МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. М. ГОРЬКОГО

НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ МЕДИЧНИХ ПРОБЛЕМ СІМ’Ї

БІЛОУСОВ ОЛЕГ ГЕННАДійОВИЧ

УДК 618.2/5.+616.12—008—331.1:616—092:612.017.1

Прогнозування, рання діагностика та профілактика тяжких форм прееклампсІї

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк-2006

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Донецькому державному медичному університеті

ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник:

чл. – кор. АМН України, доктор медичних наук, професор

ЧАЙКА ВОЛОДИМИР КИРИЛОВИЧ,

завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології

ФПО Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

ПОТАПОВ ВАЛЕНТИН ОЛЕКСАНДРОВИЧ,

завідувач кафедри акушерства та гінекології Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України

доктор медичних наук, професор

ПИРОГОВА ВІРА ІВАНІВНА

завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФПО Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького МОЗ України.

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. акад. О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ

Захист дисертації відбудеться “15” листопада 2006 р. о 1400 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.03 при Науково-дослідному інституті медичних проблем сім’ї Донецького державного медичного університету ім. М. Горького (83114, м. Донецьк, проспект Панфілова, )

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Донецького державного медичного університету ім. М. Горького (83003, м. Донецьк, проспект Ілліча, )

Автореферат розісланий “13”жовтня 2006 року

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, доцент |

А. В. Чуриліна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Прееклампсія вагітних належить до однієї з найбільш складних проблем акушерства. Частота цього ускладнення вагітності складає від 2 до 12і не має тенденції до зниження (Lindmark G., 1984; Report of the National High Blood Pressure Education Program, 2000; Sibai ). У світі майже 50 жінок щорічно вмирають внаслідок ускладнень, спричинених прееклампсією вагітних (Pipkin ). Перинатальна смертність при прееклампсії коливається від 10,0 до 30,0 ‰, а перинатальна захворюваність — від 463,0 до 780,0 ‰ (Савельева Г.М., ). У кожної п’ятої дитини, яка народилась від жінки з прееклампсією, виникають порушення фізичного та психоемоційного розвитку, значно збільшується захворюваність у малюковому та дитячому віці (Кулаков В.И., ).

На сьогодні існує близько 40 теорій виникнення прееклампсії, більшість яких переважно ґрунтуються на наявності імунологічних та судинних порушень (Chaouat ; Redman ; Sibai ). Відомо, що патологічні зміни в організмі вагітної формуються задовго до клінічної маніфестації прееклампсії. Разом з тим, існуючі методи діагностики використовуються переважно при наявності симптомів прееклампсії у третьому триместрі вагітності. До теперішнього часу не приділяється достатньо уваги комплексному вивченню імунного та гемодинамічного статусів на початку другого триместру вагітності з метою ранньої діагностики, прогнозування й профілактики прееклампсії. Дотепер не існує єдиної думки щодо діагностичних критеріїв, методів лікування й профілактики даного ускладнення вагітності (Sibai ).

В останні роки в медицині широко застосовуються антигомотоксичні препарати. Вони являють собою комплекси рослинного, тваринного та мінерального походження, їх доведеним механізмом дії є допоміжна імунологічна реакція. Концентрація діючих речовин у цієї групи препаратів доводиться до наддрібних доз. При цьому антигомотоксичні препарати можуть застосовуватися при вагітності, оскільки не мають ембріотоксичного й тератогеного впливу на плід. Використання антигомотоксичних препаратів для профілактики прееклампсії може бути корисним з огляду активації імунологічних засобів захисту й нормалізації мікроциркуляції (Heine ; Захарчук И.И., ).

На сучасному етапі велике значення придається епідеміології прееклампсії. Є повідомлення, що прееклампсія частіше розвивається у жінок з обтяженим соціальним, соматичним та акушерсько-гінекологічним анамнезом, які мешкають в екологічно несприятливих районах (Pipkin ). Тому дослідження факторів ризику даної патології у промисловому регіоні є надзвичайно актуальним.

Існує необхідність проведення подальших наукових досліджень, які спрямовані на пошук нових методів ранньої діагностики, прогнозування й профілактики прееклампсії, що дозволить знизити частоту тяжких її форм й несприятливих материнських та перинатальних наслідків.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно з планом НДР НДІ медичних проблем сім’ї, є фрагментом комплексної теми “Профілактика та інтенсивна терапія мультисистемної дисфункції при гестозах, обумовленої генералізованою внутрішньосудинною запальною реакцією” МОЗ України № держреєстрації 0102V006786, шифр теми МК 03.04.03. Автор є відповідальним виконавцем даної теми.

Мета дослідження: зниження частоти розвитку важких форм прееклампсії шляхом розробки заходів її ранньої діагностики й прогнозування на основі диференційованої оцінки імунологічних та гемодинамічних порушень у вагітних групи високого ризику.

Задачі дослідження.

1. Провести ретроспективний клініко-статистичний аналіз перебігу вагітності та пологів у жінок із прееклампсією різного ступеня тяжкості й визначити фактори ризику виникнення даної патології.

2. Дослідити особливості імунного статусу жінок, які входять до групи високого ризику з розвитку прееклампсії в динаміці вагітності.

3. Виявити особливості гемодинаміки в системі мати-плацента-плід у вагітних групи високого ризику розвитку прееклампсії протягом вагітності.

4. На основі виявлених змін імунологічного та гемодинамічного статусів розробити математичну модель прогнозування прееклампсії.

5. Розробити науково обґрунтовану схему профілактики прееклампсії й оцінити її клінічну ефективність.

Об’єкт дослідження — прееклампсія різного ступеня тяжкості у вагітних групи високого ризику.

Предмет дослідження — особливості гемодинамічного й імунологічного статусів жінок, які належать до групи високого ризику з розвитку прееклампсії.

Методи дослідження — клінічні, імунологічні, гемодинамічні, біофізичні й статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Доповнені дані щодо факторів ризику виникнення пре еклампсії у вагітних.

Вперше проведено комплексне вивчення імунологічних та гемодинамічних змін у вагітних, які входять до групи високого ризику розвитку прееклампсії, що дозволило визначити ранні діагностичні критерії прееклампсії (показник комплексної сенсибілізації до фетальних антигенів плаценти, печінки й нирок, імуно-регуляторний індекс хелпери/супресори, залишковий тиск, який достатній для гломерулярної фільтрації, індекс резистентності маткової артерії), які можна виявити до появи клінічних симптомів прееклампсії.

Вперше розроблена математична модель прогнозування прееклампсії, яка ґрунтується на зміні найбільш інформативних імунних та гемодинамічних показників на ранній стадії розвитку прееклампсії.

Вперше використані антигомотоксичні препарати для профілактики важких форм прееклампсії у вагітних групи високого ризику.

Уточнені методи оцінки стану плода у жінок, які входять до групи високого ризику розвитку прееклампсії, в динаміці вагітності й при прееклампсії різного ступеня тяжкості з виділенням найбільш цінних прогностичних показників (пульсаторний індекс артерії пуповини плода, індекс резистентності маткової артерії й залишковий тиск, достатній для гломерулярної фільтрації).

Вивчена ефективність запропонованого комплексу діагностичних заходів з використанням математичної моделі прогнозування прееклампсії й профілактичних заходів з використанням антигомотоксичних препаратів. Доведено, що запропонований діагностично-профілактичний комплекс дозволяє знизити частоту розвитку тяжких форм прееклампсії у вагітних групи високого ризику.

Практичне значення отриманих результатів. Запропоновані схеми обстеження вагітних групи високого ризику розвитку прееклампсії, які базуються на визначенні імунологічних та гемодинамічних показників (показник комплексної сенсибілізації до фетальних антигенів, залишковий тиск, який достатній для гломерулярної фільтрації).

Отримані дані дозволяють прогнозувати розвиток прееклампсії, здійснити ранню діагностику ступеня її тяжкості шляхом визначення змін гемодинамічного та імунологічного статусів вагітної.

Включення у комплекс профілактичних заходів у жінок, які входять до групи високого ризику розвитку прееклампсії, антигомотоксичних препаратів у другому триместрі вагітності дозволило знизити частоту ускладнень вагітності, пологів та перинатальні втрати.

Результати дослідження впроваджені в роботу Донецького регіонального центру охорони материнства та дитинства (ДРЦОМД), НДІ медичних проблем сім’ї, обласної клінічної лікарні м. Донецька, міських пологових будинків № , 3 м. Маріуполя Донецької області. Теоретичні положення дисертаційної роботи використовуються в навчальному процесі на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Автором обґрунтовані мета та задачі дослідження. На основі ретроспективного аналізу проведено набір пацієнток, які входять до групи високого ризику по розвитку прееклампсії, а також вагітних жінок у контрольну групу.

Відповідно до мети і задач обрані методи дослідження і обстеження пацієнток. Проведено детальний клінічний аналіз особливостей перебігу вагітності та пологів у жінок, які входять до групи високого ризику розвитку прееклампсії. Вивчені деякі імунологічні та гемодинамічні показники вагітних групи високого ризику й визначена залежність змін цих показників від ступеня важкості прееклампсії. На підставі найбільш виражених змін показників імунного та гемодинамічного статусів розрахована математична модель прогнозування прееклампсії. Розроблений та впроваджений комплекс профілактичних заходів прееклампсії у вагітних, що входять у групу високого ризику розвитку даної патології. Особисто дисертантом розроблені та впроваджені схеми реабілітаційних заходів на етапі планування вагітності та лікувально-профілактичні — під час вагітності. Самостійно описані результати дослідження, сформульовані висновки.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації та результати наукових досліджень повідомлені й обговорені на І Євро-Азіатському міжнародному конгресі “The events of the year in gynecology and obstetrics.” (м. Санкт-Петербург, 2004); IV Національному конгресі анестезіологів України (м. Донецьк, ); І Міжнародній науково-практичної конференції “Екстракорпоральні методи гемокорекції в акушерстві, гінекології та неонатології (м. Донецьк, ); спільному засіданні Вченої ради НДІ медичних проблем сім’ї та кафедри акушерства, гінекології й перинатології з курсом дитячої гінекології ДонДМУ ім. М. Горького МОЗ України (Донецьк, ); засіданнях товариства акушерів-гінекологів Донецької області (Донецьк, , 2006); обласних науково-практичних конференціях акушерів-гінекологів.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 9 робіт, з яких 7 статей у часописах та збірниках, затверджених ВАК України, 1 тези та 1 патент на винахід “Спосіб вибору лікування вагітних з прееклампсією” №68202 А від 15.07.2004.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 143 сторінках машинописного тексту. Обсяг основного тексту складає 121 сторінку і включає вступ, огляд літератури, опис методів дослідження, клінічну характеристику груп, дві глави власних досліджень, аналіз й узагальнення отриманих результатів, висновки та практичні рекомендації. Бібліографічний покажчик включає 230 джерел, з яких 76 — на російській та українській мовах, 154 — на англійській та німецькій мовах. Робота ілюстрована 15 таблицями та 14 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Відповідно до поставлених задач нами було проведено комплексне обстеження 312 пацієнток. Обстеження проводились в терміни 20-24 тижня, 28-32 тижня, 35-40 тижнів вагітності. Дослідження в ці терміни ми вважали за доцільне, оскільки до початку другого триместру вагітності закінчується формування матково-плідно-плацентарного кровообігу та друга хвиля інвазії трофобласту, крім того, можливе поєднання вивчення гемодинаміки при доплерометрії зі скринінговим ультразвуковим обстеженням (Медведєв M.В., 1998; Campbell S., 1983; Papageorghіou A. T., 2004; Vankayalapatі P., 2004; Oeі S.G, 2005). Обстеження в 28-32 тижня вагітності збігалось з другим етапом ультразвукового скринінгу та кардіотокографічним дослідженням. Обстеження в 35-40 тижнів вагітності проводилося для оцінки змін імунного, гемодинамічного статусів матері та перинатального прогнозу при прееклампсії.

Організація дослідження показана на малюнку. Основну групу склали 187 вагітних жінок, що мали високий ризик розвитку прееклампсії. В основній групі на підставі вивчення змін імунного та гемодинамічного статусів була розроблена математична модель прогнозування прееклампсії з розрахунком імуно-гемодинамічного індексу. З урахуванням граничної величини даного коефіцієнту прогнозувалася ймовірність розвитку прееклампсії. У контрольну групу ввійшли 34 здорових жінки з неускладненою вагітністю.

До груп порівняння віднесли 91 вагітну з високим ризиком розвитку прееклампсії, які в залежності від величини імуно-гемодинамічного індексу були розділені на дві групи. У групу І увійшли 59 вагітних c високим ризиком розвитку прееклампсії (імуно-гемодинамічний індекс був нижче граничної величини 0,75). У групу ІІ увійшли 32 вагітних з низьким ризиком розвитку прееклампсії (імуно-гемодинамічний індекс був вище за 0,75).

Мал. Організація дослідження

У залежності від виду профілактики жінки групи І були розділені на дві підгрупи: підгрупу ІA склала 31 вагітні, яким проводилася профілактика прееклампсії відповідно до загальноприйнятої методики (накази № 620 і № 676 МОЗ України), у підгрупі ІB 28 вагітних окрім загальноприйнятої методики профілактики прееклампсії, отримували антигомотоксичні препарати (плацента композитум та енгістол). Вагітні групи ІІ медикаментозної профілактики прееклампсії не отримували і перебували під динамічним спостереженням.

У нашому дослідженні ми керувалися комплексною оцінкою клініко-лабораторних показників, з ретельним збором анамнестичних даних, у тому числі про наявність серцево-судинної патології, ендокринних захворювань, патології сечовидільної системи, алергологічного статусу, перенесених інфекційних захворювань у дитячому і підлітковому віці. Проводили аналіз гінекологічної патології, менструальної та репродуктивної функції. Нами також проводилася оцінка наслідків та ускладнень попередніх вагітностей і пологів, наявності передчасних пологів, звичного невиношуванням вагітності, затримки внутрішньоутробного розвитку плода, перинатальних втрат, передчасного відшарування плаценти, прееклампсії тяжкого ступеня.

При перебігу даної вагітності аналізували ускладнення, наслідки пологів і стан новонароджених.

Усім жінкам проводили розгорнутий аналіз крові з підрахунком тромбоцитів, біохімічний аналіз крові, оцінку системи гемостазу, загальний аналіз сечі, добову втрату білка сечі, бактеріологічний посів з цервікального каналу та мазок з піхви на ступінь чистоти. Усі вагітні були оглянуті суміжними спеціалістами: терапевтом, окулістом й невропатологом.

Імунний статус оцінювали за показниками клітинного та гуморального імунітету. Визначалася кількість Т- лімфоцитів з фенотипами CD3+ (тотальна популяція Т-клітин), CD4+ (Т-хелпери/індуктори), CD8+ (Т-супресори/цитотоксичні клітини), CD22+ (В-лімфоцити). Число Т- і В-лімфоцитів та їх основні субпопуляції досліджувались за допомогою прямої імунофлюоресценції з використанням наборів моноклональних антитіл фірми ORTHO Diagnostics systems (США). Розраховувався імуно-регуляторний індекс CD4+/CD8+. Також визначалася комплексна сенсибілізація до фетальным антигенів плода (нирки, печінка, плацента). Функціональна активність В-лімфоцитів характеризувалася рівнем неспецифічних імуноглобулінів у сироватці крові (Іg G, A, M). Також визначалися кількість ЦІК і гемолітичну активність комплементу. Дослідження проводили за стандартними методиками (Mancini G., 1956; Караулова А.В., 1999).

Периферичну гемодинаміку оцінювали за допомогою ехокардиографів ALOKA SSD 3500, Phіlіps EnVіsor C. Було використано двохмірне (В) зображення, кольорове та енергетичне допплерівске зображення. Для дослідження застосовувався конвексний трансабдомінальний датчик (перемінна частота 2,5-8 MHz), що дозволяє працювати з ефектом доплера. Швидкість хвилі кровотоку записувалася (JPG і BMP формат) для подальшого аналізу.

Сканування в двохмірному режимі використовували для визначення анатомічної ділянки досліджуваної судини, положення плода, фетометричних показників, плацентографії та оцінки кількості навколоплідних вод.

Стан кровотоку оцінювали за допомогою кольорового допплерівського зображення та енергетичного доплеру за якісними та кількісними характеристиками з використанням індексів, які не залежать від кута між променем і судиною: систоло-діастолічне співвідношення, пульсаторний індекс та індекс резистентності.

Дослідження кровотоку проводилося в маткової артерії, артерії пуповини, грудному відділі аорти плода, середній мозковій та внутрішній сонній артеріях плода. Для оцінки змін ниркової геодинаміки матері була використана модель Гозлінга (Goslіng R.G., 1991), на підставі якої був розрахований зворотний тиск у нирках й залишковий тиск, який достатній для гломерулярної фільтрації.

Для визначення біофізичного профілю плода (БФП) використовували шкалу А.М.Vіntzіleos (1996), (0-1-2 бала). Антенатальна кардіотокографія проводилася з 28 тижнів вагітності на апараті "Kranzbuhler MS GmBH" (Німеччина).

Статистична обробка матеріалів проводилася за допомогою пакетів "Біостат" і "SPSS" for Wіndows. (1998, 2000) Для порівняння кількісних ознак використовували t - test й однобічний дисперсійний аналіз; для аналізу якісних ознак — ч2, критерій z, двобічний критерій Фішера; для порівняння множинних груп — однобічний дисперсійний аналіз і критерій Стьюдента з поправками Даннета і Ньюмена-Кейлза. Для оцінки зв'язку між залежною і незалежними перемінними була використана бінарна логістична регресія. Величина р<0,05 у нашому дослідженні вважалася статистично значимою.

Результати дослідження та їх обговорення. Вік жінок коливався від 16 до 40 років і склав 26,8 ±5,6 років в основній групі; 26,8 ±5,6 — у групі порівняння і 24,9±4,6 — у контрольній групі. Звертає на себе увагу високий інфекційний індекс в анамнезі вагітних основної групи і групи порівняння, що склав 47,1 % і 49,5 % відповідно. Серед ендокринної патології слід зазначити порушення жирового обміну у 44,4 % жінок основної групи й у 44,0 % жінок групи порівняння. Значна кількість вагітних, які входять до групи високого ризику розвитку прееклампсії, страждали захворюваннями серцево-судинної системи: гіпертонічна хвороба у вагітних в основній групі й у групі порівняння відзначалася в 24,6 % і в 23,1 % випадків відповідно; вегето-судинна дистонія за гіпертензивним типом зустрічалася в 9,6 % і в 10,9 % випадків відповідно; варикозна хвороба — в 11,8 % і в 9,9 % випадків відповідно. Слід зазначити, що сполучення екстрагенітальної патології в анамнезі відзначалося у 55,1 % жінок основної групи й у 51,6 % жінок групи порівняння.

З гінекологічних захворювань найбільш частими були хронічні запальні захворювання геніталій, що спостерігалися у 41,7 % і 46,2 % жінок основної групи і групи порівняння відповідно. Звертає увагу досить велика кількість медичних абортів в анамнезі, що спостерігалися у 13,4 % жінок основної групи і у 15,6 % жінок групи порівняння. Отримані нами результати узгоджуються з даними інших авторів відносно впливу запальних захворювань сечостатевого тракту, періодонту тощо на розвиток прееклампсії (Іванюта Л. І., 2002; Boggess K.A., 2003; Von Dadelszen P, 2002). З особливостей акушерського анамнезу слід зазначити, що затримка внутрішньоутробного розвитку плода при попередніх вагітностях спостерігалася в кожної третьої обстеженої жінки, передчасне відшарування нормально розташованої плаценти – у кожної 10-ої обстеженої жінки. Прееклампсія тяжкого ступеня в анамнезі мала місце у 32,6 % і 33,3 % жінок основної групи і групи порівняння відповідно.

У 20-24 тижні вагітності всі досліджені нами імунологічні показники статистично не відрізнялися від таких у контрольній групі. При цьому у 4,8 % жінок у 20-24 тижні вагітності розвилася прееклампсія легкого ступеня. Отримані нами результати узгоджуються з думкою ряду авторів, що на ранніх стадіях розвитку прееклампсії суттєві відхилення клітинного і гуморального імунітету відсутні (Dekker G.A., 1999, Sіbaі B.M., 2005, Van der Meer A., 2004).

У 28-32 тижні вагітності у хворих основної групи відзначалася достовірна зміна стосовно контрольної групи ряду імунних показників: збільшення показника комплексної сенсибілізації до фетальних антигенів (0,23±0,05 у.о.), циркулюючих імунних комплексів (85,94±8,73 О.Д.) і Іg(3,07±0,15 г/л). Також спостерігалося достовірне зниження кількості Т-хелперів (36,43±1,42 %), імуно-регуляторного співвідношення хелпери/супресори (2,31±0,24 %) і Іg G (10,79±0,57 г/л). Прееклампсія різного ступеня тяжкості в 28-32 тижні вагітності розвилася в 38,5 % випадків.

У 35-40 тижнів вагітності всі досліджувані показники клітинного і гуморального імунітету в основній групі відрізнялися від контрольної групи. При цьому спостерігалося достовірне підвищення показника комплексної сенсибілізації до фетальних антигенів (0,32±0,07 у.о.), вмісту Т-супресорів (19,96±2,89 %), циркулюючих імунних комплексів (84,69±10,24 О.Д.), Іg A (1,68±0,13 г/л) і Іg M (3,18±0,13 г/л). Також відзначалося статистично значиме зниження кількості Т-хелперів (33,87±1,26 %) і імуно-регуляторного співвідношення хелпери/супресори (1,67±0,26 у.о.), комплементу (70,26±1,39 О.Д.) і Іg G (8,21±0,88 г/л). Прееклампсія різного ступеня тяжкості в терміні 35-40 тижнів вагітності спостерігалася в 64,2 % випадків.

Нами були розраховані середні показники клітинного і гуморального імунітету протягом вагітності, що використовувалися для оцінки змін досліджених нами показників у залежності від ступеня тяжкості прееклампсії . При цьому встановлено, що в основній групі достовірні відмінності від контрольної групи спостерігалися в наступних імунологічних показниках: Т-хелперів (36,23±1,31 %), імуно-регуляторного співвідношення хелпери/супресори (0,23±0,07 у.о.), показника комплексної сенсибілізації до фетальних антигенів (0,23±0,07 у.о.), циркулюючих імунних комплексів (80,82±7,33 О.Д.), Іg G (10,33±0,68 г/л) і Іg M (2,98±0,14 г/л).

При клінічній маніфестації прееклампсії відбуваються зміни як клітинної, так і гуморальної ланок імунітету. Наші результати підтверджують, що в міру наростання ступеня тяжкості прееклампсії відзначається більш виражена сенсибілізація (Dekker ; Кулаков В.И., ; Мельников В.А, ; Чайка В.К., 2004). При порушенні природної толерантності імунні фактори приводять до зниження специфічної імунологічної реактивності. При цьому початкова фаза імунних порушень клінічно може не виявлятися (Воронін В.В., 2000; Грищенко В.И., 2000; Дашкевич В.Є., 2003; Dekker G.A., 1999). Депресія реакції клітинного імунітету при прееклампсії проявилася в зниженні відносної кількості Т-лімфоцитів, перерозподілі субпопуляцій лімфоцитів за рахунок зниження вмісту Т-хелперів і переваги над ними Т-супресорів, що привело до зниження імуно-регуляторного індексу хелпери/супресори. Зменшення хелперної активності, перевага Т-супресорів над Т-хелперами має велике значення в пригнічуванні імунної відповіді матері на антигени плода, тому що Т-хелпери сприяють включенню В-лімфоцитів в антитілоутворювання. При цьому вміст В-лімфоцитів зменшувався під час зростання тяжкості прееклампсії. Це підтверджує дані, що при прееклампсії відбувається депресія гуморальної ланки імунітету (Грищенко В.И., 2000, Колесніков А.Н., 2000, Черних Е.Р., 1996). При цьому відбувається зменшення концентрації Іg G і підвищення концентрацій Іg M і Іgпід час зростання тяжкості прееклампсії . Причому, зміна рівня Іg A відбувається менше, ніж Іg G і Іg M. На початку другого триместру вагітності досліджені ланки клітинного і гуморального імунітету були малоінформативні для ранньої діагностики та прогнозування прееклампсії. Чутливість показника комплексної сенсибілізації до фетальних антигенів склала 58,3 %, специфічність - 83,6 %, прогностична цінність позитивного результату - 55,6 %. Цей показник був використаний для виведення математичної моделі прогнозування прееклампсії .

Нами також була досліджена зміна гемодинамічних показників у залежності від перебігу вагітності. У терміні 20-24 тижні у вагітних, які входять до групи високого ризику розвитку пре еклампсії, відзначається достовірне підвищення індексу резистентності маткової артерії (0,62±0,08 у.о.) і залишкового тиску, достатнього для гломерулярної фільтрації (43,47±4,72 у.о.) у порівнянні з контрольною групою. Пульсаційний індекс ниркової артерії, середній артеріальний тиск, зворотний тиск у нирках статистично не відрізнялися від контрольної групи.

У 28-32 тижні вагітності в основній групі індекс резистентності маткової артерії (0,58±0,08 у.о.), середній артеріальний тиск (94,33±8,40 мм рт. ст.), зворотний тиск нирок (51,3±5,14 у.о.) і залишковий тиск, достатній для гломерулярної фільтрації (43,03±4,60 у.о.), були достовірно вище, ніж у контрольній групі, а пульсаційний індекс ниркової артерії (1,025±0,10 у.о.), був вірогідно нижче. Аналогічна тенденція зберігалася і в терміні 35-40 тижнів вагітності.

У ході роботи були також розраховані середні показники гемодинаміки під час вагітності, що використовувалися для оцінки змін даних показників у залежності від ступеня тяжкості прееклампсії . З них статистично значимо відрізнялися від контрольної групи середні показники індексу резистентності маткової артерії (0,59±0,08 у.о.), пульсаційного індексу ниркової артерії (1,04±0,11 у.о.), середнього артеріального тиску (96,79±7,34 мм.рт.ст.), зворотного тиску нирок (54,34±4,67 у.о.) та залишкового тиску достатнього для гломерулярної фільтрації (44,74±5,32 у.о.).

При цьому прееклампсія легкого ступеня у жінок основної групи розвилася в 48,3 % випадків, прееклампсія середнього ступеня — у 36,7 % випадків і прееклампсія тяжкого ступеня — у 15,0 % випадків.

При вивченні змін показників периферичної гемодинаміки в залежності від ступеня тяжкості прееклампсії було встановлено, що під час зростання тяжкості даного ускладнення вагітності прогресивно збільшувалися зміни індексу резистентності маткової артерії (0,65±0,02 у.о. - при прееклампсії тяжкого ступеня), пульсаційного індексу ниркових артерій (0,89±0,03 у.о. - при прееклампсії тяжкого ступеня), зворотного тиску в нирках (75,94±6,14 у.о. - при прееклампсії тяжкого ступеня), залишкового тиску, достатнього для гломерулярної фільтрації (57,67±3,32 у.о. - при прееклампсії тяжкого ступеня). У нашому дослідженні ми проводили вивчення асоціативного зв'язку ранньої діастолічної виїмки маткових артерій з розвитком прееклампсії . Ми не одержали достовірної залежності цього показника з розвитком прееклампсії різного ступеня тяжкості. Це погоджується з даними ряду авторів, які відзначають ненадійність даного показника для ранньої діагностики прееклампсії (Conde-Agudelo A., 2004, Haddad B., 1999, Papageorghіou A.T., 2001, Vaіnіo M., 2005). Залишковий тиск, достатній для гломерулярної фільтрації, підвищувался в 15 (83,3 %) випадках при прееклампсії тяжкого ступеня і мав кореляцію з прееклампсією r= 0,80 при P<0,05. Даний показник був нами обраний для розробки математичної моделі прогнозування прееклампсії як найбільш ранній та інформативний.

У жінок, що входять до групи високого ризику з розвитку прееклампсії , була проведена оцінка внутрішньоутробного стану плода в динаміці вагітності. Установлено, що пульсаторні індекси артерії пуповини, грудної аорти плода, середньої мозкової артерії і внутрішньої сонної артерії плода в основній групі не мали статистично значимих розходжень з контрольною групою, і не були інформативними для ранньої діагностики прееклампсії, а більше відображали стан периферичної і серцевої гемодинаміки плода.

Проведений аналіз плодово-плацентарної гемодинаміки, біофізичного профілю плода при прееклампсії різного ступеня тяжкості показав, що пульсаторний індекс артерії пуповини був більш ранньою ознакою порушення адаптаційних можливостей плода (1,44±0,32 у.о. - при прееклампсії тяжкого ступеня). Підвищення діастолічного компоненту середньої мозкової (2,04±0,14 у.о.), внутрішньої сонної артерій (2,03±0,23 у.о.) плода і зменшення діастолічного компоненту грудного відділу аорти плода до нульових значень при прееклампсії тяжкого ступеня носило вторинний характер стосовно артерії пуповини і було, як видно , пов'язано з централізацією гемодинаміки, спрямованої на забезпечення життєво важливих органів плода. Визначення біофізичного профілю плода з'явилося додатковим методом, що дозволив виявити ознаки, характерні для фетоплацентарної недостатності, яка відзначалася при прееклампсії.

Проведені дослідження дозволили розробити математичну модель прогнозування прееклампсії :

де ИМ - індекс міграції лейкоцитів, САД-середній артеріальний тиск, Pz-зворотний тиск у нирках.

В результаті аналізу математичної моделі були отримані наступні діапазони даного показника для вагітних групи високого ризику з розвитку прееклампсії , що ми назвали "імуно-гемодинамічним індексом":

1 група - вагітні без прееклампсії - значення бінарної логістичної регресії не менше 0,75;

2 група - вагітні з прееклампсією легкого ступеня - значення бінарної логістичної регресії від 0,30 до 0,75;

3 група - вагітні з прееклампсією середнього ступеня тяжкості - значення бінарної логистичної регресії від 0,20 до 0,30;

4 група - вагітні з прееклампсією тяжкого ступеня - значення бінарної логістичної регресії менше 0,20.

Математична модель була використана для оцінки ефективності профілактики даного ускладнення вагітності на підставі кількості пре еклампсій, які розвилися з урахуванням змін імуно-гемодинамічного індексу (табл. 1).

Таблиця 1

Зміни імуно-гемодинамічного індексу в динаміці вагітності (M±m), у.о.

Групи | Імуно-гемодинамічний індекс

20-24 тижні | 28-32 тижні | 35-40 тижнів | Середнє

Група порівняння, n=91 | IA, n=31 | 0,64±0,04*†* | 0,43±0,09*‡†* | 0,36±0,08*‡† | 0,48±0,06*‡†*

IB, n=28 | 0,63±0,05*†* | 0,75±0,05 | 0,67±0,07*†* | 0,68±0,04*†*

II, n=32 | 0,84±0,06* | 0,79±0,02* | 0,77±0,03* | 0,80±0,05*

Основна група, n=187 | 0,74±0,05 | 0,69±0,04 | 0,44±0,09 | 0,62±0,05*

Контрольна група, n=34 | 0,82±0,03 | 0,81±0,04 | 0,79±0,03 | 0,80±0,03

Примітки: * - різниця у порівнянні з групою ІІ достовірна, (P<0,05).

‡ - різниця у порівнянні з групою ІB достовірна, (P<0,05)

† - різниця у порівнянні з контрольною групою достовірна, (P<0,05).

? - різниця у порівнянні з основною групою достовірна, (P<0,05).

У вагітних без прееклампсії середня величина імуно-гемодинамічного індексу складала 0,81±0,03 у.о.. Із зростанням ступеня тяжкості прееклампсії величина даного показника знижувалася. Так, при прееклампсії легкого ступеня величина даного показника складала 0,43±0,07 у.о., при прееклампсії середнього ступеня — 0,19±0,08 у.о., а при прееклампсії тяжкого ступеня — 0,08±0.06 у.о.

Діагностична чутливість імуно-гемодинамічного індексу склала 67,8 %, специфічність — 78,1 %, прогностична цінність позитивного результату — 85,1 %, ефективність — 0,73.

У підгрупі ІA прееклампсія розвинулася в 93,5 % випадків: з них прееклампсія легкого ступеня — у 29,9 % випадків, середнього ступеня — у 45,2 % випадків і тяжкого ступеня — у 19,4 % випадків. У підгрупі ІВ вагітність ускладнилася прееклампсією у 85,7 % випадків: з них прееклампсія легкого ступеня - у 53,6 % випадків, середнього ступеня — у 21,4 % випадків і тяжкого ступеня — 10,7 % випадків. У групі ІІ прееклампсія розвилася в 9,4 % випадків: з них легкого ступеня — у 6,4 % випадків і середнього ступеня — у 3,1 % випадків.

Проведення профілактики прееклампсії з використанням антигомотоксичних препаратів і з оцінкою її ефективності за допомогою імуно-гемодинамічної моделі дозволило знизити частоту розвитку прееклампсії на 7,8 %, а прееклампсії тяжкого ступеня — в 1,8 рази. При цьому в групі вагітних, які одержували профілактику прееклампсії з додаванням антигомотоксичних препаратів кількість передчасних пологів знизилася в 1,6 рази, гостра гіпоксія плода знизилася в 1,5 рази і кількість операцій кесаревій розтин скоротилася в 1,8 рази.

Зміна деяких вивчених показників у жінок обстежених груп знайшла своє відображення в стані немовлят. Так, індекс резистентності маткової артерії, пульсаторний індекс артерії пуповини і залишковий тиск, достатній для гломерулярної фільтрації, були підвищені у вагітних, новонароджені яких мали патологічний перебіг раннього неонатального періоду. При цьому в даної групи вагітних був знижений імуно-гемодинамічний індекс. Нами було виявлено наявність високого зворотнього асоціативного зв'язку патологічного стану новонароджених зі значенням імуно-гемодинамічного індексу. При зменшенні цього індексу (менше 0,75) прогресивно підвищувалася частота ішемічно (геморагічно) – гіпоксичних уражень головного мозку новонароджених.

При прееклампсії тяжкого ступеня частота перинатальних втрат знизилася на 4,8 ‰, а захворюваність немовлят — на 20,4 %. Таким чином, раціональне ведення вагітних, які входять до групи високого ризику розвитку прееклампсії, з використанням імуно-гемодинамічної моделі прогнозування даного ускладнення вагітності та проведення профілактичних заходів з додаванням антигомотоксичних препаратів дозволило знизити частоту тяжких форм прееклампсії, частоту асоційованих з прееклампсією ускладнень вагітності та пологів і сприяти народженню здорових немовлят.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведене нове рішення актуальної задачі сучасного акушерства — підвищення ефективності ранньої діагностики та профілактики розвитку тяжких форм прееклампсії. На підставі вивчення клінічного, імунологічного й гемодинамічного статусів у вагітних, що належать до групи високого ризику з розвитку прееклампсії й виведення математичної моделі прогнозування розвитку прееклампсії різного ступеня тяжкості удосконалені схеми діагностики та профілактики, які дозволили знизити частоту і тяжкість прееклампсії, перинатальну захворюваність й смертність.

1. Доведено, що прееклампсія розвивається у 15-22 % вагітних і зумовлює до 30-50 ‰ випадків перинатальної смертності, а факторами ризику розвитку даного ускладнення вагітності є хронічна артеріальна гіпертензія (28,6% при прееклампсії тяжкого ступеня), надлишкова маса тіла (17,7%), тяжка прееклампсія в анамнезі (14,2бронхіальна астма (12,4при прееклампсії тяжкого ступеня), захворювання щитоподібної залози (11,2при прееклампсії тяжкого ступеня), цукровий діабет (9,5% при прееклампсії тяжкого ступеня); самовільні аборти в анамнезі (12,7%) і запізнілий початок місячних (49,5%).

2. Встановлено, що прогностично інформативним є показник комплексної сенсибілізації вагітних до антигенів плаценти, печінки, нирок, який змінюється з 28 тижнів вагітності та при прееклампсії легкого ступеня складає 0,17±0,04, середнього ступеня — 0,22±0,03, тяжкого ступеня — 0,29±0,05 і має помірну кореляційну залежність зі ступенем тяжкості прееклампсії (r=0,69 при P<0,05). Чутливість показника складає 58,3 %, специфічність — 83,6 %, прогностична цінність позитивного результату — 55,6 %.

3. Доведено, що ранніми ознаками порушень периферичної гемодинаміки при прееклампсії є: підвищення індексу резистентності маткової артерії (0,59±0,02 — легкого ступеня, 0,61±0,03 — середнього ступеня, 0,65±0,02 — тяжкого ступеня), зниження пульсаційного індексу ниркової артерії (1,04±0,03 — легкого, 0,94±0,04 — середнього, 0,89±0,03 — тяжкого ступеня), підвищення зворотного тиску в нирках (63,79±5,68 — легкого, 68,87±5,76 — середнього, 75,94±6,14 — тяжкого ступеня), підвищення залишкового тиску, достатнього для гломерулярної фільтрації (46,73±3,44 — легкого, 51,49±4,29 — середнього, 57,67±3,32 — тяжкого ступеня). Індекси кореляції складають відповідно r=0,73, r= -0,79, r=0,68, r= 0,80 при P<0,05.

4. Виявлено, що найбільш ранньою ознакою порушення адаптаційних можливостей плода при прееклампсії являється пульсаційний індекс артерії пуповини (1,44±0,32 — при прееклампсії тяжкого ступеня), що корелює з перинатальними наслідками (r=0,39, при P<0,05). При прееклампсії тяжкого ступеня підвищення діастолічного кровоточу середньої мозкової (2,04±0,14) і внутрішньої сонної артерій (2,03±0,23) та зменшення діастолічного кровотоку грудного відділу аорти плода до нульових значень носить вторинний характер стосовно до артерії пуповини.

5. Встановлено, що розроблена математична модель прогнозування прееклампсії має чутливість 67,8 %, специфічність – 78,1 %, прогностичну цінність позитивного результату – 85,1ефективність – 0,73. Кореляційна залежність імуно-гемодинамічного індексу зі ступенем тяжкості прееклампсії складає r=-0,89 при P<0,05, а з патологічним перебігом раннього неонатального періоду - r=0,64 при P<0,05.

6. Застосування математичної моделі прогнозування дозволило знизити частоту розвитку прееклампсії тяжкого ступеня в 1,8 рази, величину перинатальних втрат на 48‰ і захворюваність немовлят – на 20,4%. Включення антигомотоксичних препаратів до стандартної схеми профілактики прееклампсії знизило частоту передчасних пологів у 1,6 рази, декомпенсованого дистресу плода – в 1,5 рази й операції кесаревій розтин – у 1,8 рази.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Усім вагітним жінкам, що перебувають на обліку в жіночій консультації та мають обтяжений репродуктивний анамнез (тяжкі форми прееклампсії, перинатальні втрати), підвищену вагу, хронічну артеріальну гіпертензію, бронхіальну астму, цукровий діабет, захворювання щитоподібної залози, штучні та самовільні аборти в анамнезі й запізнілий початок менструацій необхідно у терміні 20-24 тижні вагітності проводити сфігмоманометрію з обчисленням середнього артеріального тиску й доплерометричне обстеження ниркових артерій з подальшим вирахуванням залишкового тиску, доступного для гломерулярної фільтрації.

2. При виявленні підвищеного залишкового тиску, доступного для гломерулярної фільтрації, у вагітних визначають показник комплексної сенсибілізації до фетальних антигенів плаценти, печінки й нирок та розраховують імуно-гемодинамічний індекс, використовуючи запропоновану математичну модель прогнозування прееклампсії. При виявленні зниженого імуно-гемодинамічного індексу (<0,75), вагітних варто включити до групи високого ризику з розвитку прееклампсії.

3. З метою зниження частоти розвитку і ступеня тяжкості прееклампсії вагітним групи високого ризику показано призначення з 24 до 30 тижні вагітності антигомотоксичних препаратів за схемою: Плацента композитум з метою поліпшення периферичного кровообігу та мікроциркуляції по 2,2 мл в/м 1 раз у 5 днів протягом 4 тижнів. Єнгістол, що є імуномодулятором, по 1 табл. 3 рази на добу протягом 14 днів, потім по 1 табл. 2 рази на добу впродовж 7 днів, далі по 1 табл. 1 раз на добу протягом 14 днів.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Чайка В.К., Белоусов О.Г. Ретроспективный анализ случаев преэклампсии в экологически неблагоприятном регионе Донбассе // Медико-соціальні проблеми сім'ї. — 2003. — Т. , № . — С.83 – 87 (Підібрав та проаналізував матеріал, зробив та обгрунтував висновки).

2. Белоусов О.Г. К вопросу о патогенезе преэклампсии // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. — К. “Інтермед” 2004, — С. 398-401 (Виконав самостійно).

3. Белоусов О.Г. Применение допплерометрии и определение биофизического профиля плода у беременных с преэклампсией //Питання експериментальнї та клінічної медицини. — Донецьк 2004, — Т.1, вип. 8, — С.5 – 9 (Виконав самостійно).

4. Чайка В.К., Белоусов О.Г., Белоусов Г.В. Комплексное изучение маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения у беременных с преэклампсией. // Медико-соціальні проблеми сім'ї. — 2004. — Т. 9, № . — с.8 – 11. (Обрав напрямок дослідження, підібрав та проаналізував матеріал, провів статистичну обробку матеріалу, зробив та обґрунтував висновки).

5. Демина Т.Н., Джоджуа Т.В., Роговая О.Н., Сидоренко А.В., Белоусов О. Г. Атипичные формы преэклампсии. Диагностика, интенсивная терапия // Біль, знебілювання, інтенсивна терапія. — 2004. № д, — С.100 – 102. (Провів дослідження, статистичну обробітку матеріалу та обгрунтував висновки).

6. Белоусов О.Г., Чайка А.В. Дифференцированный подход к диагностике и профилактике преэклампсии // Медико-соціальні проблеми сім'ї. — 2006. — Т. , № . — С.6 – 12. (Обрав напрямок дослідження, підібрав та проаналізував матеріал, провів статистичну обробку матеріалу, зробив та обґрунтував висновки).

7. Белоусов О.Г., Батман Ю.А, Могилевкина И.А. Прогнозирование и профилактика перинатальной заболеваемости и смертности новорожденных, родившихся от матерей с преэклампсией // Запорожский медицинский журнал — 2006. — № — С. . (Обрав напрямок дослідження, підібрав та проаналізував матеріал, провів статистичну обробку матеріалу, зробив та обґрунтував висновки).

8. Джоджуа Т.В., Роговая О.Н., Латышева И.В., Белоусов О. Г. Коррекция гипертензии у беременных с преэклампсией // 1st Euro-Asian Congress: The events of the year in gynecology and obstetrics. — St. Petersburg 2004. — Vol. . — P. . (Підібрав та проаналізував матеріал, зробив та обгрунтував висновки).

9. Спосіб вибору лікування вагітних з прееклампсією // Патент України № 68202 А, МПК : А61В5/05, А61М1/38. — Заявка № від 19.11.2003. — Опубл. 15.07.2004. — Бюл. № . (Співавт.: Черній В.І., Дьоміна Т.М., Джоджуа Т.В. та ін.) Дисертант є автором ідеї винаходу, приймав участь в розробці методів діагностики та профілактики.

АНОТАЦІЯ

Білоусов О.Г. Прогнозування, рання діагностика та профілактика тяжких форм прееклампсії. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 — акушерство та гінекологія. — Науково-дослідний інститут медичних проблем сім’ї Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МЗО України, Донецьк, 2006.

Дисертація присвячена удосконаленню методів ранньої діагностики і прогнозування прееклампсії, зниженню частоти розвитку її тяжких форм, перинатальної захворюваності та смертності на основі розробки нових патогенетично обґрунтованих підходів до профілактики даного ускладнення вагітності, заснованих на диференційованій оцінці імунологічних і гемодинамічних порушень у вагітних групи високого ризику.

Імунологічні дослідження довели, що показник комплексної сенсибілізації до фетальних антигенів змінюється з 28 тижнів вагітності, при прееклампсії легкого ступеня складає — 0,17±0,04, середнього ступеня — 0,22±0,03, тяжкого ступеня — 0,29±0,05 і має помірну кореляційну залежність зі ступенем важкості прееклампсії (r=0,69 при P<0,05).

Ранньою ознакою порушень периферичної гемодинаміки при прееклампсії було підвищення залишкового тиску, достатнього для гломерулярної фільтрації (46,73±3,44 - при прееклампсії легкого,