МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ

ОСВІТИ

МУХАММЕД Х. Х. АЛЬНАХХАЛЬ

УДК: (616-053.31:616.36-008.5)-084-08

ЕТІОПАТОГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ НЕГЕМОЛІТИЧНОЇ ЖОВТЯНИЦІ ДОНОШЕНИХ НОВОНАРОДЖЕНИХ ТА ШЛЯХИ ОПТИМІЗАЦІЇ ЇЇ ЛІКУВАННЯ

14.01.10 – Педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Українській медичній стоматологічній академії МОЗ України (м. Полтава).

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Траверсе Галина Михайлівна,

Українська медична стоматологічна академія

МОЗ України, завідувач кафедри

факультетської педіатрії з неонатологією.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор,

Ліхачова Аза Сергіївна,

Харківська медична академія

післядипломної освіти МОЗ України,

професор кафедри неонатології;

доктор медичних наук, професор

Кожем’яка Анатолій Іванович,

Харківський державний медичний

університет МОЗ України,

професор кафедри дитячих хвороб.

Провідна установа:

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України.

Захист дисертації відбудеться “17 “травня 2006 року о 12.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.609.02 при Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України (61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківської медичної академії післядипломної освіти (61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58).

Автореферат розісланий “12” квітня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент В.М. Савво

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Важливою проблемою сучасної неонатології є негемолітична гіпербілірубінемія доношених новонароджених, частота якої в останні роки має тенденцію до зростання (Володін Н.Н. та ін., 2004; Лук’янова О.М., 2001; Моісеєнко Р.О., 2003; Траверсе Г.М., 2003). Достатньо велика кількість дітей, що народилися доношеними, до 6-7 доби життя не в змозі самостійно впоратися з патологічною гіпербілірубінемією, що обумовлює необхідність переводу їх у відділення патології новонароджених, з метою інтенсивного лікування. Наслідком гіпербілірубінемії може бути енцефалопатія, порушення гемостазу, гіперкінетичний тип гемодинаміки, порушення всіх видів обміну, ураження нирок, печінки, підшлункової залози (Годованец Ю.Д., 2004; Баранов А.А. та ін., 2000; Денисов М.Ю., 2000). Однією з основних причин гіпербілірубінемії, на думку багатьох авторів, є зростання поширеності внутрішньоутробних інфекцій (Гойда Н.Г., 1999; Девіс П.А. та ін., 1997; Жадан И.А., 2003; Воyd S., 2004).

В етіології перинатальных інфекцій, що мають тропізм до клітин печінки, важливе місце займають віруси сімейства Herpesviridae, серед яких найбільш поширеними є віруси простого герпесу першого і другого типу, а також цитомегаловіруси (Цинзерлінг В.А. та ін., 2002; Сюрха Ю.П., 2000; Шунько Е.Е., 2001; Фрізе К. та ін., 2003;). Висока поширеність вірусів сімейства Herpesviridae серед населення і відсутність настороженості стосовно даної інфекції у вагітних, часто веде до недооцінки важливості цілеспрямованої діагностики збудника внутрішньоутробного інфікування новонародженої дитини, отже, і специфічної терапії (Шунько Е.Е., 2003; Суліма О.Г., 2003).

Незважаючи на велику кількість досліджень, залишається дискутабельным питання патогенезу розвитку неонатальної гіпербілірубінемії у доношених дітей, які внутрішньоутробно інфіковані тією або іншою інфекцією, за винятком гепатиту В і С. Ще більшу дискусію викликає патогенез вираженої неонатальної гіпербілірубінемії, коли сучасні методи діагностики не дають позитивних результатів щодо внутрішньоутробного інфікування дитини тією або іншою інфекцією (Давиденко В.Б. и др., 1996).

Разом з тим, незалежно від етіологічних моментів розвитку неонатальної гіпербілірубінемії, патогенетичні аспекти даної патології в більшості випадків обумовлені анатомо-фізіологічними особливостями новонародженої дитини (Годованец Ю.Д., 2004; Шабалов Н.П., 2002). З огляду на те, що непрямий білірубін має тропність і легко проникає у тканини ЦНС, гіпербілірубінемія є небезпечною для новонародженої дитини, що вимагає проведення інтенсивної терапії. Тому оптимізація профілактики, діагностики і лікування неонатальної гіпербілірубінемії є актуальною проблемою неонатології.

Зв’язок роботи з науковими планами, програмами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках науково-дослідної роботи кафедри факультетської педіатрії з неонатологією Української медичної стоматологічної академії “Вивчення функціонального стану системи гемостазу і гепатобіліарної системи в перші дні життя у недоношених в залежності від наявності у матері урогенітальної інфекції. Аналіз особливостей клінічного перебігу нетравматичних внутрішньочерепних крововиливів у доношених новонароджених. Вивчення перинатальних факторів ризику синдрому дихальних розладів у новонароджених”, що є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри неонатології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика “Розробка і удосконалення методів клінічної діагностики, інтенсивної терапії і виходжування новонароджених, профілактика пери- та неонатальної патології”, державний реєстраційний № 0100 U 000618 МОЗ України.

Мета дослідження. Удосконалення методів діагностики і підвищення ефективності лікування доношених новонароджених з гіпербілірубінемією в неонатальному періоді, на основі вивчення та аналізу патогенетичних механізмів даної патології.

Задачі дослідження:

1. Вивчити перинатальный онтогенез у доношених дітей з гіпербілірубінемією в неонатальному періоді.

2. Провести скрининг-діагностику, за допомогою ПЛР крові, на наявність внутрішньоутробного інфікування вірусами, тропними до гепатоцитів (віруси герпесу, цитомегаловірус, вірус Эпштейна-Бара, гепатиту В і С) доношених новонароджених з вираженою жовтяницею в неонатальному періоді.

3. Оцінити функціональну активність печінки у немовлят з гіпербілірубінемією в неонатальному періоді, в залежності від наявності внутрішньоутробного інфікування.

4. Визначити основні етіопатогенетичні аспекти, що сприяють розвитку жовтяниці у доношених дітей в неонатальному періоді.

5. Проаналізувати динаміку функціональної активності печінки, залежно від виду проведеної комплексної терапії і дати оцінку ефективності патогенетично спрямованої терапії у немовлят з гіпербілірубінемією в неонатальному періоді.

Об’єкт дослідження – доношені немовлята з негемолітичною гіпербілірубінемією в неонатальному періоді.

Предмет дослідження – стан ферментативної, білоксинтезуючої, детоксикаційної функцій печінки у доношених дітей з вираженою жовтяницею, в динаміці неонатального періоду, залежно від наявності внутрішньоутробного інфікування вірусами сімейства Herpesviridae і виду терапії.

Методи дослідження: клінічне спостереження, біохімічні дослідження крові (вміст загального білка, білірубіну та його фракцій, рівень сечовини, креатиніну та лужної фосфатази), гематологічні (клінічний аналіз крові, лейкоцитограма), метод ДНК-діагностики (полімеразна ланцюгова реакція), ультразвукові, рентгенологічні методи та методи статистичного аналізу.

Наукова новизна отриманих результатів. На підставі результатів проведених досліджень показано, що у немовлят з розвиненою гіпербілірубінемією в неонатальному періоді визначається висока частота інфікованості матерів під час вагітності як хронічними інфекціями, так і гострими вірусними інфекціями. Доведено, що в 34,6% випадків у доношених немовлят з вираженою жовтяницею в неонатальному періоді має місце внутрішньоутробне інфікування вірусами сімейства Herpesviridae.

Встановлено, що внутрішньоутробне інфікування вірусами простого герпесу приводить до затримки внутрішньоутробного розвитку плода, порушення адаптації новонародженої дитини в ранньому неонатальному періоді з розвитком внутрішньошлуночкових крововиливів, гіпербілірубінемії та вегетовісцеральних розладів ЦНС.

Показано, що основними патогенетичними аспектами розвитку негемолітичної гіпербілірубінемії у доношених немовлят є холестатичний і гепатодепресивный синдроми з порушенням білоксинтезуючої функції печінки, а також зниженою екскрецією білірубіну через посилення ентерогепатичної циркуляції та розвитком дискінетичних проявів з боку кишечника.

У дітей з перинатальним інфікуванням вірусами простого герпесу приєднується цитолітичний синдром з більш глибокою депресією білоксинтезуючої функції печінки.

Доведено ефективність патогенетично обґрунтованого комплексу терапії гіпербілірубінемії незалежно від наявності внутрішньоутробного інфікування вірусами простого герпесу у доношених дітей із включенням ентеросгелю, як основного препарату, що сприяє припиненню ентерогепатичної циркуляції білірубіну за рахунок підвищення евакуації непрямого білірубіну з кишечнику та відновлення моторики шлунково-кишкового тракту новонародженої дитини.

Практичне значення отриманих результатів. На підставі комплексного аналізу клініко-лабораторного обстеження доношених немовлят з вираженою гіпербілірубінемією в неонатальному періоді показано, що однією з основних причин розвитку жовтяниці в них є внутрішньоутробе інфікування плода вірусами сімейства Herpesviridae, якій сприяє ускладнений перебіг вагітності, хронічні і гострі інфекційні захворювання матері під час вагітності.

Доведено доцільність застосування патогенетично обґрунтованого комплексу терапії гіпербілірубінемії у доношених дітей в неонатальному періоді із включенням ентеросгелю, ессенціале і жовчогінних препаратів. Застосування даного комплексу дозволяє в багатьох випадках відмовитися від інвазивної інфузійної терапії у немовлят і зменшити термін перебування дитини в стаціонарі.

Результати дослідження використовуються в роботі відділення інтенсивної терапії новонароджених Полтавського клінічного міського пологового будинку і відділенні патології новонароджених Полтавської міської дитячої клінічної лікарні, у міських клінічних дитячих лікарнях міст Луганська, Чернівців, Одеси, Суми. Дані також включені до навчального процесу дисципліни “Неонатологія” для студентів 5 курсу медичного факультету і лікарів-інтернів Української медичної стоматологічної академії МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою працею автора, який провів самостійно клінічні спостереження. Здобувач брав участь у заборі лабораторного матеріалу та в інструментальному обстеженні дітей. Автором самостійно проведений аналіз клінічних і лабораторних досліджень із застосуванням сучасних статистичних і графічних комп’ютерних програм, сформульовані висновки, науково обґрунтовані практичні рекомендації, проведено впровадження результатів наукових досліджень в клінічну практику. Робота по написанню й оформленню дисертації виконана самостійно.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати дисертаційної роботи доповідалися на науково-практичній конференції “Актуальні проблеми організації медичної допомоги новонародженим” (Київ, 2003), на конгресі педіатрів України “Актуальні проблеми і напрями розвитку педіатрії на сучасному етапі” (м. Київ, 2003), на Всеукраїнській науково-практичній конференції “Стан системи гемостазу в новонароджених: норма і патологія” (Полтава, 2003), на науково-практичній конференції “Актуальні питання профілактики ранньої інвалідизації дітей на сучасному етапі розвитку медицини” (Полтава, 2004), Всеукраїнської науково-практичної конференції “Актуальні питання медичної реабілітації дітей та підлітків” (Одеса, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 наукових робіт: 4 статті у фахових медичних журналах, затверджених ВАК України і 4 тез доповідей у матеріалах конференцій і конгресів (2 статті й одні тези написані без співавторів).

Обсяг та структура дисертації. Дисертація складається із вступу, 6 розділів власних досліджень, висновків і практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Загальний обсяг дисертації складає 116 сторінок друкованого тексту. Робота ілюстрована 14 таблицями, 9 рисунками. Список літератури включає 206 джерел (151 – кирилицею, 55 – латиницею) і займає 20 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань було проведено клінічне спостереження і комплексне обстеження в динаміці неонатального періоду 98 новонароджених, які перебували на лікуванні у відділенні патології новонароджених дитячої міської клінічної лікарні м. Полтави. Основну групу склали 78 доношених новонароджених з вираженим синдромом негемолітичної гіпербілірубінемії; групу порівняння склали 20 доношених дітей без ознак жовтяниці при госпіталізації у відділення патології новонароджених. При госпіталізації у відділення (на 7–10 добу від народження) у більшості дітей основної групи і групи порівняння основним діагнозом було гіпоксичне ураження центральної нервової системи. У дітей з гіпербілірубінемією супутнім діагнозом була кон’югаційна жовтяниця.

Після встановлення у дітей наявності внутрішньоутробного інфікування вірусами сімейства Herpesviridae (герпесу 1-го і 2-го типу, цитомегаловірусом, вірусами Эпштейна-Барр), гепатиту В і С методом ПЛР крові, вони розподілялися на наступні групи: перша група (27 дітей) – внутрішньоутробно інфіковані, друга група (51 дитини) – інфікованості зазначеними вище вірусами не встановлено. В групу порівняння включали дітей без жовтяниці, з негативними показниками на наявність внутрішньоутробної інфікованості досліджуваними вірусами за даним ПЛР крові.

У всіх немовлят оцінювали результати стандартних і додаткових методів досліджень, включаючи рентгенографію органів грудної клітки, нейросонографію, ехокардіографію, електрокардіографію, загальні аналізи крові і сечі, біохімічні показники сироватки крові, а також стандартні бактеріологічні дослідження.

Статистичну обробку отриманих результатів проводили з використанням пакетів статистичних програм Microsoft Exel. Вірогідність отриманих величин визначалася за допомогою критерію Стьюдента (t). Для твердження про вірогідність відмінності використовувалися загальноприйняті в медико-біологічних дослідженнях величини рівня вірогідності p0,05 при t=2; абсолютні величини оцінювали за критерієм t Стьюдент-Фішера (p<0,05), відмінність у відносних величинах (%) – за непараметричним критерієм кутового перетворення ц –Фішера.

Результати досліджень та їх обговорення. В результаті проведеного скрининг-дослідження методом ПЛР на наявність внутрішньоутробної інфікованості, у 27 дітей виявлена позитивна ПЛР на віруси сімейства Herpesviridae (простого герпесу – у 25 дітей і цитомегаловірус – у 6 дітей, у 4 – мікст інфекція), в однієї дитини встановлена позитивна ПЛР на вірус гепатиту С (з нашого спостереження пацієнт був виключений). Інфікованості вірусами Эпштейн-Бара в обстежених дітей не виявлено.

У першій групі, де діти були внутрішньоутробно інфіковані вірусами сімейства Herpesviridae, матерів старше 30 років було у два рази більше, ніж у другій групі і майже в три рази більше, ніж у групі порівняння (28% проти 14% і 10% відповідно). У матерів дітей першої групи майже у два рази частіше в анамнезі було штучне переривання вагітності та у п’ять разів частіше викиднів, у порівнянні із другою групою. Отже, внутрішньоутробна інфекція є однією з основних причин антенатальної загибелі плода, що відображують результати нашого дослідження.

На першому місці за частотою реєстрували ускладнення вагітності у матерів, чиї діти мали гіпербілірубінемію в неонатальному періоді (загроза переривання вагітності), а в матерів, чиї діти не мали жовтяниці, на першому місці була хронічна фетоплацентарна недостатність та анемія вагітних. Більш ніж у 80% випадків, у матерів першої й другої групи ускладнення були по’єднані.

Кількість хлопчиків і дівчаток у групах спостереження вірогідно не розрізнялася. Більша частина обстежених дітей, у яких в неонатальному періоді розвилася гіпербілірубінемія, народилися без ознак асфіксії з оцінкою по “Апгар” на 1 хвилині 7-9 балів: 80% – у першій групі і 78,9% у другій групі, що було вірогідно більше, ніж у групі порівняння, де без асфіксії народилося 45% немовлят (р<0,05).

У 44% випадках, у дітей першої групи була діагностована внутрішньоутробна гіпотрофія, в основному це була гіпотрофія по гіпопластичному типу, коли були знижені і маса тіла і зріст. У дітей другої групи внутрішньоутробна гіпотрофія зафіксована у 28% випадків, а у групі порівняння – в 20% випадків. Отримані дані відповідають зазначеному вище характеру перинатального онтогенезу, що супроводжується в більшості спостережуваних випадків порушенням матково-плацентарного кровообігу і трофіки плода внаслідок ускладненого перебігу вагітності. Інфекційний процес істотно впливає на структуру і функцію плаценти з розвитком у ній дистрофічних і дегенеративних змін і фетоплацентарної недостатності. Хронічна фетоплацентарна недостатність є основним етіологічним фактором гіпоксії в антенатальному періоді. Зміни спричиняють порушення усмоктування поживних речовин через плаценту та їх засвоєння, дефіцит транспорту кисню й вуглеводів. Це, відповідно, проявляється ознаками гіпоксії та затримкою внутрішньоутробного розвитку плода.

При госпіталізації у відділення основним діагнозом у новонароджених було гіпоксичне ураження ЦНС. Даний стан діагностовано у 70 дітей (94,5%) з негемолітичною гіпербілірубінемією.

Клінічні симптоми і дані нейросонографії дозволили виявити геморрагічні ураження головного мозку. Найбільш часто у дітей з груп спостереження діагностувалися внутрішньошлуночкові крововиливи (ВШК) і субепендимальні крововиливи (СЕК). Крім того, досить часто у пацієнтів визначалися кісти головного мозку, пориста будова окремих ділянок мозку (рис. 1).

Особливу увагу заслуговує частота ВШК у дітей, внутрішньоутробно інфікованих вірусами сімейства Herpesviridae, оскільки ці діти народилися у більшості випадків без ознак асфіксії. Однак в групі порівняння у дітей, які у великому відсотку випадків перенесли гостру гіпоксію в родах, ВШК діагностовано тільки у 5% проти 72% – у першій групі і 25,9% – у другий (р<0,05). Отже, у цьому випадку основною причиною розвитку крововиливів у мозок можна вважати інфікованость дитини вірусами сімейства Herpesviridae.

Рис. 1. Характер і поширеність внутрішньочерепних крововиливів і кист головного мозку у дітей.

Примітка: 1 – ВШК; 2 – СЕК; 3 – кісти головного мозку; * – вірогідність відмінностей у порівнянні з показниками 2-ї групи і групи порівняння (p<0,05).

Аналіз гемограмм показав, що наявність внутрішньоутробного інфікування вірусами герпесу у новонароджених дітей не впливає на кількість еритроцитів і рівень гемоглобіну периферичної крові. Крім того, у першій групі дітей з кількістю еритроцитів менше 4-х млн. і рівнем гемоглобіну нижче 140 г/л (переданемічний стан для дітей цього віку) виявилося вірогідно менше, ніж в інших групах: 4%, проти 17,5% – у другій групі (р<0,05) і 15% – у групі порівняння. Рівень медіани показників відсоткового вмісту паличкоядерних гранулоцитів у лейкоцитарній формулі виявився вірогідно більш низьким у дітей першої групи, де він склав 2% (ДІ: 1,2-2,8) проти 4% (ДІ: 3,1-4,9 та 3,4-4,6) – у дітей відповідних порівнюваних груп (р<0,05). Показник медіани, що відбиває відсотковий вміст лімфоцитів у лейкоцитарній формулі, був найбільшим у дітей першої групи і зменшувався в послідуючих групах: 44%, 42% і 41% – відповідно. Отримані дані узгоджуються з думкою, що більшість вірусів є супрессорами для гранулоцитарного паростка червоної крові і стимуляторами – для лімфоцитарного.

Результати наведені в таблиці 1 свідчать, що у дітей з внутрішньоутробною інфікованістю вірусами герпесу найбільш високим виявився рівень АлАТ – фермента, який переважно локалізується в цитоплазмі гепатоцитів і є індикатором ушкодження даних клітин (Лобзин Ю.В. та ін., 2003). У групах пацієнтів з гіпербілірубінемією були значно вище медіани показників рівня гамма-ГТФ – ферменту, що міститься переважно у лізосомах клітин.

Таблиця 1

Біохімічні показники крові у дітей з груп спостереження при поступленні у відділення патології новонароджених

Показники | Статистичні

показники | 1-а група

n=27 | 2-га група

n=51 | Група порівняння

n=20 | АсАТ, ммоль/л | М±m

Медіана

ДІме | 0,31±0,07

0,3

0,26-0,34 | 0,37±0,19

0,27

0,25-0,29 | 0,29±0,09

0,27

0,25-0,29 | АлАТ, ммоль/л | М±m

Медіана

ДІме | 0,46±0,18

0,5*

0,4-0,6 | 0,41±0,18

0,3

0,24-0,3 6 | 0,35±0,12

0,3

0,26-0,34 | Гамма-ГТФ, ммоль/л

М±m

Медіана

ДІме | 105,76±30,01

98*

89,55-106,45 | 92,89±27,9

98*

90,1-105,9 | 84,5±24,4

82

75,6-88,4 | Альбумін сироватки крові, г/л | М±m

Медіана

ДІме | 35,36±3,65

35*

33,34-36,66 | 41,15±5,07

38*

37,32-39,68 | 46,2±4,24

44

42,3-45,7 | Фібриноген,

г/л | М±m

Медіана

ДІме | 2,2±0,41

2,1*

1,89-2,31 | 2,66±0,59

2,4*

2,23-2,57 | 3,21±0,56

3,4

3,11-3,69 | Примітка: * – достовірність відмінностей з показниками групи порівняння.

Отже, проява цитолітичного синдрому у даних пацієнтів представлена у вигляді мембранної дисфункции печінкових клітин, яка не змінює глибинні структури гепатоцитів, враховуючи відсутність змін з боку активності АсАТ (Аряев М.Л. та ін., 1992).

Аналіз показників білоксинтизуючої функції печінки виявив значне зниження сироваткового альбуміну і фібриногену у новонароджених дітей з неонатальною гіпербілірубінемією, що свідчить про наявність гепатодепресивного синдрому, основною причиною якого є маточно-плацентарна недостатність і порушення дозрівання функціональної активності печінки під впливом чисельних негативних перинатальных факторів, одним із яких можна вважати внутрішньоутробну інфікованість вірусами герпесу.

Наявність холестатичних явищ у дітей з груп спостереження підтверджено достовірним підвищенням рівня лужної фосфатази в крові. Так, у дітей першої та другої групи рівень медіани показників лужної фосфатази склав відповідно 389 і 320 ммоль/л, проти 254,7 ммоль/л – у групі порівняння (р<0,05). Синдром холестазу також характеризувався достовірно більшими значеннями медіани рівней холестерину крові в групах: 4,3 ммоль/л – у першій групі і 4,8 ммоль/л – у другій групі, проти 3,6 ммоль/л – у групі порівняння.

Однією з причин розвитку холестазу у новонароджених дітей є порушення моторики кишечнику, внаслідок вегето-вісцеральних розладів, характерних для енцефалопатії, а потім – при’єднанням дисбиозу. Дане положення підтверджується більш частим (у 2 рази) виявленням умовно-патогенної флори в посівах калу у дітей з ознаками гіпербілірубінемії.

Для вивчення результатів проведеної терапії серед дітей основної групи були сформовані дві підгрупи, які складали внутрішньоутробно інфіковані та неінфіковані: 1-а (38 дітей) – одержували комплекс, що включав ентеросгель з жовчогінним препаратом і пробіотиком; 2-а підгрупа (36 дітей) – одержували наступну терапію: інфузію 5% розчину глюкози, ессенціале, жовчогіний препарат, пробіотик. Всім дітям з синдромом гіпербілірубінемії проводили фототерапію. Діти першої підгрупи одержували ентеросгель із розрахунку 2-4 г/кг на добу 3 рази в день між прийомами їжі.

Результати аналізу проведеної терапії показали, що у немовлят першої підгрупи, які одержували комплекс патогенетичної терапії, клінічні прояви жовтяниці значно зменшувалися до 3-го дня від початку терапії (3,2±0,24 дні) і повністю зникали до 5–6 дня (4,6±0,34 дні), у другій підгрупі ці показники складали 4,6±0,65 дні (p<0,05) і 6,48±0,28 дня відповідно (p<0,05). Значно нижчі показники медіани загального білірубіну в крові дітей першої групи на 6–7 день від початку лікування, свідчили про більш швидке виведення білірубіну з організму дітей, які одержували комплекс патогенетической терапії. Так, у групі пацієнтів на тлі застосування ентеросгелю показник становив 57,63±17,7 мкмоль/л, а у групі порівняння – 70±20,36 мкмоль/л. Медіана показників прямого білірубіну після терапії була відповідно 23,44 мкмоль/л та 27,02 мкмоль/л. Вірогідно нижче була і медіана показників непрямого білірубіну у пацієнтів першої підгрупи (30,8 мкмоль/л проти 44,25 мкмоль/л, р<0,05). Значне зниження непрямого білірубіну у дітей першої підгрупи можна пояснити перериванням ентерогепатичної циркуляції пігменту, шляхом адсорбції і швидкого виведення його з організму.

У немовлят першої підгрупи до 6–7 дня від початку терапії значно зменшилися прояви холестатичного синдрому. Так, медіана показників рівня лужної фосфатази у дітей першої підгрупи склала 173,0 ммоль/л, проти 277,0 ммоль/л – у дітей другої підгрупи (р<0,05). Рівень ЛДГ у пацієнтів першої підгрупи також був нижче, ніж у дітей другої підгрупи: 460 ммоль/л проти 587ммоль/л відповідно (р<0,05).

Зниження біохімічних проявів холестатического синдрому у немовлят першої групи супроводжувалося значним поліпшенням моторики шлунково-кишкового тракту, що проявлялося більш швидким зникненням здуття живота і зригувань у цих дітей.

Позитивний ефект комплексної терапії в значній мірі обумовлений застосуванням ентеросгелю, який здатний зменшувати токсичне і метаболічне навантаження на печінку, видаляючи з організму токсини та їхні метаболіти, ксенобіотики, продукти метаболізму фармпрепаратів, тим самим полегшуючи роботу гепатоцитів на тлі внутрішньоутробної інфекції. Зв’язуючи патогенну флору і її токсини, препарат сприяє також усуненню симптомів дисбактеріозу кишечнику. При цьому, на відміну від інших ентеросорбентів, препарат не ушкоджує слизову оболонку шлунка і кишечника, не накопичується в організмі і не має протипоказань, що особливо важливо для застосування у дітей раннього віку і немовлят.

Динаміка показників активності ферментів, що характеризують цитолітичний синдром, була позитивною в обох групах. Рівні АсАТ, АлАТ і гамма-ГТФ до кінця першого тижня терапії вірогідно не відрізнялися в обох групах. Також однаковою до кінця першого тижня терапії була і білоксинтитична функція печінки в спостережуваних дітей, рівні сироваткового білка і фібриногену в крові до цього часу вірогідно не відрізнялися.

Більш швидке зникнення жовтяниці і клінічних проявів дискінезії шлунково-кишкового тракту у дітей, які одержували патогенетичну терапію, дозволило скоротити термін перебування їх в стаціонарі. Так медіана показників тривалості перебування в стаціонарі дітей першої групи склала 11 ліжко-днів, у другій групі – 14,4 ліжко-днів (р<0,05).

Таким чином, отримані результати, стосовно оцінки ефективності терапії гіпербілірубінемії у доношених дітей в неонатальному періоді, свідчать про перевагу патогенетично спрямованого терапевтичного комплексу, який дозволяє швидко перервати ентерогепатичну циркуляцію білірубіну, відновити функціональну активність шлунково-кишкового тракту, значно знизити холестатичні явища з відновленням моторики кишечнику.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації проведено теоретичне узагальнення патогенетических аспектів розвитку неонатальної гіпербілірубінемії у доношених новонароджених і запропонований практичний напрямок рішення наукової задачі по оптимізації лікування даної патології в неонатальному періоді.

2. Встановлено, що доношені діти, у яких в неонатальному періоді розвилася гіпербілірубінемія, в 100% випадків народилися від матерів з високим перинатальным ризиком, що характеризувався високою частотою виявлення загрози переривання вагітності (60,%), хронічної фетоплацентарної недостатності (48%), наявністю гострих інфекційних захворювань під час вагітності (36%) і обтяженим репродуктивним анамнезом, у вигляді викиднів і штучного переривання вагітності.

3. Показано, що в 34,6% випадках доношені немовлята з вираженою неонатальною гіпербілірубінемією перинатально інфіковані вірусами сімейства Herpesviridae.

4. Доведено, що основним патогенетическим аспектом розвитку жовтяниці в доношених немовлят була затримка дозрівання функціональної активності печінки, виражений гепатодепресивний і холестатичний синдроми, які проявлялися пригніченням білоксинтезуючої, ферментативної і детоксикаційної функції цього органу, а також дискінетичними порушеннями з боку шлунково-кишкового тракту з підвищеною ентерогепатичною циркуляцією білірубіну у дітей в періоді новонародженості.

5. Виявлено, що в доношених новонароджених з неонатальною гіпербілірубінемією, внутрішньоутробно інфікованих вірусами сімейства Herpesviridae, у 2 рази частіше зустрічалася внутрішньоутробна гіпотрофія, у 3 рази частіше – внутрішньошлуночкові крововиливи, відмічалося більш глибоке ураження клітин печінки з розвитком цитолітичного, гепатодепресивного і холестатичного синдромів.

6. Патогенетично обґрунтоване включення в комплексну терапію неонатальної гіпербілірубінемії у доношених новонароджених препаратів, що сприяють перериванню ентерогепатичної циркуляції білірубіна, усуненню холестазу і відновленню моторики кишечнику. Призначення ентеросгелю в сполученні з жовчогінними препаратами і пробиотиками сприяє швидкому усуненню гіпербілірубінемії та відновленню функції шлунково-кишкового тракту, що дозволяє скоротити обсяг інфузійної терапії і перебування дітей у відділенні патології новонароджених.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Враховуючи значну поширеність серед новонароджених внутрішньоутробної інфікованості вірусами сімейства Herpesviridae і з метою профілактики тяжких перинатальних ускладнень (розвиток внутрішньоутробної гіпотрофії, внутрішньошлуночкових крововиливів, ураження печінки та гіпербілірубінемії) рекомендується на етапі планування вагітності проводити обстеження і лікування даної інфекції у майбутніх матерів.

2. Новонародженим з вираженою неонатальною гіпербілірубінемією необхідно проводити обстеження на наявність антигену вірусів сімейства Herpesviridae.

3. В терапію доношених новонароджених з неонатальними гіпербілірубінеміями доцільно включення ентеросгелю в сполученні з жовчогінними препаратами і пробиотиками. Даний комплекс сприяє перериванню ентерогепатичної циркуляції білірубіну, усуває холестаз і відновлює моторику кишечника, сприяючи швидкому усуненню гіпербілірубінемії та відновленню функцій шлунково-кишкового тракту, що дозволяє скоротити перебування дітей у відділенні патології новонароджених.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Аналіз перинатального онтогенезу у доношених новонароджених з синдромом гіпербілірубінемії // Актуальні проблеми сучасної медицини. – 2003. – №3. – С. 89-91.

2. Эффективность патогенетической терапии гипербилирубинемии у доношенных детей в неонатальном периоде // Світ медицини та біології. – 2005. – №1. – С 98-103.

3. Патогенетичні аспекти розвитку кон’югаційної гіпербілірубінемії у новонароджених дітей // Вісник наукових досліджень. – 2005. – № 3. – С. 41-43 (співавт. Траверсе Г.М.). Здобувач проводив клінічне обстеження, статистичну обробку даних та їх аналіз.

4. Особенности функциональной активности печени в неонатальном периоде у детей с внутриутробным инфицированием вирусами герпеса // Врачебная практика. – 2005. – № 3. – С. 9-12 (співавт. Траверсе Г.М.). Здобувач проводив клінічне обстеження, статистичну обробку даних та їх аналіз, підбір літературних джерел, підготовку матеріалів до друку.

5. Патогенетические аспекты реабилитации новорожденных детей с неонатальными конъюгационными желтухами разной этиологии // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції “Актуальні питання медичної реабілітації дітей та підлітків”. – 2005. – С. 43 (співавт. Траверсе Г.М.). Автор збирав фактичний матеріал, проводив узагальнення даних, підготовку матеріалу до друку.

6. Патогенетичні аспекти терапії кон’югаційних жовтяниць різної етіології у доношених новонароджених // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2005. – № 3. – С. 46-47 (співавт. Траверсе Г.М.). Здобувач проводив клінічне обстеження новонароджених, аналіз клінічних даних, підготовку матеріалу до друку.

7. Анализ перинатального онтогенеза у новорожденных с синдромом гипербилирубинемии // Матеріали науково-практичної конференції “Актуальні проблеми організації медичної допомоги новонародженим”. – Київ. – 2003. – С. 77-78 (співавт. Траверсе Г.М., Калюжка Е.А.). Дисертантом проведено статистичну обробку даних, їх аналіз.

8. Роль внутрішньоутробної герпетичної інфекції у розвитку геморагічних пошкоджень мозку та функції печінки у новонароджених // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції “Актуальні питання профілактики ранньої інвалідизації дітей на сучасному етапі розвитку медицини”. – Полтава. – 2004. – С. 18-19 (співавт. Калюжка О.О.). Здобувач проводив обстеження немовлят, аналіз клінічних даних, підготовку матеріалу до друку.

АНОТАЦІЯ

Мухаммед Х.Х. Альнаххаль. “Етіопатогенетичні аспекти негемолітичної жовтяниці доношених новонароджених та шляхи оптимізації її лікування”. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – Педіатрія. – Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, Харків, 2006.

Дисертація присвячена проблемі підвищення ефективності профілактики і лікування гіпербілірубінемії у доношених немовлят в неонатальному періоді. Аналіз результатів обстеження дітей показав, що патологічна жовтяниця часто діагностується на тлі внутрішньоутробного інфікування плода вірусами сімейства Herpesviridae.

Доведено, що основним патогенетичним аспектом розвитку жовтяниці у немовлят була затримка дозрівання функціональної активності печінки, виражений гепатодепресивний і холестатичний синдроми, а також наявність дискінетичних порушень з боку шлунково-кишкового тракту з підвищенням ентерогепатичної циркуляції білірубіну. Патогенетично обґрунтовано включення в комплекс терапії энтеросгелю у сполученні з жовчогінними препаратами і пробіотиками, що сприяє швидкому усуненню гіпербілірубінемії, дозволяє скоротити обсяг інфузійної терапії і перебування дітей у відділенні патології новонароджених.

Ключові слова: новонародженні діти, негемолітична гіпербілірубінемія, внутрішньоутробне інфікування.

АННОТАЦИЯ

Мухаммед Х.Х. Альнаххаль. “Этиопатогенетические аспекты негемолитической желтухи доношенных новорожденных и пути оптимизации ее лечения”. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 – Педиатрия. – Харьковская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины, Харьков, 2006.

Диссертация посвящена решению научной задачи по усовершенствованию методов диагностики и повышению эффективности лечения гипербилирубинемии у доношенных новорожденных в неонатальном периоде на основе изучения и анализа патогенетических механизмов данной патологии.

Проведено клиническое наблюдение и комплексное обследование в динамике неонатального периода 98 новорожденных. Основную группу составили 78 доношенных новорожденных с выраженным синдромом негемолитической гипербилирубинемии. В зависимости от наличия инфицированности вирусами герпеса 1-го и 2-го типа, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейн-Бара, пациенты разделялись на группы: 1 группа (25 детей) – внутриутробно инфицированные, 2 группа (53 ребенка) – инфицированности указанными выше вирусами не выявлено. В группу сравнения вошли 20 доношенных детей без признаков желтухи и с отрицательными показателями на наличие инфицированности изучаемыми вирусами.

На основании результатов проведенных исследований показано, что у новорожденных с развившейся гипербилирубинемией в неонатальном периоде отмечается высокая инфицированность матерей во время беременности как хроническими инфекциями, так и острыми вирусными инфекциями. Доказано, что в 34,6% случаев у доношенных новорожденных с выраженной желтухой в неонатальном периоде происходит внутриутробное инфицирование вирусами семейства Herpesviridae. Установлено, что внутриутробное инфицирование вирусами простого герпеса в антенатальном периоде проявляется патологией течения беременности у матери с выраженной манифестацией угрозы прерывания беременности, ведет к задержке физического развития и функционального созревания ряда систем плода, нарушению адаптации новорожденного в раннем неонатальном периоде с развитием внутричерепных кровоизлияний, гипербилирубинемии и вегетовисцеральных расстройств ЦНС.

Частота встречаемости внутрижелудочковых кровоизлияний у детей, инфицированных вирусами семейства Herpesviridae (72% и 25,9%) значительно превышает таковую в группе сравнения (5%, р<0,05). В 44% случаях у детей первой группы была отмечена внутриутробная гипотрофия по гипопластическому типу, у детей второй группы гипотрофия отмечена в 28% случаях и в группе сравнения – в 20% случаев.

У детей с внутриутробной инфицированностью вирусами герпеса установлено значительное повышение уровня АлАТ, гамма-ГТФ и отсутствие изменений со стороны активности АсАТ. Анализ показателей белковосинтетической функции печени показал значительное снижение сывороточного альбумина и фибриногена у детей с гипербилирубинемией. Показано, что основными патогенетическими аспектами развития негемолитической гипербилирубинемии у доношенных новорожденных являются холестатический (с достоверным повышением уровня щелочной фосфатазы в крови) и гепатодепрессивный синдромы с нарушением белковосинтетической функции печени, а также усилением энтерогепатической циркуляции билирубина и развитием дискинетических проявлений со стороны кишечника. У детей с перинатальным инфицированием вирусами простого герпеса присоединяется цитолитический синдром с более глубокой депрессией белковосинтетической функции печени.

Автором патогенетически обоснована и показана эффективность включения в комплексную терапию неонатальной гипербилирубинемии у доношенных новорожденных препаратов, способствующих прерыванию энтерогепатической циркуляции билирубина, устранению холестаза и восстановлению моторики кишечника. Назначение комплекса, включающего энтеросгель в сочетании с желчегонными препаратами и пробиотиками способствует быстрому устранению негемолитической гипербилирубинемии и восстановлению функции желудочно-кишечного тракта, что позволяет сократить объем инфузионной терапии и пребывание детей в отделении патологии новорожденных.

Ключевые слова: новорожденные дети, негемолитическая гипербилирубинемия, внутриутробное инфицирование.

ANNOTATION

Mohammed H.H. Alnahhal. Ethiopathogenetic aspects of nonhemolytic jaundice development in mature infants and the ways of its treatment optimization. – A manuscript.

Dissertation for the candidate of medical science degree in speciality 14.01.10 – Pediatrics. – Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education of HM of Ukraine, Kharkiv, 2006.

The thesis is devoted to the scientific problem solution of the increasing the efficacy of the prevention and treatment of hyperbilirubinemia in mature newborns in neonatal period. The examination results analysis of mature infants with apparent hyperbilirubinemia in the dynamics of the neonatal period has shown that in 34,6% cases the pathologic jaundice is occurred against the background of the fetus intrauterine infection with viruses of the Herpesviridae family. In the antenatal period it becomes apparent with the pathology of mother’s pregnancy with the evident manifestation of the premature delivery threat, physical growth and development, and functional maturing retardation of a number of systems in a fetus.

The author has pathogenetically confirmed and shown the efficacy of the inclusion of those medications, which promote the enterohepatic bilirubin circulation interruption, cholestasis elimination and intestinal motility rehabilitation, in the complex therapy of the neonatal hyperbilirubinemia in mature newborns. The administration of the complex which includes enterosgel in combination with cholagogic agents and probiotics promotes the rapid nonhemolytic hyperbilirubinemia elimination and gastrointestinal function rehabilitation, which allows to reduce the infusion therapy extent and the hospital stay in the department of newborns pathology.

Key words: newborns, nonhemolytic hyperbilirubinemia, intrauterine infection.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АлАТ – аланінамінотрансфераза

АсАТ – аспартатамінотрансфераза

ВШК – внутрішньошлуночкові крововиливи

Гамма-ГТФ – гаммо-глютамінтрансфіраза

ДІ – дов. інтервал

ЛДГ – лактатдегідрогеназа

ПЛР – полімеразна ланцюгова реакція

СЕК – субепендимальні крововиливи

ЦНС – центральна нервова система