МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ?Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

АЖІМІ МУХАМЕД СОФ?ЄН БЕН АЛІ

УДК 616.248-053.2-08:616.233

НЕСПЕЦИФІЧНА РЕАКТИВНIСТЬ БРОНХІВ НА ФОНІ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛІКУВАННЯ ДІТЕЙ З БРОНХІАЛЬНОЮ АСТМОЮ

14.01.10- педіатрія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Одеса - 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Буковинському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Безруков Леонід Олексійович, Буковинський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри педіатрії та дитячих інфекційних хвороб

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Беш Леся Василівна, Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, професор кафедри факультетської та шпитальної педіатрії;

доктор медичних наук, професор Кравченко Лілія Григорівна, Одеський державний медичний університет МОЗ України , професор кафедри факультетської педіатрії.

Провідна установа :

Харківський державний медичний університет МОЗ України, кафедра факультетської педіатрії, м.Харків.

Захист дисертації відбудеться „_24_”__січня_2007 року о _13_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.02 в Одеському державному медичному університеті за адресою: 65082 м.Одеса, Валіховський пров., 2.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Одеського державного медичного університету за адресою: 65082 м.Одеса, Валіховський пров., 3.

Автореферат розісланий „__22__”__грудня_2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

к. мед. н., доцент Стоєва Т.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Бронхіальна астма відноситься до найбільш розповсюджених хронічних захворювань дитячого віку, яке попри значний прогрес у розумінні механізмів її розвитку, продовжує викликати численні медико-соціальні проблеми. Розповсюдженість цієї патології в дитячій популяції різних країн складає від 4% до 35% та не має тенденції до зниження (Ласиця О.І.,2005, Балаболкин И.И.,2006, GINA 2002). Це захворювання не тільки знижує якість життя хворих та їх соціальну адаптацію, але повсякчас служить причиною інвалідизації, а у ряді випадків – смерті (Kips J.C.,2001). Сучасні методи лікування дозволили суттєво покращити основні компоненти якості життя та скоротити частоту госпіталізації хворих, але не змогли досягти вірогідного зниження рівня смертності та підвищення ефективності медичного обслуговування дітей з тяжкою формою захворювання (Ревякина В.А.,2005). Слід також визнати, що профілактика бронхіальної астми, побудована з урахуванням досягнень наукової алергології, скоріше вражає своєю низькою ефективністю, ніж окремими досягненнями. Відмічені слабкі сторони сучасних лікувально-профілактичних комплексів, що представлені у вигляді узгоджувальних протоколів та рекомендацій, мабуть, багато в чому залежать від різних варіантів бронхіальної астми та різноманітних фенотипів хворих (Martinez F.O.et al,1998, Огородова Л.М.,2003). Це вимагає індивідуального підходу до лікування хворих на бронхіальну астму, більш делікатному, ніж це визначається доволі ригідною клініко-інструментальною класифікацією цього захворювання (Robertson C.F.,2002). З цієї позиції, комплексне урахування показників гіперсприйнятливості дихальних шляхів, атопії та характеру запалення, котрі багато в чому визначають поліморфізм бронхіальної астми, може вважатися перспективним щодо вдосконалення індивідуальних лікувально-профілактичних заходів, які представляють актуальну задачу наукової та практичної педіатрії.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи (НДР) кафедри педіатрії та дитячих інфекційних хвороб Буковинського державного медичного університету (БДМУ) на тему: „Особливості бронхіальної астми у дітей раннього віку” (реєстраційний номер 0102U004229). Роль автора полягає у вивченні гіперсприйнятливості дихальних шляхів у хворих на бронхіальну астму шляхом використання спірографічних проб із серійним розведенням гістаміну (РС20Н) і оцінки реакції бронхів на фізичне навантаження та інгаляцію в2-агоністів (показник лабільності бронхів – ПЛБ). Окрім того, автором проаналізовано показники атопії та характеру запалення у обстежених хворих. На підставі одержаних даних запропоновані індивідуалізовані лікувально-профілактичні заходи та оцінена їх ефективність.

Мета дослідження. Оптимізувати лікування дітей, хворих на бронхіальну астму, шляхом вивчення комплексу показників неспецифічної реактивності бронхів, атопічної реактивності та алергійного запалення у позанападному періоді та стані стійкого клінічного благополуччя.

Завдання дослідження:

1. Провести обстеження у дітей, хворих на бронхіальну астму, та оцінити результати спірографічної проби з фізичним навантаженням та інгаляцією в2-агоністу за показником лабільності бронхів.

2. Оцінити показники гіперсприйнятливості бронхів з використанням інгаляційної проби з серійно розведеним гістаміном (РС20Н) у дітей, які хворі на бронхіальну астму.

3. Визначити показники атопії у дітей, хворих на бронхіальну астму.

4. Дослідити метаболічну активність нейтрофілів та еозинофілів крові як показників алергійного запалення у пацієнтів із бронхіальною астмою.

5. Визначити показники діагностичної цінності та ризику результатів комплексного обстеження дітей у виявленні тяжкості захворювання.

6. На підставі результатів комплексного обстеження розробити диференційовані лікувально-профілактичні заходи дітям, хворим на бронхіальну астму, та провести оцінку їх ефективності за динамікою клінічних показників.

Об’єкт дослідження: особливості гіперсприйнятливості дихальних шляхів, атопії та характер запальної реакції у дітей шкільного віку, хворих на бронхіальну астму.

Предмет дослідження: діагностична та прогностична цінність показників атопії, гіперсприйнятливості дихальних шляхів та характеру запальної реакції, дослідження та оцінка ефективності індивідуалізованих лікувально-профілактичних комплексів.

Методи дослідження: загальноклінічні, імунологічні, алергологічні, інструментальні, цитохімічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів

У роботі вперше проведено комплексну оцінку показників неспецифічної реактивності бронхів різного калібру на інгаляції гістаміну та фізичне навантаження, а також лабільності дихальних шляхів із урахуванням виразності їх обструкції та дилатації.

Доведено вперше, що вказані прояви гіперсприйнятливості бронхів володіють неоднаковою діагностичною та прогностичною цінністю.

Вперше показано, що одночасна оцінка неспецифічної реактивності бронхів на підставі інгаляційних проб та фізичного навантаження підвищує діагностичну цінність тестів стосовно оцінки тяжкості бронхіальної астми (Деклараційний патент на корисну модель № 11466 від 15.12.2005 р., бюл. № 12).

Уперше, з позицій клінічної епідеміології, проведено оцінку ефективності комплексного протизапального лікування у періоді ремісії та загострення бронхіальної астми.

У роботі вперше створено математичну модель неспецифічної реактивності дихальних шляхів із метою корекції запальної компоненти.

Практичне значення отриманих результатів.

На підставі комплексної оцінки гіперсприйнятливості бронхів та характеру запалення, запропоновано індекс тяжкості захворювання, який дозволяє ефективніше проводити базисну терапію бронхіальної астми.

Наведена діагностична цінність використаних спірографічних тестів у хворих дозволила ефективніше лікувати дітей, хворих на бронхіальну астму в періоді загострення та ремісії.

На підставі комплексного обстеження хворих на бронхіальну астму запропонований спосіб оцінки тяжкості захворювання, який дозволяє точніше оцінити тяжкість захворювання для обґрунтування активності протизапального лікування. Цей тест оцінки тяжкості бронхіальної астми у дітей внесено до Державного реєстру галузевих нововведень випуск 24-26 (№ 121/25/06 К 2006).

Особистий внесок автора. Дисертаційна робота є особистою працею автора. Здобувачем самостійно опрацьовані дані літератури з проблеми, що вивчалася, обрана тема науково-дослідницької роботи, визначені мета та задачі дослідження, розроблені програма та методологія дослідження. Самостійно проведене дослідження гіперсприйнятливості бронхів у дітей методом РС20Н та шляхом оцінки лабільності бронхів у відповідь на фізичне навантаження та інгаляцію в2-агоністу. Автором проведено курацію обстежених хворих та самостійно вивчено чутливість шкіри до основних груп алергенів. Здобувачем створена комп’ютерна база даних, проведений їх статистичний аналіз, на підставі якого підготовлені до друку всі наукові праці, написані розділи дисертації, сформульовані висновки і розроблені практичні рекомендації, забезпечене їх впровадження в практику охорони здоров’я України.

Апробація результатів дисертації. Основні положення, висновки та практичні рекомендації доповідались та обговорювались на 11-му з?їзді педіатрів України “Актуальні проблеми педіатрії на сучасному етапі” (Київ, 2005); Х Конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (Чернівці-Київ-Чикаго, 2004 ); Всеукраїнській науково-практичній конференції “Особливості бронхіальної астми у дітей раннього віку (проблеми супутньої патології)” (Чернівці, 2004 ); 85 підсумковій науковій конференції, присвяченій 60-річчю БДМА “Актуальні питання клінічної та експериментальної медицини” (Чернівці, 2004); 86-ій підсумковій науковій конференції Буковинської державної медичної академії (Чернівці, 2005); Всеукраїнській науково-практичній конференції “Проблеми діагностики, профілактики та лікування екзогенних та ендогенних інтоксикацій” (Чернівці, 2004); Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми ведення тяжкохворих дітей у стаціонарі” (Чернівці, 2005); науково-практичній конференції, присвяченій 25-річчю створення кафедри дитячих і підліткових захворювань КМАПО ім. П.Л.Шупика (Київ, 2005); Ювілейному VIII з?їзді Всеукраїнського Лікарського Товариства, присвяченому 15-річчю організації (Івано-Франківськ, 2005); Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання дитячої алергології” (Запоріжжя, 2005); ІІ Міжнародній медико-фармацевтичній конференції студентів і молодих вчених, 79-му щорічному науковому форумі студентів і молодих вчених (Чернівці, 2005).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 13 наукових праць, з них 5 статей (у тому числі 4 одноосібні) у фахових журналах та збірниках, рекомендованих ВАК України,

6 тез доповідей у матеріалах науково-практичних конференцій, конгресів та з’їздів різного рівня, отримано 1 деклараційний патент на винахід, оформлено 1 нововведення до галузевого реєстру нововведень.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена на 183 сторінках машинопису і складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, 2 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів і висновків, списку використаної літератури, який містить 282 джерела на 25 сторінках. Робота ілюстрована 30 таблицями і 10 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених задач обстежено 111 хворих шкільного віку з верифікованою у процесі диспансерного нагляду бронхіальною астмою. Серед пацієнтів було 85,6% хлопчиків і тільки 14,4% - дівчаток. Середній вік обстежених хворих становив 12,4 роки (95% ДІ 11,9-13,0). Середня тривалість хвороби склала 6,3 роки (95% ДІ 5,6-7,0). У вибраній когорті дітей 75 (67,6%) хворих обстежувалися в стаціонарі, у зв’язку із загостренням захворювання, а 36 (32,4%) знаходилися в стадії стійкої ремісії.

Відмічено, що 38 хворих (34,2%) у процесі диспансерного нагляду отримували глюкокортикостероїдну терапію або у вигляді інгаляційних препаратів з метою профілактики нападів, або як компонент дезобструктивної терапії в періоді загострення. 73 дитини, тобто 65,8% пацієнтів, не одержували глюкокортикостероїдів системної дії в періоді загострення, або вони використовувалися виключно ситуаційно (упродовж 2-3 тижнів) в періоді ремісії.

Серед обстежених хворих із персистуючою астмою легка форма захворювання верифікована у 19 хворих (17,1%), середньотяжка – у 51 хворого (45,9%), а тяжке персистуюче захворювання відмічене в 41 дитини (37%).

Дизайн дослідження передбачав загальний аналіз результатів комплексного клініко-інструментального дослідження у всій когорті обраних хворих, проведення його у клінічних групах порівняння, сформованих із урахуванням періоду захворювання та його тяжкості, з наступним вивченням взаємозв’язку одержаних результатів та побудови математичної моделі тяжкості захворювання та гіперсприйнятливості бронхів до гістаміну. Основні компоненти даного аналізу в подальшому використовувалися як для визначення тяжкості бронхіальної астми, так і для обґрунтування індивідуалізованих лікувально-профілактичних заходів.

Неспецифічна гіперреактивність бронхів визначалася за допомогою фармакологічної інгаляційної провокаційної проби з гістаміном (РС20Н) (Juniper E.F., Cockcroft D.W.,1994) та реакції бронхів на фізичне навантаження з урахуванням максимального їх розширення після інгаляції сальбутамолу (Haby M.M., 1994) з обчисленням показника лабільності бронхів (ПЛБ). При аналізі одержаних результатів вказаних провокаційних проб здійснювалася якісна оцінка кривої „потік-об’єм”, а також визначався характер дозозалежної відповіді на гістамін (ДЗВ) та дозозалежної кривої (ДЗК), що, в цілому, непрямо відображували гіперреактивність бронхів. Поряд із цим, при оцінці тяжкості бронхіальної астми, проведена порівняльна оцінка діагностичної цінності запропонованого нами індексу тяжкості (ІТ) з індексом тяжкості астми (ІТА), що, згідно з даними літератури, володіє високою чутливістю у виявленні групи хворих на „тяжку” астму [Lee P., 2001].

У жодного з обстежених хворих не виникало побічної реакції, яка потребувала би медикаментозної терапії чи погіршила би стан пацієнта.

Для оцінки показників імунітету та метаболічної активності еозинофілів і нейтрофілів гранулоцитів крові, нами використаний каскад тестів, що включав визначення кількісного складу Т-лімфоцитів та їх субпопуляцій (як методом розеткоутворення, так і з використанням моноклональних антитіл – CD), проведення гістохімічних реакцій з нітросинім тетразолієм нейтрофільних та еозинофільних лейкоцитів крові, визначення фагоцитарної активності вказаних лейкоцитів та фагоцитарного числа, оцінку вмісту в сироватці крові загального імуноглобуліну Е методом ІФА та інтерлейкіну-4, активність загального комплементу за 50%-вим гемолізом та вміст циркулюючих імунних комплексів у сироватці крові методом преципітації в ПЕГ-6000. Імуноглобуліни класів A,G,M визначалися методом радіальної імунодифузії за Mancini G. et al. (1965).

Всі дослідження проводилися в сертифікованих лабораторіях із використанням реактивів, що мали сертифікати фірм-виробників або дозвіл Державного фармакологічного комітету України. Вся апаратура, задіяна в комплексному обстеженні, пройшла своєчасний метрологічний контроль.

Отримані результати аналізувалися з використанням параметричних і непараметричних методів обчислення, а також з позицій клінічної епідеміології з урахуванням їх діагностичної цінності та показників ризику [Greenberg R.S., 1995]. Математичний „образ” тяжкості захворювання, представлений у вигляді констеляційної діагностичної таблиці, створеної з використанням інформативних та діагностичних коефіцієнтів за Кульбаком [Гублер Е.В.,1978]. Усі дослідження проводилися з урахуванням біоетики та основних положень GCP ICH.

Результати дослідження та їх обговорення. Аналіз клініко-анамнестичних даних у загальній групі хворих дозволив виявити певні особливості перебігу бронхіальної астми. Так, серед пацієнтів переважали діти, що були першими в родині (55,8%), та тільки 8 з них (7,2%) були третіми чи четвертими в сімї (P<0,01). Серед них діти з низькою масою тіла (менше 2500 г) склали лише 2,3%, а хворі з масою тіла більше 3500 г – 38,7% (P<0,01). Це пояснювали тим, що перші діти в родинах рідше стикаються з інфекціями, і тому в них не відбувається перемикання імуновідповіді Т-хелперів ІІ порядку та Т-хелпери І порядку.

На штучному вигодовуванні знаходилося тільки 13 хворих (17,8%), а 54,8% пацієнтів отримували природне вигодовування. Більше ніж у половини дітей (63,5%) у ранньому віці спостерігалися клінічні прояви ексудативно-катарального діатезу, що можна було розглядати як початок „атопічного маршу”. Цьому, можливо, сприяло і те, що 69 дітей (62,2%) народилися в квітні-жовтні, коли в повітрі спостерігається підвищена кількість рослинного пилку.

Ці індивідуальні особливості поряд із впливом зазначених факторів зовнішнього середовища, вірогідно, призвели до того, що в дітей зі спадковою схильністю до алергійних захворювань, що спостерігалася в 46% випадків, формувалася бронхіальна астма. Особливо часто атопічні захворювання успадковувалися за родоводом матері (60,8%), і тільки у 16 хворих (31,4%) дітей зі спадковою схильністю атопія успадковувалася за родоводом батька.

Тригерними факторами загострення бронхіальної астми в 52,2% випадків виступали специфічні стимули зовнішнього середовища самостійно, або в комбінації з неспецифічними факторами. Тільки у 24,3% дітей напади провокувалися неспецифічними факторами (P<0,01).

У всіх хворих напад бронхіальної астми перебігав за класичним типом, без підвищення температури тіла. У клінічній картині приступу переважали прояви дифузної бронхіальної обструкції (76% дітей), і тільки у 18 хворих (24%) спостерігалися зміни, що визначалися як „інтоксикаційний синдром”.

При аналізі результатів провокаційної інгаляційної проби з гістаміном відмічено, що майже в половини дітей (47,7%) виявлено високу чутливість до цього фармакологічного препарату (РС20Н менше 0,5 мг/мл). Помірна чутливість до гістаміну (РС20Н 0,5-2,0 мг/мл) реєструвалася в 28% спостережень, а чутливість до інгаляцій розчину гістаміну в концентрації більше 2,0 мг/мл - лише у 24,3% дітей. Тільки у 2 хворих вдихання розчину гістаміну в концентрації, що перевищувала дискримінаційну дозу (10 мг/мл), що відрізняє їх від здорових дітей, не викликала падіння ФОВ1 на 20% та більше.

Якісний аналіз кривої „потік-об’єм” при проведенні інгаляційної провокаційної проби з гістаміном дав підстави вважати, що цей доволі трудомісткий процес, з клінічної точки зору, не володіє додатковою інформацією стосовно результатів, встановлених за ФОВ1. Тому при проведенні популяційних досліджень щодо оцінки гіперреактивності дихальних шляхів слід орієнтуватися на результати ФОВ1. Одержані результати, засновані на оцінці кореляційного зв’язку чутливості до гістаміну бронхів різного калібру, свідчили, що найбільша бронхоконстрикція відбувається на рівні крупних бронхів та найменшого калібру, що слід використовувати при проведенні інгаляційної терапії бронхорозширюючими препаратами.

Аналіз ДЗВ показав, що в середньому в обстежених хворих вона склала (7,04±0,4) ум.од. У кожної другої дитини спостерігалася виражена ДЗВ (більше 10 умов.од.) на інгаляції гістаміну, і тільки у 1/3 пацієнтів вона становила менше 5 ум.од.

Середня величина ДЗК у популяції обстежених дітей склала 8,97 ум.од. (мінімальне значення 0,07 ум.од., максимальне – 145,6 ум.од.). Тільки у 28,3% дітей спостерігалася виражена гіперреактивна відповідь на інгаляції гістаміну.

Оскільки між показниками ДЗВ та ДЗК спостерігався міцний корелятивний зв’язок (R=0,8, P<0,01) при частих розбіжностях в абсолютних величинах, можна припустити, що ці показники відображують різні механізми порушення прохідності бронхів, і тому при аналізі результатів РС20Н їх доцільно використовувати разом. При цьому ДЗВ відображує схильність до швидкого наростання обструкції бронхів від моменту її виникнення, а ДЗК – ступінь цієї обструкції. Між гіперсприйнятливістю бронхів до гістаміну (РС20Н) та їх гіперреактивністю існував міцний негативний вірогідний зв’язок (R=-0,98, P<0,01).

Аналіз значень ПЛБ, який склав у середньому (22,9±1,6)% (95% ДІ 19,7-26,1%), показав, що низька лабільність дихальних шляхів (менше 15%) відмічалася у 36% дітей, а висока (більше 30%) – у 22,6% спостережень. Чутливість даного тесту у виявленні хворих на бронхіальну астму становила 64%, що було суттєво нижче за пробу РС20Н, де вона дорівнювала 98%.

Якісний аналіз кривої „потік-об’єм” показав, що найбільші показники лабільності бронхів спостерігалися на рівні дрібних дихальних шляхів та на ділянці кривої максимальної об?ємної швидкості (МОШ)25-75. Це дало підстави припустити, що чутливість бронхів до гістаміну та фізичного навантаження має різні механізми та топіку виникнення бронхоспазму, а тому при обстеженні хворих їх доцільно використовувати в комплексі.

Аналіз індексів бронхоспазму (ІБС) та бронходиляції (ІБД), які, в цілому, визначають ПЛБ, дав підстави вважати, що в більшості випадків їх використання, як діагностичного тесту, супроводжується широкою зоною сумнівних та негативних результатів. Так, негативні величини ІБС, що відображувало розширення бронхів після фізичного навантаження, спостерігалися в 2,7% випадків, а сумнівні результати тесту визначалися в 62,2% спостережень. При оцінці ІБД відмічено, що в 15,3% після інгаляції сальбутамолу спостерігалося погіршення бронхіальної прохідності, а у 64% дітей результати тесту були сумнівними. Це дало підстави для припущення, що оцінка ІБД та ІБС володіє низькою чутливістю, що склало відповідно 36% та 37,8%.

Одержані результати оцінки реактивності бронхів у обстежених хворих дають підстави вважати, що РС20Н є більш чутливим у хворих на бронхіальну астму, ніж тест з фізичним навантаженням. Оскільки ці тести відображають різні механізми виникнення бронхоспазму, їх слід використовувати в комплексі, даючи оцінку з клінічної точки зору.

Результати загальноклінічного дослідження в когорті хворих на бронхіальну астму дали підстави вважати, що найбільш характерною особливістю аналізу периферійної крові є підвищений вміст еозинофілів та лімфоцитів. Аналіз показників клітинного імунітету показав підвищення вмісту в крові субпопуляцій Т-лімфоцитів, функція яких асоціювала з хелперною. Така тенденція зберігалася як при використанні тесту розеткоутворення, так і моноклональних антитіл. При різних абсолютних показниках ці тести, в цілому, відображували вказану вище закономірність.

Відмічено, що в частини хворих відбувалася стимуляція та виснаження киснезалежного резерву еозинофільних або нейтрофільних лейкоцитів крові. Це давало підстави припустити різні механізми запалення в дихальних шляхах у обстежених хворих. Про це непрямо свідчило зниження індексу стимуляції нейтрофільних гранулоцитів крові у середньому до 1,6 умов.од. у обстежених дітей при його середній величині в популяції здорових дітей 2,5 умов.од. Індекс стимуляції еозинофілів у обстежених хворих в середньому склав 1,16 умов.од., а в популяції здорових дітей – 1,8 умов.од. Між показниками киснезалежного метаболізму нейтрофільних та еозинофільних гранулоцитів крові існував слабкий вірогідний зв’язок (R=0,3, P=0,03), що передбачало їх різну дольову участь у розвиткові бронхіальної астми.

При оцінці ступеня атопії, що визначалася за результатами позитивних шкірних проб з небактеріальними алергенами, відмічено, що високий рівень атопічно зміненої реактивності виявлений у 65,5% дітей, а слабка виразність ступеня атопії - тільки у 22,4% пацієнтів. В жодного з обстежених хворих не виявлено негативних шкірних проб з небактеріальними алергенами.

Такий високий ступінь атопії в обстежених дітей передбачав підвищення в сироватці крові вмісту загального IgE, що в середньому склав 585,7 МО/мл (при популяційній нормі за даними виробника 120 МО/мл). Рівень загального IgE у сироватці крові нижче популяційної норми відмічений лише в 19,7% спостережень, а чотириразове її перевищення – у 69% випадків. Встановлений помірний кореляційний зв’язок (R=0,5, P=0,003) результатів шкірних проб з рівнем даного імуноглобуліну в сироватці крові. Цікаво відмітити, що при високому рівні вмісту загального IgE в сироватці крові та шкірної чутливості до небактеріальних алергенів, концентрація ІЛ-4 в сироватці крові склала в середньому 24,9 пкг/мл при віковій нормі 20 пкг/мл. Це дало підстави вважати, що синтез специфічних та загального IgE, мабуть, контролюється не тільки ІЛ-4, але й іншими, неврахованими механізмами.

Дослідження кореляційних зв’язків показників комплексного клініко-лабораторного та інструментального дослідження показало, що між показниками підвищеної реактивності бронхів, атопії, алергізації організму (за даними вмісту в крові загального IgE та ІЛ-4), метаболічною активністю нейтрофільних і еозинофільних лейкоцитів та станом гуморального імунітету не встановлено високого вірогідного кореляційного зв’язку. Це передбачало, що в загальному патологічному процесі вони діють у вигляді єдиної „мережі” зі зміною тих її „чарунок”, які є найбільш задіяними в патогенезі бронхіальної астми.

Це послужило підґрунтям для створення математичної моделі тяжкості бронхіальної астми та приступу, а також підвищеної чутливості дихальних шляхів до гістаміну. У цілому, компоненти цих моделей підтвердили наведене вище припущення та дали підстави вважати, що для складання індивідуалізованих лікувально-профілактичних заходів необхідно використовувати весь комплекс проведених досліджень, розглядаючи їх як додатковий стосовно клініки.

Порівнюючи три клінічні групи хворих, що сформовані хворими з легким, середньотяжким та тяжким перебігом захворювання, відмічено, що з посиленням тяжкості захворювання підвищується вірогідність успадкування атопії за родоводом батька та клінічних проявів атопічного дерматиту в ранньому віці, особливо за відсутності природного вигодовування. У цих дітей відмічалася зростаюча чутливість до гістаміну за даними тесту РС20Н та збільшення лабільності бронхів, з урахуванням їх індексу лабільності. Так, при легкому ступені захворювання середні значення РС20Н склали 4,5 мг/мл, середньотяжкій – 1,2 мг/мл та тяжкій – 0,4 мг/мл (І:ІІ:ІІІ<0,05). При легкому ступені персистування бронхіальної астми ПЛБ становив 17,3% в середньому, а при тяжкій персистуючій астмі - 29,0% (P<0,05).

Особливо чіткі дискримінантні величини різних ступенів тяжкості бронхіальної астми виявлені при аналізі ДЗВ та ДЗК. Так, при легкому перебігу персистуючої бронхіальної астми ДЗВ склала 5,05 ум.од, а ДЗК – 1,16 ум.од. При середньотяжкій персистуючій астмі ці показники відповідно становили 6,1 ум.од. та 3,6 ум.од., а при тяжкій – 9,1 ум.од. та 19,7 ум.од. (РІ:ІІ:ІІІ<0,05).

Імунологічні показники не мали вірогідної чіткої відмінності у хворих із різним ступенем тяжкості бронхіальної астми. Все ж отримані результати давали підстави вважати, що в дітей з тяжким перебігом бронхіальної астми спостерігалося підвищення вмісту Т-хелперної субпопуляції Т-лімфоцитів та виснаження киснезалежного метаболізму еозинофільних гранулоцитів крові.

Комплексне обстеження дітей у періоді стійкої ремісії не дозволило виявити суттєвих відмінностей за показниками підвищеної реактивності бронхів. Це передбачало або відсутність ефективного протизапального контролю в процесі диспансерного нагляду, або переважання загальних механізмів гіперреактивності як в періоді ремісії, так і загострення. Побудова математичної моделі підвищеної чутливості бронхів до гістаміну в періоді ремісії та в післянападному періоді частково підтвердила це припущення. Аналіз структури цієї моделі дозволив вважати, що в періоді стійкої ремісії гіперчутливість бронхів переважно визначається активацією еозинофільних лейкоцитів крові, а в періоді загострення – як нейтрофільних, так і еозинофільних гранулоцитів.

У цілому аналіз результатів комплексного обстеження дозволив припустити, що їх можна використати для вирішення прикладних клінічних задач при медичному обслуговуванні хворих на бронхіальну астму дітей. Зокрема, нами визначена діагностична цінність та показники ризику виявлення легкої та тяжкої персистуючої бронхіальної астми як варіантів, що потребують мінімального та максимального використання контролюючої терапії. Діагностична цінність показників РС20Н у верифікації тяжкості захворювання представлена у таблиці 1.

Таблиця 1

Діагностична цінність результатів РС20Н

для виявленні легкої та тяжкої персистуючої бронхіальної астми

Показники | Діагностична цінність, %

Чутливість | Специфічність | ППЦ | НПЦ

Легка (РС20Н>5 мг/мл)32 | 98 | 94 | 59

Тяжка (РС20Н<0,5мг/мл)71 | 75 | 74 | 72

За умови значення РС20Н>5 мг/мл відносний ризик наявності легкої персистуючої бронхіальної астми становив 2,3 (95% ДІ 0,6-9,3), а співвідношення шансів – 23,1 (95% ДІ 5,3-99,5). При значеннях РС20Н<0,5мг/мл вказані показники клініко-епідеміологічного ризику наявності тяжкої персистуючої бронхіальної астми відповідно склали 2,7 (95% ДІ 1,8-3,8) та 7,4 (95% ДІ 3,9-13,7).

На підставі ранжування діагностичної та прогностичної значущості окремих результатів лабораторно-інструментального дослідження створений математичний „образ” легкої та тяжкої бронхіальної астми, наведений у вигляді діагностичної констеляційної таблиці. Аналіз діагностичних коефіцієнтів цієї таблиці та їх інформаційної значущості показав, що найбільшим значенням у верифікації легкої і тяжкої персистуючої бронхіальної астми мають наявність або відсутність вказівок на природний характер вигодовування, прояви ексудативно-катарального діатезу та обтяженість алергологічного анамнезу за родоводом батька чи матері. Найбільшою інформаційною цінністю в цьому відношенні володіли показники гіперсприйнятливості бронхів до гістаміну з урахуванням характеру дозозалежної відповіді та дозозалежної кривої. Значно менше інформаційне навантаження мав показник лабільності бронхів, особливо при виділенні легкої персистуючої бронхіальної астми. Серед імунологічних показників діагностичне значення у виявленні вказаного ступеня захворювання мали імунорегуляторний індекс, індекс стимуляції еозинофільних і нейтрофільних гранулоцитів крові, а також вміст у крові ІЛ-4 та імуноглобуліну Е у субпорогових концентраціях або таких, що значно перевищують популяційну норму.

Аналіз результатів комплексного обстеження дозволив обґрунтувати індивідуалізовані лікувально-профілактичні комплекси дітям у періоді ремісії та тактику дезобструктивної терапії приступу бронхіальної астми. Базис індивідуально скорегованих лікувально-профілактичних комплексів склали рекомендації GINA-2002, які доповнювалися лікувальними та профілактичними рекомендаціями, заснованими на показниках гіперреактивності бронхів, атопії, імунологічного дисбалансу та характеру активації нейтрофільних та еозинофільних гранулоцитів крові як ефекторних клітин запального процесу в бронхах.

Аналіз ефективності запропонованих індивідуалізованих лікувально-профілактичних комплексів дозволив відмітити їх переваги перед загальними рекомендаціями GINA-2002 та її наступних версій. Так, при середній тривалості спостереження за цими хворими 8,6 місяця відмічено, що в дітей, які використовували запропоноване лікування, зменшилася частота та тяжкість нападів, що знайшло відображення в зменшенні випадків звертання дітей до лікаря через погіршення стану, а також випадків госпіталізації та звертання за швидкою медичною допомогою. Ефективність індивідуалізованих лікувальних заходів під час нападу бронхіальної астми оцінювалася з урахуванням клінічних ознак обструкції бронхів (в балах) упродовж перших 7 днів лікування.

Показники ефективності індивідуалізованих лікувально-профілактичних заходів у вигляді зниження абсолютного (ЗАР) та відносного (ЗВР) ризику з урахуванням мінімальної кількості хворих для отримання позитивного результату (МКХ) наведені у таблиці 2.

Таблиця 2

Показники ефективності індивідуалізованих лікувально-профілактичних заходів

Період захворювання | ЗАР,% | ЗВР, % | МКХ

Ремісія | 18 | 60 | 5,5 (95%ДІ 3,4-7,2)

Нападний період | 30 | 50 | 3,3 (95% ДІ 1,3-7,8)

Одержані дані дають підстави вважати, що використання індивідуалізованих лікувально-профілактичних комплексів у хворих на бронхіальну астму, складених у відповідності до діагностичної цінності одержаних результатів комплексного обстеження, є більш ефективним як стосовно зниження атрибутивного, так і відносного ризику збереження тяжкості захворювання чи нападу. Окрім того, враховуючи кількість хворих, яку слід пролікувати для отримання позитивного результату, можна стверджувати, що ці комплекси володіють достатнім ступенем відтворюваності.

У роботі показано також, що нетривалі курси використання інгаляційних глюкокортикостероїдів (менше 2 місяців) у періоді ремісії та одноразове призначення системних кортикостероїдів при загостренні суттєво не впливають на вивчені нами показники гіперреактивності бронхів, атопії та метаболічну активність нейтрофільних і еозинофільних гранулоцитів крові як ефекторних клітин запалення в бронхах. У зв’язку з цим, при призначенні інгаляційних кортикостероїдів у комплексі базисної терапії необхідно орієнтуватися на триваліше лікування, а використання системних кортикостероїдів при лікуванні нападу обмежити виключно особливими ситуаціями, до яких можна віднести астматичний статус, недавню відміну системних кортикостероїдів при тривалому їх використанні.

Висновки

У дисертаційній роботі наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення актуального завдання сучасної педіатрії по оптимізації лікування дітей, хворих на бронхіальну астму, на підставі вивчення комплексу показників неспецифічної реактивності бронхів, атопічної реактивності та алергійного запалення.

1. Низька лабільність бронхів (менше 15%) у відповідь на дозоване фізичне навантаження та інгаляцію сальбутамолу відмічена у (36,0±4,6)% дітей, помірна (15-29%) – у (41,4±4,7)% випадків, а висока (більше 30%) – у (22,6±4,0)% спостережень.

2. При проведенні інгаляційної провокаційної проби з гістаміном (РС20Н), яка суттєво не відрізнялась у період ремісії та після нападу, високий ступінь гіперсприйнятливості до гістаміну (менше 0,5мг/мл) виявлений у (47,7±4,8)% дітей, помірна гіперчутливість (0,5-2,0 мг/мл) – у (28,0±4,3)% хворих, а відносно низька (більше 2,0 мг/мл) – у (24,3±4,2)% спостережень. Чутливість тесту в хворих на бронхіальну астму дітей становила 98%.

3. Виразні показники атопії відмічалися у (65,5±6,2)% дітей, а низькі - тільки у (22,4±5,5)% спостережень, що співпадало з частотою маргінально високих (69,0±5,1)% та низьких (19,7±4,7)% показників вмісту загального IgE в сироватці крові обстежених дітей, проте не інтерлейкіну-4.

4. Виснаження киснезалежного метаболізму нейтрофільних гранулоцитів крові у вигляді дворазового зниження показника індексу стимуляції, за даними НСТ-тесту, відмічене в (19,3±3,8)% дітей з бронхіальною астмою, а еозинофільних лейкоцитів крові - у (46,8±4,8)%. При цьому, у хворих в періоді ремісії спостерігається переважне пригнічення киснезалежної мікробіцидності еозинофілів крові, а у післянападному періоді – як нейтрофільних, так і еозинофільних гранулоцитів.

5. Для легкої персистуючої бронхіальної астми в дітей шкільного віку є характерною низька чутливість бронхів до гістаміну (специфічність 98%, позитивна передбачувана цінність 94%), а для тяжкої – висока гіперсприйнятливість (чутливість 71%, специфічність 75%), особливо за рахунок гіперреактивності дихальних шляхів (специфічність 96%, позитивна передбачувана цінність 82%). Виражена лабільність бронхів (індекс лабільності більше 30%) відображує наявність тяжкої персистуючої бронхіальної астми з чутливістю тесту 86% та позитивною передбачуваною цінністю 60%, а для запропонованого нами індексу тяжкості ці показники відповідно склали 94,3% та 76,9%.

6. Використання індивідуалізованих лікувально-профілактичних заходів хворим на бронхіальну астму дітям у періоді ремісії знижує атрибутивний ризик тяжкості захворювання на 18%, відносний ризик на 60%, а під час лікування нападів астми на 3-й день госпіталізації ці показники відповідно становили 30% та 50%. Короткотривалі курси (менше 2 місяців) інгаляційних кортикостероїдів та одноразове введення в нападному періоді системних глюкокортикостероїдів не впливає позитивно на показники гіперреактивності бронхів та імунологічно змінену реактивність організму.

ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Софьян Б.А. Ажими Сравнительная характеристика методов выявления гиперреактивности бронхов у детей// Буковинський медичний вісник.- 2004.- Т.8, №3.- С. 121-124.

2. Ажімі Мухамед Соф?єн Б.А. Гіперреактивність бронхів у дітей, хворих на бронхіальну астму (імунологічна характеристика, клінічне значення)// Запорожский медицинский журнал.- 2005.- №5 (32).- С. 107-108.

3. Соф?єн Б.А.Ажімі Виявлення неспецифічної гіперреактивності бронхів у дітей за допомогою індексу лабільності бронхів// Одеський медичний журнал.- 2004.- №6 (86).- С.78-80.

4. Софьян Б.А.Ажими Диагностические возможности спирографических методов выявления гиперреактивности бронхов у детей в оценке тяжести течения бронхиальной астмы// Клінічна та експериментальна патологія.- 2005.- Т.4, №2.- С. 89-93.

5. Безруков Л.А., Софьян Б.А.Ажими Диагностическая ценность методов выявления неспецифической гиперреактивности бронхов у детей// Современная педиатрия.- 2005.- №3 (8).- С. 127-129. Особистий внесок дисертанта: літературний пошук, підбір хворих, статистична обробка отриманих даних, їх аналіз та узагальнення.

6. UA, Деклараційний патент № 11466, МПК7: А61В5/00, G01N33/53, А61Р11/06. “Спосіб виявлення тяжкого персистуючого перебігу бронхіальної астми у дітей шкільного віку” /Ажімі Мухамед Софьєн (Туніс), Прунчак С.І., Колоскова О.К., Власик Л.І. (Україна). – БДМУ. – Опубл. 15.12.2005. - Бюл. № 12. Заявка № u200507086 від 18.07.2005. Особистий внесок дисертанта: підбір хворих, опрацювання методик дослідження.

7. Ажими Мухамед Софьян. Показатели неспецифической гиперреактивности бронхов у детей школьного возраста с бронхиальной астмой// Актуальні проблеми педіатрії на сучасному етапі: Матеріали 11-го з?їзду педіатрів України. - Київ, 2004. – С. 218.

8. Ажімі Соф?ян Б.А. Діагностичні можливості спірографічних методів у виявленні бронхіальної астми у дітей// Х Конгрес Світової Федерації Українських лікарських товариств. - Чернівці-Київ-Чикаго, 2004.- С. 173.

9. Ажими Софьян Б.А. Выявление повышенной неспецифической реактивности бронхов методом РС20Н// Особливості бронхіальної астми у дітей раннього віку (проблеми супутньої патології): Матеріали науково-практичної конференції. - Чернівці, 2004.- С. 4-5.С20Н

10. Соф?єн Ажімі Мухамед. Чи відображує неспецифічна гіперреактивність бронхів тяжкість перебігу бронхіальної астми в дітей?// Ювілейний VIII з?їзд ВУЛТ (Всеукраїнського Лікарського Товариства), присвяченої 15-річчю організації (1990-2005 рр.).- м.Івано-Франківськ, 2005.- К., 2005.- С.56-57.

11. Діагностична цінність показників метаболічної активності еозинофільних гранулоцитів крові у дітей раннього та дошкільного віку, хворих на бронхіальну астму на тлі харчової алергії/ Е.В. Юрчишена, О.К.Колоскова, Ажімі Мухамед Софьян та співавт./ Метаболічні розлади у дітей та підлітків: діагностика, профілактика, лікування: Матеріали науково-практичної конференції, присвяченої 25-річчю створення кафедри дитячих і підліткових захворювань КМАПО ім. П.Л.Шупика.- К., 2005.- С. 91. Особистий внесок дисертанта: проведено інформаційний пошук, набір клінічного матеріалу та статистичну обробку отриманих даних, їх аналіз і узагальнення.

12. Ажими Софьян (Тунис). Значение показателей неспецифической гиперреактивности бронхов в выборе активности стартовой дезобструктивной терапии у детей с приступом бронхиальной астмы// Актуальні проблеми ведення тяжкохворих дітей у стаціонарі: Матеріали науково-практичної конференції з мiжнародною участю. – Чернівці, 2005.- С. 73-75.

13. Виявлення тяжкого персистуючого перебігу бронхіальної астми у дітей шкільного віку. Автори – Ажімі Мухамед Соф?єн, Колоскова О.К., Прунчак С.І., Власик Л.І. – Реєстр Галузевих нововведень. - № 121/25/06. - К., 2006. - С. 86.

АНОТАЦІЯ

Ажімі Мухамед Соф?єн Бен Алі. Неспецифічна реактивність бронхів на фоні медикаментозного лікування дітей з бронхіальною астмою. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – педіатрія. – Одеський державний медичний університет МОЗ України. – Одеса, 2006.

Вивчення у 111 хворих на бронхіальну астму показників гіперсприйнятливості дихальних шляхів, атопії та характеру запального процесу в позанападному періоді та стані ремісії показало їх характерні особливості в пацієнтів із різним ступенем тяжкості захворювання. На підставі цього визначена діагностична цінність та показники ризику результатів бронхоспровокаційних проб з гістаміном (РС20Н) та фізичним навантаженням із наступною інгаляцією сальбутамолу для верифікації легкої і тяжкої персистуючої бронхіальної астми. На підставі багатофакторного аналізу розроблена математична модель тяжкого персистуючого перебігу бронхіальної астми та запропонований спосіб його виявлення для оптимізації лікування цих хворих.

Результати комплексного обстеження використані для обгрунтування індивідуалізованих лікувально-профілактичних заходів у хворих у періоді ремісії та під час нападу, а їх ефективність оцінена за зниженням абсолютного та відносного ризиків з урахуванням мінімальної кількості хворих, яку слід пролікувати для одержання позитивного результату.

Ключові слова: діти, бронхіальна астма, гіперсприйнятливість бронхів, атопія, діагностика, лікування.

АННОТАЦИЯ

Ажими Мухамед Софьен Бен Али. Неспецифическая реактивность бронхов на фоне медикаментозного лечения детей с бронхиальной астмой. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 – педиатрия. – Одесский государственный медицинский университет МЗ Украины. – Одесса, 2006.

Проведено комплексное обследование 111 детей школьного возраста, больных бронхиальной астмой. Изучалась гипервосприимчивость бронхов с учётом их чувствительности к серийному разведению гистамина (РС20Н) и физической нагрузке с последующим вычислением показателя лабильности бронхов (ПЛБ). Всем детям проведено комплексное иммунологическое и аллергологическое исследование.

Среди обследованных больных с персистирующей астмой легкая форма верифицирована у 19 детей (17,1%), среднетяжелая – у 51 пациента (45,9%), а тяжелое персистирующее заболевание отмечено у 41 ребенка (37%). У 46% детей выявлена наследственная предрасположенность к аллергическим заболеваниям, а у 63,5% пациентов развитию бронхиальной астмы предшествовал атопический дерматит.

При анализе результатов бронхопровокационной пробы с гистамином высокая чувствительность бронхов к нему (РС20Н <0,5 мг/мл) выявлена у 47,7% детей, умеренная чувствительность (РС20Н от 0,5 до 2 мг/мл) регистрировалась в 28% случаев, а чувствительность к концентрации гистамину более 2 мг/мл отмечена только в 24,3% случаев. Чувствительность РС20Н составила 98%,

Анализ значений ПЛБ, которые в среднем у обследованных больных составили 22,9%, показал, что низкая лабильность бронхов (меньше 15%) отмечалась у 36% детей, а высокая (больше 30%) – у 22,6% пациентов. Чувствительность этого теста составила 64%.

Использование показателей РС20Н > 5 мг/мл позволяет выявить легкую форму персистирующей бронхиальной астмы с чувствительностью теста 32%, специфичностью 98% при соотношении шансов 23,1 (95% ДИ 5,3-99,5). Показатель РС20Н < 0,5 мг/мл дает возможность диагностировать тяжелую персистирующую бронхиальную астму с чувствительностью теста 71% и специфичностью 75% при соотношении шансов 7,4 (95% ДИ 3,9-13,7). ПЛБ в этом отношении не обладает достаточной диагностической ценностью и достоверно не свидетельствует о риске наличия легкой или тяжелой персистирующей бронхиальной астмы.

На основании результатов комплексного обследования детей с бронхиальной