МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ

ОСВІТИ ім. П.Л. ШУПИКА

Безсмертна Галина Вікторівна

УДК: 616.681-053.2-089

ГІПЕРГОМОЦИСТЕЇНЕМІЯ ТА ІНШІ МЕТАБОЛІЧНІ ПРЕДИКТОРИ РОЗВИТКУ І ПЕРЕБІГУ

ІШЕМІЧНОГО ІНСУЛЬТУ

14.01.15-нервові хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Зозуля Іван Савович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, завідувач кафедри медицини невідкладних станів

Офіційні опоненти:

член-кореспондент академії медичних наук України, доктор медичних наук, професор Мачерет Євгенія Леонідівна, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра неврології та рефлексотерапії, завідувач кафедри

доктор медичних наук, професор Грицай Наталія Миколаївна, Українська медична стоматологічна академія МОЗ України, кафедра нервових хвороб та нейрохірургії, завідувач кафедри

Провідна установа: Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України, м. Харків

Захист відбудеться “_21_ “_червня_ 2006 року о _11 год. на засіданні спеціалізованої Вченої Ради Д 26.613.01 Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

Автореферат розісланий ’’_20_ ’’_травня__ 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Каліщук-Слободін Т.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ішемічний інсульт (інфаркт мозку) являється найпоширенішим тяжким судинним захворюванням головного мозку і однією з основних причин інвалідизації та смертності населення більшості країн світу, включаючи Україну [ Винничук С.М., 1999; Волошин П.В., 1999; Мачерет Є.Л., 1994-2000; Головченко Ю.І. і співавт., 2001; Верещагин Н.В. и соавт., 2001; Мищенко Т.С., 2001; Грицай Н.М. и соавт., 2001-2002; Гусев Е.И. и соавт., 2002 Волошин П.В. и соавт., 2002; Карабань И.Н. и соавт., 2003; Западнюк Б.В., 2003; Зозуля І.С. і співавт., 2004; Поліщук М.Є., 2004; Виленский Б.С., 2005; Мищенко Т.С., 2005 та інші].

Основним етіологічним чинником ішемічних порушень-мозкового кровоплину є артеріальна гіпертензія, атеросклероз, цукровий діабет, ожиріння, що розвиваються на фоні порушень ліпідного обміну і супроводжуються тяжкими змінами судинної стінки та посиленим тромбоутворенням [Верещаган Н.В. и соавт., 2003; Виничук С.М. и соавт., 2003; Мищенко Т.С. 2003]. Однак перераховані фактори ризику викликають враження судин мозку лише у певної частини хворих, а в інших – причини виникнення ішемічного інсульту залишаються невідомими. Тому в останні роки інтенсивно досліджуються “нові” чинники судинних уражень і, особливо, так звані метаболічні фактори ризику [Федин А.И. и соавт. 2002; Калашникова Л.А., 2005; Зорилова И.В. и соавт., 2005]. Серед них чільне місце належить гіпергомоцистеїнемії (ГГЦ), яка, за деякими даними, тісніше пов’язана з ураженням судин, ніж дисліпідемія і задовго передує виникненню судинних катастроф. Антифосфоліпідний синдром (АФС) також прискорює виникнення судинних уражень, як і проінфламаторний профіль організму, який обумовлює схильність до гіперергічної запальної реакції з розвитком запального процесу в ендотелії судин.

Порушення метаболізму частіше виникають внаслідок поєднаної дії генетичних та зовнішніх чинників. На генетично детерміновані індивідуальні особливості метаболічних процесів, накладається вплив способу життя, харчування, забруднювачів навколишнього середовища, етнічних, культурних та інших соціально-економічних чинників. Завдяки їх комбінації і створюється унікальна для кожної країни картина в розповсюдженості та вагомості факторів ризику.

Поширеність метаболічних факторів ризику серед хворих з цереброваскулярною патологією (ЦВП) в Україні практично не досліджувалась. Залишається невизначеним і питання про відносний вклад окремих факторів ризику в прогресування ЦВП в післяінсультному періоді, як і патогенетичне значення їх комбінування.

Тому вивчення поширеності ГГЦ у здорових осіб та хворих ЦВП, з’ясування її взаємодії з такими факторами ризику, як дисліпідемія, запальний та АФС, оцінка ролі вітамінної недостатності в їх формуванні, як і визначення ролі цих факторів в прогресуванні ЦВП є актуальною проблемою сучасної неврології. ЇЇ вирішення дало б можливість з’ясувати окремі ланки патогенезу ЦВП та намітити нові підходи до профілактики та лікування судинних захворювань мозку.

Зв’язок дисертаційної роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є самостійним фрагментом планової науково-дослідної роботи “Оптимізація діагностики, лікування, тактики та розробки шляхів корекції церебральної гемодинаміки при гострому порушенні мозкового кровообігу“ кафедри медицини невідкладних станів Української медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (№ державної реєстрації 0102V002445).

Мета роботи. Підвищити ефективність діагностики ішемічних інсультів шляхом вивчення частоти метаболічних факторів ризику (ГГЦ, дисліпідемія, маркери запалення, антифосфоліпідні антитіла), дослідження вкладу вітамінної недостатності в їх формування, та виявлення найбільш несприятливих поєднань цих факторів як предикторів виникнення та тяжкості перебігу ЦВП, а також встановлення їх діагностичної та прогностичної цінності.

Задачі дослідження:

1. Дослідити частоту ГГЦ, дисліпідемій, маркерів запалення (С-реактивного білку та інтерлейкіну-6) та антифосфоліпідних антитіл (аФЛ) у практично здорових осіб, хворих з транзиторними ішемічними атаками та ішемічним інсультом.

2. Оцінити вплив вікових та статевих чинників на поширеність метаболічних факторів ризику у здорових осіб та хворих з ЦВП, дослідити їх зв’язок з гіпертонічною та ішемічною хворобами, ожирінням та палінням тютюну.

3. Виявити зв’язок порушень обміну ліпідів, гомоцистеїну (ГЦ), субклінічного запалення та аФЛ з локалізацією ішемічного інсульту, тяжкістю його перебігу та наслідків. Оцінити вагомість окремих метаболічних факторів ризику та їх поєднань.

4. Визначити вклад вітамінної недостатності у формування ГГЦ та інших метаболічних факторів ризику у хворих з ЦВП.

Об’єкт дослідження: ішемічний інсульт.

Предмет дослідження: діагностична та прогностична цінність ГГЦ, маркерів запалення, аФЛ, дисліпідемій у хворих з ішемічним інсультом.

Методи дослідження: 1. Загально-клінічний та клініко-неврологічний. 2. Нейровізуалізаційний (КТ, МРТ, ТКУЗДГ). 3. Біохімічний. 4. Статистичний.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в Україні оцінені частота та питома вага ГГЦ серед інших метаболічних факторів ризику виникнення ішемічних інсультів, таких як дисліпідемії, запальний та АФС.

Показано, що ГГЦ, в більшій мірі ніж інші метаболічні фактори ризику, асоціюється з розвитком тяжких наслідків інсульту, тоді як запальні чинники більш адекватно відображають тяжкість стану пацієнтів в гострому його періоді. При цьому вміст ГЦ тісно корелює з ослабленням когнітивних функцій після інсульту, а вміст інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) — зі зниженням м’язової сили. Серед хворих з повторним інсультом йде накопичення осіб з метаболічними факторами ризику, а особливо — з високими рівнями ГЦ, аФЛ та ІЛ-6.

Виявлено феномен “перехресту” в динаміці факторів ризику в різні періоди інсульту. Зокрема встановлено, що пікові концентрації маркерів запалення припадають на гострий період інсульту, тоді як максимальні рівні ліпідів та ГЦ на період віддалених наслідків.

Сформульовано концепцію про адитивність несприятливих ефектів поєднань метаболічних факторів ризику і встановлено, що прогностично найбільш несприятливими є поєднання ГГЦ з наявністю аФЛ та високим вмістом запальних маркерів.

Вперше показано, що ГГЦ у більшості хворих з ЦВП асоціюється з дефіцитом вітамінів B12, B6 та B2, і, в першу чергу, з комбінованою їх недостатністю. Майже у всіх хворих з полівітамінною недостатністю реєструється високий рівень ГЦ.

Практичне значення одержаних результатів. Отримані результати поглиблюють існуючі уявлення щодо патогенезу ЦВП за рахунок встановлення домінуючої та потенціюючої дії ГГЦ за умов її комбінування з іншими метаболічними факторами ризику.

Рівень ГЦ, ліпідів, маркерів запалення та аФЛ можуть слугувати предикторами перебігу інсульту та тяжкості його наслідків. Знайдені специфічні прояви дії метаболічних факторів ризику. Рівень ГЦ та аФЛ в найбільшій мірі асоціюється з ризиком повторного інсульту та розвитком когнітивних порушень після інсульту, тоді як вміст ІЛ-6 краще відображає тяжкість гострого періоду та зниження м’язової сили після інсульту.

Оцінка метаболічних факторів ризику дозволяє виділити групи пацієнтів з найбільш несприятливим прогнозом перебігу інсульту, які потребують більш інтенсивного лікування та спостереження.

Встановлено, що у більшості хворих з ЦВП має місце вітамінний дефіцит і визначена провідна роль недостатності вітамінів B12, B6 та B2 в формуванні ГГЦ.

Пропонується діагностичний комплекс обстеження хворих з ЦВП, який включає, поряд з оцінкою традиційних факторів ризику, визначення рівнів ГЦ,

антитіл проти бета-2-глікопротеїну 1 та кардіоліпіну, С-реактивного білку (СРБ) та ІЛ-6 і дозволяє виявляти пацієнтів з найбільш небезпечними поєднаннями.

Отримані результати можуть бути впроваджені в роботу неврологічних, нейрохірургічних клінік, в практику сімейного лікаря та навчальний процес в медичних вузах.

Особистий внесок здобувача. Внесок автора є основним і полягає в виборі теми дисертації, напрямку, обсягу та методів дослідження, в постановці мети та формуванні завдань. Дисертанткою зроблено патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури з обраної теми, планування та проведення досліджень. Самостійно обстежено 183 хворих з ЦВП та 167 осіб контрольної групи. Проведено статистичну обробку та аналіз даних, написано всі розділи дисертації, сформульовано висновки та запропоновано практичні рекомендації, забезпечено їх впровадження. Біохімічна частина досліджень виконана за участю завідувача кафедри загальної та біоорганічної хімії Вінницького національного медичного університету професора Пентюка О.О.

Апробація результатів дисертації. Основні матеріали дисертації доповідались на спільному засіданні кафедр медицини невідкладних станів, кафедр неврології №1 та неврології №2 КМАПО імені П.Л. Шупика (2004), протокол №14 від 03.06.2004 р, вченій раді Українського Державного НДІ реабілітації інвалідів (2004), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні проблеми медико-соціальної експертизи та реабілітації інвалідів” (Вінниця, 2004), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Інноваційні діагностичні технології в медико-соціальній експертизі і реабілітації” (Дніпропетровськ, 2005), Всеукраїнській біохімічній конференції (Чернівці, 2005), науково-практичній конференції Українського Доплерівського клубу “Актуальні питання ангіологічних доплерографічних досліджень” (Київ, 2005), на симпозіумі лікарів швидкої та невідкладної медичної допомоги, медицини катастроф і лікарів–неврологів (Київ, 2006). Апробація дисертації відбулась 27.12.2005 р. на спільному засіданні кафедр медицини невідкладних станів, неврології №1, 2, рефлексотерапії КМАПО імені П.Л. Шупика та відділу реабілітації інвалідів Українського НДІ реабілітації інвалідів.

Публікації. По темі дисертації опубліковано 9 наукових праць, 6 з яких у виданнях, рекомендованих ВАК України (5 — самостійні), видані методичні рекомендації, затверджені МОЗ України, отримано 3 патенти на винаходи.

Обсяг та структура дисертації. Повний обсяг дисертації складає 203 сторінок, основний зміст викладений на 135 сторінках друкованого тексту і складається із вступу, огляду літератури, викладу методів дослідження та характеристики обстежених хворих, 3 розділів власних спостережень, аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури, який містить 335 джерела, з них 66 — кирилицею і 269 — латиницею. Робота ілюстрована 4 рисунками і 64 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Для досягнення мети дослідження нами обстежено 183 хворих з ЦВП. Основну групу склали 153 пацієнти з ішемічним інсультом і 30 хворих — з транзиторними ішемічними атаками (ТІА.). В групу контролю увійшли 167 практично здорових осіб, з відсутністю скарг з боку внутрішніх органів та систем, обтяженого сімейного анамнезу, шкідливих звичок. В основній групі було 85 чоловіків та 98 жінок; в контролі — 78 та 89, відповідно. Вік хворих основної та контрольної груп був від 30 до 56 років. Гострий період інсульту діагностовано у 29 хворих, ранній відновний — у 39, пізній відновний — у 35, резидуальний (віддалені наслідки) — у 50 осіб. У 135 осіб інсульт був наслідком уражень басейну каротидних, а у 18 — вертебро-базилярних судин. У 88 осіб ішемічний інсульт розвинувся вперше, у 41 хворого інсульту передували ТІА і ще у 24 пацієнтів інсульт був повторним. Всім хворим з ЦВП у відповідності до програми дослідження було проведено всебічне загальносоматичне, неврологічне, клініко-інструментальне обстеження.

Для визначення тяжкості ішемічного інсульту застосовували загальновизнані стандартизовані шкали оцінки стану пацієнтів. В гострому періоді ішемічного інсульту користувались шкалою NIH (National Institutes of Health Stroke Scale) [Белова А.Н.,2002].

З метою оцінки ступеня інвалідизації та функціональних можливостей хворих в ранньому відновному, пізньому відновному та резидуальному періодах інсульту використовували шкалу Ренкіна [Белова А.Н., 2004].

Когнітивні функції пацієнтів з перенесеним інсультом оцінювали за допомогою Міні-Ментал Тесту [Белова А.Н., 2004].

Визначення м’язової сили здійснювалось за шестибальною шкалою оцінки м’язової сили [Белова А.Н., 2004].

Дослідження м’язового тонусу виконували шляхом пальпації м?язів та оцінки їх рефлекторної скоротливості при повторних пасивних рухах в суглобі. Ступінь спастичності оцінювали за модифікованою шестибальною шкалою Ашфорта [Белова А.Н., 2004].

Для проведення біохімічних досліджень кров отримували з ліктьової вени з 800 до 900 годин ранку натщесерце після 12-годинного утримання від їжі. Вміст загального холестерину (ЗХ), холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) та тригліцеридів (ТГ) в сироватці крові визначали уніфікованими методами [Калашникова Л.А., и соавт., 2005]. Вміст холестерину в ліпопротеїнах низької щільності (ЛПНЩ) розраховувався за формулою Friedwald: Холестерин ЛПНЩ = ЗХ — Холестерин ЛПВЩ — [0,45 х ТГ]

Вміст ГЦ в плазмі крові визначався методом високоефективної рідинної хроматографії на апараті Hewlett Packard (США) після відновлення дисульфідів ГЦ трибутилфосфіном та наступною їх дериватизацією з парахлормеркурібензоатом  [Ільченко О.В., и соавт., 2002].

Забезпеченість вітаміном B2 (рибофлавіном) визначалась за активністю глутатіонредуктази еритроцитів (флавінзалежний фермент) та приростом його активності при додаванні коферменту ФАД [Спиричев В.Б., 1984].

Рівень вітаміну B6 (піридоксину) визначався за активністю аспартатамінотрансферази (АсАТ) еритроцитів (піридоксинзалежний фермент) та приростом його активності при додаванні піридоксальфосфату, тобто пірідоксальфосфатний ефект (ПАЛФ-ефектом) [Спиричев В.Б., 1984].

Вміст вітаміну B12 оцінювали за рівнем екскреції метилмалонової кислоти, яка визначалась в сечі шляхом діазотування з паранітроаніліном [Снегирева Л.В., и соавт.,1972]

Рівень СРБ в сироватці крові визначали кількісно імуноферментним методом (набори фірми ИМТЕК, Росія).

Вміст інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) визначали імуноферментним методом [Brailly H., et all., 1994] з використанням стандартних наборів фірми IMMUNOTECH, Франція.

Вміст антикардіоліпінових антитіл ізотипу IgG визначали імуноферментним методом з використанням комерційного набору фірми “Trinity Biotech Captia”, США — Ірландія.

Вміст антитіл до ?2-глікопротеїну 1 класів IgG, IgА, IgМ визначали імуноферментним методом з використанням комерційного набору фірми “ORGenTec GmbH”, Німеччина.

Одиницями вимірювання в обох випадках слугували міжнародні одиниці виміру аутоантитіл. Для інтерпретації результатів досліджень використовували також рекомендації Євтушенко С.К [Евтушенко С.К., и соавт., 2004].

Для ідентифікації судинних вражень мозку використовували комп’ютерну томографію (КТ), ядерно-магнітно резонансну томографію (ЯМРТ), транскраніальну ультразвукову доплерографію (ТКУЗДГ), які забезпечують можливість виявити і спостерігати в динаміці структурні, а також функціональні зміни в судинах і тканинах головного мозку.

Статистичний аналіз матеріалу проводився за допомогою стандартних методів із застосуванням пакету прикладних програм “Exсel 7.0” для персонального комп’ютера. Для оцінки міжгрупової різниці застосовували параметричний t-критерій Ст’юдента, при визначенні зв’язків між показниками — кореляційний аналіз по Пірсону, при порівнянні частоти змін — критерій Фішера. Достовірною вважалась різниця при р<0,05. Для встановлення нормативів деяких показників, які досліджувались в роботі, зокрема рівня СРБ та ІЛ-6 застосований метод персентилів [Гублер Е.В].

Результати власних досліджень та їх обговорення. Нами проаналізована частота відомих факторів ризику у хворих з ЦВП. Перше місце посідає артеріальна гіпертензія, яка виявлена у 80% хворих з ішемічним інсультом і 47% хворих з ТІА, що відповідає літературним даним. На другому місці знаходилось паління тютюну, причому серед хворих з ішемічним інсультом курців було вдвічі більше, ніж серед хворих з ТІА. Третє місце за частотою займало ожиріння, яке у хворих з інсультом виявляється в 2,5 рази частіше ніж у пацієнтів з ТІА.

Встановлено, що у хворих з ЦВП реєструються більш високі рівні ЗХ та холестерину в ЛПНЩ та більш висока частка пацієнтів з субнормальними та високими їх рівнями, ніж у здорових. У пацієнтів, що перенесли інсульт, реєструються достовірно вищі рівні ЗХ та холестерину в ЛПНЩ і більша частка хворих з аберантним рівнем ЗХ, ніж у хворих з ТІА. Виявлено певну їх залежність від періоду інсульту. Найнижчі рівні ЗХ та холестерину в ЛПНЩ реєструються в гострому періоді інсульту,-а по мірі віддалення від гострого періоду спостерігається поступове підвищення їх вмісту, як і зростання частки хворих з високими рівнями холестерину.

Порівняно із здоровими особами у хворих з ЦВП реєструється більш низький середній вміст холестерину в ЛПВЩ та більш висока доля пацієнтів з його аберантними рівнями. Суттєво значні зміни реєструються у хворих, що вже перенесли інсульт, порівняно з пацієнтами з ТІА. Рівень холестерину в ЛПВЩ не виявляв чіткої залежності від періоду інсульту з тенденцією до зниження у хворих з віддаленими наслідками інсульту.

У хворих з ЦВП реєструється більш високий середній рівень ТГ та в 2,5 рази більша частка пацієнтів з гіпертригліцеридемією. Більш тяжкі порушення обміну ТГ зустрічаються у хворих, що перенесли інсульт, ніж у пацієнтів з ТІА. В гострому періоді інсульту рівень ТГ є найнижчим, а протягом післяінсультного періоду він поступово зростає.

Таким чином, наші дані засвідчили, що лише у невеликої частки здорових дорослих осіб (до 15%) зустрічаються порушення обміну ліпідів, натомість у хворих з ЦВП різні прояви дисліпідемії реєструються втричі частіше.

Встановлено зв’язок дисліпідемій з віковим та статевим факторами. Вміст ЗХ, холестерину в ЛПНЩ та ТГ виявляють чітку тенденцію до зростання по мірі збільшення віку. Залежність рівнів сироваткових ліпідів від періоду інсульту і той факт, що в гострому періоді інсульту реєструються найнижчі рівні ЗХ, холестерину в ЛПНЩ та ТГ, пояснюється реакцією метаболічних систем організму на масивну травму, якою є інсульт. Нами досліджено зв’язок ліпідних факторів з традиційними факто-рами ризику ішемічного інсульту, як ГХ, ішемічна хвороба серця, ожиріння та паління тютюну. Виявилось, що у хворих з перенесеним інсультом та наявністю артеріальної гіпертензії, у порівнянні з пацієнтами в яких вона відсутня реєструються більш високі рівні ліпідів. Так, серед пацієнтів з артеріальною гіпертензією, осіб з високим рівнем ЗХ було 61,5%, а серед хворих без гіпертонічної хвороби — лише 19,4%. Гіпертригліцеридемія зустрічалась, відповідно, у 33,7 та 12,9%. Поєднання ЦВП та ішемічної хвороби серця підвищує частоту порушень ліпідного обміну. У цих хворих реєструються більш високі рівні ЗХ, холестерину в ЛПНЩ, ТГ, при зниженні рівня холестерину в ЛПВЩ. Ці дані не викликають подиву, оскільки порушення ліпідного обміну є провідним патогенетичним чинником ураження судин серця.

Поєднання ЦВП з ожирінням супроводжується посиленням вираженості порушень обміну ліпідів. У цих пацієнтів реєструється зниження рівня холестерину в ЛПВЩ, при зростанні вмісту ТГ.

Зловживання тютюном впливає на рівень ліпідів у хворих з інсультом лише на рівні тенденції, хоча у пацієнтів, що палять тютюн високий рівень ТГ реєструвався вірогідно частіше, ніж у хворих, що не палять.

Нами показано, що порушення ліпідного обміну частіше зустрічаються у пацієнтів з інсультом в каротидному басейні, ніж у хворих з вертебро-базилярною локалізацією. У хворих з інсультом в каротидному басейні рівень ЗХ, холестерину в ЛПНЩ та ТГ достовірно вищий. В цій групі хворих також частіше зустрічаються особи з аберантними рівнями ліпідів. Очевидно, останнє пояснюється різницею в патогенетичних механізмах формування цих видів патології.

Проведені дослідження показали, що порушення ліпідного обміну мають тісне відношення до темпів прогресування ЦВП. Зокрема у осіб, у яких виникненню інфаркту мозку передували ТІА та особливо у таких при повторних інсультах, реєструються більш глибокі порушення ліпідного обміну, ніж у пацієнтів, у яких інсульт виник вперше. Саме в групах з наявністю ТІА та інсультів в анамнезі, порівняно з пацієнтами з вперше виниклим інсультом, накопичуються особи з аберантними рівнями ліпідів. При цьому вказані відмінності не пов’язані з віковими та статевими факторами.

Виявилось, що порушення ліпідного обміну безпосередньо пов’язані з перебігом ЦВП, а не є лише чинником, який у віддаленій перспективі здатен викликати ураження судин. У пацієнтів з високим рівнем ЗХ та холестерину в ЛПНЩ, порівняно з групою хворих з нормальним його рівнем більш істотними були порушення життєвих функцій за шкалою Ренкіна, зменшення м’язової сили та зростання спастичності в уражених кінцівках. Перебіг гострого періоду інсульту оцінюваний за шкалою NIH у пацієнтів з гіперхолестеринемією також виявився більш тяжким.

Вплив атерогенних ліпідів на судини мозку має своїм наслідком не лише погіршення загального стану пацієнтів, але і функціональної здатності мозку, зокрема його пізнавальних функцій. Встановлено, що у пацієнтів з високим рівнем ЗХ, холестерину в ЛПНЩ, ТГ, як і у хворих з низьким рівнем холестерину в ЛПВЩ, реєструються більш глибокі порушення когнітивних функцій, ніж у пацієнтів з нормальним рівнем зазначених ліпідів.

Вищенаведені дані свідчать, що рівень ліпідів певним чином асоціюється з станом пацієнтів, що перенесли інсульт. Виникає питання, в якій мірі більш

тяжкий стан пацієнтів з дисліпідеміями в післяінсультному періоді, в порівнянні з хворими без дисліпідемій є наслідком безпосереднього негативного впливу метаболічних факторів ризику на функції пацієнта і, відповідно, на швидкість і повноту відновлення порушених функцій в післяінсультному періоді. На нашу думку має місце і те, і інше. Звичайно несприятливий метаболічний фон, на якому формується ураження судин, визначає сам факт розвитку ЦВП та його тяжкість. З іншого боку, слід розуміти і те, що погіршення метаболічних умов функціонування організму в післяінсультному періоді може суттєво погіршувати процес відновлення функцій та ефективність реабілітації і наближати настання наступного судинного ексцесу. Без сумніву, дія факторів ризику не завершується самим фактом інсульту, вони продовжують діяти і в післяінсультному періоді.

Проведені нами дослідження дали підставу стверджувати, що у пацієнтів з ЦВП персистується субклінічний запальний синдром. Про це свідчить зростання в сироватці крові маркерів запалення — СРБ та ІЛ-6. Зокрема, у хворих з ЦВП вміст СРБ перевищував такий в контролі на 44%, а інтерлейкіну-6 — на 47%.

Лише 41,5 та 36,6% пацієнтів з судинними ураженнями мали нормальний вміст СРБ та ІЛ-6, тоді як в контрольній групі частка осіб з нормальними значеннями цих показників складала 76 та 80%, відповідно.- Суттєвої різниці в показниках субклінічного запального синдрому між пацієнтами з ТІА та інсультами не знайдено.

Маркери запалення виявляють значну залежність від періоду інсульту. В гострому періоді вміст СРБ та ІЛ-6 суттєво перевищував не лише контрольні значення, але і рівні цих маркерів у більш віддалені терміни після інсульту. Зокрема рівень СРБ в гострому періоді інсульту був відповідно більшим на 33, 41,2 та 45,1%, а рівень ІЛ-6 — на 16,8, 25,4 та 27,9%, ніж в ранньому та пізньому відновних періодах та в періоді віддалених наслідків.

Значення маркерів запалення суттєво не залежать від віку та статі пацієнтів. Наявність гіпертонічної хвороби, ожиріння, або зловживання тютюном у пацієнтів з ЦВП вірогідно не впливає на рівень марке-рів-запалення, в той час, як наявність ішемічної хвороби супроводжується не лише вірогідним зростанням рівнів СРБ та ІЛ-6, але і збільшенням частки пацієнтів з високими значеннями цих маркерів.

Простежується також певна залежність запального синдрому від локалізації інсульту та темпів прогресування ЦВП. Виявилось, що у хворих з інсультом в каротидному басейні частіше реєструється підвищення вмісту СРБ та ІЛ-6, ніж у пацієнтів з інсультом в вертебро-базилярному басейні. Наприклад, якщо серед хворих з інсультом в вертебро-базилярному басейні вміст СРБ був нормальним у 61,1% осіб, а вміст ІЛ-6 — у 50%, то серед хворих з інсультом в каротидному басейні нормальні рівні цих маркерів запалення реєструвались лише у 37 та 32,6% випадках, відповідно.

У пацієнтів з швидким прогресуванням ЦВП виявлялись значно помітніші зміни маркерів запалення, ніж у хворих з більш повільним розвитком судинної патології, тобто у порівнянні із хворими з первинним інсультом. Якщо нормальні значення СРБ та ІЛ-6 були зареєстровані у 47,7 та 40% осіб з первинним інсультом, то у хворих з наявністю в анамнезі ТІА — у 36,6 та 34% випадків, а у пацієнтів з повторним інсультом — лише в 12,5 та 17% випадків.

Досліджені маркери запалення доволі тісно асоціюють з тяжким перебігом інсульту та тяжкими його наслідками. Встановлено, що в групах пацієнтів з субнормальними і, особливо, у хворих з підвищеними рівнями СРБ та ІЛ-6, мали місце більш тяжкий перебіг гострого періоду інсульту, суттєве зменшення здатності до самообслуговування, більш виражені порушення когнітивних функцій.

Таким чином, у пацієнтів з ЦВП реєструються чіткі лабораторні ознаки запального синдрому, вираженість якого значно варіює залежно від періоду інсульту. Запальна реакція є максимальною в гострому періоді інсульту і хоча дещо зменшується в подальшому, але повністю не зникає навіть в періоді віддалених його наслідків. Ці дані підтверджують гіпотезу щодо близькості патогенезу ішемічного інсульту з запальним процесом, який розігрується в ендотелії судин мозку і в якому приймають участь різноманітні клітинні та гуморальні фактори, включаючи прозапальні цитокіни та білки гострої фази.

В процесі регресійного аналізу ми встановили, що серед всіх досліджених нами факторів ризику з зниженням м’язової сили у пацієнтів, які перенесли інсульт, максимально асоціювались маркери запалення, а серед останніх - ІЛ-6. Зокрема, підвищений рівень ІЛ-6 виявився відповідальним за 23% зниження м’язової сили у післяінсультних хворих. Розуміючи, що основ-ною причиною падіння м’язової сили у післяінсультних хворих все ж таки є величина неврологічного дефіциту, ми вважаємо, що хронічному запальному процесу теж належить певна роль.

Серед пацієнтів з ЦВП нами виявлена значна поширеність антикардіоліпінових антитіл та антитіл до бета-2-глікопротеїну 1. Якщо у практично здорових осіб частка носіїв антитіл до кардіоліпіну та бета-2-глікопротеїну 1(оцінювались позитивні та сильно позитивні результати тестів) складала 10,1 та 8,4%, відповідно, то серед пацієнтів з ТІА та інсультами вона була відповідно в 38,3 та 35,5% випадків, з тенденцією до збільшення частки носіїв антитіл в групі пацієнтів з раніше перенесеним інсультом. Ми не помітили суттєвої різниці в частоті виявлення антитіл проти кардіоліпіну та бета-2-глікопротеїну 1 в залежності від періоду інсульту.

Встановлено, що у хворих з ЦВП (табл.1), порівняно із здоровими особами, реєструється високий рівень ГЦ (на 57%) та виявляється більше число осіб з ГГЦ. Якщо у 88,6% здорових осіб рівні ГЦ були нормальними, то лише 45,4% хворих з ЦВП мали нормальний рівень ГЦ. При цьому у хворих з інсультом середній рівень ГЦ був на 15,6% вищим ніж у осіб з ТІА, як і більшою була частка пацієнтів з ГГЦ. Вміст ГЦ виявився найнижчим в гострому періоді інсульту, а по мірі віддалення від моменту гострих подій його рівень зростав і у періоді віддалених наслідків сягав максимальних значень.

Рівень ГЦ виявляв залежність від віку та статі обстежених. Встановлена тенденція до зростання вмісту ГЦ з віком, як в групі практично здорових людей, так і, особливо, у пацієнтів з ЦВП. Зокрема у хворих старше 50 років рівень ГЦ був вищим на 32%, ніж у пацієнтів віком до 40 років. Вміст ГЦ у чоловіків був вищим, ніж у жінок.

Наявність у пацієнтів з ЦВП артеріальної гіпертензії суттєво не збільшує частки хворих з ГГЦ, однак поєднання ЦВП з ішемічною хворобою супроводжується зростанням частки пацієнтів з аберантним рівнем ГЦ, середній вміст якого між цими групами різнився на 33%. Ожиріння та паління тютюну відносно мало впливають на рівень ГЦ.

Рівень ГЦ залежить від локалізації інсульту і його вміст у хворих з інсультом в каротидному басейні на 21% перевищує такий у хворих з інсультом в вертебро-базилярному басейні, як і перевищує частка пацієнтів з ГГЦ.

Таблиця

Рівні гомоцистеїну у практично здорових осіб та у пацієнтів з цереброваскулярною патологією

Групи обстежених | Абс. величина | Нор-мальний рівень | Високий рівень | Гіпергомоцистеїнемія

легка | середня
та важка

M±m мкмоль/л | <10,0 | 10–15 | 15–25 | > 25

1 | Здорові дорослі особи,
n=167 | 10,2±0,24 | 126
76% | 22
13% | 19
11% | 0

2 | Всі хворі з цереброваскулярною патологією, n=183 | 16,0±0,40 | 33
18% | 50
27% | 80
44% | 20
11%

Р 1: 2 | 0,001 | 0,001 | 0,05 | 0,001 | 0,001

3 | Транзиторні іше-мічні атаки, n=30 | 14,1±0,86 | 7
23% | 10
33% | 11
37% | 2
7%

4 | Хворі з ішемічним інсультом, n=153 | 16,3±0,44 | 26
17% | 40
26% | 69
45% | 18
12%

Р 3 : 4 | 0,05 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5

В тому числі:

5 | Гострий період інсульту, n=29 | 14,5±0,86 | 6
21% | 10
34% | 11
38% | 2
7%

6 | Ранній відновний період інсульту, n=39 | 15,6±0,85 | 7
18% | 11
28% | 17
44% | 4
10%

Р 5 : 6 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5

7 | Пізній відновний період, n=35 | 17,1±0,89 | 6
17% | 8
23% | 16
46% | 5
14%

Р 5 : 7 | 0,1 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5

8 | Віддалені наслідки інсульту, n=50 | 17,4±0,83 | 7
14% | 11
22% | 25
50% | 7
14%

Р 5 : 8 | 0,05 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5

У пацієнтів з швидко прогресуючим перебігом ЦВП реєструються більші зміни рівня ГЦ, ніж у хворих з первинним інсультом. Зокрема,-у хворих з ТІА в анамнезі та у пацієнтів з повторним інсультом рівень ГЦ перевищував на 15 та 45%, відповідно, такий у хворих з первинним інсультом.

Якщо в групі пацієнтів з первинним інсультом ГГЦ виявлялась лише у 42% пацієнтів, то у хворих з ТІА в анамнезі їх було вже 63,4%, а серед пацієнтів з повторним інсультом — 100%.

Нами встановлено, що у осіб з ГГЦ перебіг післяінсультного періоду є більш тяжким, ніж у хворих з нормальним вмістом ГЦ. У хворих з ГГЦ в більшій мірі страждали життєві функції, здатність до самообслуговування та м’язова сила, а в гострому періоді їх стан був набагато тяжчим.

Ми дослідили в якій мірі порушення обміну ГЦ та ліпідів асоціюються з недостатністю вітамінів B12, B6 та B2. Встановлено, що у частини практично здорових осіб, та і особливо у хворих з ЦВП має місце незадовільне забезпечення цими вітамінами. Дефіцит, або маргінальна забезпеченість вітаміну B12 реєструвались у 9 та 16,8% практично здорових осіб та у 29 та 30,6% хворих з ЦВП. При цьому хворі з ішемічним інсультом були дещо гірше забезпечені вітаміном B12, ніж хворі з ТІА. Так, у 53,5% хворих з ТІА забезпеченість вітаміном B12 була в межах оптимальної, в той час як серед хворих з інсультами частка таких осіб склала всього 37,9%.

Виявилось також, що по мірі віддалення від гострого періоду інсульту частота незадовільного вмісту вітаміну B12 мала тенденцію до зростання.

Подібні дані отримані по рівню вітаміну B6. Так, в групі здорових осіб переважали хворі, з оптимальною або субнормальною забезпеченістю вітаміном B6 (75,4 та 13,8%, відповідно) і лише у 10,8% осіб вона була незадовільною, в той час як серед пацієнтів з ЦВП в 38,8% випадків реєструвався дефіцит вітаміну, а маргінальний та оптимальний його рівні — в 31,7 та 29,5% випадків. При цьому забезпеченість вітаміном B6 хворих з інсультами була гіршою ніж у хворих з ТІА. Зокрема, якщо серед пацієнтів з ТІА частка осіб з оптимальною забезпеченістю вітаміном B6 складала 43%,то серед пацієнтів з інсультами лише 26,8%. В післяінсультному періоді у пацієнтів продовжувалось поглиблення недостатності вітаміну B6 і зокрема лише 18% хворих з віддаленими наслідками інсульту мали його задовільний рівень, в той час як в гострому періоді інсульту їх було 34,5%.

Оптимальний та маргінальний рівні вітаміну B2 мали 88% здорових осіб, і лише 59% пацієнтів з ЦВП, і якщо серед здорових пацієнтів дефіцит цього вітаміну реєструвався лише у 12%, то серед хворих з ЦВП — у 40,5%. Порівняно з пацієнтами з ТІА, хворі з інсультами мали дещо гіршу забезпеченість вітаміном B2. Після перенесеного інсульту спостерігалось поглиблення недостатності вітаміну B2. Так, якщо в гострому періоді дефіцит рибофлавіну реєструвався у 34,5% осіб, то в періоді віддалених наслідків — у 50% хворих.

Встановлено, що вміст вітамінів B12, B6 та B2 залежить від локалізації інсульту і у хворих з інсультом в каротидному басейні він є нижчим, ніж у осіб з враженням вертебро-базилярного басейну. Так, якщо серед пацієнтів з вертебро-базилярною локалізацією інсульту частка хворих з оптимальним рівнем вітамінів B12 та B6 складала 66,6 та 44,4%, то серед осіб з каротидною — лише 34,1 та 24,4%, відповідно. Серед хворих з інсультом каротидного басейну виявлялось більше осіб з дефіцитом чи маргінальним рівнем вітамінів B12 та B6. Щодо вмісту вітаміну B2 то різниця між пацієнтами двох груп реєструвалась на рівні тенденції.

Наші дослідження показали, що швидкі темпи прогресування ЦВП до певної міри асоціюються з погіршенням забезпеченості вітамінами B12, B6 та B2. Зокрема, якщо у осіб з первинним інсультом дефіцит вітаміну B12 реєструвався лише у 20,4% осіб, то у хворих з ТІА в анамнезі — у 34,1%, а у пацієнтів з повторними інсультами — у 58,3%. Дефіцит вітаміну B6 виявлявся у 29,6% хворих з первинним інсультом, у 51,2% пацієнтів з наявністю в анамнезі ТІА та у 62,5% хворих з повторним інсультом. Серед хворих з повторним інсультом дефіцит вітаміну B2 реєструвався у 70,8% випадків, тоді як серед хворих з первинним-інсультом або серед хворих з ТІА в анамнезі — у 38,6 та 34,1%, відповідно.

Ми зробили спробу пов’язати зміни в вмісті вітамінів B12, B6 та B2 з метаболічними факторами судинних уражень у здорових осіб та пацієнтів з ЦВП і в першу чергу з рівнем ГЦ. Отримано чіткі докази того, що рівень ГЦ тісно пов’язаний з рівнем досліджених нами вітамінів. Так, якщо серед здорових осіб з оптимальною забезпеченістю вітамінами B12, B6 та B2 ГГЦ зустрічалась лише у 5%, то серед хворих з недостатністю по одному з цих вітамінів — вже в 30% випадків, а у осіб з полівітамінною недостатністю — в 36% випадків. Серед хворих з ЦВП з оптимальним вітамінним рівнем ГГЦ реєструвалась у 30%, у осіб з недостатністю по одному з вітамінів — вже в 53% випадків, а у осіб з полівітамінною недостатністю — в 86% випадків.

Зрозуміло, що рівні ліпідів в меншій мірі реагують на недостатність вітамінів, ніж вміст ГЦ, хоча і в цьому випадку простежується деяка залежність від вмісту вітамінів. Порівняно з хворими з оптимальним вітамінним рівнем середні рівні ЗХ, холестерину в ЛПНЩ та ТГ у осіб з недостатністю одного з вітамінів виявляли тенденцію до зростання, а рівні холестерину в ЛПВЩ —до зменшення. Однак, на рівні вірогідних змін зазначені порушення-ліпідного обміну реєструвались переважно у осіб з полівітамінною недостатністю. Саме в цій групі відмічалось достовірне зростання частки осіб з гіперхолестеринемією, гіпертригліцеридемією та низьким рівнем холестерину в ЛПВЩ.

Кореляційний аналіз підтвердив висновок, що найбільш тісно вміст вітамінів B12, B6 та B2 асоціюється з рівнем ГЦ, причому у хворих з ЦВП цей зв’язок є більш тісним, ніж у здорових осіб. Рівень ліпідів виявився не так тісно асоційованим з рівнем цих вітамінів, як вміст ГЦ, однак і в цьому випадку кореляційний зв’язок рівнів ліпідів з вітамінами, за виключенням холестерину в ЛПВЩ, виявився достовірним.

Результати досліджень показали, що у пацієнтів з швидко прогресуючим перебігом ЦВП (тобто у хворих з інсультом, які вже мали в анамнезі ТІА) достовірно частіше виявлялись особи, у яких мало місце поєднання 4 та більше метаболічних факторів ризику, ніж у пацієнтів з первинним інсультом. Серед хворих з повторним інсультом особи з одночасним поєднанням кількох факторів ризику зустрічалось ще частіше.

Комбінування факторів ризику погіршує перебіг ЦВП. Зокрема, у хворих з поєднанням двох та більше метаболічних факторів ризику, реєструвались більш тяжкі наслідки інсульту, ніж у пацієнтів, у яких не було виявлено жодного з 5-ти оцінюваних нами факторів ризику, чи у пацієнтів у яких виявлявся лише один фактор ризику. Особливо тяжким станом вирізнялись пацієнти, у яких одночасно зустрічались 4 та 5 факторів ризику.

Ми проаналізували найбільш типові поєднання метаболічних факторів ризику у пацієнтів з інсультами. Виявилось, що