Мета і задачі дослідження. Метою дослідження було встановлення доцільності застосування комбінованої базисної терапії РА, а також переваг відносно стандартної монотерапії метотрексатом. Відповідно до цього вирішувались наступні завдання:

1.Оцінити вплив комбінованої базисної терапії метотрексата в субоптимальній дозі, преднізолону в низькій дозі та гідроксихлорохіну в мінімальному дозуванні на клінічні показники активності РА і виявити частоту побічних впливів сумісного застосування вказаних засобів протягом 24 місяців.

2.Провести порівняльний аналіз ефективності і безпечності комбінованої базисної терапії метотрексатом в поєднанні з преднізолоном та гідроксихлорохіном і стандартної монотерапії метотрексатом.

3.На підставі отриманих даних обґрунтувати тактику призначення складових комбінованої базисної терапії протягом 2-річного курсу лікування.

Об’єкт дослідження : вплив комбінованої базисної терапії на стан хворих РА;

Предмет дослідження: клініко-лабораторні показники ефективності базисної терапії РА метотрексатом в поєднанні з преднізолоном і гідроксихлорохіном та пов’язаних з нею побічних реакцій;

Методи дослідження: в роботі використано клінічні (опитування, анкетування, фізикальне обстеження), лабораторні (загально-клінічні, біохімічні та серологічні), інструментальні (ЕКГ, ЕхоКГ, УЗД ОЧП, ФДМ, рентгенографія, МРТ,ФГДС) методи дослідження активності за- пального процесу, побічної дії використаних лікувальних засобів, контролю за ефективністю терапії, а також статистичні методи дослідження (кореляційний аналіз, дисперсійний аналіз, визначення критерію Стьюдента) для верифікації достовірності отриманих даних.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше шляхом лонгітудінального моніторинга та кореляційного аналізу показників клінічної cимптоматики РА з урахуванням можливих побічних проявів обраних базисних засобів, доведена доцільність застосування комбінованої базисної терапії метотрексатом в субоптимальній дозі (7,5мг/тижд.) у поєднанні з преднізолоном в низькій дозі (10мг/добу) та гідроксихлорохіном в мінімальній дозі (200мг/добу) у хворих на cуглобову форму РА з несприятливим перебігом (активністю запального процесу ІІ-ІІІ ступеня, ІІ-ІІІ рентгенологічною стадією, порушенням функціональної здатності суглобів ІІ-ІІІ ступеня, незалежно від серологічноїго варіанту та характеру прогресування), визначена висока ефективність та прийнятна безпека лікування і суттєва перевага над стандартною монотерапією метотрексатом у середній терапевтичній дозі (10мг/тижд.).

На основі отриманих даних вперше розроблена комплексна програма комбінованої базисної терапії (дозовий режим, оптимальні терміни призначення та відміни складових терапії, шляхи протекції можливих ускладнень протягом 24 місяців лікування).

Практичне значення одержаних результатів. Для клінічного використання запропонована програма комбінованої базисної терапії метотрексатом у поєднанні з преднізолоном та гідроксихлорохіном в мінімально ефективних дозах, що дозволяє значно покращити результати лікування РА з прогностично несприятливим перебігом, в тому числі в пізній стадії розвитку - підвищення ефективності, прискорення розвитку клінічного покращання, зростання відсотку досягнення стійкої клініко-лабораторної ремісії. Досліджуваний варіант комбінованої базисної терапії переважає за безпечністю стандартну монотерапію метотрексатом і може бути успішно застосований пацієнтіами похилого віку. Розроблена програма базисної терапії РА з використанням відомих препаратів не поступається за ефективністю новітнім модифікуючим хворобу засобам, але є більш доступною та економною, зручна для застосування, як в стаціонарних, так і в амбулаторних умовах.

Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження впроваджені в практику ревматологічного та терапевтичного відділень Київської міської клінічної лікарні №6, відділу некоронарних хвороб серця та клінічної ревматології Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, республіканського науково-методичного ревматологічного центру, використовуються в учбовому процесі на кафедрі терапії та ревматології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, що підтверджено актами про впровадження.

Особистий внесок здобувача. Внесок автора у виконання наукової роботи є основним і полягає у виборі теми дисертації, напрямку, обсягу та методів дослідження. Пошукачем самостійно визначена мета та завдання дослідження. Дисертантом здійснений патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури з обраної теми. Автором особисто обстежено 125 хворих, проведено статистичну обробку та аналіз отриманих результатів, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися на спільному засіданні кафедр сімейної медицини, терапії та ревматології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, відділів некоронарних хвороб серця та клінічної ревматології, фармакотерапії і функціональної діагностики Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України 10.06.2004 (протокол №6). Результати дисертаційної роботи також були викладені на засіданні товариства ревматологів м. Києва (2002, 2003), об’єднаному Пленумі ревматологів і ортопедів-травматологів України “Консенсус з термінології, номенклатури, класифікації, програм і стандартів лікування хвороб суглобів” (Київ, 2003), Пленумі правління наукового товариства ревматологів України “Стан хрящової та кісткової тканини при ревматичних захворюваннях: можливості профілактики та лікування” (Київ, 2004).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 6 наукових праць, в тому числі 4 статті (з них 3 самостійних) - у фахових виданнях, визнаних ВАК України, 2 наукові роботи - в збірниках матеріалів конференцій і пленумів.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, розділу “Об’єкт і методи дослідження”, двох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних літературних джерел. Зміст дисертації викладено на 192 сторінках друкованого тексту, ілюстровано 24 таблицями, 12 рисунками. Бібліографічний перелік містить 322 джерела, з яких 74 - викладено кирилицею, 248 - латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих. У відповідності до мети та завдань дослідження було обстежено 125 хворих на суглобову форму РА з несприятливим перебігом. Групу пацієнтів, що закінчили лікування (114 осіб) склали 95 жінок (83,3%) та 19 чоловіків (16,7%). Найчисельнішою була частка пацієнтів віком від 30 до 60 років (66,1%), серед яких відсоток хворих віком 51-60 років складав 40,1%. Особи віком 21-30 років становили 9,6%. Найменшою була група хворих, молодше 20 років - 3,4%. Давність захворювання 6-10 років була визначена у 23,7% пацієнтів. Менше 2 років хворіли 25,4%, а понад 10 років – 13,1% пацієнтів. Максимальна кількість осіб, що хворіли 3-5 років складала 38,6%. За серологічною характеристикою у більшості хворих – 87 чоловік (76,3%) ревматоїдний процес мав у серопозитивну належність і лише у 27 чоловік (23,6%) – серонегативну. У переважної кількості хворих РА характеризувався швидко прогресуючим перебігом (71,7%). У 22 чоловік (29,3%) ми трактували перебіг, як повільно прогресуючий. Серед усіх хворих переважали пацієнти з II ступенем активності ревматоїдного процесу – 87 чоловік (76,3%). III-й ступінь активності діагностований у 21 хворого (18,4%). Мінімальний ступінь активності захворювання зареєстрований лише в 6-х пацієнтів (5,3%). Рентгенологічна стадія визначалася за критеріями Штейнброкера (1949р.), згідно з котрими, перша стадія була встановлена у 4 хворих (3,5%), друга стадія діагностована майже у половини хворих на РА, їх кількість склала 49 пацієнтів – (42,9%), третя – у 56 хворих (49,1%) і четверта у 3 хворих (2,6%). Згідно досліджуваних варіантів базисної терапії хворі були розділені на 4 групи, співставні за демографічними та клініко-лабораторними показниками. Хворі першої групи (27 чоловік) отримували комбіновану базисну терапію метотрексатом (Меthоtrexat, “ЕBEWE”, Австрія) в дозі 7,5мг/тижд. та гідроксихлорохіном (Plaquenil, “Sanofi Wintrop”, Великобританія) – 200мг/добу. Другу групу склали 32 хворих, яким було призначено метотрексат 10,0мг/тижд. в комбінації з преднізолоном (Prednizolon, “Gedeon Richter”, Угорщина) 10,0мг/добу. Третя група – 34 хворих, які приймали комбіновану базисну терапію у складі: метотрексат в дозі 7,5мг/тижд., преднізолон 10,0мг/добу, гідроксихлорохін 200мг/добу. Преднізолон та гідроксихлорохін призначали через 3-4 тижні від початку терапії метотрексатом. Це давало змогу зробити попередню оцінку чутливості хворих до метотрексата та ранніх ознак його безпеки. Четверту групу хворих (контрольну) склали 21 пацієнт, що лікувались метотрексатом у вигляді монотерапії в дозі 10,0мг/тижд. У всіх групах хворі приймали метотрексат щотижнево протягом першого року. На другому році лікування за умов стабілізації клінічного ефекту, разову дозу метотрексата знижували до 5,0 мг один раз в 2 тижні. Метотрексат призначали парентентерально. Пацієнти другої та третьої груп приймали преднізолон в дозі 10,0мг/добу протягом шести місяців із поступовим зниженням згідно уніфікованого протоколу дози на тлі клінічного покращання (7,5-5,0мг/добу) у наступні шість місяців до повної відміни на початок другого року лікування. Всі хворі застосовували нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), призначені на початку дослідження (вольтарен – Diclophenacum, “Novartis Pharma”, Швейцарія), дози яких варіювали протягом періоду спостереження від максимальних до індивідуальних підтримуючих відповідно виразності запального процесу. З метою запобігання очікуваних ускладнень терапії базисними препаратами використовували протективні засоби, а саме – стеопорозу (міакальцик – Calcitoninum, “Novartis Pharma”, Швейцарія, кальцій-Д3 Нікомед–Calcium-D3 Nycomed,“Nycomed Pharma”, Данія), гастродуоденопатії (блокатори протонного насосу - омез - оmeprazol, “Dr.Reddy’s”, Iндія), токсичного ураження печінки (гепатопротектори – гепабене - hepabene, “Mercle ratiopharm”, Німеччина; холагогум - Снolagogum F Nattermann, “Aventis Pharma”, Німеччина; хофітол - Chophytol, “Cynara Scolymus”, Франція.), пригнічення кровотворення (фолієва кислота - Acidum folicum, “Технолог”,Україна) – за показаннями, згідно стандартних профілактичних альтернуючих схем. Фонова НПЗП- та протективна терапія в групах порівняння була співставною.

Діагноз РА встановлювали на основі критеріїв АСR [Amett F.С. et.al.,1988], формулювали згідно класифікації, затвердже- ної узгоджувальною комісією з класифікації ревматичних хвороб Асоціації ревматологів України (АРУ, 2004). Стан клініко-лабораторної ремісії визначали за критеріями АRA [Pinals R.S. et al., 1981]. Рентгенологічну стадію ураження суглобів встановлювали згідно критеріїв O. Steinbrocker [1949]. Обстеження хворих включало визначення тривалості ранкової скутості, інтенсивності болю, кількості болісних суглобів (КБС), кількості запалених суглобів (КЗС), оцінки стану здоров’я лікарем та пацієнтом, функціонального стану пацієнтів, індексу Річі, інтегрального індексу активності захворювання (DAS4) [Scott D.L. et al., 1995] лабораторних показників ступеня активності РА. Інтенсивність болю вивчали за допомогою десятибальної візуальної аналогової шкали – ВАШ [Huskisson E.C., 1968; Чичасова Н.В., Насонова В.А. и соавт., 2003]. Больовий, суглобовий, запальний індекси Річі визначали фізикальними методами і оцінювали за 4-бальною шкалою згідно ступеню виразності. Функціональний стан хворих з’ясовували за допомогою анкети оцінки функціонального стану хворих (HAQ - Health Аssessment Questionnare) [Fries J.F., Spitz P., 1980] для верифікації впливу лікування на якість життя пацієнтів. Хворий самостійно відповідав на запитання про наявність або відсутність труднощів щодо ходи, самообслуговування та повсякденної побутової діяльності, занепокоєності /депресії/ та зміни в порівнянні зі станом здоров’я на початок лікування. Оцінку cтану здоров’я лікарем та пацієнтом /в балах/ здійснювали за візуаль- ною аналоговою шкалою (ВАШ), де наявність сильного болю відповідала 10 балам, а відсутність ознак загострення хвороби - 0. Інтегральний індекс активності захворювання DАS (Disease Activity Scope) визначали за формулою DАS4=0,54v(ІР)+0,065(КНС)+0,33Іn(ШОЕ))+0,007(ОСЗП), де ІР – індекс Річі, КНС – кількість набряклих суглобів, ОСЗП – оцінка стану здоров’я пацієнтом. Дослідження крові (загальний клінічний аналіз крові, біохімічні дослідження – протеїнограма, цукор в крові, рівень електролітів, сечовина, креатинін, загальний білірубін та його фракції, холестерин, печінкові ензими; серологічні дослідження – С-реактивний протеїн, серомукоїд, ревматоїдний фактор) та сечі (загальний аналіз сечі, сольовий профіль, дослідження за Нечипоренко) проводили за стандартними методиками. Ревматоїдний фактор визначали двома методами: модифікованим методом Ваалера-Роузе та шляхом латекс-аглютинації (Бюлетень ВОЗ, 42, 1971). За необхідності проводили УЗД ОЧП, ЕхоКГ, ФГОГК, МРТ, ФДМ, ФГДС. Рентгенологічне дослідження суглобів здійснювали шляхом стандартної рентгенографії на початку та в кінці дослідження. Контроль за впливом глюкокортикоїдів на стан кісткової тканини здійснювали за допомогою визначення кальційурії, ФДМ та МРТ поперекового відділу хребта, шийки стегна [Поворознюк В.В.,1997; Поворознюк В.В. з співавт., 2000].

Ефективність лікування визначали за динамікою критеріїв ACR20, ACR50, інтегрального індексу активності захворювання DAS4 згідно рекомендацій ACR, EULAR [Felson D.T. et al., 1995; Van der Heijde D.M. et al., 1998]. Оцінку отриманих результатів проводили наступним чином. Позитивна динаміка критеріїв ACR, що становить 20% відповідає міні-

мальній ефективності обраної терапії, 30-40% - задовільній, 50% - високій. Динаміка інтегрального індексу активності захворювання DAS4 якісно характеризує ефективність модифікуючої хворобу терапії. DAS40,6 означає відсутність протизапальної активності обраного варіанту лікування. Перевищення динаміки індексу DAS4 межі 1,2 вказує на високу ефективність лікування. Проміжне значення індексу відповідає помірній ефективності базисної терапії.

Безпеку базисної терапії контролювали за частотою та виразністю побічних ефектів (нудота, діарея, алопеція, гіпертензія, висипка, порушення зору, абдоміналгії, активність амінотрансфераз, рівень білірубіну, креатиніну, сечовини, цукру в крові, сечі, кальційурії, ознаки гастродуоденопатії, прогресування остеопорозу) та частототою відміни базисної терапії, зумовленою її ускладненнями.

Визначення клініко-лабораторних показників проводили через 3, 6, 12 та 24 місяці спостереження.

В роботі використовували метотрексат (Меthоtrexat) фірми, “ЕBEWE”, Австрія, що перереєстрований в Україні 25.06.99р., №9615, гідроксихлорохін (Plaquenil), фірми “Sanofi Wintrop”, Великобританія, №05.03/06527 перереєстрований в Україні 09.01.02р., преднізолон (Prednizolon, фірми “Gedeon Richter”, Угорщина), перереєстрований в Україні 01.03.98р., №304498.

Статистична обробка даних проведена за допомогою персонального комп’ютера з використанням пакету програм “Statistica 5.0”. Застосовані методи, кореляційного та дисперсійного аналізу. Для кожного показника визначали середнє значення та стандартне відхилення. Оцінку достовірності отриманих результатів проводили з використанням критерію Стьюдента. Різності вважали статистично достовірними при p<0,05.

Результати досліджень та їх обговорення. Для вирішення поставлених завдань ми вивчали ефективність проведеного базисного лікування протягом 24 місяців за динамікою активності запального процесу, відсотком досягнення стійкої клініко-лабораторної ремісії, потребою в НПЗП, спектром та частотою побічних реакцій обраних засобів базисної терапії, частотою перерви лікування у зв’язку з ускладненнями, а також терміни настання достовірних змін досліджуваних показників порівняно зі станом до лікування. Групи порівнювали між собою та з контрольною групою. Досліджувані показники порівнювали зі станом до лікування на терміни обстеження 3, 6, 12, 24 місяці. Для забезпечення вагомості порівняння оцінюваних показників під впливом фармакотерапії ми досліджували їх динаміку у відсотковому відношенні.

Через три місяці фармакотерапії позитивні зміни рівня болю (РБ) за ВАШ були зареєстровані у всіх досліджуваних групах. Найістотніша динаміка серед груп порівняння спостерігалась у пацієнтів, які отримували метотрексат, преднізолон і гідроксихлорохін у вигляді потрійної комбінації - 25,3% (РБ=4,31±0,18 бали). Базисна терапія метотрексатом в поєднанні з преднізолоном - також призвела до суттєвого зменшення інтенсивності болю 24,2% (4,46±0,19 бали). Найменше покращання клінічного стану за показником болю спостерігалось у групі хворих, що приймали метотрексат у вигляді монотерапії та метотрексат з гідроксихлорохіном - 18,1% та 18,6%, відповідно (РБ=4,55±0,15 та 4,78±0,20 балів, відповідно). Через шість та дванадцять місяців лікування позитивні зміни поглиблювавлись Як і протягом 3-го місяця, знеболююча дія комбінації “Метотрексат+Преднізолон+Плаквеніл” достовірно (р<0,05) переважала вплив стандартної монотерапії метотрексатом. Заключне обстеження хворих з’ясувало наступну позитивну динаміку показника болю: у хворих першої групи - 62,4% (РБ=2,23±0,13 балів), другої групи - 65,0% (РБ=2,04±0,12), третьої групи - 68,3% (РБ=1,87±0,18) та контрольної групи - 56,1% (РБ=2,56±0,20 балів). Достовірне (р<0,05) зменшення (РБ) відносно стану на початок терапії в групі „Метотрексат+Преднізолон+Плаквеніл” зареєстровано через три місяці та набагато пізніше в групі „Метотрексат” - через півроку терапії.

Вивчення впливу досліджуваних програм базисної терапії на інтенсивність ранкової скутості (РС) виявила більш повільні зміни. На відміну від рівня болю, через три місяці з початку спостереження в жодній з досліджуваних груп не зареєстровано вірогідного зменшення показника ранкової скутості. Достовірні позитивні зміни ранкової скутості порівняно зі станом до лікування були визначені у пацієнтів першої, другої та третьої груп на термін обстеження шість місяців, а контрольної групи – на термін дванадцять місяців терапії. По закінченні спостереження констатовано найістотніше скорочення тривалості ранкової скутості у хворих, лікованих потрійною комбінацією базисних засобів серед усіх груп, що достовірно (р<0,05) переважало показник контрольної групи і складало - 81,8% (РС=14,3±1,69хв.) та 69,3% (РС=22,1±1,48хв.), відповідно. Дещо меншим було скорочення ранкової скутості в першій групі терапії - 74,6% (РС=16,2±1,64хв.). В другій групі зменшення РС було більш виразним ніж в першій та четвертій групах - 77,2% (РС=16,2±1,64хв.), але поступалося зміні цього показника в групі “Метотрексат+Преднізолон+Плаквеніл”.

Динаміка кількості болючих та набряклих суглобів (КБС та КНС) є тими критеріями, які обов’язково мають бути залучені (згідно рекомендацій АСR) для контролю ефективності лікування. Через три місяці прийому хворими метотрексата у поєднанні з преднізолоном та гідроксихлорохіном загальна кількість болючих суглобів зменшилась на 30,8% (КБС=18,1±1,51) тоді, як у пацієнтів, що отримували монотерапію метотрексатом, динаміка цього показника склала лише 14,4% (КБС=20,2±0,82), а під впливом терапії метотрексатом сумісно з преднізолоном кількість болючих суглобів скоротилась на 25,6% (КБС=18,9±1,41). В групі терапії “Метотрексат+Плаквеніл” цей показник становив 15,0% (КБС=19,0±1,03). Через шість місяців лікування тенденції стосовно динаміки числа болючих суглобів під впливом різних варіантів лікування зберігались аналогічними на попередній термін. Достовірна позитивна динаміка відносно стану на початок дослідження була зареєстрована в пацієнтів усіх обстежуваних груп, крім контрольної. Зменшення КБС в групі монотерапії метотрексатом було достовірним по відношенню до стану на початок лікування тільки через дванадцять місяців терапії і складало 47,6% (КБС=12,4±0,73). По закінченні дослідження констатовано зменшення кількості болючих суглобів в першій групі на 65,4% (КБС=8,0±0,91), в другій групі – на 70,1% (КБС=7,6±1,02), а в третій групі - на 72,7% (КБС=7,2±1,03), а в контрольній групі – на 64,2% (КБС=8,4±0,65). Отже, вплив на АСR-критерій ефективності терапії базисними засобам - кількість болючих суглобів - при застосуванні комбінації “метотрексат+преднізолон+гідроксихлорохін”, безперечно, переважав лікувальну дію стандартної монотерапії метотрексатом. Розвиток достовірного клінічного покращання стану хворих за кількістю болючих суглобів у групі застосування потрійної комбінації базисної терапії зазнав суттєвого прискорення (6 місяців) відносно показника контрольної групи (12 місяців).

Незважаючи на вірогідне зменшення кількості болісних суглобів на тлі проведеної фармакотерапії протягом перших шести місяців, подібної динаміки набрякового синдрому в більшості із обстежених груп не спостерігалось. Через півроку лікування достовірна позитивна динаміка аналізованого показника відносно стану на початок дослідження констатована у пацієнтів, які отримували метотрексат у поєднанні з преднізолоном та гідроксихлорохіном - вона склала 35,8% (КНС=6,08±0,60) та у осіб, що приймали терапію метотрексатом в комбінації з гідроксихлорохіном призвело до зменшення кількості набряклих суглобів на 25,1% (КНС=6,55±0,47). Монотерапія метотрексатом супроводжувалась мінімальними позитивними змінами - 21,5% (КНС=6,82±0,60) зазначеного показника. На термін обстеження дванадцять місяців тенденції щодо співвідношення проявів набрякового синдрому зберігались у всіх групах без змін. По закінченні дослідження констатовано, що динаміка КНС у пацієнтів, які в якості базисної терапії приймали лише метотрексат, протягом всього періоду лікування була найнижчою - 56,3% (КНС=3,85±0,49). Приєднання до метотрексата преднізолону і гідроксихлорохіну зумовило максимальне зменшення числа набряклих суглобів серед порівнюваних груп - на 66,2% (КНС=3,27±0,51), що достовірно (р<0,05) переважало відповідний показник в контрольній групі. Позитивна динаміка кількості набряклих суглобів у групах „Метотрексат+Преднізолон” - 63,1% (КНС=3,36±033) та „Метотрексат+Плаквеніл” - 58,2% (КНС=3,65±0,30) також була менш виразною. Термін досягнення достовірного зменшення КБС в третій групі склав 6 місяців терапії, а в четвертій –дванадцять місяців терапії.

Аналіз динаміки ACR-компонентів (оцінки стану здоров’я хворим - ОСЗХ та лікарем - ОСЗЛ) під впливом досліджуваних програм базисної терапії, засвідчив найбільшу (67,1% та 66,7%, відповідно) серед груп порівняння позитивну динаміку стану хворих при застосуванні потрійної комбінації базисних засобів в мінімально ефективних дозах. На термін обстеження 24 місяці в групі „Метотрексат+Преднізолон+Плаквеніл” показники ОСЗП та ОСЗЛ за ВАШ дорівнювали 2,09±0,18 та 2,12±0,24 бали, відповідно. Монотерапія метотрексатом по завершенні дослідження була достовірно менш ефективною (р<0,05) відносно комбінованої базисної терапії, як за самооцінкою хворих, так і за оцінкою лікаря. Показники - ОСЗП та ОСЗЛ - дорівнювали 2,63±0,16 і 2,42±0,21 бали, а позитивна динаміка склала 59,5% та 55,3%, відповідно. Порівняно зі станом до лікування позитивна динаміка обох показників була досто- вірною (р<0,05) в групах „Метотрексат+Преднізолон+Плаквеніл” та “Метотрексат+Преднізолон” через три місяці, в групі „Метотрексат+Плаквеніл” - через шість місяців, а в контрольній групі - через дванадцять місяців терапії.

На перший термін обстеження індекс Річі (ІР) в групах порівняння складав: в першій групі - 26,2±1,22, другій - 28,81,58, третій - 30,2±1,93 та четвертій 26,8±1,02 балів. В процесі дослідження індексу Річі нами було виявлено, що через три місяці фармакотерапії його позитивна динаміка у хворих, які приймали метотрексат у вигляді потрійної комбінації та метотрексат в поєднанні з преднізолоном була досить подібною - 21,5% та 20,4%, відповідно. Зменшення індексу Річі у пацієнтів, лікованих тільки метотрексатом склало 15,5%, а у хворих, які отримували поєднання останнього з гідроксихлорохіном - 16,6%. На термін спосте- реження шість місяців позитивна динаміка індексу Річі в групі “Метотрексат+Преднізолон+Плаквеніл” почала помітно переважати таку в групі Метотрексат+Преднізолон”, а зменшення індексу Річі в групі “Метотрексат+Плаквеніл” істоно випередили показник групи контролю. На тлі подальшого поступового зменшення тяжкості суглобового синдрому згадані співвідношення динаміки індексу Річі в групах поглиблювались. Заключне обстеження пацієнтів виявило найвищу серед усіх груп ефективність комбінованої базисної терапії у варіанті „Метотрексат+Преднізолон+Плаквеніл” стосовно індексу Річі і найменшу при застосуванні монотерапії метотрексатом. Позитивна динаміка індексу Річі у вказаних групах на термін лікування 24 місяці склала 72,6% (ІР=10,51,33) і 56,5% (ІР=13,8±1,01), відповідно, і достовірно відрізнялась (р<0,05). Динаміка індексу Річі у пацієнтів першої групи дорівнювала 58,9% (ІР=12,3±0,98), а другої – 69,4% (ІР=11,1±1,16).

Позитивні зміни суглобового синдрому за індексом Річі зареєстровані в групах „Метотрексат+Преднізолон” та „Метотрексат+Преднізолон+Гідроксихлорохін” були достовірними (р<0,05) відносно стану до лікування через три місяці, а в групах „Метотрексат” та „Метотрексат+Гідроксихлорохін” - тільки через півроку від початку фармакотерапії.

Динаміка ШОЕ визнана одним з найчутливіших лабораторних тестів активності запального процесу у хворих на РА (Чичасова Н.В., Насонова В.А. зі співавт., 2002), який включений до АСR-критеріїв ефективності терапії РА. По закінченні 24-місячного терміну дослідження було виявлено наступну динаміку ШОЕ порівняно з таким на початок лікування: у групі монотерапії метотрексатом відповідна динаміка становила 54,6%, ШОЕ знизилось до 16,6±1,22 мм/год. в групі застосування потрійної комбінації базисної терапії - 68,1%, показник ШОЕ склав 13,4±2,36 мм/год. в групах “Метотрексат+Плаквеніл” та “Метотрексат+Преднізолон” зниження ШОЕ відбулось до 15,0±1,05 мм/год. та 14,2±1,20 мм/год. Позитивна динаміка ШОЕ у вказаних групах становила - 57,7% та 64,8%, відповідно. Аналізуючи зміни клінічного стану хворих під впливом лікування, слід зазначити, що використання комбінованої базисної терапії метотрексатом поєднано з преднізолоном та гідроксихлорохіном призводить до більш значної редукції ШОЕ ніж застосування монотерапії метотрексатом. Різниця показників динаміки ШОЕ у порівнюваних групах була достовірною (р<0,05) протягом всього терміну спостереження. Вірогідна позитивна динаміка ШОЕ в групі “Метотрексат+Преднізолон+Гідроксихлорохін” відносно початового стану констатована в більш стислі терміни (3міс.) лікування порівняно з групою контролю (6 міс.).

Основною метою лікування хворих на РА є досягнення покращання якості життя, що тісно пов’язано з рівнем фізичної активності. З огляду на це, ми обрали одним із можливих восьми критеріїв оцінки ефективності терапії динаміку функціонального стану (ФС) хворих за шкалою HAQ згідно рекомендацій ACR. Покращання функціональної здатності у хворих по закінченні періоду спостереження було зареєстровано у наступному співвідношенні. Максимальним воно виявилося в третій групі - 66,8% (ФС=0,52±0,07 балів), дещо меншим у другій групі - 63,9%(ФС=0,65±0,05 балів). Близькими були показники динаміки функціональної активності у пацієнтів першої та четвертої груп- 59,3%(ФС=0,69±0,04 балів) та 56,1%(ФС=0,76±0,05 балів), відповідно, на термін лікування 24 місяці. Дослідженням з’ясовано, що різний за виразністю ефект застосованої фармакотерапії проявляється не тільки в динаміці показників активності запалення, але й у відновленні функціонального стану пацієнтів. Монотерапія метотрексатом була достовірно менш ефективною (р<0,05) за критерієм HAQ, ніж комбіноване використання метотрексата у поєднанні з преднізолоном і гідроксихлорохіном, розвиток клінічного покращання в групі контролю був уповільнений.

Інтегральний показник активності – DAS, який враховує, як клінічні, так і лабораторні прояви активності захворювання, досто- вірно (р<0,05) знизився в усіх обстежуваних групах на термін спостереження три місяці. Проте, найбільша позитивна динаміка спостерігалась в групах „Метотрексат+Преднізолон” - 19,5% (DAS4=3,83±0,13) та 19,8% “Метотрексат +Преднізолон + Гідроксихлорохін” (DAS4=4,02±0,15) і вірогідно переважала (р<0,05) таку в групі “Метотрексат” 12,1% (DAS4=4,23±0,15). Аналогічне співвідношення індексу активності захворювання у згаданих групах було зареєстровано протягом всього терміну дослідження. По завершенні дослідження показник ?DAS перевищував 1,2 в групі потрійної комбінованої базисної терапії, в решті груп він мав проміжне значення, що вказувало, відповідно, на високу та помірну ефективність базисної терапії за критеріями EULAR.

По закінченні лікування нами був здійснений аналіз динаміки всіх досліджених АСR критеріїв ефективності обраної базисної терапії В результаті заключного обстеження констатовано (табл.1), що серед пацієнтів, які в якості базисної терапії використовували метотрексат з преднізолоном та гідроксихлорохіном, кількість респондерів за критеріями ACR20 склала 75,4%, що було найвищим показником середу усіх порівнюваних груп. Число пацієнтів другої групи, стан котрих задовольняв критеріям ACR 20 дорівнювало 72,2%, а першої та четвертої груп -68,5% та 63,2%, відповідно.

На кінець дослідження частка хворих, покращання стану котрих відповідало критеріям ACR-50 склала у першій групі - 37,0%, у другій – 46,8%, третій – 53,0% та в контрольній групі - 19,6%. Як через дванадцять (табл.1), так і через 24 місяці базисної терапії, найменше респондерів (згідно критеріїв ACR20 та ACR50) виявлено серед пацієнтів, що лікувались метотрексатом у вигляді монотерапії. Максимальне число хворих, стан котрих відповідав критеріям ACR50 зареєстровано в групі “Метотрексат+Преднізолон+Гідроксихлорохін” на всіх термінах обстеження. Різниця показників ефективності лікування за ACR50 була, безсумнівно, достовірною (р<0,05), а терміни реєстрації пацієнтів з 50-відсотковим покращанням в групі контролю суттєво відставали.

Таблиця 1

Ефективність фармакотерапії хворих РА за критеріями

ACR20 та ACR50

Термін обстеження

Групи терапії | Метотрексат + плаквеніл,

n=27 | Метотрексат

+преднізолон,

n=32 | Метотрексат+

преднізолон +

плаквеніл,

n=34 | Метотрек-сат,

n=21

ACR-20

Через 3 місяці | 9 (33,8%) | 13 (39,2%)* | 17 (49,5%)* | 6 (28,1%)

Через 6 місяців | 12 (43,1%) | 15 (48,7%)* | 18 (51,6%)* | 8 (39,0%)

Через 12 місяців | 17 (62,1%) | 22 (66,5%)* | 24 (69,8%)* | 11 52,4%)

Через 24 місяці | 20 (68,5%)* | 24 (72,2%)* | 27 (75,4%)* | 13(63,2%)

ACR-50

Через 3 місяці | 0 (0%) | 2 (6,3%) | 3 (8,8%)* | 0 (0%)

Через 6 місяців | 4 (15,0%) | 6 (18,7%) | 8 (23,5%)* | 3 (14,3%)

Через 12 місяців | 7 (25,9%) | 10 (31,3%)* | 14 (41,2%)* | 5 (19,8%)

Через 24 місяці | 10 (37,0%)* | 15 (46,8%)* | 18 (53,0%)* | 6 (28,6%)

Примітка:“*” - достовірні відмінності у порівнянні з групою “Метотрексат” (р<0,05)

Дослідження здатності кожного різновиду базисної терапії забезпечувати розвиток клінічної ремісії виявило, що у варіантах ”метотрексат+преднізолон” та метотрексат+преднізолон+гідроксихлорохін” має безперечні переваги над варіантом “метотрексат”. У другій та третій групах кількість хворих, стан яких відповідав критеріям ремісії, на термін лікування шість місяців склала 2,7% та 3,0%, а на дванадцять місяців – 8,8% та 13,6%, відповідно. Подальше спостереження за цією категорією пацієнтів виявило стійкість досягнутого стану. В першій та четвертій групах число хворих з наявними ознаками клінічної ремісії дорівнювало 6,7% та 7,7%, відповідно, але тільки після дванадцяти місяців терапії. Однак, лише у хворих групи “Метотрексат+Плаквеніл” ознаки ремісії виявилися стійкими на відміну від групи контролю. У половини хворих групи “Метотресат”, що на цей термін досягли відповідного покращання стану здоров’я відбулась реставрація активності запального процесу. Отже, на першому році лікування стан “клінічна ремісія”, що мав ознаки стійкості, був зафіксований переважно в другій та третій групах. Двадцять чотири місяці лікування зумовили досягнення клініко-лабораторної ремісії хворими першої групи – в 16,9%, другої – 30,1%%, в третьої – в 38,8%, та четвертої груп – в 11,5% з достовірною (р<0,05) перевагою отриманих результатів в групі “Метотрексат+Преднізолон+Плаквеніл” над групою контролю. Наші дані не суперечать висновкам Л. Пяй та співавт., 2000, відносно більшої частоти розвитку клінічної ремісії при залученні до базисної терапії РА глюкокортикоїдів. Незважаючи на проведене лікування, було зареєстровано ряд випадків загострення ревматоїдного процесу на фоні прийому стабільно ефективних доз базисних засобів. Згаданий феномен вторинної нечутливості до метотрексата мав місце при застосуванні (5,4%) монотерапії цим препаратом і - в жодній з груп комбінованого базисного лікування.

Темпи зниження потреби в НПЗП у групах “Метотрексат” та „Метотрексат+Преднізолон+Плаквеніл”, зареєстровані у дослідженні, суттєво відрізнялись. Так, зниження застосування НПЗП в групі комбінованої базисної терапії на термін лікування шість місяців склало 71,4%, а в контрольній групі - 42,5%. Через 12 місяців базисної терапії зниження потреби в НПЗП у згаданих групах порівняння склало 85,7% та 68,4%, відповідно. По закінченні дослідження застосування НПЗП в групі “Метотрексат” вдвічі перевищувало таке в групі “Метотрексат+Преднізолон+Плаквеніл”. Достовірність різниці показників вживання хворими НПЗП була очевидною на терміни 12 (р<0,05) та 24 місяці терапії (р<0,01).

Таким чином, протягом всього терміну спостереження базисна тера- пія метотрексатом у складі потрійної комбінації з преднізолоном та гідроксихлорохіном, застосована в мінімально ефективних дозах обраних засобів виявилася найпотужнішою серед порівнюваних варіантів лікування і достовірно перевищувала (р<0,05) стандартну монотерапію метотрексатом з огляду на ефективність за всіма критеріями АСR, забезпечуючи більш повну редукцію ознак активності запального процесу, прискорення клінічного покращання, зниження потреби в НПЗП та зменшення ризику виникнення вторинної неефективності базисної терапії.

Навіть найвища ефективність будь-якого методу лікування втрачає свою цінність для клінічної практики, якщо вона не супроводжується достатньою безпечністю [Вікторов О. та співавт., 2002]. Зважаючи на це, нами проведена оцінка безпеки досліджуваних варіантів базисної терапії РА протягом 24-місячного терміну спостереження. Дослідженням з’ясовано, що жодний з них не був цілком безпечним. Серед усіх варіантів базисного лікування найнебезпечнішою виявилася монотерапія метотрексатом (частота побічних проявів - 25,3%), котра мала істотну гепатотоксичну та ентеропатичну дію. Ряд побічних ефектів (нудота, абдоміналгія, діарея, алопеція, гіпертрансаміназемія) переважали за частотою та виразністю. Застосування метотрексата у вигляді монотерапії протягом 24 місяців спричинило до відміни лікування у 15,4% випадків. Перерва терапії у контрольній групі зумовлена значним підвищенням рівня печінкових ферментів у сироватці крові, стійкою нудотою, значною алопецією. Спектр побічних ефектів у хворих першої групи практично не відрізнявся від такого у групі, хіба що погіршення якості зору зрідка реєстрували у хворих при застосуванні терапії комбінацією метотрексата з гідроксихлорохіном. Щодо частоти ускладнень, то при комбінованій терапії у варіанті “метотрексат+плаквеніл” вона була значно нижчою (14,2%) порівняно з контрольною групою, тяжкість симптомів – менш вираженою, а кількість випадків перерви лікування через небажані токсичні ефекти в групі “Метотрексат+Плаквеніл” склала 6,9%, що вдвоє менше ніж в групі контролю. Токсичні реакції в групі “Метотрексат+Преднізолон” засвідчили більшу виразність ентеропатичної дії що проявлялась переважно на кінець першого року. Частота перерви лікування через побічні впливи (нудота, гіпертрансаміназемія, абдоміналгії) склала 5,9% і достовірно перевищувала (р<0,01) таку в групі “Метотрексат+Преднізолон+Плаквеніл”.

Аналіз безпеки застосування найефективнішого варіанту базисної терапії “метотрексат+преднізолон+плаквеніл” виявив його мінімальну токсичність серед усіх різновидів фармакотерапії. При застосуванні такої комбінації упродовж 24 місяців не відбулося сумації можливих побічних реакцій поєднуваних препаратів. Частота відмови від