КАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ

імені Л.В. ГРОМАШЕВСЬКОГО

БОНДАРЕНКО АНАСТАСІЯ ВАЛЕРІЇВНА

УДК 616.832.9-002-053.2-06-072.5

ВІКОВІ ОСОБЛИВОСТІ МЕНІНГІТІВ У ДІТЕЙ

(ЕПІДЕМІОЛОГІЯ, ЕТІОЛОГІЯ, КЛІНІКА,

ДИФЕРЕНЦІЙНА ДІАГНОСТИКА)

14.01.13 – інфекційні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі дитячих інфекційних хвороб та дитячої імунології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України.

Науковий керівник – доктор медичних наук, професор

Чернишова Людмила Іванівна,

Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України,

завідувач кафедри дитячих інфекційних хвороб та дитячої імунології

Офіційні опоненти:

октор медичних наук, професор Крамарєв Сергій Олександрович, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри дитячих інфекційних хвороб

октор медичних наук, професор Незгода Ірина Іванівна, Вінницький національний медичний університет імені М.І. Пирогова, кафедра дитячих інфекційних хвороб

Провідна установа:

Харківський державний медичний університет МОЗ України

ахист відбудеться “16“ березня 2006 року о 1000 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.614.01 при Інституті епідеміології та інфекційних хвороб імені Л.В. Громашевського АМН України (01015, м. Київ, вул. Січневого повстання, 23)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту епідеміології та інфекційних хвороб імені Л.В. Громашевського АМН України (03038, м. Київ, вул. М. Амосова, 5)

Автореферат розіслано “14” лютого 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат мед. наук В.В. Кононенко

АГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. ктуальність менінгітів у дітей зумовлена тяжкістю перебігу та можливими несприятливими наслідками цього захворювання (Крамарєв С.О., 1999; Богадєльніков І.В., 2002). У випадку пізнього розпізнавання хвороби і несвоєчасного призначення адекватного лікування навіть на сьогоднішній день прогноз залишається серйозним.

Частота гнійних менінгітів у дітей та їх етіологія в наш час є предметом посиленого вивчення у багатьох країнах із-за можливості активної профілактики менінгітів, викликаних окремими збудниками. Поки недоступна ефективна специфічна профілактика, рання і адекватна терапія є єдиним засобом зниження летальності і ускладнень, яка можлива лише за умови своєчасної діагностики захворювання і знання етіологічної структури менінгітів у дітей різного віку.

а взаємозв’язок між віком дитини та кількістю несприятливих наслідків вказували багато дослідників (Hailu M., Muhe L., 2001, Bruce M.G., Rosenstein N.E., 2001, Baraff L.J., Lee S.I., 1993, Anderson V., 2004). Це може бути зумовлене в тому числі складнощами ранньої діагностики захворювання в окремих вікових групах, що диктує необхідність більш детального вивчення особливостей маніфестації менінгіту у дітей різного віку та розробки клінічних критеріїв ранньої діагностики в залежності від віку.

воєчасна диференційна діагностика асептичного і бактеріального менінгітів є необхідною через можливість серйозних наслідків останнього. Рутинні методи дослідження ліквору не завжди в перші години захворювання можуть дати уявлення про його природу – бактеріальна, вірусна чи інша. Поряд із традиційними методами дослідження в останні роки все більшу увагу дослідників привертають зміни рівнів медіаторів імунної відповіді при розвитку інфекційного процесу (Jacobs R.F., Tabor D.R., 1990, Tsao N., Chang W., 2002, Шунько Є.Є., Катоніна С.П.,1999, Володин Н.Н., Дегтярева М.В., 1999). При менінгітах такі роботи були виконані в незначній кількості.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до основного плану науково-ослідної роботи кафедри дитячих інфекційних хвороб та дитячої імунології Київської медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика “Вікові особливості менінгітів та станів, клінічно подібних до менінгіту, у дітей” (Державний реєстраційний номер 0102U000994), а також в рамках проекту МОЗ України по Hib-інфекції за підтримки міжнародної неурядової організації РАТН.

Мета дослідження: покращити якість діагностики менінгітів у дітей на підставі вивчення вікових особливостей клінічного перебігу менінгітів та захворювань, що перебігають із явищами менінгізму, їхньої етіологічної структури і окремих імунологічних показників.

відповідності з метою дослідження були поставлені наступні завдання:

1.

2.

3.

4.

5.

Об’єкт дослідження: діти різного віку (від народження до 14 років), що поступали до стаціонару з підозрою на менінгіт.

Предмет дослідження: етіологія гнійних менінгітів у дітей різного віку, частота менінгітів та станів, що можуть вимагати диференційного діагнозу з менінгітом, їх клінічні прояви, лабораторні показники при гнійних та серозних менінгітах.

Методи дослідження: епідеміологічні, клінічні, лабораторні та мікробіологічні методи із збагаченням поживних середовищ факторами росту, визначенням антигену збудника методами латекс-аглютинації і полімеразної ланцюгової реакції. Визначення концентрації інтерлейкіну-6, фактора некрозу пухлин та першого розчинного рецептора до фактора некрозу пухлин здійснювалось методом ІФА з використанням моноклональних антитіл.

Наукова новизна одержаних результатів. результаті вперше проведеного на популяційному рівні епідеміологічного дослідження менінгітів у дітей до 5-річного віку (охоплені всі діти до 5 років, що проживають у місті Києві, які поступали до стаціонарів міста із підозрою на менінгіт) з використанням сучасних бактеріологічних методів уточнена етіологія гнійних менінгітів у дітей різного віку. Вперше на популяційному рівні отримані дані про захворюваність на гнійні менінгіти та їх етіологічну структуру у дітей до 5-річного віку. Отримані нові дані про частоту менінгітів, викликаних такими збудниками як пневмокок та Hib, з використанням сучасних методів бактеріологічного дослідження у найбільш вразливої для цих збудників вікової категорії - дітей до 5-річного віку.

Конкретизовані чутливість і специфічність симптомів менінгіту у дітей в окремих вікових групах, що дозволило сформулювати критерії підозрілого на менінгіт випадку у різних вікових групах.

На основі аналізу медичної документації у всіх лікувальних закладах, де можлива госпіталізація дітей з менінгітом, уточнений спектр захворювань, що можуть вимагати диференційного діагнозу з менінгітом, у дітей різного віку та визначена частота їх стрічання у дітей до 5-річного віку. Вперше визначене співвідношення цих захворювань до менінгіту власне у різних вікових групах. роведене порівняння частоти та поєднання між собою симптомів менінгіту у дітей при менінгіті і при захворюваннях, що мали спільні з менінгітом симптоми, у дітей різного віку: суттєвих відмінностей у дітей віком до 1 року не було, в інших вікових групах вони виявлялися рідко.

Встановлено, що концентрації фактора некрозу пухлин, його розчинного рецептора та інтерлейкіну-6 у спинномозковій рідині при менінгітах у дітей підвищуються лише при бактеріальній природі запалення, тому можуть служити додатковими факторами розшифровки етіології менінгіту, особливо при негативному результаті бактеріологічного дослідження.

Автором вперше показаний зв’зок між затримкою санації спинномозкової рідини і наростанням концентрації в ній першого розчинного рецептора до фактора некрозу пухлин.

Практичне значення отриманих результатів. а підставі проведеного епідеміологічного дослідження показано, що пік захворюваності на менінгіт і летальності від нього припадає на вік до 1 року, що диктує необхідність високої настороженості щодо цього захворювання у дітей першого року життя, особливо враховуючи значний відсоток несприятливих наслідків у даній віковій групі.

Переважання в етіології менінгітів періоду новонародженості грампозитивних мікроорганізмів зумовлює призначення антибіотиків широкого спектру дії з переважною дією на грампозитивні бактерії. Збереження чутливості менінгокока, пневмокока і гемофільної палички до цефалоспоринів третього покоління в наших умовах виправдовує використання цих антибіотиків як стартової емпіричної терапії, зважаючи на те, що ці збудники складають від 80 до 100% всіх підтверджених бактеріальних менінгітів у віці старше 1 місяця. Уточнення даних про етіологію гнійних менінгітів може бути корисним при розгляді питання про вакцинацію дітей проти менінгокока, пневмокока та H. іnfluenzae b.

На підставі детального вивчення клінічної маніфестації менінгітів у дітей різного віку запропоновані критерії підозрілого на менінгіт випадку в залежності від віку.

лінічні симптоми менінгіту та їх поєднання практично не відрізнялись у дітей до 1 року життя з наявністю цього захворювання і при аналогічній клінічній картині, де дослідження ліквору не показало запалення мозкових оболонок, в інших вікових групах суттєві відмінності виявлялися рідко. Це доводить необхідність проведення спинномозкової пункції у всіх підозрілих випадках для уточнення діагнозу.

бґрунтовано можливість використання визначення концентрації інтерлейкіну-6 та фактора некрозу пухлин, а також його першого розчинного рецептора для диференційної діагностики менінгітів, прогнозування перебігу захворювання.

Впровадження результатів дослідження. Результати проведених досліджень впроваджені у практику інфекційного відділення, відділення реанімації, патології новонароджених, реанімації новонароджених Київської міської дитячої клінічної лікарні №1 та використовуються у навчальному процесі на кафедрі дитячих інфекційних хвороб та дитячої імунології КМАПО ім. П.Л. Шупика. За результатами роботи складений і виданий інформаційний лист ”Критерії ранньої діагностики бактеріальних менінгітів у дітей в залежності від віку” (Київ, 2004), який розповсюджено МОЗ України у всі обласні управління охорони здоров’я для використання у практиці.

Особистий внесок дисертанта. Внесок автора в отримані наукові результати є основним і складається з аналізу вітчизняної та зарубіжної літератури з обраної проблеми, патентного пошуку, проведення епіднагляду за випадками менінгітів та підозрілих на менінгіт випадків, перегляду медичної документації, розробки плану об’єктивного обстеження хворих із підозрою на менінгіт. Здобувачем особисто здійснювалось спостереження за хворими із менінгітом та хворими, у яких при люмбальній пункції не виявлено запальних змін в лікворі. Автор безпосередньо брала участь в організації і контролі за проведенням бактеріологічних досліджень. Був організований забір, зберігання та транспортування зразків спинномозкової рідини для проведення ПЛР, дослідження рівнів цитокінів. Самостійно проведений аналіз, узагальнення та статистична обробка результатів дослідження, підготовка наукових даних до публікації.

Апробація результатів дисертації. Фрагменти теоретичних та практичних положень дисертації доповідались на III та IV Всеукраїнських науково-практичних конференціях “Питання імунології в педіатрії” (Київ, 2003; Львів, 2004), VII Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання педіатрії” (Київ, 2005). Основні результати і висновки роботи заслухані й обговорені на засіданні апробаційної ради педіатричного факультету КМАПО ім. П.Л. Шупика.

Публікації. Основні положення дисертаційного дослідження викладені у вигляді 9 наукових робіт. Із них шість статей, які опубліковані у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, дві публікації в тезах науково-практичних конференцій, один інформаційний лист.

Структура та обсяг дисертаційної роботи. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, розділу матеріалів і методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, заключної частини, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Текст роботи викладено на 179 сторінках. Робота проілюстрована 31 таблицею, 10 рисунками. Список літератури включає 275 джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Для виконання поставлених задач уло проведене епідеміологічне дослідження на базі КМДКІЛ, КМДКЛ№1, КМДКЛ№2, “Охматдит” (тобто куди могли потрапляти діти з підозрою на менінгіт), що складалось з двох етапів – ретроспективного (1999р.), під час якого переглянуто 17890 записів медичної документації, та проспективного (2002-2004 рр.), під час якого всього обстежено 718 дітей. Детально клінічна симптоматика проаналізована у 249 хворих різного віку, що поступили з підозрою на менінгіт на базі КМДКІЛ та КМДКЛ№1. Для підтвердження діагнозу менінгіту використовувались результати спинномозкової пункції, що включали клінічне, біохімічне та бактеріологічне дослідження ліквору.

Визначення випадків (підозрілий на менінгіт випадок, можливий менінгіт, вірогідний бактеріальний менінгіт) здійснювалось згідно протоколів ВООЗ для епідеміологічного нагляду за бактеріальними менінгітами. Для більш повного виявлення випадків гнійного менінгіту у 1999 році до уваги брались також діти, що померли від різноманітних причин за досліджуваний період і протоколи їх патологоанатомічного дослідження.

Умови культивування і поживні середовища для виділення збудника дещо відрізнялись від таких, що традиційно використовуються у вітчизняних лабораторіях: робота передбачала бактеріоскопічне дослідження, посів на двофазне середовище і шоколадний агар, збагачений PolyVitex, факторами росту. Одночасно ліквор вивчали на наявність специфічних антигенів менінгококів серогруп А, В, С, пневмокока та H. influenzae типу b (Hib) в тесті латекс-аглютинації (ЛА), потім зразки ліквору додатково досліджувалися за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Підтвердженим випадок бактеріального менінгіту вважався при виділенні чистої культури збудника із спинномозкової рідини або крові при наявності запальних змін у лікворі, або при виявленні антигену збудника у спинномозковій рідині методом ЛА або ПЛР.

Ранні симптоми початку захворювання визначались шляхом опитування батьків і хворого, огляду на момент надходження до стаціонару, фізикального обстеження, записів медичної документації при наявності догоспітального етапу (лікарів швидкої допомоги, дільничих педіатрів, лікарів іншого стаціонару). Для аналізу клінічної картини захворювання у різних вікових групах обстежені діти були поділені на вікові групи за М.П. Гундобіним (1906), дані наведені в табл. 1. і табл. 2.

Таблиця 1

озподіл хворих на менінгіт за статтю і віком

Стать | 0-1 міс | 1-12 міс | 1-3 років | 3-7 років | 7-14 років

хлопчики | 21 (65,6 %) | 23 (67,6%) | 15 (65,2%) | 19 (67,8 %) | 25 (67,6 %)

дівчата | 11 (34,4 %) | 11 (32,4%) | 8 (34,8%) | 9 (32,3 %) | 12 (32,4 %)

разом | 32 (100 %) | 34 (100%) | 23 (100%) | 28 (100 %) | 37 (100%)

32 менінгітів у періоді новонародженості було 27 гнійних і 5 серозних. У всіх дітей грудного віку (від 1 до 12 місяців) і у дітей від 1 до 3 років, що були під спостереженням, менінгіти були гнійні. Серед дітей від 3 до 7 років 23 мали гнійний і 5 серозний менінгіт. З 37 менінгітів, що спостерігались у дітей від 7 до 14 років, 22 було гнійних і 15 серозних. Етіологія гнійних була розшифрована у 73,6% випадків.

ісля аналізу клінічної маніфестації менінгіту у дітей різного віку, було проведене порівняння частоти і характеру поєднання симптомів між хворими на менінгіт та дітьми, що поступили з підозрою на менінгіт, в яких при дослідженні ліквору запальних змін виявлено не було, у відповідних вікових групах.

Таблиця 2

озподіл обстежених дітей без менінгіту за статтю та віком

Стать | 0-1 міс | 1-12 міс | 1-3 роки | 3-7 років | 7 -14 років

хлопчики | 11 (52,4%) | 12 (52,2 %) | 11(68,75 %) | 9 (50,0 %) | 9 ( 52,9 %)

дівчата | 10 (47,6%) | 11 (47,8 %) | 5 (31,25 %) | 9 (50,0 %) | 8 (47,1 %)

разом | 21 (100%) | 23 (100%) | 16 (100%) | 18 (100%) | 17 (100 %)

У 92 дітей, яким була виконана люмбальна пункція з метою діагностики менінгіту, крім рутинних показників, у спинномозковій рідині були визначені рівні цитокінів: інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), фактора некрозу пухлин (ФНП) та розчинного першого ФНП-рецептора (ФНПР1) методом імуно-ферментного аналізу з використанням моноклональних антитіл.

Обробку первинного матеріалу проводили методами математичної статистики з використанням критерію Ст’юдента, обчислення коефіцієнта достовірності, значення вірогідності. Залежність між ознаками визначалась за допомогою обчислення коефіцієнта кореляції r. Статистична обробка виконувалась з використанням комплексної програми Microsoft Excel 97.

Результати дослідження та їх обговорення.

Захворюваність на менінгіт в м. Києві у дітей складає 90,5-92,5 випадків а на 100 тисяч населення до 5-річного віку. До 70 % з них припадає на дітей першого року життя. В усіх вікових групах переважають гнійні менінгіти, у вікових групах 0-1 місяць, 1-12 місяців та 1-3 роки питома вага гнійних менінгітів складає 76,6-78,1%, після 3 років відмічається тенденція до збільшення питомої ваги серозних менінгітів (36,9%). З таблиці 3 видно, що виявлення пневмококових менінгітів суттєво зросло за період спостереження (у 7-12 разів у 2002-2004 роках порівняно із 1999 роком). Виявлення менінгітів, викликаних Hіb, зросло в 3,5-8 разів. ахворюваність на менінгококовий менінгіт залишається високою, приблизно стабільною, з незначними коливаннями по роках.

Таблиця 3

Частота окремих збудників бактеріальних менінгітів у дітей до 5 років

1999 | 2002 | 2003 | 2004 | бс. | На 100 тис. нас. | бс. | На 100 тис. нас. | бс. | На 100 тис. нас. | бс. | На 100 тис. нас. | нійні менінгіти | 75 | 71,4 | 58 | 65,6 | 58 | 64,6 | 68 | 70,4 | N. meningitidis20 | 19,0 | 13 | 14,7 | 16 | 17,8 | 20 | 20,7

S. pneumoniae | 1 | 0,9 | 10 | 11,3 | 8 | 8,9 | 6 | 6,2

H. influenzae b | 1 | 0,9 | 7 | 7,9 | 2 | 3,3 | 4 | 4,1

інші збудники | 8 | 7,6 | 5 | 5,7 | 8 | 8,9 | 6 | 6,2

В етіології гнійних менінгітів у дітей молодше 1 місяця спостерігається переважання бактерій роду стрептококів (що складають після покращення лабораторної діагностики 44,8% всіх випадків, з них на S.рneumoniae припадає близько половини всіх стрептококів), на інші умовно-патогенні грампозитивні бактерії (S.epidermidis, Br.catarrhalis, S.aureus) припадає ще близько 25%, на грамнегативних збудників (Kl. рneumoniae, Acinetobacter anitratum, Ps. aerugenоsае, E. сoli) припадає близько 25% від збудників підтверджених бактеріальних менінгітів, на менінгококовий - близько 5% розшифрованих бактеріальних менінгітів у новонароджених. Відсоток розшифровки при цьому складає 43,5%.

Після оснащення лабораторій відповідними поживними середовищами і факторами росту, а також застосування методів для виявлення антигену збудника при розшифровці 67,2% етіологічна структура у вікових групах від 1 місяця до 5 років виглядає наступним чином: у дітей грудного віку перше місце за частотою в різні роки ділять між собою менінгокок (11,1-62,5%), пневмокок (14,3-44,4%) та Hib (0-33,3%), інші збудники складають сумарно від 11,1 до 25%, до них належать H. parainfluenzae, E. coli, Acinetobacter lwoffii, S. aureus, Streptococcus spp., Pr. mirabilis; у вікових групах 1-3 роки та 3-5 років безперечно лідирує менінгокок (50-66,7%), друге місце у віковій групі 1-3 роки у різні роки ділять між собою пневмокок (14,3-22,2%) та Hib (11,1-21,4%), у дітей 3-5 років друге місце за частотою посідає пневмокок (16,7-44,4%), третє – Hib (11,1-25,0%), на інших збудників у віці 1-5 років припадає близько 5%, до них належать Acinetobacter lwoffii, S. aureus, S. viridans, S. suis, S. pyogenes. У дітей старше 5 років збудниками розшифрованих гнійних менінгітів обстежених дітей були майже виключно менінгокок (70%) та пневмокок (30%), відсоток розшифровки склав 77 %. Суттєвих відмінностей у розподілі серогруп менінгокока в залежності від віку не виявлено.

Серед усіх виділених штамів менінгокока 100% були чутливі до бензилпеніциліну, ампіциліну, ефтріаксону, цефотаксиму, цефтазідіму, левоміцетину, ципрофлоксацину; всі штами пневмокока були чутливими до цефалоспоринів ІІ та ІІІ поколінь, пмірно резистентними до левоміцетину були 22,2%, до форхілонолонів 41,7% були резистентними, ще 16,7% помірно стійкими. Всі виділені штами H. influenzae b були чутливими до пеніциліну, левоміцетину, цефтріаксону, цефотаксиму, цефазоліну, ципрофлоксацину, єдиний виділений штам H. parainfluenzae був помірно стійким до бензилпеніциліну.

ільша частина всіх летальних випадків припадає на вік до 1 року (тбл. 4).

Таблиця 4

Наслідки гнійних менінгітів у дітей до 5 років (1999)

ікова група | 0-1 мс (n=23) | 1-12 міс

(n=23) | 1-3 роки

(n=17) | 3-5 років

(n=12) | бс | % | абс | % | абс | % | абс | % | Частота розвитку набряку головного мозку | 5 | 21,73 | 5 | 21,74 | 3 | 17,64 | 1 | 8,33 | астота розвитку гідроцефалії | 4 | 17,39 | 1 | 4,34 | 0 | 0 | 0 | 0 | Летальність | 12 | 52,17 | 5 | 21,74 | 1 | 5,88 | 0 | 0 | Частота розвитку ускладнень і летальність зменшуються з віком. Це зумовило необхідність вивчення особливостей перебігу менінгітів у дітей різного віку.

У більшості дітей з менінгітом, що були під спостереженням, мав місце гострий початок захворювання. Різниця в частоті поступового розвитку симптомів між дітьми до 1 року життя (43,9%) і старшими від 1 року (22,7%) достовірна при p=0,003. Найчастіше катаральні прояви супроводжували менінгіт у дітей 1-3 років (43,5%), достовірно частіше, ніж у дітей грудного віку (р0,05) і старше 7 років (р0,01). Найчастішою додатковою локалізацією інфекції при гнійному менінгіті були нижні дихальні шляхи – бронхіт та пневмонія зустрічались у 15,5 % дітей до 3 років. У дітей старше 7 років в нашому дослідженні не було додаткових гнійних вогнищ інфекції. У новонароджених додаткові септичні вогнища зустрічались достовірно частіше, ніж у всіх дітей старше 1 місяця (р<0,01), у дітей грудного віку – достовірно частіше, ніж у дітей 3-14 років (р<0,05). У дітей до 7 років менінгококовий менінгіт поєднувався із менінгококцемією у від 76,9% (у дітей 1-12 місяців) до 92,85 % (у дітей віком 1-3 роки), що достовірно частіше, ніж у групі дітей 7-14 років, де менінгіт поєднувався із менінгококцемією у 41,6%, р<0,05.

Були помічені суттєві відмінності у відсотковому розподілі температури тіла на початку захворювання в залежності від віку (Рис. 1). У групі новонароджених дітей при наявності менінгіту часто зустрічалась нормальна температура тіла, температура тіла вище 38,0С у новонароджених із менінгітом зустрічалась достовірно рідше, ніж в будь-якій іншій віковій групі (р0,001), у дітей 1-3 років достовірно частіше, ніж у дітей віком від 1 до 12 місяців та від 7 до 14 років (р0,0001 та р0,01 відповідно).

Найбільш сильний кореляційний зв’язок між віком і температурною реакцією при менінгіті спостерігається у віці до 2 років (коефіцієнт кореляції дорівнює 0,7 при р 0,01), а після 3 років прямої залежності між віком і температурою не відмічається.

Частота реєстрації більшості симптомів суттєво залежала від віку (Рис.2). Блювота як один з початкових симптомів менінгіту достовірно частіше спостерігалась у дітей старше 1 року, ніж у новонароджених та дітей грудного віку (р0,05 та р0,0005 відповідно).

Рис. 2. Частота деяких симптомів менінгіту в залежності від віку у відсотках

У новонароджених генералізовані судоми зустрічались достовірно частіше, ніж у дітей грудного віку (0,05) і дітей старше 3 років (0,01). У дітей грудного віку і дітей 7-14 років – приблизно однаково часто (13-15%), достовірно рідше, ніж у дітей 1-3 років (0,05).

Суттєвих відмінностей в частоті порушення свідомості як маніфестного симптому менінгіту у різних вікових групах відмічено не було. Явні ознаки гіперестезії відмічались у половини обстежених дітей (53,8 %), чутливість даного симптому не залежала від віку.

Чутливість майже всіх симптомів подразнення мозкових оболонок збільшується з віком (Рис. 3). Виключення складають симптоми Брудзинського, які у віковій групі 7-14 років зустрічались достовірно рідше, ніж у дітей 3-7 років (р<0,05 для кожного з трьох симптомів). Серед усіх менінгеальних симптомів ригідність м’язів потилиці зустрічалась найбільш часто. Різниця в частоті симптому між дітьми старше року і дітьми до року суттєва при р0,01; при порівнянні груп старше року між собою відзначається лише тенденція. Коефіцієнт кореляції між віком дитини і наявністю ригідності шиї і її вираженістю r=0,5 (p0,0001), найбільш сильна кореляція спостерігається у віці до 5 років (r=0,7; р0,0001). При порівнянні дітей 1-3 років із дітьми 3-7 та 7-14 років частота стрічання симптому Керніга відрізняється з високим ступенем (р0,05), між групами дітей 3-7 та 7-14 років – різниця несуттєва.

У більшості випадків відмінності в частоті виявлення позитивних менінгеальних симптомів при гнійних і серозних менінгітах не були істотними, хоча загалом відмічалась тенденція більшої частоти позитивних симптомів при гнійних менінгітах, більшої питомої ваги слабопозитивного симптому ригідності м’язів потилиці у групі дітей із серозним менінгітом.

Було виявлено, що поєднання трьох і більше з основних симптомів (підвищення температури тіла, вибухання великого тім’ячка, позитивний симптом Лесажа, блювота або зригування, генералізовані судоми, закидання голови назад, різке збудження, явні ознаки гіперестезії, порушення свідомості) на початку захворювання спостерігалось лише у 31,13 % новонароджених та у 58,8 % дітей грудного віку. Поєднання як мінімум двох з основних ознак спостерігалось у 56,25% обстежених новонароджених із менінгітом, наявність хоча б одного - у 81,25%. Із неспецифічних проявів, таких як порушення дихання, немотивована зміна поведінки, зміни з боку рефлексів новонароджених, відмова від їжі, голосний або стогнучий крик, практично у всіх дітей був відмічений хоча б один із них. Поєднання двох з неспецифічних проявів відмічалось у 60%, трьох і більше – у 30%. Поєднання як мінімум двох з основних симптомів менінгіту спостерігалось у 88,23%, наявність хоча б одного з вищевказаних основних симптомів у 94,1% пацієнтів грудного віку із менінгітом. У двох дітей грудного віку (5,9 %) були наявні лише неспецифічні ознаки, такі як зміна поведінки у вигляді адинамії, апатії, відмови від їжі на фоні субфебрильної температури тіла і незначних катаральних проявів. Поєднання лихоманки, блювоти, ригідності м’язів потилиці, ознак гіперестезії, судом, порушення свідомості спостерігалось у 30 % хворих 1-3 років, але поєднання хоча б трьох з вищенаведених симптомів відмічалось у 86,9 % дітей. Поєднання трьох і більше із перерахованих симптомів спостерігалось у 85,7 % хворих 3-7 років (приблизно у 3/4 з них – більше трьох) та у 83,7 % хворих 7-14 років (з них у 2/3 – більше 3 ознак). Поєднання як мінімум двох з вищеперерахованих симптомів відмічалось у 100 % дітей із менінгітом віком від 1 до 7 років і у 97,3 % дітей 7-14 років.

При проведенні кореляційного аналізу встановлено, що спостерігається пряма кореляція середньої сили між днем хвороби на момент госпіталізації (для новонароджених, переведених із пологового будинку, - днем хвороби на момент діагностики менінгіту) і ймовірністю розвитку ускладнень (r=0,5; p<0,0001), особливо інтенсивний зв’язок спостерігався у групі дітей віком від 1 до 12 місяців (r=0,67; p<0,0001).

В результаті перегляду 17 890 записів у журналах обліку пацієнтів, лабораторних журналах, стаціонарних журналах відділень 4 найбільших лікарень міста Києва, було виявлено 542 випадки у дітей до 5 років, клінічний стан яких можна було розцінювати як потенційний менінгіт (частота - 516,1 на 100 тисяч населення до 5 років). У дітей періоду новонародженості, клінічний стан яких вимагав проведення диференційного діагнозу із запаленням мозкових оболонок, були наступні діагнози: перинатальне гіпоксично-травматичне ураження ЦНС (47,6%), внутрішньочерепний крововилив (14,28%), синдром абстиненції – діти народжені від матерів, що вживали наркотики (9,52%), вроджена ендокринопатія (4,76%), сепсис без менінгіту (23,8%). У дітей від 1 місяця до 14 років стани, при яких виникала необхідність диференціації із нейроінфекцією найчастіше розвивались на фоні іншого системного інфекційного захворювання (ГРЗ, ГКІ, пневмонія та ін.).

уттєвих відмінностей в клінічній картині між новонародженими дітьми із менінгітом та із захворюваннями, що вимагали диференціації з менінгітом, не було виявлено. Іноді симптоми, що давали підстави підозрювати менінгіт (ознаки підвищеного внутрішньочерепного тиску, що проявлялися вибуханням великого тім’ячка, розходження швів, позитивний симптом Лесажа), навіть частіше зустрічалися у дітей без менінгіту. Такі симптоми як тремор кінцівок, гіперестезія частіше зустрічались у дітей із менінгітом. Серед обстежених дітей грудного віку при порівнянні частоти симптомів лише відмова від їжі та зміна поведінки зустрічались достовірно частіше у дітей із менінгітом у порівнянні із тими, в кого менінгіт підтверджено не було. Така ознака як закидання голови назад часто була приводом для підозри на менінгіт, але зустрічалась навіть частіше у дітей без запалення мозкових оболонок. Такі симптоми як блювота, гіперестезія, ригідність м’язів шиї, симптом Керніга у віці 1-3 роки і 7-14 років, а у віці 3-7 роки, крім того, верхній симптом Брудзинського, у дітей із менінгітом зустрічались достовірно частіше. Судоми, порушення свідомості, вогнищева неврологічна симптоматика, окорухові порушення частіше розвивались за відсутності менінгіту, але відмінності статистично не достовірні. Лейкоцитоз із зсувом лейкоцитарної формули вліво у загальному аналізі крові достовірно частіше відмічались у дітей із менінгітом, але у дітей без менінгіту також мали місце у половині випадків, що свідчило про наявність іншого інфекційного вогнища. В поєднанні симптомів у дітей із менінгітом та дітей із іншими станами, що його імітували, відмічалась тенденція до більш багатої на симптоми клінічної картини при наявності менінгіту у порівнянні із дітьми без менінгіту, достовірні відмінності відмічено лише у групі дітей 1-3 років.

півідношення випадків, підозрілих на менінгіт, до менінгіту власне збільшується з віком, складаючи у періоді новонародженості майже 2:1, у дітей грудного віку близько 5:1, у дітей старше 1 року близько 7,5:1. Це зумовлене менш специфічними клінічними проявами менінгіту у дітей молодшого віку і більш широким спектром захворювань, що можуть вимагати диференційної діагностики з менінгітом. З віком також значно знижується вірогідність виявлення менінгіту при обстеженні дітей із судомним синдромом (від 29,3 % у новонароджених до 2,63 % у віці старше 3 років).

Концентрація інтерлейкіну 6, фактора некрозу пухлин та першого розчинного рецептора до фактора некрозу пухлин була значно підвищена у спинномозковій рідині дітей з бактеріальним менінгітом порівняно із дітьми, що мали серозний менінгіт, та контролем (табл. 5).

Таблиця 5

онцентрація цитокінів на початку захворювання при менінгітах різної етіології |

Середня концентрація (Mm)

ІЛ-6, пг/мл | ФНП, пг/мл | НПР1, нг/мл

Бактеріальний менінгіт (n=54) | 184,6812,77* | 166,1533,6 | 12,371,69**

Серозний менінгіт (n=18) | 14,423,38 | <2 | 2,680,3

Контрольна група (n=20) | <0,6 пг/мл | <2 | 3,50,37

*р0,0001 порівняно із групою серозного менінгіту та контрольною

**р0,01 порівняно із групою серозного менінгіту та контрольною

Суттєвих відмінностей в рівнях ФНП та НПР1 між дітьми із серозним менінгітом та контролем виявлено не було.

Набряк-набухання головного мозку розвивався лише при концентраціях інтерлейкіну-6 вище 200 пг/мл (у 57% дітей), р0,01 і достовірно частіше при концентрації фактора некрозу пухлин вище 100 пг/мл (у 60,7 % дітей порівняно із 7%, р0,01).

Як видно з таблиці 6, у групі дітей із ускладненнями на початку захворювання відмічались достовірно вищі концентрації інтерлейкіну-6 порівняно із дітьми, у яких захворювання закінчилось повним одужанням, а щодо фактора некрозу пухлин, то відмічалась тенденція до нижчої концентрації на початку захворювання у дітей, у яких в подальшому розвинулись ускладнення.

Таблиця 6

Концентрація цитокінів на початку захворювання у дітей з різними наслідками бактеріального менінгіту

Цитокін | Одужання (n=37) | Ускладнення (n=13) | Достовірність розбіжностей

ІЛ-6 | Середня концентрація (Mm) | 125,78 16,31 | 205,522,61 | р=0,005

ФНП | Середня концентрація (Mm) | 167,1324,7 | 106,923,6 | р0,05

Для фактора некрозу пухлин характерним було швидше падіння концентрації з часом порівняно із інтерлейкіном-6, активність якого зменшувалась вдвічі на 4-5-й день захворювання, в той час як концентрація ФНП вже на другий день від початку лікування у більшості дітей зменшувалась у 3-4 рази.

При благоприємному перебігу захворювання і швидкій санації спинномозкової рідини зміни концентрації фактора некрозу пухлин і розчинного рецептора до нього ФНПР1 мали однонаправленний характер: відбувалось суттєве зниження концентрації фактора некрозу пухлин (р0,01), одночасно менш швидкими темпами відбувалось зниження концентрації розчинного рецептора ФНПР1 (Рис. 4.).

Рис. 4. Динаміка концентрації фактора некрозу пухлин та його першого розчинного рецептора при швидкій санації ліквору (n=18)

При набутті захворюванням затяжного перебігу із відстроченою санацією ліквору (тривалість запальних змін у СМР більше 7-10 днів) спостерігалось зниження концентрації фактору некрозу пухлин при одночасному підвищенні концентрації розчинного рецептора ФНПР1, при санації спинно-мозкової рідини відбувалось поступове зниження концентрації розчинного рецептору (Рис. 5).

Рис. 5. Динаміка концентрації фактора некрозу пухлин та його першого розчинного рецептора при затяжній санації ліквору (n=14)

У випадку із затяжним перебігом крива зниження концентрації фактора некрозу пухлин, мала більш пологий характер. В групі із більш тривалою санацією ліквору на початку захворювання відмічались достовірно нижчі концентрації ФНП (середні концентрації 239,1 43,7 пг/мл і 124,58 17,23 пг/мл відповідно, р 0,05). Це може свідчити про те, що висока продукція фактора некрозу пухлин має певний позитивний вплив і сприяє більш швидкому звільненню від збудника.

Таким чином, на підставі проведеного дослідження вивчена етіологічна структура гнійних менінгітів у дітей різного віку, клінічні особливості маніфестації менінгіту у дітей різного віку, запропоновані критерії підозрілого на менінгіт випадку в залежності від віку, що дозволить покращити ранню діагностику менінгіту у дітей. Також вивчене діагностичне значення визначення концентрації фактора некрозу пухлин, його розчинного рецептора та інтерлейкіну-6 при бактеріальних і серозних менінгітах у дітей.

ВИСНОВКИ

В дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення задачі удосконалення діагностики менінгітів у дітей на підставі вивчення вікових особливостей етіології, клінічної картини та диференційної діагностики менінгітів, уточнені дані про захворюваність на менінгіти у дітей, етіологічну структуру гнійних менінгітів, розроблені критерії ранньої діагностики менінгіту у дітей різного віку, вивчене значення окремих медіаторів запалення при менінгітах у дітей.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.