МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

БАБАДЖАН ВОЛОДИМИР ДАНИЛОВИЧ

УДК 616.12-008.331.1-092.612.018-085

РОЛЬ НЕЙРОГУМОРАЛЬНОЇ АКТИВАЦІЇ, ЕНДОТЕЛІАЛЬНОЇ ДИСФУНКЦІЇ ТА ПОРУШЕНЬ СИГНАЛЬНОЇ ТРАНСДУКЦІЇ В ПРОГРЕСУВАННІ ГІПЕРТОНІЧНОЇ ХВОРОБИ І МОЖЛИВОСТІ ЇХ МЕДИКАМЕНТОЗНОЇ КОРЕКЦІЇ

14.01.11 - кардіологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Харків – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті.

НАУКОВІ КОНСУЛЬТАНТИ:

академік РАМН, НАН та АМН України,

доктор медичних наук, професор Малая Любов Трохимівна;

академік АН Вищої школи України,

Заслужений діяч науки і техніки України,

доктор медичних наук, професор Кравчун Павло Григорович,

Харківський державний медичний університет,

завідувач кафедри госпітальної терапії.

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:

доктор медичних наук, професор Ніколенко Євген Якович,

Державне підприємство „Харківський науково-дослідний інститут гігієни праці та професійних захворювань”, директор;

доктор медичних наук, професор Свіщенко Євгенія Петрівна,

Інститут кардіології АМН України ім. М.Д. Стражеска, м. Київ,

завідувач відділом артеріальної гіпертензії;

доктор медичних наук, професор Корж Олексій Миколайович,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України,

завідувач кафедри загальної практики та сімейної медицини.

Провідна установа - Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії № 1 та професійної патології.

Захист дисертації відбудеться „17” лютого 2006 року об 1100 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті (м. Харків, пр. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий „15” січня 2006 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент Т.В. Фролова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) є одним з найчастіших серцево-судинних захворювань, з якими зустрічаються кардіологи і лікарі інших спеціальностей (Малая Л.Т., 2001, Амосова К.М., 2003, Бабак О.Я., 2004, Дзяк Г.В., 2005). Гіпертонічна хвороба асоціюється зі складними структурними змінами серцево-судинної системи, що виражається в розвитку гіпертрофії лівого шлуночка, ремоделюванні серця і резістивних артерій, тому визначення співвідношень АПФ-залежного і хімазо-залежного утворення ангіотензину II, одного з головних потенціаторов гіпертрофічного процесу, у хворих на ГХ актуально (Коваленко В.М., Свіщенко Є.П., Лутай М.І., 2005).

Розвиток АГ супроводжується грізними ускладненнями, такими як інфаркт міокарду, мозковий інсульт, хронічна серцева недостатність, раптова коронарна смерть (Кравчун П.Г., Лапшина Л.А., 2004, Єна Л.М., 2003). З позицій сучасних знань рушійним чинником, що приводить до поступальної ходи в ланцюзі пов'язаних між собою подій серцево-судинного контінума, є розлади гуморальної регуляції. В зв’язку з цим вивчення ролі дисфункції ендотелію та порушень внутриклітинної трансдукції гуморальних стимулів в прогресуванні АГ становить актуальну задачу (Оганов Р.Г., 2002, Braunwald E., 2002, Laragh J., Brenner B., 2001).

Пошуки найбільш ефективних шляхів лікування АГ, дозволяючих не тільки знизити рівень АТ, але і зменшити число ускладнень є важливим завданням терапії гіпертонічної хвороби (Жарінов О.Й., 2005, Целуйко В.Й., 2004)). У багатоцентрових клінічних дослідженнях, таких як Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT, 2005), The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT, 2004), Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension study (LIFE, 2002) й ін. показано не тільки зниження ризику серцево-судинних ускладнень при тривалому лікуванні АГ антигіпертензивними препаратами, а й варіабельність їх гіпотензивного ефекту. Тому актуальний пошук надійних клінічних, гемодинамічних і гуморальних критеріїв вибору антигіпертензивного препарату при монотерапії або складових при комбінованій терапії хворих на АГ (Свіщенко Є.П., 2005, Малая Л.Т., 2001, Кобалава Ж.Д., 2001, Сіренко Ю.М., 2001, Ковальова О.М., 1997). З'ясування особливостей і механізмів виникнення резистентності до ліків у хворих на АГ, та розробка ефективної комбінації антигіпертензивних препаратів з метою її подолання теж вельми актуально (Коваль С.М., 2004, Schor D., 1998).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертації є фрагментом планових науково-дослідних робіт, виконаних на кафедрі госпітальної терапії ХДМУ за замовленням Держкомітету по науці і техніці та МОЗ України на базі Інституту терапії АМН України впродовж 1994-2003 рр.: “Hові напрями в лікуванні резистентної артеріальної гіпертонії” (Терміни виконання: 1994-1996 рр., № держреєстрації 01.03.00/004-96), “Нове в лікуванні гіпертонічної хвороби на основі корекції мембрано-молекулярних порушень, клітинної рецепції і ендотеліальної дисфункції судин” (Терміни виконання: 2000-2002 рр., № держреєстрації 0199U001765), “Значення тканинних (АПФ-незалежних) гуморальних чинників у розвитку гіпертонічної хвороби і в реалізації клітинних ефектів препаратів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему” (Терміни виконання: 2002-2004 рр., № держреєстрації 0101U001899). Автор провів обстеження хворих на ГХ, визначив концентрації натрійуретичного гормону в крові, активності Na+-K+- і Са2+-АТФаз мембран еритроцитів, здійснив статистичний і науковий аналіз отриманих результатів. В останніх трьох науково-дослідних роботах автор був відповідальним виконавцем.

Мета роботи і завдання дослідження. Уточнення механізмів прогресування артеріальної гіпертензії, ремоделювання лівого шлуночка серця, формування рези-стентності до ліків шляхом дослідження клінічних даних, показників нейрогуморальної регуляції, ендотеліальної дисфункції і порушень сигнальної трансдукції, розробка на їх основі методів прогнозування ускладнень і лікування призначенням оптимальних комбінацій антигіпертензивних препаратів.

Для досягнення поставленої мети слід виконати наступні завдання:

1. Вивчити особливості АПФ-залежної і АПФ-незалежної активації ренін-ангіотензинової системи і порушень сигнальної трансдукції при гіпертонічній хворобі та їхню роль в її прогресуванні.

2. Дослідити стан ендотеліальної функції й провідних патогенетичних чинників артеріальної гіпертензії при прогресуванні ГХ.

3. З'ясувати патогенетичну значущість показників гуморальної активації і мембранних чинників в порушенні структурно-функціонального стану лівого шлуночка серця у хворих на гіпертонічну хворобу.

4. Встановити особливості гуморального ефекту сучасних режимів терапії і розробити на їх основі алгоритми диференційованого вибору виду антигіпертензивної терапії хворих з помірною і тяжкою артеріальною гіпертензією.

5. Розробити раціональні схеми терапії хворих на артеріальну гіпертензію з різним типом гіпертрофії лівого шлуночка серця, здатних ефективно стримувати її подальше прогресування.

6. Вивчити особливості гуморального регулювання у хворих АГ з резистентністю до антигіпертензивної терапії і її прогностичну значущість.

7. Оцінити гуморальний ефект різних режимів терапії хворих на артеріальну гіпертензію з резистентністю до ліків і розробити оптимальні схеми її медикаментозної корекції.

8. Дослідити частоту виникнення ускладнень і виживання хворих з артеріальною гіпертензією залежно від регулярності прийому препаратів, виду медикаментозної терапії і наявності резистентності до ліків.

9. Розробити клінічні, гемодинамічні і гуморальні критерії прогнозування виникнення ускладнень артеріальної гіпертензії й розробити індивідуалізовані алгоритми профілактики їх розвитку.

Об'єкт дослідження: гіпертонічна хвороба.

Предмет дослідження: ренін-ангіотензинова системи, ендотеліальні чинники, показники внутріклітинної трансдукції, морфо-функціональні особливості лівого шлуночка, антигіпертензивна терапія, алгоритми профілактики серцево-судинних ускладнень.

Методи дослідження: загальноклінічний, імуно-ферментний, радіо-імуний, спектрофлюориметричний, електрофоретичний, спектрофотометричний, ехокардіографічний, статистичний аналіз.

Наукова новизна одержаних результатів. Виявлені співвідношення АПФ-залежного і АПФ-незалежного шляху утворення ангіотензину II при АГ, встановлено, що при м'якій АГ активності 1-ІП і 2-МГ достатньо для контролю рівня хімази, тому переважає АПФ-залежне утворення ангіотензину II; при помірній і тяжкій АГ компенсаторних можливостей 1-ІП і 2-МГ недостатньо для контролю активності хімази, що сприяє збільшенню її рівня в крові і активації АПФ-незалежного перетворення ангіотензину, підвищенню рівня ангіотензину II і посиленню вазоконстрикції. Уточнена роль порушень внутріклітинної трансдукції в патогенезі АГ, особливості якої полягають в активації сигнального ланцюжка ангіотензин II - АТ1-рецептор - протеїнкіназа С - внутріклітинний кальцій, забезпечуючої трансляцію пресорних стимулів, при дефіциті цГМФ, що є вторинним месенжером депресорних стимулів. Показано, що особливістю ендотеліальної дисфункції при АГ є не стільки приріст чинників з вазопресорною активністю (ендотелін, ангіотензин II), скільки зростаючий дефіцит чинників, що мають вазодепресорну активність (цГМФ, брадикінін і калікреїн), що сприяє вазоконстрикції. Розроблені методи диференційованої терапії хворих АГ з різними типами ГЛШ. Встановлено, що клінічні параметри, гемодинамічні і гуморальні чинники, їх прогностичні пороги специфічні для більшості ускладнень АГ. Сформульовані клінічні, гемодинамічні і гуморальні прогностичні критерії резистентності до ліків у хворих на АГ. Встановлено, що резистентність до ліків значно погіршує прогноз ГХ, істотно збільшує частоту виникнення ускладнень, зменшує можливості чинника регулярності прийому ліків у попередженні виникнення її ускладнень. Обгрунтована патогенетична доцільність застосування у складі медикаментозної комбінації АТ1-блокатор та іАПФ у хворих на тяжку АГ, за наявності резистентності до терапії або хронічної СН показано потенціювання гуморального ефекту даних комбінацій у порівнянні з використовуванням окремих її компонентів.

Практична значущість одержаних результатів. Розроблені клінічні, гемодинамічні, гуморальні критерії й узагальнений алгоритм прогнозу виникнення серцево-судинних ускладнень і розвитку резистентності до терапії у хворих на АГ. Патогенетично обгрунтовані ефективні комбінації антигіпертензивних препаратів для лікування хворих на ГХ з різними типами ремоделювання лівого шлуночка серця. Розроблені алгоритми вибору режиму терапії у хворих на помірну й тяжку АГ, а також за наявності резистентності до ліків, що дозволяє надійніше контролювати перебіг хвороби і у більшості випадків уникати ускладнень.

Результати дослідження впроваджені у роботу клініки Інституту терапії АМН України (м. Харків) – 3 актів впровадження, Харківської обласної клінічної лікарні – 3 акти впровадження, Полтавської обласної клінічної лікарні – 3 акти впровадження, міської клінічної лікарні № 13 – 2 акти впровадження (м. Харків), міської клінічної лікарні № 27– 2 акти впровадження (м. Харків), Обласної студентської клінічної лікарні №20 (м. Харків) - 2 акти впровадження, всього 15 впроваджень. Матеріали дисертації використовуються в педагогічному процесі на кафедрі госпітальної терапії ХДМУ. За матеріалами дисертації одержано 3 патенти. Впровадження результатів дослідження в клінічну практику дозволило підвищити ефективність лікування, поліпшити якість життя хворих на ГХ, зменшити терміни перебування хворих на АГ у стаціонарі.

Особистий внесок здобувача. Автор виконав клінічне обстеження 529 хворих на ГХ і 27 чоловік контрольної групи, розробив карти обстеження хворих, проаналізував клінічні, гемодинамічні і біохімічні показники, призначав і контролював лікування хворих, виконав проспективне спостереження хворих, сформував і проаналізував комп'ютерні бази даних. Автор впровадив на базі Проблемної кардіологічної лабораторії кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології ХДМУ біохімічні методики: визначення концентрації натрійуретичного гормону в крові, активності Na+-K+- і Са2+-АТФаз мембран еритроцитів спектрофотометричним методом, білків цитоскелету кліток методом електрофорезу в гелі. Автор здійснив статистичний і науковий аналіз результатів лабораторних, біохімічних, інструментальних досліджень, підготував наукові дані до публікації.

Визначення морфо-функціональних показників лівого шлуночка проводилося під керівництвом пров. н. с. відділу променевих методів діагностики Інституту терапії АМН України (м. Харків), канд. мед. наук Ю.Г. Горба. Визначення активності хімази, 1-ІП та 2-МГ в крові імуно-ферментним методом здійснила ст. н. сп. відділу біохімії Інституту терапії АМН України (м. Харків), канд. біол. наук Л. М. Самохіна. Визначення активності ендотеліну, АПФ, брадикініну, цАМФ, цГМФ імуно-ферментним методом здійснила ст. н. сп. проблемної кардіологічної лабораторії кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології ХДМУ, канд. біол. наук Т.М. Бондар. Визначення концентрації внутріклітинного кальцію спектрофлюориметричним методом здійснила ст. н. сп. проблемної кардіологічної лабораторії кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології ХДМУ, канд. біол. наук Н.В. Ярмиш. Визначення активності протеїнкінази С, реніну в крові радіо-імунним методом проводив ст. лаб. кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології ХДМУ О.Є Папуга. Визначення активності калікреїну в крові спектрофотометричним методом проводила лаб. кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології ХДМУ В.А. Покопенко.

Апробація результатів роботи. Доповідь за матеріалами дисертації автором була здійснена на XVII Європейському конгресі кардіологів (Амстердам, Нідерланди, 1995); 1 Конгресі Асоціації кардіологів СНД (Москва, 1997); V Конгресі кардіологів України (Київ, 1997); V Національному з’їзді фармацевтів України (Харків, 1999); V Альпійсько-Адріатичній конференції (Австрія, Грац, 1997), Республіканських наукових конференціях: „Нове в клінічній фармакології та фармакотерапії захворювань внутрішніх органів” (Харків, 1996, 2000, 2002), „Роль загально-практикуючого лікаря в розв’язанні проблем профілактики неінфекційних захворювань” (Харьков, 1997), „Перспективи розвитку терапії напередодні XXI ст. (Харків, 1999), „Роль первинної та вторинної профілактики терапевтичних захворювань в покращенні якості життя” (Харків, 2001), „Нові напрямки в діагностиці, лікуванні і профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень” (Харків, 2002), „Діагностика і лікування ураження серця та нирок при артеріальній гіпертензії” (Харків, 2004), „Терапевтичні читання” (Харків, 2004, 2005), „Ліки – людині” (Харків, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 50 наукових робіт, з них 18 робіт написано без співавторів, 23 статті в наукових виданнях, рекомендованих ВАКом України, 16 тез наукових конгресів, з'їздів, конференцій, одержано 3 патенти.

Структура дисертації. Робота викладена на 297 сторінках машинописного тексту і складається із введення, огляду літератури, розділу, присвяченого об'єкту і методам дослідження, 8 розділів власних спостережень, обговорення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури (390 джерел, з них - 87 кирилицею). Дисертація ілюстрована 23 рисунками і 75 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Загальна характеристика хворих та методи дослідження. У відділенні артеріальної гіпертонії та нефрології Інституту терапії АМН України ім. Л.Т. Малої (м. Харків) було обстежено 529 хворих на гіпертонічну хворобу I, II і III ступені (Класифікація артеріальної гіпертензії за ураженням органів-мишенів ВООЗ, 1999 р.) у віці від 25 до 70 років. Середній вік хворих склав (47,4+9,7) років. Гіпертонічна хвороба була діагностована на підставі клінічних даних, інструментальних і лабораторних методів дослідження за критеріями Комітету експертів ВООЗ (1999 р.). За рівнем АТ хворі на ГХ були разділені на 3 групи за Класифікацією артеріальної гіпертензії за рівнем АТ ВООЗ-МОАГ (1999 р.). В групу з м’якою АГ війшли 45 хворих, в групу з помірною АГ - 142 хворих, в групу з тяжкою АГ - 344 хворих. Групу контролю склали 26 практично здорових осіб.

Морфо-функціональні показники лівого шлуночка серця визначали методом двомірної ехокардіографії на апараті Aloka SSD-240 (Японія) та ультразвуковому діагностичному комплексі “Радмір”. Структурно-геометричні типи ремоделювання лівого шлуночка визначали по співвідношенню індекса ММЛШ до відносної товщини стінок його міокарда за класифікацією Ganau A. (1992 р.).

Проведене дослідження гуморальних показників. Визначення активності реніна плазми (АРП, нгмл/год.) та протеїнкінази С (пкМоль 32Р/мг білка/хв) в тромбоцитах проводили радіоімунологічним методом з використанням стандартних наборів реактивів фірм DRG International (США) та Amersham Pharmacia Biotech (Велика Британія) на приладі для радiохiмiчних дослiджень БЕТА-2 (Росія). Визначення активності ангіотензина II (А II, пг/мл), брадикініна (нмоль/л), ангіотензин-перетворюючого фермента (АПФ, ОД/мл, де 1 ОД активності АПФ – це кількість ферменту, що необхідна для вивільнення 1 мкМ гіппурової кислоти в 1 хв. на 1 л сироватки при 37оС), ендотеліна 1 циклічних аденозин-монофосфата (пмоль/мл) та гуанозин-монофосфата (пмоль/мл) в плазмі крові проводили імуно-ферментним методом з використанням стандартних наборів реактивів фірм DRG International та ICN (США), АТ ”Біоімуноген” (Росія). Активність хімази, ?1-інгібітора протеїназ (1-ІП, г/лгод.) і 2-макроглобуліна (2-МГ, г/лгод.) в сироватці крові визначали з використанням тест-систем, що були розроблені в Інституті терапії АМН України. Кількісне визначення активності та концентрації гормонів (гуморальних факторів) проводили на мікростриповому спектрофотометрі “StatFax 303 Plus” (США).

Співвідношення структурних білків еритроцитарних мембран (%) визначали методом електрофореза в акриламідном гелі. Активність натрій-калієвої (Nа+,K+-АТФаза, нМ Рн/мг білка/хв) і кальциєвої (Са2+-АТФаза, нМ Рн/мг білка/хв) АТФаз мембран еритроцитів, а також активності калікреїну (ОД/мл) та ендогеного дігіталісоподібного фактору (ЕДФ, нмоль/л) в сироватці крові вивчали спектро-фотометричним методом (Федотов Е.А., 1984, Пасхіна Т.С., Кринська А.В., 1974, Hamlyn J., 1999) з використанням спектрофотометру СФ-16 (Росія). Визначення показників рецепторзалежного транспорту кальцію в тромбоцитах (базальної та стимульованої концентрації Ca2+ в тромбоцитах, нМ/л) проводили за допомогою флюорисцентного зонду quin-2 спектрофлюориметричним методом з використанням спектрофлюориметру “Hitachi 850” (Японія).

Клінічні і гемодинамічні показники у хворих на ГХ визначали в базальних умовах при надходженні в клініку, після першого лікувального періоду (через 7 – 10 днів з моменту госпіталізації) та в кінці стаціонарного курсу лікування (через 24 - 30 днів з моменту госпіталізації). Кожний раз АТ вимірювали тричі з інтервалом в 3 - 5 хв. в сидячому положенні хворого, за рівень АТ приймали його середнє значення. Гуморальні і мембрано-клітинні показники в групах хворих визначали в базальних умовах при поступленні в клініку і в кінці стаціонарного курсу лікування. Клінічні показники у хворих на ГХ визначали також через 5 років амбулаторного лікування. В групі контролю клинічні, гемодинамічні, гуморальні та мембрано-клітинні показники визначали в базальних умовах. Забор крові проводили із ліктьової вени в пластикові пробірки з попередньо внесеними антикоагулянтами.

Математичний аналіз даних був проведений методом варіаційної статистики. Системний аналіз сукупностей ознак, що вивчаються, проводився методом кореляційно-регресійного аналізу, рангових кореляцій, кореляційних структур. Прогнозування течії, ефективності лікування, виникненя ускладнень проводилося за даними катамнестичного спостереження з використанням прогностичних коефіцієнтів. Для комп'ютерної обробки даних були створені бази даних у системі “Microsoft FoxPro 2.6”, використовувалася статистична програма “Statistics 5.0”.

Призначенню ліків хворим на м’яку і помірну АГ передував 7 денний період плацебо (на амбулаторному етапі). Короткочасні підйоми АТ, спостережувані в цей період у деяких хворих, купірувалися прийомом комбінованих антигіпертензивних препаратів (адельфан, крістепін). Протягом першого лікувального періоду (7-10 днів монотерапії) хворі одержували один з препаратів: 1) інгібітор АПФ (еналапріл, 20 мг/дб., періндопріл, 8 мг/ дб. або каптопріл, 50 мг/ дб.); 2) АТ1-блокатор (лозартан, 100 мг/ дб. або ірбесартан, 150 мг/ дб.); 3) бета-блокатор (атенолол, 100 мг/ дб. або метопролол, 150 мг/ дб.); 4) антагоніст кальцію (ніфедіпін-ретард, 40 мг/дб. або амлодіпін 10 мг/дб). Повним антигіпертензивним ефектом вважали зниження систолічного АТ нижче 140 мм рт. ст., а діастолічного АТ - нижче 90 мм рт. ст. до кінця першого лікувального періоду. У цих випадках хворі продовжували одержувати монотерапію ще 20 днів.

Решта хворих включалася в 2-й лікувальний період (3 тижні) – період комбінованої терапії. Хворим, що одержували іАПФ або АТ1-блокатор, додатково призначали тіазидний діуретик (гідрохлортіазид, 25 мг/дб.). Хворим, що одержували бета-блокатор або антагоніст кальцію, додатково призначали іАПФ або тіазидний діуретик (гідрохлортіазид, 25 мг/дб.).

Хворим з тяжкою АГ за 7 днів до надходження в клініку знижували дози антигіпертензивних препаратів до мінімально допустимих. Лікування хворих з важкою АГ складалося з двох періодів. Протягом першого лікувального періоду (7-10 днів) хворі одержували один з варіантів терапії: 1) іАПФ (еналапріл, 20 мг/дб., каптопріл, 75 мг/дб. або періндопріл, 8 мг/дб.) та тіаз. діуретик (гідрохлортіазид, 25 мг/дб.) (деяким хворим призначався тільки еналапріл або каптопріл); 2) АТ1-блокатор (лозартан, 100 мг/дб. або ірбесартан, 150 мг/дб.) та тіаз. діуретик (гідрохлортіазид, 25 мг/дб.); 3) бета-блокатор (атенолол, 100 мг/дб. або метопролол, 150 мг/дб.) та тіаз. діуретик (гідрохлортіазид, 25 мг/дб.); 4) антагоніст кальцію (ніфедіпін-ретард, 40 мг/дб. або амлодіпін 10 мг/дб.) та тіаз. діуретик (гідрохлортіазид, 25 мг/дб.).

У разі повного антигіпертензивного ефекту хворі продовжували одержувати терапію ще 20 днів. Решту хворих включали в 2-й лікувальний період (3 тижні). Хворим, що одержували іАПФ, додатково призначали тіаз. діуретик. Хворим, що одержували комбіновану терапію, до складу якої входив бета-блокатор, антагоніст кальцію або АТ1-блокатор, додатково призначали іАПФ (еналапріл, 20 мг/дб. або періндопріл, 8 мг/дб.). За наявності нападів стенокардії додатково призначалися нітрати пролонгованої дії (нітросорбіт), при клінічних проявах тяжкої хронічної СН – пітльові діуретики (фуросемід) та серцеві глікозиди (строфантин, дігоксин).

В групу з тяжкою АГ включали хворих з резистентністю до терапії. Резистентною вважали АГ, якщо при призначенні комбінації 3-х – 4-х антигіпертензивних препаратів з різних фармакологічних груп в адекватних дозах не вдавалося досягти цільового рівня АТ. Хворі на тяжку АГ з резистентністю до ліків отримували комбінації препаратів: 1) іАПФ (еналапріл, до 40 мг/дб. або періндопріл, 8 мг/дб.) та тіаз. діуретик (гідрохлортіазид, 25 мг/дб) (або комб. препарат – кристепін, адельфан, сінепрес); 2) АТ1-блокатор (лозартан, 100 мг/дб. або ірбесартан, до 300 мг/дб.) та тіаз. діуретик (гідрохлортіазид, 25 мг/дб.) (або комб. препарат); 3) іАПФ (еналапріл, до 40 мг/дб. або періндопріл, 8 мг/дб.), бета-блокатор (атенолол, 100 мг/дб. або метопролол, 150 мг/дб.) та тіаз. діуретик (гідрохлортіазид, 25 мг/дб) (або комб. препарат); 4) іАПФ (еналапріл, до 40 мг/дб. або періндопріл, 8 мг/дб.), антагоніст кальцію (ніфедіпін-ретард, до 80 мг/дб. або амлодіпін, 10 мг/дб.) та тіаз. діуретик (гідрохлортіазид, 25 мг/дб.); 5) іАПФ (еналапріл, до 40 мг/дб. або періндопріл, 8 мг/дб.), АТ1-блокатор (лозартан, 100 мг/дб. або ірбесартан, до 300 мг/дб.), антагоніст кальцію (ніфедіпін-ретард, до 80 мг/дб. або амлодіпін, 10 мг/дб.) та тіаз. діуретик (гідрохлортіазид, 25 мг/дб.); 6) бета-блокатор (атенолол, 100 мг/дб. або метопролол, 150 мг/дб.), антагоніст кальцію (ніфедіпін-ретард, до 80 мг/дб. або амлодіпін, 10 мг/дб.) та тіаз. діуретик (гідрохлортіазид, 25 мг/дб.); 7) іАПФ (еналапріл, до 40 мг/дб. або періндопріл, 8 мг/дб.), бета-блокатор (атенолол, 100 мг/дб. або метопролол, 150 мг/дб.), антагоніст кальцію (ніфедіпін-ретард, до 80 мг/дб. або амлодіпін, 10 мг/дб.) та тіаз. діуретик (гідрохлортіазид, 25 мг/дб.) (або комб. препарат); 8) бета-блокатор (атенолол, 100 мг/дб. або метопролол, 150 мг/дб.), антагоніст кальцію (ніфедіпін-ретард, до 80 мг/дб. або амлодіпін, 10 мг/дб.) та тіаз. діуретик (гідрохлортіазид, 25 мг/дб.) (або комб. препарат). Рандомізацію пацієнтів по варіантах лікування проводили методом послідовних номерів.

На амбулаторному етапі, впродовж 5 років, всі хворі на ГХ, що були включені в дослідження, продовжували прийом підібраної комбінації антигіпертензивних препаратів. Через 5 років хворі були розділені на 2 групи: до 1-ої групи увійшли пацієнти, що регулярно приймали антигіпертензивні препарати (більше 9 місяців впродовж 1 року) (250 чол.). До 2-ої групи увійшли хворі, які нерегулярно приймали антигіпертензивні препарати (менше 9 місяців впродовж 1 року) (185 чол.). В межах кожної з вказаних груп хворі в свою чергу підрозділялися по складу комбінації препаратів і наявності або відсутності (резистентність) клінічного ефекту.

Результати дослідження та їх обговорення. Використаний нами підхід базується на визнанні ключової ролі нейро-гормональної активації, ендотеліальної дисфункції і порушень внутріклітинної сигнальної трансдукції в прогресуванні артеріальної гіпертензії. В проведеному дослідженні в тромбоцитах хворих на ГХ знайдено збільшення базального рівня внутріклітинного кальцію і приросту його концентрації у відповідь на стимуляцію ангіотензином II. Активність Са2+-АТФази мембран еритроцитів у хворих на ГХ була нижчою, ніж у групі контролю. Звертає увагу збільшення базальної концентрації внутріклітинного Са2+ у міру прогресування АГ. Таким чином, як показники зміни концентрації внутріклітинного Са2+, так і активність Са2+-АТФази, є чутливими параметрами, що відображають тяжкість ГХ

У хворих на ГХ, що мали перевантаження кліток кальцієм, у порівнянні з хворими, що мали меншу концентрацію Са2+, спостерігалися вищі рівні ангіотензину II і протеїнкінази С і зниження активності цАМФ і цГМФ, що, з одного боку, свідчить про наявність сигнального зв'язку: ангіотензин II - АТ1-рецептор - протеїнкіназа С - базальний і стимульований кальцій, а з іншого - про дефіцит циклічних нуклеотидів (цАМФ і цГМФ), що беруть участь в регуляції рецепторної активації кліток (вазоділатація - вазоконстрикція) (табл. 2).

Активність Са2+-АТФази у хворих на АГ, що мали перевантаження кліток Са2+, була нижче, ніж в групі хворих, що мали меншу концентрацію внутріклітинного Са2+, що свідчить про додатковий внесок Са2+-АТФази в регуляцію цього процесу.

Одержані дані про порушення мобілізації кальцію і активації протеїнкінази С можна розглядати як чинник, що формує патологічну клітинну відповідь на зовнішні стимули, такі як ангіотензин II і ендотелін. Активація протеїнкінази С є важливим параметром, що відображає тяжкість АГ, та є чинником активації клітинного росту.

Оцінка показників сигнальної трансдукції в реалізації ефектів ангіотензину II дозволила встановити їх посилення навіть при м'якій АГ. При помірній АГ ці відхилення наростають і досягають максимуму у хворих з тяжкою АГ. Тобто відхилення в даній системі не тільки відображають гуморальну активацію, але й є самостійними патогенетичними чинниками виникнення і прогресування ГХ.

Крім кальцій-залежних в патогенезі АГ важливу роль відіграють процеси, що конформують розподіл біологічно активних молекул на рівні судинного ендотелію. Критерієм для визначення хворих з вираженою дисфункцією ендотелія слугувало відхилення активності ендотеліну чи/або цГМФ більш, ніж на 2 від середнєстатистичних значень у хворих на АГ. Для хворих на АГ з вираженою ендотеліальною дисфункцією у порівнянні з хворими, що мали її незначні прояви, було характерним збільшення активності ангіотензина II, ендотеліна та зниження активності цГМФ, брадикініна і калікрєїна. Тобто динаміка чинників з вазопресорною активністю (ангіотензин II і ендотелін) носила протилежний характер по відношенню до чинників, що мають вазодепресорну активність (цГМФ, брадикінін і калікрєїн). Отже, для хворих на АГ з вираженою ендотеліальною дисфункцією була характерна переважаюча активність пресорних гуморальних чинників на фоні виснаження депресорних, забезпечуючих вищий тонус судин і більш виражене ремоделювання компонентів серцево-судинної системи у порівнянні з хворими на АГ з незначною ендотеліальною дисфункцією (табл. ).

Одержані дані свідчать, що зміна активності ендотеліну, цГМФ і пов'язаних з цими месенджерами рецепторів є чинником розвитку ГХ. У цих умовах модулюється активність систем, регулюючих клітинний об'єм, що має важливе значення для контролю структурної цілісності і проникності ендотеліального моношару, перекручується дія вазоактивних речовин на гладком'язові клітини судин, підвищується тонус судинної стінки (Kato H., Shibasaki F., 2001). Регуляторні шляхи, що опосередковані ендотеліном і цГМФ у хворих на ГХ, переходять у режим надмірної активності і призводять до підвищення серцевого викиду, порушення вазодилатації та посиленому ремоделюванню компонентів серцево-судинної системи.

У хворих на ГХ у порівнянні з групою контролю знайдене збільшення рівня ангіотензину II, АПФ і у більшості випадків - активності реніна, що свідчить про активацію циркулюючої ланки РАС. У значної частини хворих на ГХ знайдене збільшення активності хімази. Встановлено, що визначаючим в активації хімази у хворих на ГХ є зниження активності або виснаження її інгібіторів в сироватці крові, що сприяє формуванню АПФ-незалежного шляху перетворення ангіотензину.

Активація тканинної ланки РАС свідчить не тільки про значну автономність її функціонування в порівнянні з циркулюючою ланкою, але й про активність, що поступово збільшується, в міру прогресування ГХ. Звідси витікає, що при м'якій АГ переважає АПФ-залежний шлях перетворення ангіотензину I в ангіотензин II, а підвищення 1-ІП дозволяє утримувати рівень хімази, в гомеостатічних межах. При помірній і тяжкій АГ, відбувається виснаження компенсаторних можливостей 1-ІП і 2-МГ, внаслідок чого відбувається гіперактивація хімази, підвищується утворення ангіотензину II, що призводить до посилення вазоконстрикції.

Аналіз механізмів формування ГЛШ припускає внесок у цей процес гемодинамічних і негемодинамічних чинників, властивих патогенезу ГХ. У обстежених нами хворих на ГХ частота визначення типів ГЛШ розподілялася таким чином: 9 % склали хворі з нормальною геометрією ЛШ, 13 % - з концентричним ремоделюванням ЛШ, 43 % - з концентричною ГЛШ і 35 % - з ексцентричною ГЛШ.

Частота виявлення ГЛШ в дослідженні залежала від тяжкості АГ і склала: при м'якій АГ - 44%, при помірній - 55%, при тяжкій - 100%. При м'якій АГ переважали хворі з концентричною ГЛШ (44 %) і з концентричним ремоделірованням ЛШ (32Хворі з нормальною геометрією ЛШ склали 24 %. Ексцентричну ГЛШ не мав жоден хворий м'якою АГ. При помірній АГ переважали хворі з концентричною ГЛШ (33 %) і з концентричним ремоделюванням ЛШ (29 %). Зменшилося число хворих з нормальною геометрією ЛШ до 16 %. У 22 % хворих з помірною АГ знайдена ексцентрична ГЛШ. При тяжкій АГ більше, ніж у половини хворих спостерігалася ексцентрична ГЛШ (53 %) і у 47 % була знайдена концентрична ГЛШ. Хворих з нормальною геометрією і концентричним ремоделюванням ЛШ при тяжкій АГ не було. Таким чином, встановлено, що характер ремоделювання ЛШ багато в чому визначається тяжкістю АГ: при м'якій і помірній АГ переважають хворі з концентричним ремоделюванням і концентричною ГЛШ, а при тяжкій АГ - з ексцентричною ГЛШ.

У хворих на АГ з нормальною геометрією ЛШ найбільші відхилення мали: базальна і стимульована концентрація Ca2+ в клітинах, 2-МГ, ЕДФ, протеїнкіназа С, 1-ІП, актин, ангіотензинцГМФ, хімаза і АПФ (табл. 6). У хворих з концентричним ремоделюванням ЛШ найбільші відхилення мали: 2-МГ; стимульована і базальна концентрації Ca2+ в клітинах, ЕДФ, 1-ІП, АПФ і протеїнкіназа С. У хворих з концентричною ГЛШ найбільші відхилення мали: стимульована і базальна концентрації Ca2+ в клітинах, ЕДФ, протеїнкіназа С, 2-МГ, АПФ, Nа+,K+-АТФаза, цАМФ, 1-ІП, Cа2+-ATФаза, цГМФ, хімаза, ангіотензин II, ендотелін, брадикінін. У хворих з ексцентричною ГЛШ найбільші відхилення мали: стимульована і базальна концентрації Ca2+ в клітинах, ЕДФ, протеїнкіназа С, 2-МГ, ангіотензинNа+,K+-АТФаза, АПФ, 1-ІП, Cа2+-ATФаза, химаза і цГМФ.

Таким чином, концентрична і ексцентрична ГЛШ у хворих на АГ, у порівнянні з нормальною геометрією ЛШ і з його концентричним ремоделюванням, є наслідком більшої гуморальної активації і мають зв'язок з тяжкістю АГ.“

Біполярний” підхід дозволяє оцінити структурні патерни ГЛШ на основі виділення двох домінантних чинників: маси ЛШ і товщини його стінки. Рангова кореляція відхилень гуморальних показників від контролю при різних типах ремоделірованія ЛШ вказує на те, що між структурами існує тісний зв'язок. ГЛШ формується на єдиній гуморальній основі, характерній для патогенезу АГ. Однак, в зв’язку з тим, що кореляційні відмінності між групами хворих на АГ складають від 42% до 61%, для виділення із структури гуморальних зв'язків детермінант ГЛШ взяли по одному показнику, що виявив найсильніший зв'язок з іММЛШ і ВТМ.

Встановлено, що патерн нормальної геометрії ЛШ формують дві кореляційні осі. Потенцюючий вплив на іММЛШ мають протеїнкіназа C, Na+,K+-АТФаза, стимульована концентрація Ca2+ в клітинах. На значення ВТМ впливають цАМФ і ЕДФ. Інтеграція елементів функціональної системи дає можливість підтримувати фізіологічні співвідношення іММЛШ і ВТМ: іММЛШ < 150 г і ВТМ < 0,45.

Для патерна концентричного ремоделювання ЛШ характерні кореляційні вісі: на іММЛШ впливають рівні ендотеліна, цГМФ і ЕДФ, а ВТМ визначають рівні актина, активність Ca2+-АТФази і хімази. Головним чинником впливу на іММЛШ є ендотелін, а на ВТМ - актин. При концентричному ремоделюванні ЛШ не знайдено єдиної кореляційної структури для іММЛШ і ВТМ: іММЛШ < 150 г, а ВТМ > 0,45.

Для патерну концентричної ГЛШ характерна кореляційна вісь: цГМФ, протеїнкіназа С, ангіотензин II, АПФ, Ca2+-АТФаза і хімаза. До неї ввійшли показники активності АПФ-залежної та хімазозалежної ланок РАС і чинники внутріклітинної трансдукції ефектів ангіотензину. Для концентричної ГЛШ характерне зниження активності Са2+-АТФази і дефіцит цГМФ. Така гуморальна організація дає їй змогу однаково впливати на іММЛШ і ВТМ: іММЛШ > 150 і ВТМ > 0,45.

Патерн ексцентричної ГЛШ формують кореляційні вісі: на іММЛШ впливають активність ангіотензину, АПФ і 2-МГ, на вісь ВТМ - рівень стимульованої концентрації Ca2+ в клітинах, активність брадикініна і Na+,K+-АТФази. Автономність кореляційних вісей призводить до неузгодженості кінцевого результату - іММЛШ > 150 г, а ВТМ < 0,45. Провідними чинниками, корелюючими з іММЛШ при ексцентричній ГЛШ є ангіотензин II, що виробляється переважно АПФ-залежним шляхом, а з ВТМ - активація рецептор-залежного транспорту внутріклітинного кальцію.

При помірній АГ терапія іАПФ в більшості випадків ефективна, пригнічення активності АПФ достатньо для зниження ангіотензину II незалежно від активності хімази (табл. 7). При тяжкій АГ терапія іАПФ недостатньо ефективна, пригнічення активності АПФ не забезпечує контроль ангіотензину II внаслідок активації хімази.

Встановлена тенденція до зменшення активності тканинної РАС у хворих на АГ під впливом комбінації іАПФ та тіаз. діуретик, про що свідчить зниження 1-ІП, 2-МГ і хімази. Згідно з оцінкою за t-критерієм, додання гідрохлортіазиду на 9,6потенціює гуморальний ефект іАПФ при помірній і на 31,9- при тяжкій АГ. Отже, у хворих на тяжку АГ найудалішою є комбінація іАПФ з тіаз. діуретиком.

Ефект АТ1-блокаторів значно менше, ніж іАПФ залежить від активності РАС, в чому є їх перевага перед останніми. В динаміці терапії АТ1-блокатором на рівні клітини підвищується активність Са2+-АТФази, циклічних нуклеотидів, зменшується активність протеїнкінази С і концентрація внутріклітинного Са2+, тобто нормалізується внутріклітинна трансдукція, що є достатнім для зниження АТ.

Загальними властивостями іАПФ і АТ1-блокаторів є їх спроможність позитивно впливати на внутріклітинну трансдукцію, зменшувати активність протеїнкінази С, рецептор-залежного транспорту Са2+, збільшувати активність Са2+- і Na+,K+-АТФаз, що сприяє зниженню пресорного потенціалу гладком'язових клітин судинної стінки і зниженню АТ. Відмінності в дії іАПФ і АТ1-блокатору полягають в тому, що іАПФ більш ефективний при високих рівнях АПФ, ЕДФ, низькій активності Nа+,K+-АТФази, підвищеній або нормальній активності реніна, а АТ1-блокатор - при високих рівнях хімази, 2-МГ, і низькій активності Са2+-АТФази і цАМФ.

Нами була здійснена спроба виявити синергізм гуморальної дії комбінацій антигіпертензивних препаратів у хворих на АГ. Нашу увагу привернула можливість поєднаного застосування іАПФ і АТ1-блокатора при лікуванні АГ і СН, оскільки відомо, що АТ1-блокатори і іАПФ діють на різні рівні РАС.

У результаті дослідження була обгрунтована доцільність призначення комбінації АТ1-блокатор, іАПФ та тіаз. діуретик у хворих на тяжку АГ, що обумовлена її спроможністю визначено нормалізувати активність циркулюючої (зниження рівнів АПФ і А II) і тканинної (зниження активності хімази) РАС. При цьому поліпшується внутріклітинна трансдукція (знижується активність протеїнкінази С, підвищується активність Са2+-АТФази, зменшується базальна і стимульована концентрації внутріклітинного Са2+), ендотеліальна функція (збільшується концентрація брадикініна, цГМФ і цАМФ, знижується рівень ендотеліна), зменшується концентрація ЕДФ і підвищується активність Na+-K+-АТФази (табл. 8).

Показане потенціювання гуморального ефекту комбінації АТ1-блокатор, іАПФ та тіаз. діуретик у порівнянні з комбінацією іАПФ та тіаз. діуретик на 25,9і з комбінацією АТ1-блокатор та тіаз. діуретик - на 18,6Таким чином, доведена доцільність застосування комбінації АТ1-блокатор, іАПФ та тіаз. діуретик для нетривалого лікування хворих на тяжку АГ, зокрема в поєднанні з хронічною СН.

У порівнянні з іАПФ комбінації іАПФ та антагоніст кальцію при помірній АГ і іАПФ, антагоніст кальцію та тіаз. діуретик при тяжкій АГ більшою мірою нормалізують рівні протеїнкінази С, цГМФ, ендотеліна, хімази, підвищують активність Са2+-АТФази, знижують активність базальної і стимульованої концентрації внутріклітинного Са2+, але ослаблюють позитивну динаміку ангіотензину II, ЕДФ і брадикініну (табл. 8). Нормалізуюча дія комбінації іАПФ та антагоніст кальцію на ендотеліальну функцію при помірній і тяжкій АГ носить більш виражений характер, ніж призначення іАПФ і комбінації іАПФ і тіазидний діуретик.

Динаміка гуморальних показників при використанні комбінації іАПФ та антагоніст кальцію при помірній АГ, згідно з оцінкою за t-критерієм, була на 25,2а комбінації іАПФ, антагоніст кальцію та тіаз. діуретик при тяжкій АГ на 40,2вище, ніж при терапії іАПФ. Таким чином, комбінація іАПФ і пролонгованого антагоніста кальцію справляє сильніший гуморальний вплив, ніж ті ж дози цих препаратів при монотерапії.

Комбінація іАПФ та бета-блокатор більше, ніж іАПФ знижує активність тканинної РАС (зменшує активність хімази, 2-МГ), нормалізує функцію ендотелію (підвищує рівень брадикініну, цГМФ і знижує активність ендотеліну), внутріклітинну трансдукцію (підвищує активність протеїнкінази С, Са2+-АТФази, зменшує базальну і стимульовану концентрації Ca2+ в клітинах), сприятливо впливає на внутріклітинний баланс натрію (знижує рівень ЕДФ і підвищує активність Na+-K+-АТФази). Призначення комбінації іАПФ та бета-блокатор є доцільним хворим на АГ з високими рівнями ангіотензину II, протеїнкінази С, АПФ і низьким рівнем брадикініну. Комбінація іАПФ, бета-блокатор та тіаз. Діуретик, згідно з оцінкою за t-критерієм, має вищу дію, ніж комбінації іАПФ і тіаз. діуретик - на 21,7та бета-блокатор і тіаз. діуретик - на 45,5

В дослідженні були вивчені гуморальні показники у хворих на ГХ з різними типами ГЛШ при використанни комбінацій іАПФ з іншими препаратами (табл. 9, 10). Вплив комбинації іАПФ та тіаз. діуретик на гуморальні показники у хворих на АГ з концентричною ГЛШ (табл. 9) характерізувався зменшенням АПФ-опосередкованої активації РАС, що проявлялося в зниженні рівнів ангіотензина II, АПФ та підвищенні брадикініна в крові. Активність хімази мала тенденцію до зниження. Комбінація іАПФ та тіаз. діуретик сприяла зниженню активності ПК-С, ЕДФ, підвищенню активності Са2+- та Na+-K+-АТФаз, зменшенню перевантаження клітин кальцієм. Ендотелій-опосередковані ефекти комбінації іАПФ та тіаз. діуретик проявлялися у підвищенні активності цГМФ і брадикініна.

Динаміка гуморальних чинників при терапії комбінацією іАПФ та тіаз. діуретик у хворих на АГ з ексцентричною ГЛШ була подібною до такої при концентричній ГЛШ (табл. 9). Активність хімази в крові в процесі терапії, в порівнянні з концентричною ГЛШ, була нижче на фоні зниження рівнів 1-ІП та б2-МГ, що свідчить про більш значний позитивний вплив препаратів на активність тканинної ланки РАС. Таким чином, комбінація іАПФ та тіаз. діуретик у