ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім
ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. В. Н. КАРАЗІНА
БОРОДІНА ВІКТОРІЯ ВАСИЛІВНА
УДК 547.859.1
Частково гідрогенізовані піразоло- та 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідини:
синтез, хімічні властивості, таутомерія
02.00.03 – органічна хімія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата хімічних наук
Харків –2006
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Інституті проблем ендокринної патології ім. В. Я. Дани-левського АМН України, м. Харків.
НАУКОВИЙ
КЕРІВНИК | Кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник
Ліпсон Вікторія Вікторівна
Інститут проблем ендокринної патології
ім. В. Я. Данилевського АМН України, м. Харків,
завідувач відділу медичної хімії
ОФІЦІЙНІ
ОПОНЕНТИ | Доктор хімічних наук, професор
Українець Ігор Васильович
Національний фармацевтичний університет, м. Харків,
професор кафедри фармацевтичної хімії
Доктор хімічних наук, старший науковий співробітник
Колос Надія Миколаївна
Харківській національний університет ім. В. Н. Каразіна
професор кафедри органічної хімії
ПРОВІДНА
УСТАНОВА | Київський націо-нальний університет ім. Т. Г. Шевченка, кафедра органічної хімії.
Захист відбудеться “16” червня 2006 р. о 14.00 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.051.14 Харківського національного університету ім. В. Н. Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4, ауд.7-80)
З дисертацією можна ознайомитися в Центральній науковій бібліотеці Хар-ківського націо-наль-ного університету ім. В. Н. Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4)
Автореферат розіслано “13” травня 2006 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Панченко В. Г.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Стабільний інтерес до хімії азолоазинів зумовлено широ-ким спектром біо-ло-гічної активності представників цієї групи гетеро-цик-лів, які є струк-турними аналогами природ-них пуринів. В їх синтезі за більш ніж вікову істо-рію склалося два підходи: анелювання азинового циклу до азоль-ного або побудова азо-ль-ного фрагмента на основі азинів. Карбонільні 1,3-біелектро-філи є найбільш по-ши-ре-ними С3-синтонами, які забезпечують в реак-ціях з -аміноазолами реаліза-цію пер-шо-го з вказаних шляхів. Проте незва-жаючи на велику кількість досліджень пи-тан-ня ре-гіо-селективності такої вза-є-модії однозначно вирішено лише для структур, в яких спрямованість ут-во-рення азинового кільця є моноваріантною через особли-вості бу-до--ви вихід-но-го амі-ну або симет-ричність 1,3-біелектрофілу. В усіх інших випадках пе-ред-бачити ре-зуль-тати подібних процесів до-стат-ньо складно, що і визначає досі не-ви-чер-па-ний інтерес до них. Крім того більшість з добре від-працьованих спо-собів син--тезу таких систем не є універсальними для одержання їх частково гідро-ге-ні-зо-ва-них аналогів. Тому останні тривалий час були важкодоступними, а їх хіміч-ні влас-тивості, особливості просторової будови та біологічна активність зали-шалися прак-тич-но недослідженими. Сьогодні ряд карбонільних 1,3-бі-елек-тро-філів, які за певних умов в реакціях з -аміноазолами за-без-печують доступ до частково гідроге-нізованих азолоазинів, включає похідні ацетоацетат-ного ефі-ру, ,-ненасичених кислот та ке-тонів, гідрохлориди основ Маніха. За уча-с-тю цих реагентів було одер-жано дигідро- та тетрагідропохідні імідазо[1,2-a]-, піразоло[1,5-a]-, 1,2,3- і 1,2,4-три-азо-ло-, тетразо-ло[1,5-a]піри-мідинів та пі-ри-мідо[1,2-a]бензімідазолів. Проте у зв’язку з підвищеним інтересом до мето-дів синтезу, що ґрунтуються на багато-компо-нент-них конден-са-ці-ях, тандем-них реак-ціях або каскадних перетвореннях з вико-рис-тан-ням синте-тич-них по-пе-ред-ників 1,3-біелект-ро-фільних сполук і забезпечують одно-реакторне “скла-ден-ня” цільових продуктів при мінімальній кількості стадій синтезу, вит-рат і відходів, проб-лема селективності процесів утворення вищевказа-них гетеро-циклічних систем не втратила актуальності.
Для теоретичної органічної хімії самостійний інтерес становить просто-рова бу-дова, харак-тер взаємовпливу атомів у дигідрогетероциклах, їх реакційна здатність і електронна стабільність. Найменш вивченими залишаються хімічні властивості ди-гідропіразоло[1,5-a]піримідинів. Не про-во-дився систематичний аналіз впливу різних чинників на стан імін-єнамінної рівноваги у згада-ному ряду. Недостатньо відо-мос-тей і щодо способів функціоналізації частково гідро-генізо-ваних похідних 1,2,4-три-азоло[1,5-a]піри-мідинів, які б дозволяли одер-жу-вати на їх основі нові гете-ро-цик-лічні системи. Тому розробка нових методів синтезу дигідро- і тетрагідро-азо-ло-ази-нів, дослідження їх тонкої хіміч-ної будови і властивостей є актуальним і до-цільним. Вони розширю-ють наші уявлення щодо механізмів хімічних процесів, а та-кож дозволяють одержу-вати нові речо-вини з різноманітними корисними властивостями.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами та темами. Дисер-та-ційна робота є складовою частиною планових досліджень лабораторії синтезу анти-діабетичних сполук Інституту проблем ендокринної патології ім. В. Я. Дани-левсь-кого АМН України у межах бюджетних тем: “По-шук сполук з анти-діа-бетичними властивостями серед арил- і гетерил-похідних янтарної кис-лоти та розробка на їх ос-нові нових лікарських засобів” (№ держреєстрації 0100U001600); „Визна-чення по-тенційних фармакологічних засобів для корекції метаболічного синдрому серед ори-гі-нальних похідних азотовмісних гетеро-цик-лів” (№ держреєстрації 0104U002205) та НДР, що фінан-су-ється ФФД України (проект 0307/00154) “Нові ансамблі гідроге-нізо-ваних піразоло-, 1,2,4-триазо-ло- та тіазолоазинів” (№ держ-реєстрації 0102U004547).
Мета та завдання дослідження. Метою роботи є розробка методів синтезу, дослідження тон-кої хімічної будови і властивостей нових дигідро- і тетрагідро-по-хідних піразоло[1,5-a]- та 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів. У зв’язку з цим були по-став-лені наступні завдання:
- синтез нових похідних дигідро- і тетрагідроазолопіримідинів з вузло-вим ато-мом азоту цик-ло-конденсацією дериватів ,-ненасичених кислот та кетонів або їх синтетичних еквівалентів з
3-амі-но-5-метилпіразолом, 3-аміно-4-карбетокси-піразо-лом, 3-амінопіразоло-4-карбонітрилом, 3-аміно-5-метилтіо-, 3,5-діаміно- і 3,4,5-три-аміно-1,2,4-триазолом;
- розробка однореакторних регіоскерованих способів синтезу цільових сполук;
- встановлення будови синтезованих речовин, вивчення їх фізико-хіміч-них вла-стивостей;
- дослідження хімічних перетворень одержаних дигідроазоло-піримі-ди-нів, вста-новлення особ-ли-востей їх взаємодії з електрофільними реаген-тами;
- дослідження імін-єнамінної таутомерної рівноваги в рядах синтезо-ваних ди-гідро-азолопіримідинів, аналіз чинників, що визначають її поло-ження.
Об’єкт дослідження – дигідро- і тетрагідропохідні піразоло[1,5-a]- та 1,2,4-триазоло[1,5-a]-пі-римідинів.
Предмет дослідження – реакції циклоконденсації, у тому числі багато-ком-понентні, як ме-тод формування азолоазинових систем і хімічні властивості дигідро-азолопіримідинів.
Методи дослідження: синтез, фізико-хімічній аналіз із залученням ІЧ, ЯМР спектроскопії, мас-спектрометрії та рентгеноструктурних досліджень.
Наукова новизна роботи. У роботі вперше:
- досліджено реакції циклоконденсації 3-аміно-4-карбетоксипі-ра-золу, 3-аміно-пі-разо-ло-4-кар-бо-ніт-рилу і 3-аміно-5-метилтіо-, 3,5-діаміно- і 3,4,5-триаміно-1,2,4-три-азолу з похідними ,-нена-си-че-них кислот та кето-нів (ефірами коричних кислот, арил-метиліденпохідними кислоти Мельд-ру-ма і димедону, 1,3-діарилпропен-1-она-ми), а також їх синтетичними попе-ред--никами або еквіва-лентами і розроблено на їх основі способи синтезу дигідро-, тетрагідропіразоло- і 1,2,4-три-азоло-азинових си-с-тем, які харак-тери--зуються високою регіоселек-тивністю;
- в систематичних рядах дигідропіразоло[1,5-a]піримідинів проана-лізо-вано за-лежність поло-ження імін-єнамінної таутомерної рівно-ваги від харак-теру замісників у азольному та азиновому циклах, наявності між- і внутрішньомолекулярного вод-невого зв’язку та природи розчинника;
- встановлено можливість гетероциклізації 2-метилтіо-5,7-дифеніл-6-гідрокси-іміно-4,7-ди-гід-ро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідину в ізо-мерні 2-метил-тіо-5-феніл,2,4]триазоло[1,5-a]піри-мі-до[5,6-b]- і 2-метилтіо-10-феніл,2,4]-три-азоло[1,5-a]пі-ри-мідо,4-b]ін-доли;
- проаналізовано стереохімічні особливості будови дигідро- та тетра-гідро-пі-ра-золо- і-три-азоло[1,5-a]піри-мідинів;-
- запропоновано новий спосіб синтезу частково гідрогенізованих три-азо-ло,1-b]-хіназо-лінів, який ґрунтується на формуванні карбоциклу на базі вже існуючої 2-ме-тилтіо-4,7-дигідро-5-метил-7-феніл-1,2,4-триазоло[1,5-a]-пі-ри--мі--ди-но-вої сис-те-ми.
Практичне значення роботи полягає у розробці нових методик спрямованого синтезу важкодоступних дигідро- і тетрагідропохідних піразоло- і триазо-лопіри-мі-динів. У роботі описано 107 сполук, які одержано вперше. Запро-поновано спосо-би хімічної модифікації дигідропіразоло- та 1,2,4-триазо-ло[1,5-a]піримідинів, що від-кривають шлях до нових гетероциклічних систем на їх осно-ві. Проведено вір-ту-аль-ний скринінг і виявлено найбільш перспективні для даної групи речо-вин види фар-макологічної активності. Наявність проти-за-пальної та анальгетичної дії у 2-ме-тил-тіо-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримі-дин-5-онів підтверджено експериментально.
Одержані результати можуть бути використаними у синтезі біологічно актив-них сполук, а також при підготовці підручників, лекційних курсів і прак-ти-кумів для студентів хімічних спеці-альностей.
Особистий внесок автора. Основна частина експериментальної роботи з син-тезу вихідних і цільових сполук, а також обробка і аналіз одержаних резуль-татів виконані здобувачем особисто. Постановка завдань, обговорення резуль-татів дослід-жень та формулювання висновків дисертації проведено спільно з науковим керів-ником – к.х.н., с.н.с. Ліпсон В. В. Рентгеноструктурні дослід-ження у співавторстві з д.х.н., с.н.с. Шишкіним О. В. і Зубатюком Р. І. виконано у Державній нау-ковій установі НТК “Інститут монокристалів” НАН України, м. Харків. Авторка вдячна спів-робіт-ни-кам цього інституту к.б.н. Мусатову В. І. за допомогу у реєстрації ЯМР спек-трів і Князевій І. В. – за реєстрацію мас-спектрів. Біологічні випро-буван-ня про-ве-дено у лабо-раторії фармакології Інституту проблем ендокринної патології ім. В. Я. Дани-левсь-кого під керівництвом к.б.н., с.н.с. Божко Т. С.
Апробація результатів дисертації. Результати дисертації було подано на школі молодих вче-них “Органическая химия в ХХ веке” (Москва, 2000 р.), “Хі-мія азотовмісних гетероциклів (ХАГ - 2000)” і “ХАГ - 2003” (Харків, 2000 та 2003 рр.), ІІІ Всеросійському симпозіумі з органіч-ної хімії “Стратегия и такти-ка органического синтеза” (Ярославль, 2001 р.), ХІХ та ХХ Україн-ських конфе-рен--ціях з органічної хі-мії (Львів, 2001 р., Одеса, 2004 р.), міжнародній конфе-рен--ції “Химия и биоло-гичес-кая активность азотистых гетероциклов и алка-лоидов” (Москва, 2001 р.), укра-їн-сь-ких конференціях “Актуальні питання орга-ні-чної та елементоорганічної хімії і аспе-к-ти ви-кла-дання органічної хімії у ви-щій школі” (Ніжин, 2002 р.), “Сучасні техноло-гії органічного син-тезу та ме-дич-ної хімії” (Харків, 2003 р.).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 6 статей, 1 патент України і 9 тез у збірках матеріалів міжнародних, українських і регіональних конфе-ренцій.
Структура і обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літе-ра-тур-них даних (розділ 1), двох розділів, де викладено основні результати роботи, та екс-периментальної частини (розділ 4), загальних висновків, списку використаних дже-рел (187 найменувань) і містить 28 таблиць, 6 рисунків. Обсяг дисертації 178 сторінок.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ Індексацію при номерах сполук наведено російськими літерами, щоб уникнути розбіжностей з текстом дисертації.
АРОМАТИЧНІ ЗАМІЩЕНІ ДИГІДРОПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИМІДИНУ
Синтез і таутомерія 2-метил-5,7-діарилдигідропіразоло[1,5-a]піримі-ди-нів. На початок ви-ко-нання даної роботи описано п’ять сполук зазначеного ряду, яким притаманна виключно імін-на 6,7-дигідроформа та схильність до окис-лення у розчи-нах. Нові похідні дигідропіразоло[1,5-a]пі-ри-мідину 3б-к одержа-но кип’ятінням амі-ну 1 з кетонами 2б-к у ДМФА протягом 5-10 хв (у BuOH – 90 хв) в атмосфері арго-ну, що дозволило уник-нути утворення продуктів окислення.
Будову усіх вперше синтезованих речовин підтверджено спектральними ме-тодами. Від-сут-ність у ІЧ спектрах (KBr) смуг поглинання NH-групи 3400-2850 см-1 та вален-тних ко-ливань С=С зв’язку дигідропіримідинового кіль-ця 1642-1664 см-1 дає під-ставу стверджувати про існування всіх сполук у твердій фазі в імін-ній 6,7-дигід-ро-формі Б. Аналіз таутомерного складу розчинів 3а-к у ДМСО-d6 та CDCl3 за допо-могою ЯМР 1Н свідчить, що суміші А і Б форм із вмістом останньої 70-75 % спосте-рігаються лише у 3ж,и,к і тільки у ДМСО.
У порівнянні з аналогічними похідними тетразоло-, 1,2,4-, 1,2,3-триазоло[1,5-a]-піримідинів і піри-мідо,2-a]-бенз-імідазолів, що за літературними відомостями знахо-дяться переважно в єнамінній дигідроформі А, існування сполук 3 у дигідроформі Б пояснюється зменшеним електроно-акцеп-торним впливом азольного ядра на р-сис-тему дигідроциклу. Протоноакцеп-торний ДМСО стабілі-зує на відміну від CDCl3 NH-форму, очевидно, за рахунок утво-рен-ня водне-вого зв’язку NH...ДМСО. Поряд з цим у роз-чинах 3а-к у ДМСО спо-стері-га-ють-ся суттєві зміни таутомерного складу в залеж-ності від R1 і R2. На-яв-ність дигідроформи А (у межах чутливості спектроскопії ЯМР) відзна-чено ли-ше для розчинів галогеновмісних похідних 3ж,и,к. Проте з цього ряду ви-па-да-ють сполуки 3б і 3з, які існують у фор-мі Б. Зазначимо, що для ізомерного 3б піра-зо-ло-піримідину 3ж співвідношення форм А і Б складає ~ 1:2. Це не можна пояснити ли-ше елек-трон-ним впливом замісників, але можна припустити прояв ефектів неспецифічної сольватації на положення тауто-мерної рівноваги дослід-жу-ваних сполук.
Синтез і таутомерія 3-ціано- та 3-карбетокси-5,7-діарил-4,7(6,7)-ди-гід-ро-пі-ра-зо-ло[1,5-a]пі-ри-мідинів. Виходячи з припущення, що підвищення елек-тро-ноак-цеп-тор-них властивостей азольного фрагмента сприяє стабілізації єнамінної тауто-мерної форми у дигідроазолопіримідинах, ми прове-ли синтез 3-ціано- і 3-карб-еток-си-5,7-ді-арилдигідропіразоло[1,5-a]піримідинів і вивчили тауто-мер-ний склад їх роз-чи-нів. Цільові сполуки 7а-к і 8а,б,д,ж одержано кип’ятінням амі-нів 4 або 5 відпо-відно з б,в-ненаси-ченими кетонами 6а-к у ДМФА в атмосфері ар-го-ну протягом 15-20 хв. У випад-ку вільного доступу кисню повітря дигідропохідні 7, 8 утворюються у суміші з їх гетероаро-матичними аналогами 9, 10.
На-явність у ІЧ спектрах (KBr) сполук 7г,е-и смуг поглинання нNH 3320-3248 та нС=С 1668-1676 см-1 свід-чить про їх існування у твердій фазі в єнамінній ди-гід-ро-фор-мі А. Для імінних таутомерів Б (сполуки 7а-в,д,к) та гетеро-аро-ма-тичних по-хід-них 9а,в,ж спостерігається набір смуг поглинання, притаманний кон-денсо-ва-ним азо-ло-азиновим системам, які містять декілька –С=N- зв’язків; для карб-етокси-по-хідних 8а,б,д,ж ха-рактеристичними є коливан-ня нNH 3421-3425 та нСО 1678-1698 см-1. У спектрах їх гетероароматичних аналогів 10а,б,ж коливання NН-групи відсутні. Спектри ЯМР 1Н забезпечують диференціацію дигідро- та гете-рил-по-хідних. Спектри сполук 9а,в,ж містять три групи сигналів - мульти-плет протонів арильних замісників, синглети С(2)Н з д 8.37-8.80, С(6)Н з д 7.51-8.10 м.д., мети-но-вих про-то-нів піразольного та піримідинового циклів. Спек-три дигідроформ А і Б сполук 7а-к, 8а,б,д,ж суттєво розрізнюються в об-ласті резонансу NН-групи і аліфа-тичних про-то-нів. Таутомерним формам А кар-бо-нітрилів 7а-к притаманні синглет NН з д 10.00-10.30 м.д. та два дублети фрагмента =С(6)Н-С(7)Н- піримідинового циклу з дС(7)Н 6.51-6.06, дС(6)Н 5.01-5.23 м.д. (JАВ ~ 3.7-4.4 Гц). Для єнамінної форми карб-еток-сипохідних 8а,б,д,ж синглет групи NН від-сут-ній, ймовірно, через об-мін. Непря-мим доказом наявності цієї групи є додаткове розщеплення сиг-налу С(6)Н з 4J ~ 1.3-2.0 Гц, яке зникає при дейтерообміні. У спектрах імінних таутомерів Б спо-лук з рядів 7 і 8 відсутній сигнал групи NН, а резонанс протонів фрагмента -СН2-СН- ви-явля-єть-ся як АВХ або А2Х система. При наявності суміші таутомерів спектр являє собою су-перпози-цію сигна-лів двох форм. Дані таблиці про визначення тауто-мерного скла-ду під-тверджують припу-щен-ня щодо стабілізації дигідроформи А вве-ден-ням у піра-золь-ний цикл електроноакцепторних CN- та COOEt-груп. Дійсно, наяв-ність єна-мін-них таутомерів зафіксовано у розчинах всіх сполук з рядів 7 і 8, в той час як у 2-ме-тил-похідних 3 таутомерна форма А спосте-ріга-ється лише у 30 % ви-пад-ків. У ряді сполук 8 додатковим стабілізуючим цю дигідроформу чинником є внутріш-ньо-мо-ле-ку-лярний водневий зв’язок за участю NН про-тону і карбонільного кисню карб-етокси-групи. Це ви-яв-ляється у більш висо-ких концентраціях форм А речовин 8а,б,д,ж по-рівняно із сполуками 7а,б,д,ж. У ряді карбонітрилів 7 вплив розчинника на поло-ження тауто-мерної рівноваги виявля-єть-ся у його зміщенні у бік NН-форм у про-то-ноак-цеп-торному ДМСО порівняно з CDCl3, що об-умов-лено утво-ренням водне-вих зв’язків NН...ДМСО. У карбетоксипохідних 8, навпаки, при пере-хо-ді від CDCl3 до ДМСО-d6 відбувається зсув рівноваги у бік форми Б через конку-ренцію між ДМСО і карб-етоксигрупою за зв’язування з NН протоном єн-амінної фор-ми. Окрім цих чинників на поло-ження імін-єнамінної рівно-ва-ги впливає характер R1 та R2. Спостерігається зростання кон-центрації дигідро-фор-ми А при пе-реході від 7а до галогенозаміщених 7б,е,ж,и та метокси-похід-них 7г,к.
Таблиця - Вміст таутомеру Б (%) у розчинах речовин 7а-к, 8а,б,д,ж
CDCl3 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | - | - | - | 10 | -
ДМСО-d6 | 90 | 20 | 30 | 50 | 90 | 20 | 20 | 10 | 20 | 55
R =CN | 7а | 7б | 7в | 7г | 7д | 7е | 7ж | 7з | 7и | 7к
R1 | Н | 4-Cl | 4-Ме | 4-OМе | 4-N(Ме)2 | 4-H | Н | Н | Н | 4-OМе
R2 | Н | H | Н | Н | Н | 4-Br | 4-Cl | 2,4-Cl2 | 4-F | 4-OMе
R=COOEt | 8a | 8б | 8д | 8ж
ДМСО-d6 | 28 | 5 | 14 | 0
CDCl3 | 0 | 0 | 20 | 0
Таутомерна рівновага повністю зсувається у бік єнамінної фор-ми А при ане-люванні дигід-ро-піримідинового кільця карбоциклом із СО групою, що підтверджено на прикладі піразолохіна-зо-лі-нонів 13а,б,г і 14а,в,г, одержаних трьохкомпо-нент-ною конден-са-цією амінів 4,5 з ароматични-ми альдегідами 11а-г і димедоном 12 у ДМФА. Мето-дом ЯМР 1Н доведено утворення в реакціях продуктів не ангуляр-ної, а лінійної будови 13а,б,г і 14а,в,г, а також існування піримідино-вого цик-лу у цих сполуках в 1,4-ди-гід-роформі. Тут і далі н, см-1; д, м. д.
Хімічні властивості 2-метил-5,7-дифеніл-6,7-дигідропіразоло[1,5-a]пі-ри-мі-ди-нів. Хімічні перетворення цих речо-вин у реак-ціях кислотного гідролізу, окислен-ня NBS та Br2, відновлення, ніт-ро-зу-вання, формі-лю-вання та алкілування досліджено на прикладі сполуки 3а і подано на схемі. Від-значимо, що під дією NaNO2/H+ відбу-ва-ється не гетеро-аро-ма-ти-зація, а утво-рення 6-гідрокси-імі-нопохідного 16. Відновлен-ня NaВН4 про-ті-кає сте-рео-селек-тивно і призводить до транс-ізомерних тет-ра-гідро-похідних 17. За дани-ми ЯМР 1Н для цієї сполуки значення JH(B)-(5)H = 11.1 та JH(B)-(7)H = 10.9 Гц відпо-віда-ють Jаа кон-стантам і вказують на діеквато-ріальну орієн-тацію фенільних заміс-ни-ків. Фор-мілю-вання в умовах реакції Вільсмеєра дозволяє одержати 6-карбаль-де-гід 18, який вна-слідок прояву кон’югаційного ефекту існує виключно в єнамінній 4,7-ди-гід-ро-формі. Алкілування 1,3-дифеніл-пропен-1-оном у середовищі МеОNa та-кож відбу-вається за С(6) нуклео-фільним цент-ром з утво-ренням сполуки 19.
ДИГІДРО- ТА ТЕТРАГІДРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПІРИМІДИНОВІ СИСТЕМИ
Синтез і хімічні властивості 2-метилтіо-5,7-діарил-4,7-дигідро-1,2,4-три-азо-ло[1,5-a]пі-ри-мі-динів. Синтез цільових сполук проведено згідно схемі. Будову 22а-е підтверджено ІЧ та ЯМР 1Н спектрами. Встановлено, що у твердій фазі і у роз-чинах ДМСО-d6 усі речовини існують в єнамін-ній 4,7-дигідроформі.
Хімічні перетворення вивчено на прикладі сполук 22а,в.
Зазначимо, що, як і у випадку дигідропіразолопіримідину 3а, в реакціях елек-тро-філь-ного заміщення з двох центрів у структурах 22а,в найбільш реакційно-здат-ним ви-явився атом С(6), а не NH-група. Про-те, на відміну від 3а, метил-тіо-триазоло-пі-римідин 22в видався стій-ким до гідро-лізу і у лужному та кислому середовищі за-знав гетеро-ароматизації. Під дією п-нітробензоїлхлориду гід-рок-сиімінопохідне 24в пере-тво-рю-ється не на про-дукт О-ацилювання, а на ізомерні триазоло[1,5-а]-піримідо,6-b]- та [5,4-b]-індоли. Сполуки 25, 26 іденти-фіковано на підставі даних ЯМР 1Н спек-трів, які суттєво розріз-нюються в обла-сті резонансу NH і ароматичних протонів. Продуктом від-нов-лення 22в є лише один ізомер 27 з діекваторіальною орієнтацією фенільних заміс-ників (JH(B)-(5)H = 10.9, а JH(B)-(7)H = 10.8 Гц). При алкі-луванні хал-ко-ном спо-луки 22а утворення в-адукту, подібного 29, ймовірно, є ли-ше першою ста-дією процесу, який завер-шується внутрішньомолекулярною цикло-конденса-цією між карбонільною та ме-тильною групами і призводить до тетрагідротриазоло[5,1-b]-хіназоліну 30.
Циклоконденсація 3-аміно-5-метилтіо- та 3,5-діаміно-1,2,4-триазолу з аро-ма-тичними аль-де-гі-дами і димедоном. Встановлено, що в залежності від приро-ди карбонільних сполук, які вступа-ють у реакцію з вказаними амінами, має місце один з альтернативних напрямків формування піри-мідинового циклу (а або б). Корот-ко-тривале (10-15 хв) кип’ятіння амінів 20, 31, альде-гідів 32а-д і ди-ке-тону 12 у ДМФА за-вершується утворенням три-азо-ло[5,1-b]хіназолін-8-онів 33а-д та 34а-г від-по-відно. Такі ж самі продукти одержано і в реакціях (2)-(5) за участю -по-хідних 37а,г, ксан-тен-діо-нів 38а,г, азометинів 39а,г з диме-доном без каталіза-тора, або єнамі-нокетонів 40,41 з альдегідами 32а,г у присутності каталітичної кількості кис-ло-ти. Проте гете-ро-циклізації амінів 20,31 з димедо-ном у ДМФА призводять до три-азо-ло-[1,5-а]хі-на-золін-6-онів 44,45. У цих випадках через від-сут-ність арома-тич-них альде-гі-дів одним з карбонільних компонентів висту-пає ДМФА. Аналогічний ре-зультат за-фіксовано і в реакції (7), яка про-тікає при кислот-ному каталізі. Вибір між альтер-на-тив-ними струк-турами 33(34) і 35(36) здійсне-но на під-ста-ві даних ЯМР 1Н. Наявність у спектрах сигналів NH-групи з д 10.52-11.21 та С(9)Н протону з д 5.79-6.29 м.д. у вигляді синглетів свідчить на ко-ристь структур 33, 34. Участь ДМФА у формуванні сполук 44, 45 підтвердже-но мас-спект-ра-ми. Вибір між структурами 44(45) та 46(47) доз-во-ляє зробити зі-ставлення даних спектрів ЯМР 1Н з наведеними у літературі для подіб-них речо-вин, а також урахування експе-римен-таль-но встановле-ного факту утво-рен-ня цих сполук з єнамінокетонів 40, 41 у кислому середовищі (реакція (7)).
Гетероциклізації 3,4,5-триаміно-1,2,4-триазолу з ароматичними аль-де-гіда-ми і цикло-ал-ка-нонами. Наявність у молекулі аміну 48 трьох нееквівалентних нук-леофільних центрів ство-рює альтернативу спрямованості взає-модії з ненаси-че-ними карбонільними сполуками та їх синте-тичними попередниками. Ми дослідили реакції три-аміну 48 з ароматичними альде-гідами 32а-е, димедоном 12, циклогекса-ноном 52 і виявили утворення триазоло[5,1-b]хіназолінових систем.
Так, конденсація триаміну 48 з альдегідами 32а-е і димедоном у ДМФА при-зводить до утво-рення триазоло[5,1-b]хіназолінонів 49а-е або їх суміші зі сполуками 50. Про-дукт 49д одержано також з азометину 51. Взаємодія аміну 48 з аль-де-гідом 32д і цик-логексаноном 52, або азометину 51 з кетоном 52 су-проводжується гетеро-аро-ма-тиза-цією піримідино-вого цик-лу та втратою N-аміно-гру-пи з утво-рен-ням хіна-золіну 53. Продукт 53 одержано також зустрічним синтезом у трьох-ком-по-нент-ній конденсації аміну 31, альдегіду 32д та циклогексанону. Будову продук-тів дове-дено ІЧ, ЯМР 1Н, мас-спектрами, а хіназо-ліно-ну 49д і рентгено-струк-турним до-слід-жен-ням (РСД).
32, 49, 50 а R = H, б R= 4-OCH3, в R= 4-N(CH3)2, г R = 4-Cl, д R= 4-NO2, е R= 2,4-(Cl)2
Реакції 3-аміно-5-метилтіо- і 3,5-діаміно-1,2,4-триазолу з ароматич-ни--ми альдегідами і кис-лотою Мельдрума. Циклоконденсації аміноазолу 20 з бензаль-де-гідами 32а,б,г-е і діоксан-діоном 54 у ДМФА ведуть до тетрагідро-три-азо-ло,5-а]-піримідин-5-онів 55а,б,г-е. Такий самий результат зафіксовано при вико-ристан-ні у якості біелектро-фільних компонентів реакції арилмети-лі-ден-похідних 57а,б,г, адук-тів 58а,б,г та ме-тилових ефірів коричних кислот 59а,б. Продуктів ліній-ної будови 56, про утворення яких у подібних процесах відомо з літератур-них дже-рел, в жодній з реакцій не вияв-лено.
Вибір між 5- або 7-оксоізомерами на користь перших проведено на основі та-ких даних: наявність у ІЧ-спектрах (KBr) смуг амідного фрагмента нNH 3480-2750, нC=O 1720-1708 cм-1, а у спект-рах ЯМР 1Н - розташування сигналу групи NH у слаб-кому полі (д 11.6 - 11.7 м.д.) є типовим для тетрагідропіри-мі-ди-но-нів, які містять фрагмент NH-С=О. Структуру триазоло[4,3-a]піримідину відки-нуто, спираючись на спектр ЯМР 13С сполуки 55а (ДМСО-d6), в якому зафік-совано сиг-нали з д, м.д.: 13.6 СН3, 38.5 С(6), 55.7 С(7), 125.9, 128.2, 128.9, 138.7 С(Аr), 150.8 С(3а), 162.0 С(2), 166.8 С(5). Ці дані узгоджуються з літератур-ни-ми щодо триазоло[1,5-a]-піримі-ди-нів.
При проведенні реакції між аміном 20, альдегідами 32а,б,г-е і кислотою Мельдрума 54, а також похідними 57 і 58 у середовищі етилацетат-піридин одер-жано суміші 5- 55 та 7-оксопо-хід-них 60 з переважним вмістом останніх.
Співвідношення ізомерів оцінено методом ЯМР. Розділення проведено багаторазовою крис-та-лі-зацією із спиртів. Сполуки 55а,б,г-е ідентичні тим, які одер-жа-но у ДМФА. Речовини 60а,б,г-е не відрізняються від 55а,б,г-е за вмістом азо-ту, проте мають інші фізико-хімічні і спектральні ха-рактеристики. Так, у ІЧ спектрах 60а,б,г-е смуга нС=О спостерігається при 1760-1740 см-1, а у ЯМР 1Н спектрах сигнал групи NH зсувається у порівнянні з таким для 55а,б,г-е на 2.8-2.7 м.д. у більш сильне поле, що свідчить про зміну взаємного розташування груп NH і С=О. Зіставлення даних ЯМР 13С для 60а у ДМСО-d6, д, м.д.: 13.0 СН3, 38.7 С(6), 53.1 С(5), 126.3, 128.0, 128.2, 139.7 С(Аr), 158.7 С(3а), 160.7 С(2), 164.5 С(7) з літературними дозволяє від-нести цю сполуку до [1,5-a]-ізо-мерного ряду.
Аналогічний результат, тобто утворення суміші 7-, 5-оксоізомерів 61а-д, 62а-д відповідно, було одержано і в реакціях 3,5-діаміно-1,2,4-триазолу 31 з альдегідами 32а-д і діоксандіоном 54, а також про-дуктами міжмолекулярної кон-денсації останніх у ДМФА.
Проте при проведенні синтезу у м’яких умовах (МеОН або 2-пропанолі) ви-ді-лено лише один тип ізомерів – 7-оксопохідні 61а-д. Ці сполуки утворюються і з азо-метинів 64а,г та діоксан-діону 54 також у мета-нолі, а у ДМФА зафіксовано утво-рення суміші триазолопіримідин-5- та -7-онів. Отже, азо-мети-ни в даному випадку виступають як “депо” бензальдегідів.
Таким чином, арилзаміщені тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-7-они ут-во-рю-ються здебільш у м’яких умовах (МеОН, 2-пропанол, EtOAc-Py), тому їх форму-ван-ня можна розглядати як кінетично контрольований процес. При кип’-ятін-ні у ДМФА спостерігається гетероциклізація у тер-модинамічно ста-біль-ніші тетра-гідро-1,2,4-три-азоло[1,5-a]піримідин-5-они або утворення сумі-ші 7- та 5-оксоізомерів з пере-важним вмістом останніх.
Віртуальний скринінг сполук 55, проведений за 738 видами фар-макологічної активності з ви-ко-ристанням програми комп’ютерної оцінки бі-о-ло-гічного ефекту PASS, показав, що у цьому ряді най-більш вірогідно виявити речовини з анти-ан-гі-нальною, антивірусною, антигіпертензивною, кар-діо-тонічною, анальге-тич-ною та про-ти-запаль-ною дією. В експерименті на тваринах вста-но-в-лено, що похідне 55г з урахуванням доз, які вводили, за протизапаль-ним ефектом близьке до препарату порів-няння ортофену, але уп’ятеро менш токсичне, а за показниками анальгетичної активності пере-вер-шує названий засіб у 2 рази.
Взаємодія 3,4,5-триаміно-1,2,4-триазолу з пара-заміщеними бензаль-де-гі-да-ми і кисло-тою Мельдрума як у ДМФА, так і в 2-пропанолі завершу-ється утво-ренням суміші сполук 65а-г і 66а-г. Такий самий результат одержано і в реакції азометину 67 з діоксандіоном 54 у ДМФА.
В ІЧ спектрах похідних 65 спосте-ріга-ються смуги нNH2 3468-3290 та нС=О 1684-1672 см-1. У ізо-мерів 66 коливання NH2-гру-пи проявляються у тій самій області, а смуга поглинання СО-групи зміщена до 1720-1706 см-1, що притаманно 7-оксо-по-хідним. У спектрах ЯМР 1Н індивідуальних спо-лук 65а-г, 66а-г реєструються сигна-ли усіх протоно-вмісних груп, що одно-значно підтверджує їх структуру. Зіставлення інтег-ральних інтен-сивностей сигналів прото-нів азометинових фрагмен-тів, СНХ- та NH2-груп у спектрах сумішей ізомерів дозво-ляє оцінити їх співвідношення, з якого витікає, що у ДМФА утворюються пере-важно 5-оксо-, а у 2-пропанолі – 5- та 7-оксо-похідні при-близно у рівних кількостях.
Циклізації 3-аміно-5-метилпіразолу, 3-аміно-5-метилтіо- та 3,5-діамі-но-1,2,4-триазолу з кис-лотою Мельдрума і кетонами. Вста-новлено, що у трьох-ком-по-нентній конденсації амінопіра-золу 1, діоксан-діону 54 і кетонів 68,69,52, останні виступають як карбонільні компоненти реакції, і незалежно від умов проведення процесу утворюються лише піразо-ло[3,4-b]піридин-6-они.
68, 72а R1 = R2 =CH3, 69, 72б R1 = CH3 R2 =C2H5, 52, 72в R1+R2 = (-CH2-)5
Принциповим для віднесення одержаних сполук до піриди-нового (72, 73), а не піримі-ди-нового (74, 75) ряду є наявність сигналів двох NH протонів (д 11.64, 10.05-10.67 м.д.) і відсут-ність сигналу метинового протону піразоль-ного циклу. В ІЧ спектрах спостерігається набір смуг по-гли-нання, притаманний циклічним амідам: нNH 3400-2850, “амід І” 1652-1656, “амід ІІ” 1524-1508 см-1, що за літературними відо-мостями дозволяє з певною вірогідністю від-дати перевагу структурам 72. Оста-точно вибір між ізомерами 72 та 73 зроблено на користь першого на підста-ві резуль-татів NOE експерименту.
Трьохкомпонентну конденсацію аміну 20 з діоксандіоном 54, ацетоном 68 або цикло-гек-саноном 52 проводили у середовищі EtOAc-Py.
В реак-ціях за уча-стю діамі-ноазолу 31 розчинником виступав надлишок кетону. В усіх випадках одержано тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-7-они 76а,в та 77а,в. Серед про-дук-тів взаємо-дії діаміну 31 поряд з піриміди-но-нами 77а,в виявлено також три-азолілацетамід 78. Будову речовин під-твердже-но спек-тральними методами і на прикладі сполуки 76а остаточно доведено резуль-та-тами РСД.
Отже, гетероциклізації аміноазолів 20,31 з кислотою Мельдрума і роз-глянутими кето-нами про-тікають регіоселективно і призводять до ут-ворення ізомерів лише одного типу – 5-заміщених тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]-піримідин-7-онів.
ВИСНОВКИ
У роботі вирішено питання щодо спрямованості взаємодії 3-аміно-5-метил-, 3-аміно-4-карб-етокси-, 3-аміно-4-ціанопіразолу, 3-аміно-5-метилтіо-, 3,5-ді-аміно- і 3,4,5-триаміно-1,2,4-триазолу з ,-ненасиченими кетонами, арил-метиліден- та ал-кілметиліденпохідними кислоти Мельдрума і димедону в залеж-ності від умов про-ведення процесу, а також розширено набір відомостей про властивості дигідро-похідних піразоло- і 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів, що дозволило виявити нові шляхи їх хімічної модифікації та проаналізувати вплив різних чинників на поло-ження імін-єнамінної рівноваги.
1. Взаємодія 3-аміно-5-метил-, 3-аміно-4-карбетокси-, 3-аміно-4-ціано-піра-зо-лу та 3-аміно-5-ме-тил-тіо-1,2,4-триазолу з 1,3-дифенілпропен-1-онами є регіоселек-тивною і забезпечує доступ до но-вих 5,7-діарилзаміщених ди-гідро-азоло[1,5-a]піримідинових систем. Положення імін-єнамінної рів-но-ваги у ряді дигідропіразоло[1,5-a]-піри-мі-ди-нів та їх азааналогів визнача-ється електронними ха-рак-теристиками азольного ядра і за-міс-ників у біциклі. Під-вищення р-акцепторності азольного циклу за рахунок вве-ден-ня електро-но-акцепторного замісника призводить до зсуву рівноваги в бік єн-амін-них таутомерів. Стабілізації єнамінних дигідроформ сприяє утво-рен-ня внут-ріш-ньо- та між-молекулярного водневого зв’язку за участю іміногрупи. Цілковитий перехід у 1,4-дигідро-піримідинові системи спостерігається при анелюванні піримі-динового кільця карбоциклом, який містить спряжену з подвійним зв’язком С=О групу.
2. Аналіз реакційної здатності дигідропохідних 2-метилпіразоло[1,5-a]- та 2-метилтіо-1,2,4-три-азоло[1,5-a]піримідинів показав, що в реакціях окис-лен-ня, алкілу-вання, ацилювання, нітрозу-вання з двох можливих мішеней для електро-фільної атаки у дигідропіримідиновому циклі більш схильною виявляється не атом азоту N(4), а вуглецевий С(6) реакційний центр.
3. Вперше встановлено, що 2-метилтіо-5,7-дифеніл-6-гідроксиіміно-4,7-ди-гід-ро-1,2,4-триазоло[1,5-a]-піримідин під дією пара-нітробензоїлхло-риду у піри-дині зазнає не О-ацилювання, а гетероциклі-зації в ізомерні 2-метил-тіо-5-феніл[1,2,4]-три-азо-ло[1,5-a]-піримідо[5,6-b]- та 2-метил-тіо-10-феніл,2,4]-триазоло,5-a]піримідо[5,4-b]-індоли. Ал-кілування 2-метилтіо-5-метил-7-феніл-4,7-ди-гід-ро-1,2,4-триазоло[1,5-a]-піримідину 1,3-дифеніл-про-пен-1-оном у присутності метилату натрію супровод-жується внутріш-ньо-молекулярною циклоконденсацією з утворенням 2-метилтіо-4,7,8,9-тетрагідро-6,8,9-трифе-ніл[1,2,4]-триазоло[5,1-b]хіназоліну. Відновлення 5,7-дизаміщених дигідро-піра-зо-ло- і 1,2,4-триазоло[1,5-a]пі-ри-мідинів бо-ро-гідридом нат-рію протікає стерео-селек-тивно і призводить виключно до транс-ізомерних тетрагід-ропохідних.
4. Трьохкомпонентні конденсації 3-аміно-5-метилтіо- та 3,5-діаміно-1,2,4-три-азолу з ароматич-ними альдегідами і димедоном у ДМФА призводять до 2-за-мі-щених 9-арил-6,6-диметил-5,6,7,9-тетра-гідро[1,2,4]-триазо-ло,1-b]хіназо-лін-8(4Н)-онів. У відсутності бензальдегідів в реакціях гетериламінів з димедоном реалізується альтернативний напрямок формування піримідинового циклу, внаслідок якого ДМФА ви-ступає як карбонільний компонент, і утво-рю-ються 2-заміщені 8,8-диметил-8,9-дигід-ро,2,4]-три-азо-ло[1,5-a]-хі-на-зо-лін-6-они.
5. 3,4,5-Триаміно-1,2,4-триазол в реакціях з ароматичними альдегідами, диме-доном або цик-ло-гексаноном у ДМФА виступає типовим 1,3-бінуклеофілом і утво-рює част-ко-во гідро-генізовані [1,2,4]-триазо-ло[5,1-b]хіназолін-8-онові похідні. Ста-бі-лі-зації 1,6-дигідропі-римідинової системи у цих сполуках сприяє наяв-ність спряженої С=О групи у карбоциклі.
6. Циклоконденсації метилцинаматів та арилметиліденпохідних кислоти Мельд-рума з 3-амі-но-5-метилтіо-1,2,4-триазолом у ДМФА призводять до тетра-гідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-5-онів. Спрямованість проце-су утворення піримідинового ядра відповідає взаємодії -вуглецевого атома ненасиченої карбонільної сполуки з ендоциклічним атомом азоту в молекулі аміну. Втрата регіоселективності, яка при-зводить до утворення суміші тетрагідротриазоло[1,5-a]піримідин-5- і -7-онів, спо-стері-гається при про-ве-денні реакції арилметиліденпохідних кислоти Мельдрума, їх синте-тичних попередників (ароматичних альдегідів і 2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6-діону) або екві-валентів (адуктів Міхаелю) в етилацетаті при каталізі піридином.
7. Гетероциклізації 3,5-діаміно-1,2,4-триазолу з бензальдегідами і кислотою Мельдрума, а також арилметиліденпохідними або адуктами Міхаелю на її основі у метанолі ведуть до арил-заміщених 4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-три-азоло[1,5-a]-піримі-дин-5-онів. При заміні розчинника на ДМФА утво-рюються суміші 7- та 5-оксо-ізо-мерів з переважним вмістом останніх.
8. У реакціях 3,4,5-триаміно-1,2,4-триазолу з ароматичними альдегідами і кисло-тою Мельд-рума, на відміну від процесів за участю цього ж аміну, бензальдегідів і циклоалканонів, спосте-рі-гається втрата селектив-ності взаємодії як в ДМФА, так і у 2-пропанолі, що призводить до утворення сумішей дигідротриазоло[1,5-a]-піримі-дин-5- і -7-онів.
9. В реакціях 3-аміно-5-метилпіразолу з кислотою Мельдрума та кетонами (ацето-ном, метилетил-ке-тоном, циклогексано-ном), неза-леж-но від умов про-ве-дення процесу, з двох ендоциклічних реакційних центрів у молекулі аміну най-більш нуклеофільним ви-да-ється атом вуг-лецю С(4), і утворюються 4-ал-кілзаміщені тетра-гід-ро-піразоло[3,4-b]пі-ри--дин-6-они. Взаємодія 5-метилтіо-3-аміно- і 3,5-діаміно-1,2,4-три-азолу з вказаними кар-бо-нільними біелектрофілами також призводить до ут-ворен-ня сис-тем тільки одного типу – 5-заміщених тетра-гідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]-піри-мідин-7-онів.
10. Комп’ютерний аналіз можливого спектра фармакологічної дії синтезо-ваних спо-лук дозволив виявити пріоритетні напрямки їх скринінга, серед яких проти-за-пальна, гіпотензивна, антидіабетична активність. Наявність анальгетичного та про-тизапального ефектів у 2-метилтіо-7-(4-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-три-азо-ло,5-a]піримідин-5-ону підтверджено експери-менталь-но.
Основні результати дисертації опубліковано в роботах:
1. Синтез и таутомерия 6,7(4,7)-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидинов / В. В. Лип-сон, С. М. Десенко, М. Г. Широбокова, В. В. Бородина, Т. М. Кар-но-жи-цкая, Д. А. Круп-чицкий // Вісник Харківського національного ун-ту. – 2000. - № 477. Хімія. - Вип. 5(28). - С. - 74. Здобувачем синтезовано більшість з поданих у роботі спо-лук. На основі спек-тральних даних з’ясовано таутомерний склад розчинів дигідро-піра-зо-ло[1,5-a]-піримідинів.
2. Синтез 2-метилтио-6,6-диметил-9-арил-5,6,7,9-тетрагидро[1,2,4]триазоло-[1,5-b]-хи-на-зо-лин-8(4Н)-онов / В. В. Липсон, В. В. Бородина, М. Г. Широбо-кова, Т. М. Кар-но-жи-цкая // Фізіологічно активні речовини. – 2002. - № 2(34). - С. 10 - 14. Здобувачем одержано об’єкти дослідження.
3. Синтез частично гидрированных 1,2,4-триазолохиназолинов конден-са-цией 3,5-ди-амино-1,2,4-триазола с ароматическими альдегидами и диме-до-ном / В. В. Лип-сон, С. М. Десенко, В. В. Бо-ро-ди-на, М. Г. Широбокова, В. И. Му-сатов // Журн. органич. хим. – 2005 – Т. 41, вып. 1. - С. 115 - 120. Здо-бувачем одержано об’єкти дослід-ження, на основі ЯМР-спек-траль-них даних доведено їх будову.
4. 2-Метилтио-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-5- и –7-оны / В. В. Лип-сон, С. М. Де-сенко, В. В. Бородина, М. Г. Широбокова, Т. М. Карно-жиц-кая, В. И. Му-сатов, С. В. Кравченко // Хим. гетероцикл. соед. – 2005. - № . – С. - 251. Здобувачем вивчено умови утворення частково гідрогенізо-ваних три-азоло[1,5-a]піримідин-5- та -7-онів і на підставі спектральних даних дове-дено їх будову.
5. Химические превращения 2-метил-5,7-дифенил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]-пи-римидинов / В. В. Лип-сон, С. М. Десенко, М. Г. Широбокова, В. В. Боро-ди-на, В. И. Му-сатов // Хим. гетероцикл. соед. – 2005. - № 4. – С. 577 - 581. Здобувачем вивчено хімічні властивості 2-метил-5,7-дифеніл-6,7-ди-гідро-піразоло[1,5-a]піримідину.
6. Липсон В. В., Бородина В. В., Широбокова М. Г. Циклоконденсация 3,5-ди-ами-но-1,2,4-три-азола с бензальдегидами и кислотой Мельдрума // Укр. хим. журн. – 2005. – Т. 71, № 6. – С. 95 - 99. Здобувачем визначено умови утворення тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-5- та -7-онів, прийнято участь в інтерпретації даних щодо будови цих сполук.
7. Пат. 68302А Україна, МПК 7 С07D487/04, А61К31/1, А61К31/33. 2-Ме-тилтіо-7-(4-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піри-мідин-5-он, що про-являє протизапальну та анальгетичну активність / В. В. Ліп-сон, В. В. Бо-ро-діна, Т. С. Бож-ко, О. В. Ладогубець, І. О. Ро-жовецька. (UA); Інсти-тут проб-лем ендо-кринної пато-логії ім. В. Я. Данилевського АМН України (UA). - № ; Заявл. 03.12.03; Опубл. 15.07.04; Бюл. № 7. – 4 с. Здобувачем здійснено синтез об’єкту дослідження.
8. Синтез тетрагидропроизводных пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-она и пира-зо-ло,4-b]пиридин-6-она / Д. А. Крупчицкий, М. Г. Широбокова, В. В. Лип-сон, В. В. Бо-родина, С. В. Шишкина // Органическая химия в ХХ веке: Тез. докл. школы моло-дых ученых, Москва, Звенигород, 26-29 апреля 2000 г. – Москва, 2000. - С. 70. Здобувачем проведено синтез піразоло[5,4-b]піридин-6-онів.
9. Реакции арилиденпроизводных кислоты Мельдрума с -амино-азо-лами / В. В. Лип-сон, М. Г. Ши-ро-бокова, В. В. Бородина, Д. А. Круп-чицкий // Хімія азото-вмісних гете-ро-циклів (ХАГ-2000): Тези доп. міжнар. конф., Харків, 2-5 жовтня 2000 р. – Харків, 2000. – С. 146. Здобувачем вивчено реакції метил-амі-но-піра-золу з похідними кислоти Мельдрума.
10. Синтез и хими-ческие свойства дигидропиразо-ло[1,5-a]пири-мидинов / В. В. Лип-сон, Т. М. Кар-но-жицкая, В. В. Бородина, М. Г. Широбокова, И. В. Иг-натенко, Е. П. Ва-равина // Стра-те-гия и так-тика орга-нического син-теза: Матер. Треть-его Все-российского сим-позиума по органич. химии, Яро-славль, 3-6 мар-та 2001 г. – Яро-славль, 2001. - С. 74. Здобувачем вивчено декілька з хімічних перетворень 5,7-ди-фе-ніл-6,7-дигідропіразоло[1,5-a]піри-мідину.
11. Циклоконденсації -аміноазолів з димедоном і його арилметилен-похід-ними / В. В. Ліпсон, М. Г. Широбокова, В. В. Бородіна, Т. М. Кар-ножицька, І. В. Іг-на-тенко // ХІХ Українська конф. з органіч. хімії: Тези доп., Львів, 10-14 вересня 2001 р. – Львів, 2001. – С. 509. Здобувачем дослід-жено реакції 3-амі-но-5-ме-тил-тіо- та 3,5-діамінотриазолу з димедоном і його похідними.
12. Частично гидри-ро-ванные 1,2,4-триазоло[1,5-а]пи-римидины и их биоло-гическая активность / В. В. Липсон, Т. М. Карножиц-кая, В. В. Бородина, М. Г. Широ-бокова // Химия и биологическая активность синтетических и природных со-единений. Азотистые гетероциклы и алкалоиды: Матер. Первой междунар. конф., Москва, 9-12 окт. 2001 г. Т. 2. / Под ред. В. Г. Карцева и Г. А. Толс-ти-ко-ва. – М.: Иридиум-Пресс, 2001. – С. 187. Здобувачем дослід-жено реакції, що призводять до утво-рення 2-метилтіотетрагідро-пі-ри-мі-дин-5-ону та 2-аміно- і 2-метилтіохіназолінонів.
13. Циклоконденсація арилметилен-похідних кислоти Мельдрума з 3-аміно-5-ме-тил-тіо-1,2,4-три-азо-лом / В. В. Ліпсон, В. В. Бородіна, М. Г. Широ-бокова, Т. М. Кар-но-жицька, С. В. Кравченко // Актуальні питання орга-нічної та елементо-органіч-ної хімії і аспекти викла-дання органічної хімії у вищій школі: Матер. Української конф., Ніжин, 24-26 вересня 2002 р. – Ніжин, 2002. – С. 23. Здобу-вачем здійснено синтез метилтіотриазолопіримідин-5- та -7-онів.
14. Однореакторні способи синтезу частково гідроге-нізованих азоло-азинів / В. В. Липсон, Т. М. Кар-но-жицька, М. Г. Широбокова, В. В. Бородіна, І. В. Іг-на-тенко // Сучасні технології орга-ніч-но-го синтезу та медичної хімії: Тези доп. все-української наук.-практ. конф., Харків, 4 квітня 2003 р. – 2003. – С. 117. Здобу-ва-чем здійснено синтез 2-аміно-9-арил-тетрагідро[1,2,4]триазоло,1-b]хі-на-зо-лін-8-онів.
15. Synthesis of partially hydrogenated azolopyridones and pyrimidones / V. Borodina, V. Lipson, T. Karnоzhitskaya, M. Shirobokova // Che-mistry of nitrogen containing hete-rocycles (CNH-2003): Ab-stracts of Inter-na-tional conference, Kharkiv, Ukraine, Septem-ber 30 - October 3, 2003. - Kharkiv, 2003. - P. 233. Здобувачем до-сліджено можливість утворення тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пі-римідин-5- або -7-онів в залежності від умов проведення реакцій.
16. Реакции -аминоазолов с производными непредельных арома-тических кислот / В. В. Липсон, Т. М. Карножицкая, В. В. Бородина, М. Г. Ши-ро-бо-кова, И. В. Иг-на-тенко, Н. П. Воробьева // ХХ Укра-їнська конф. з органіч. хімії, присвяч. 75-річчю з дня народження акад. О. В. Богатського: Тези доп., Одеса, 20-24 ве-ресня 2004 р. Частина І. – Одеса, 2004. – С. 248. Здобувачем дослід-жено реакції 5-метилтіо-3-аміно-1,2,4-триазолу з метилцинаматами.
АНОТАЦІЯ
Бородіна В. В. Частково гідрогенізовані піразоло- та 1,2,4-триазоло[1,5-a]-піри-мі-дини: син-тез, хімічні властивості, таутомерія. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. Харківський національний університет ім. В. Н. Каразіна, Харків, 2006.
У дисертаційній роботі досліджено спрямованість взаємодії -аміноазолів з ,-ненаси-че-ними кетонами, арил-метиліден- та алкілметиліденпохідними кислоти Мельдрума і димедону в за-леж-ності від умов проведення процесу циклоконденсації. Розширено набір відомостей про влас-тивості дигідро-по-хідних піразоло- і 1,2,4-три-азоло[1,5-a]піримідинів, що дозволило виявити нові шля-хи їх хімічної модификації та проаналізувати вплив різних чинників на положення імін-єна-мін-ної таутомерної рівноваги. Вивчено регіоселективність реакцій утворен-ня оксопохідних азоло-піри-мі-ди-нів за участю аміно-1,2,4-триазолів, ароматичних альдегідів та кислоти Мель-друма. Вияв-лено умови, за яких 3-аміно-5-метилтіо-, 3,5-діаміно- і 3,4,5-триаміно-1,2,4-триазол в реакціях з аро-ма-тичними альдегідами та/або циклоалканонами утво-рює част-ко-во гід-ро-ге-нізовані [1,2,4]-три-азо-ло[5,1-b]- або [1,5-a]хіназолінові системи. Здій-сне-но віртуальний скринінг ймовірного спектра фармакологічної дії синтезо-ва-них три-азолопіри-міди-нів. Наявність анальгетичного та проти-запаль-ного ефектів у 2-метил-тіо-7-(4-хлор-фе-ніл)-4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-три-азоло[1,5-a]піримі-дин-5-ону під-тверджено експери-менталь-но.
Ключові слова: -аміноазоли, частково гідрогенізовані азолопіримідини і триазоло-хіна-золіни, циклоконденсація, таутомерія, регіоселективність.
АННОТАЦИЯ
Бородина В. В. Частично гидрированные пиразоло- и 1,2,4-триазоло[1,5-a]-пи-ри-ми-дины: синтез, химические свойства, таутомерия. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 – органическая химия. Харьковский национальный универ-си-тет им. В. Н. Каразина, Харьков, 2006.
Диссертация посвящена исследованию реакций циклоконденсации -амино-азолов с рядом карбонильных 1,3-биэлектрофилов как метода направленного синте-за частично гидрированных азолоазиновых систем, изучению их свойств, в том чис-ле оценке различных факторов, опреде-ля-ющих положение имин-енаминного тауто-мерного равновесия, поиску путей модификации полу-ченных соединений.
Взаимодействие различных аминопиразолов и 3-амино-5-метилтио-1,2,4-три-азо-ла с 1,3-дифе-нил-про-пен-1-она-ми является региоселективным и приводит к обра-зо-ва-нию 5,7-диарил-замещен-ных ди-гидро-азоло[1,5-a]пиримидинов. Положение имин-ен-амин-ного тау-томерного равновесия в ряду дигидро-пиразоло[1,5-a]пири-мидинов и их аза-ана-логов определяется электрон-ными характе-ристи-ками азольного ядра и за-мес-ти-телей в бицикле. Повышение -ак-цеп-торного характера азольного цикла за счет введения в него элек-троно-акцептроного заместителя приво-дит к сме-щению равнове-сия в сто-рону ен-аминных таутомеров. Стабилизации енамин-ных дигид-роформ спо-соб-ствует обра-зо-вание внутри- и межмолекулярной во-до-родной связи с учас-тием имино-груп-пы. Полный переход к 1,4-дигидро-пири-мидиновым сис-темам наблюда-ется при анне-лировании пиримидинового коль-ца карбо-циклом.
Изучение химических свойств дигидропроизводных 2-метилпиразо-ло[1,5-a]- и 2-метилтио-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинов на примере реакций окисления, алки-ли-рования, нитрозирования показало, что наиболее пред-почтительным местом элек-т-ро-фильной атаки оказывается атом углерода, а не азота в дигидропиримидиновом цикле.
Установлено, что 2-метилтио-5,7-дифенил-6-оксиимино-4,7-ди-гидро-1,2,4-три-азо-ло[1,5-a]пи-ри-мидин в реакции с пара-нитро-бензоилхлоридом вместо пред-пола-га-емого О-ацилиро-вания под-верга-ется гетеро-циклизации в изомерные три-азоло-пи-римидо-индолы. Алкилиро-ва-ние 2-метилтио-5-метил-7-фенил-4,7-дигидро-1,2,4-три-азо-ло,5-a]-пиримиди-на 1,3-дифенилпропен-1-оном в при-сут-ствии мети-ла-та натрия проходит по атому углерода пиримидинового коль-ца и ведет к -ад-дукту.
