МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ЧОВГАНЮК Ольга Степанівна

УДК 616.12.-008.331.1+616.-056.52

КЛІНІЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ КАНДЕСАРТАНУ І МОКСОНІДИНУ В УМОВАХ ТРИВАЛОГО ЗАСТОСУВАННЯ ЕНАЛАПРИЛУ У ХВОРИХ НА АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ З ІНСУЛІНОРЕЗИСТЕНТНІСТЮ

14.01.11 – кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Івано-Франківському державному медичному університеті

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК:

доктор медичних наук, професор ОРИНЧАК Марія Андріївна,

Івано-Франківський державний медичний університет, МОЗ України,

кафедра терапії стоматологічного факультету, завідувач кафедри

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:

доктор медичних наук, професор КУПНОВИЦЬКА Ірина Григорівна,

Івано-Франківський державний медичний університет, МОЗ України,

Кафедра фармакології з курсом клінічної фармакології,

завідувач кафедри

доктор медичних наук, професор СВІЩЕНКО Євгенія Петрівна,

Інституту кардіології ім. М.Д.Стражеско АМН України,

відділ артеріальної гіпертензії,

завідувач відділом

ПРОВІДНА УСТАНОВА:

Київський національний медичний університет

післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика,

кафедра кардіології та функціональної діагностики.

Захист відбудеться “_20_”_червня___ 2006 року о__1100_ годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 при Івано-Франківському

державному медичному університеті

(76018, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Івано-Франківського державного

медичного університету за адресою:

вул. Галицька, 7, м. Івано-Франківськ, 76018.

Автореферат розісланий “ 19_” __травня___ 2006 року

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д 20.601.01,

доктор медичних наук, професор О.І.ДЄЛЬЦОВА

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) є одним із найпоширеніших серцево- судинних захворювань в світі. За даними ВООЗ (2002) частота АГ у дорослого населення сягає 15-25%. В Україні АГ складає 41% від усіх захворювань серцево-судинної системи (В.М. Коваленко та співавт., 2002). Тому Президентом України затверджена “Національна Програма профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні” (1999). Метою цієї програми є зниження захворюваності населення на АГ та смертності від її ускладнень.

У світовій літературі широко обговорюється питання епідемії АГ та метаболічного синдрому (МС). На 1-ому міжнародному конгресі „Предіабет і метаболічний синдром ” (2005) відмічалась тенденція до зростання поширеності МС. В США серед дорослих МС зареєстровано у 23% населення. Поширеність МС в світі складає 5-20%, причому серед хворих на АГ цей показник вищий (P.Zimmet, 2001). У вітчизняній літературі є окремі відомості про закономірності гуморальної і вегетативної регуляції центральної і периферичної гемодинаміки у хворих на АГ з інсулінорезистентністю (ІР) (В.О.Бобров та співавт., 2003; 2005); про особливості перебігу прогресуючої стенокардії в залежності від маси тіла (Л.В.Глушко та співавт., 2004); про предиктори розвитку ХСН у хворих на АГ з метаболічним синдромом (І.Г.Купновицька та співавт., 2005); про принципи діагностики МС (В.Ю.Лишневская, 2005). Про необхідність врахування особливостей АГ з гіперінсулінемією при виборі методу лікування свідчать дослідження Є.П.Свіщенко та співавт. (2000-2005); Є.М. Нейка та співавт. (2003-2005).

Продовжується дискусія стосовно вибору засобів двохкомпонентної блокади ренін-ангіотензинової системи (РАС). Проте, ефективність поєднаного застосування інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) еналаприлу і антагоніста рецепторів до ангіотензину ІІ (АРА ІІ) кандесартану порівнювалась лише в кількох проспективних дослідженнях. Зокрема, в дослідженнях CATCH (2002) та RESOLVD (1997 - 2000) доведено позитивний вплив комбінованого застосування еналаприлу і кандесартану на кардіогемодинаміку у хворих на АГ та на розвиток ХСН. Відомостей про клінічну ефективність кандесартану в умовах тривалого застосування еналаприлу у хворих на АГ з ІР в літературі ми не зустріли.

Враховуючи, що у хворих на АГ з ІР наявні порушення толерантності до глюкози, дисліпідемія, важливим є вибір засобів, які не впливають на метаболізм. Тому заслуговує на увагу поглиблене вивчення ефективності засобу центральної дії агоніста І1-імідазолінових рецепторів моксонідину в умовах тривалого застосування еналаприлу у хворих на АГ з різними типами гіперінсулінемії.

Не з’ясованою залишається динаміка показників добового профілю та варіабельності артеріального тиску (АТ), вуглеводного обміну, дисліпідемії, ендотеліальної дисфункції, нейрогуморальних розладів в умовах тривалого застосування еналаприлу та особливості їх змін при включенні до курсу лікування кандесартану, моксонідину в залежності від типу гіперінсулінемії.

Отже, актуальність даної проблеми полягає в необхідності поглибленого вивчення клініко-патогенетичних особливостей АГ у хворих з ІР та розробки інформативних діагностичних та прогностичних критеріїв, а також нових диференційованих технологій лікування і реабілітації таких хворих.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом двох науково-дослідних робіт Івано-Франківського державного медичного університету: “Тривале застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого фермента та корекція метаболічних порушень у хворих на гіпертонічну хворобу різного віку” (№ держреєстрації 0102U005187) та „Оптимізація лікування артеріальної гіпертензії шляхом корекції ендотеліальної дисфункції і метаболічних порушень в умовах тривалого застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого фермента в поєднанні з іншими антигіпертензивними препаратами першої лінії” (№ держреєстрації 0104U000194) у рамках виконання Національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні. Здобувач є співвиконавцем розділів в обох роботах.

Мета дослідження: удосконалення методів лікування АГ шляхом диференційованого застосування АРА ІІ кандесартану та агоніста І1-імідазолінових рецепторів моксонідину при тривалому застосуванні інгібітора АПФ еналаприлу у хворих на АГ з синдромом ІР.

Задачі дослідження:

1. Дослідити стан гемодинаміки, ендотеліальної та нейрогуморальної регуляції, ліпідного спектру крові в залежності від рівня інсуліну в крові в умовах тривалого застосування еналаприлу у хворих на АГ.

2. Вивчити особливості змін гемодинаміки, ендотеліальної вазорегуляції, нейрогуморальних показників та ліпідного спектру крові під впливом кандесартану у хворих на АГ в залежності від рівня інсуліну в крові в умовах тривалого застосування еналаприлу.

3. Оцінити клінічну ефективність моксонідину на тлі тривалого застосування еналаприлу у хворих на АГ з синдромом ІР.

4. Обґрунтувати та розробити рекомендації до диференційованого застосування кандесартану та моксонідину у хворих на АГ з синдромом ІР в умовах тривалого застосування еналаприлу.

Об’єкт дослідження – 131 хворих на АГ з синдромом ІР.

Предмет дослідження – клініко-патогенетичні особливості перебігу та ефективність медикаментозного лікування АГ з синдромом ІР.

Методи дослідження – для верифікації діагнозу АГ застосовували загальноклінічне (анамнез, об’єктивне обстеження) та клініко-лабораторне дослідження, добове моніторування АТ (ДМАТ), ЕКГ, ЕхоКГ. Для виявлення синдрому ІР визначали індекс маси тіла (ІМТ), проводили оральний глюкозо-толерантний тест (ОГТТ) з визначенням рівня глюкози глюкозооксидазним методом у периферичній крові, імунореактивного інсуліну (ІРІ), С-пептиду імуноферментним методом. Стан ендотеліальної вазорегуляції визначали за вмістом ендотеліну 1 (Е-1), васкулоендотеліального фактора росту (ВЕФР) в крові імуноферментним методом. Стан нейрогуморальних систем визначали за вмістом альдостерону, кортизолу в крові імуноферментним методом; ліпідного спектру крові – за вмістом загального холестерину (ХС), тригліцеридів (ТГ) імунобіохімічним методом. Методи статистичного аналізу (варіаційна статистика і дисперсійний аналіз) використовували для визначення достовірності результатів дослідження і висновків.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше доведено, що в умовах тривалого понад 1,5 роки застосування інгібітора АПФ еналаприлу при недостатній його ефективності у хворих на АГ з ІР характерним є зниження чутливості тканин до інсуліну та збільшення секреції інсуліну за показником С-пептиду, що формує гіперінсулінемію. Реактивна гіперінсулінемія обумовлена зниженням чутливості тканин до інсуліну та інтенсивним приростом секреції інсуліну після навантаження глюкозою. Спонтанна гіперінсулінемія характеризується підвищеним рівнем інсуліну в крові до навантаження глюкозою за рахунок вираженого зниження чутливості тканин до інсуліну, після навантаження глюкозою – меншим ступенем приросту секреції інсуліну порівняно з реактивною гіперінсулінемією.

Доведено, що в умовах тривалого застосування еналаприлу не досягається відновлення ендотеліальної функції: в крові не тільки підвищується рівень циркулюючого Е-1, а й ВЕФР – стимулятор ремоделювання судин і ангіогенезу, що свідчить про активацію ендотеліального цитокіну.

Встановлено, що недостатній контроль АГ у хворих із гіперінсулінемією при тривалому застосуванні еналаприлу супроводжується гіперальдостеронемією та гіперкортизолемією. Активація пресорних компонентів нейрогуморальної регуляції та зниження чутливості тканин до інсуліну сприяють розвитку дисліпідемії з гіперхолестеринемією та гіпертригліцеридемією.

Показано, що у хворих на АГ з ІР недостатнє зниження АТ в пасивний період доби супроводиться високою варіабельністю АТ, збільшенням показників навантаження тиском і сприяє розвитку ексцентричного типу ремоделювання лівого шлуночка.

Уперше обґрунтовано необхідність диференційованого підходу до лікування хворих на АГ з ІР при тривалому застосуванні еналаприлу з врахуванням типів гіперінсулінемії. Пріоритетними є дані про зниження інтенсивності ІР під впливом кандесартану та моксонідину. Доведено, що кандесартан сприяє посиленню антигіпертензивної ефективності еналаприлу більше при нормальному рівні ІРІ в крові та при реактивній гіперінсулінемії, моксонідин – як при реактивній, так і при спонтанній гіперінсулінемії.

Встановлено, що під впливом кандесартану формується тенденція до регресу ендотеліальної дисфункції, відбувається перепрофілізація несприятливих циркадних ритмів АТ зі зниженням варіабельності АТ та нормалізація активності пресорних нейрогуморальних систем у хворих на АГ з реактивною гіперінсулінемією. Аналогічну спрямованість змін патогенетичних ланок АГ викликає моксонідин у хворих із реактивною гіперінсулінемією і при більш важкому прояві ІР – при спонтанній гіперінсулінемії.

Практичне значення одержаних результатів. Врахування гемодинамічних змін, наявності різних типів гіперінсулінемії, ендотеліальної дисфункції з підвищенням рівнів Е-1 та ВЕФР в крові, гіперальдостеронемії, дисліпідемії дозволять точніше прогнозувати ефективність лікування хворих на АГ за умов ІР.

Обґрунтовано нові диференційовані підходи до оптимізації лікування хворих на АГ в умовах тривалого застосування еналаприлу шляхом включення кандесартану та моксонідину до курсу лікування зі врахуванням наявності різних типів гіперінсулінемії, що сприяє скороченню тривалості стаціонарного лікування і, як наслідок, зменшенню термінів непрацездатності та відсотку виходу на інвалідність, попереджує розвиток ускладнень зі сторони серця, головного мозку, нирок.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є науковою працею здобувача. За темою дослідження самостійно підібрано та проаналізовано літературні джерела, що дало можливість визначити її актуальність та теоретичні положення; здійснено підбір, загальноклінічне обстеження та лікування хворих на АГ з синдромом ІР, проведено статистичний аналіз фактичного матеріалу, написано всі розділи роботи, підготовлено до друку статті та тези доповідей за власними результатами. Проведення аналізу отриманих результатів та формулювання висновків і практичних рекомендацій здійснено разом із науковим керівником.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були представлені та обговорені на VІІ з’їзді Всеукраїнського лікарського товариства (Тернопіль, 2003); Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів, молодих вчених та лікарів-інтернів, присвяченій 80-річчю заснування кафедри внутрішніх хвороб стоматологічного факультету Української медичної стоматологічної академії (1923-2003 рр.) (Полтава, 2003); Thirteenth European Meeting on Hypertension (Milan, Italy, 2003); науково-практичній конференції “Сучасні питання кардіології”, присвяченій 80-річчю професора І.К.Владковського (Чернівці, 2004); ювілейного VІІІ з’їзду Всеукраїнського лікарського товариства (Івано-Франківськ, 2005); українській науково-практичній конференції „Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні” (Київ, 2004); VІІ національному конгресі кардіологів України (Дніпропетровськ, 2004); American Society of Hypertension Nineteenth Annual Scientific Meeting (New York, USA, 2004); міжнародному медико-фармацевтичному конгресі „Ліки та життя” (Київ, 2005); науково-практичній конференції „Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування” (Івано-Франківськ, 2004; 2005; 2006); XV European Meeting on Hypertension (Milan, Italy, 2005); American Society of Hypertension Twentieth Annual Scientific Meeting (San Francisco, USA, 2005).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 5 статей у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України (з них одноосібна – 1), 14 тез матеріалів конференцій, з’їздів, симпозіумів, конференцій. Подано 2 заявки про видачу патенту України на винахід.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота написана українською мовою, основний текст містить 123 сторінки. Робота складається зі вступу, огляду літератури, розділу описання об’єкту і методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, додатків. Дисертація ілюстрована 27 таблицями та 12 рисунками. Список використаної літератури включає 339 джерела (134 – кирилицею та 205 – латиною).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. В основу дослідження покладено обстеження і лікування 131 хворого на АГ з ІР (49 чоловіків і 82 жінки). Середній вік хворих складав (58,8811,48) років.

Діагноз АГ визначали за рекомендаціями ВООЗ (1999), Європейського товариства кардіологів (2003), Європейського товариства по артеріальній гіпертензії (2003), Українського товариства кардіологів (2004) при наявності АТ ?140/90 мм рт.ст.

Усі хворі мали 3 і більше критерії МС за АТР ІІІ (2001). Враховуючи рекомендації G.Reaven (1996) про необхідність включення в поняття МС наявності ІР, у 94 хворих без достатнього антигіпертензивного ефекту еналаприлу було проведено ОГТТ з визначенням рівнів глюкози, інсуліну та С-пептиду в крові до і після навантаження глюкозою. Стандартизований тест толерантності до глюкози оцінювали згідно критеріїв ВООЗ (1999). За рівнем ІРІ натще та через 2 години після навантаження глюкозою хворі були розподілені на 3 групи. В 1 групу включено 29 хворих з нормальним рівнем ІРІ в крові; в 2 групу – 38 хворих з реактивною гіперінсулінемією; в 3 групу – 27 хворих із спонтанною гіперінсулінемією.

Усім хворим було проведено обстеження: 1) загально-клінічне з визначенням ІМТ (кг/м2); 2) стандартну ЕКГ у 12 відведеннях; 3) ДМАТ за допомогою апаратів ЕВРМ („Innomed”, Угорщина) з використанням ком’ютерної програми INNOBASE 1,2 та апарату “АВРМ 04” (“Meditech”, Угорщина) з використанням комп’ютерної програми Mbase –1,42; 4) ЕхоКГ дослідження – апарат „Simens sonoline elegra” (ФРН) в М і В режимі; 5) ОГТТ з визначенням глюкози (глюкозооксидазним методом); ІРІ та С-пептиду (імуноферментним методом) з використанням набору реагентів INSULIN ELISA KIT (США) натще та через 2 години після навантаження глюкозою; 6) ліпідний профіль крові визначали за показниками концентрації загального ХС та ТГ в крові за допомогою імунобіохімічного аналізу на біохроматичному спектрофотометрі Stat Fax 1904 Plus (Німеччина).

Індекс чутливості до інсуліну (ІЧІ) розраховували за формулою (D.R.Matthews, 1985): ІЧІ = 22,5/ інсулін натще * [глюкоза натще/18,01].

Про стан ендотеліальної вазорегуляції судили за показником концентрації циркулюючого Е-1 та ВЕФР в крові, які визначали за імуноферментним методом з використанням стандартних наборів реагентів Peninsula Laboratories, Inc. (США) та VEGF EIA kit (CYTIMMUNE) на аналізаторі АИФ-Ц-01С.

Стан нейрогуморальної регуляції визначали за показниками циркулюючих альдостерону і кортизолу в крові з використанням імуноферментного аналізу та стандартних наборів реагентів відповідно Aldosterone EIA KIT, Cortisol ELISA KIT (США).

При недостатньому антигіпертензивному ефекті еналаприлу у 74 хворих в лікувальний комплекс включено АРА ІІ кандесартан (кандесар, RАNBAXY, Індія) в дозі 4-8 мг/добу впродовж 3 місяців і у 20 хворих – агоніст І1-імідазолінових рецепторів моксонідин (фізіотенз, Solvаy Pharma, Німеччина) в дозі 0,2-0,4 мг/добу впродовж 2 місяців. Обстеження проводилось у вихідному стані, через 2 тижні та 2-3 місяці лікування. Контроль – 20 практично здорових осіб відповідного віку.

Статистичний аналіз результатів дослідження проводили за допомогою методів варіаційної статистики та дисперсійного аналізу на персональному комп’ютері Pentium III із використанням пакету статистичних програм Microsoft Excel.

Результати досліджень та їх обговорення. Серед обстеженого 131 хворого на АГ ІІ-ІІІ стадії у 37 (28,24%) випадках було досягнуто бажаний антигіпертензивний ефект еналаприлу, у решти 94 (77,76%) – недостатній ефект. У подальшому проведено аналіз можливих причин недостатнього антигіпертензивного ефекту еналаприлу із врахуванням компонентів МС.

Обов’язковим проявом МС є ожиріння. Серед хворих з недостатнім антигіпертензивним ефектом переважали пацієнти з надмірною масою тіла та з ожирінням.

У всіх хворих при проведенні ОГТТ рівень глікемії коливався в межах норми. Проте аналіз показників ІР дозволив виявити певні особливості вуглеводного обміну в залежності від рівня ІРІ в крові.

Так, у хворих 1 групи рівень ІРІ натще та після навантаження глюкозою складав – відповідно (7,20±1,01) мкОд/мл та (12,20±2,12) мкОд/мл, в контролі – 12,16±2,16 мкОд/мл (р>0,05). Секреція інсуліну за показником С-пептиду, а також показник ІЧІ залишалися на рівні показників в контролі – (1,06±0,30) нг/мл (р>0,05) та (1,13±0,29) (р>0,05) відповідно.

У хворих 2 групи при проведенні ОГТТ у вихідному стані рівень ІРІ натще коливався на рівні контролю, після ОГТТ – виявився підвищеним до (39,32±5,99) мкОд/мл і втричі перевищував показник в контролі (р<0,05). Рівень С-пептиду натще складав (0,99±0,13) нг/мл, після ОГТТ – підвищувався до (2,10±0,36) нг/мл (р<0,05). Проте інтенсивність збільшення С-пептиду в крові виявилась вдвічі меншою порівняно з інтенсивністю приросту ІРІ після навантаження глюкозою, що свідчить про збережену секреторну функцію підшлункової залози з однієї сторони, з другої – про формування ІР. Це підтверджується результатами визначення показника ІЧІ (0,69±0,09), який виявився в 1,5 рази нижчим від показника в контролі (р<0,05).

У хворих 3 групи при проведенні ОГТТ було виявлено підвищення рівнів ІРІ та С-пептиду як натще, так і після ОГТТ (р<0,05). Проте характерним виявилось зменшення ступеня приросту секреції інсуліну після навантаження глюкозою порівняно з хворими із реактивною гіперінсулінемією. Характерним було зниження показника ІЧІ майже в 5 разів проти рівня в контролі (р<0,05).

При тривалому застосуванні еналаприлу у більшості хворих було виявлено дисліпідемію з гіперхолестеринемією та гіпертригліцеридемію (р<0,05).

Аналізуючи показники ендотеліальної вазорегуляції в умовах тривалого застосування еналаприлу, встановили різний ступінь вираженості ендотеліальної дисфункції в залежності від рівня ІРІ в крові. Так, у хворих з 1 групи показник Е-1 в крові перевищував показник в контролі на 230,45% (р<0,05), рівень ВЕФР – на 56,0% (р<0,05); в 2 групі - відповідно на 522,27% (р<0,05) та 134,56% (р<0,05).

У хворих 3 групи виявили найвищий рівень Е-1 та ВЕФР в крові порівняно із попередніми групами. Так, показник Е-1 перевищував на 643,18% показник в контролі (р<0,05). Концентрація ВЕФР в крові виявилась в 3 рази вищою порівняно з контролем (р<0,05). Отже, при тривалому застосуванні еналаприлу у хворих з гіперінсулінемією у випадку недостатнього антигіпертензивного ефекту не досягається регрес ендотеліальної дисфункції внаслідок ІР, що супроводиться не лише підвищенням рівня циркулюючого Е-1 в крові, а й ВЕФР – стимулятора ремоделювання судин.

Встановлено, що в умовах тривалого застосування еналаприлу відбуваються неоднозначні зміни пресорних ланок нейрогуморальних систем в залежності від рівня ІРІ в крові. Так, у хворих 1 групи в умовах тривалого застосування еналаприлу концентрація циркулюючого кортизолу та альдостерону коливалася в межах норми – (139,13±7,95) нг/мл (р>0,05) та (103,72±8,27) пг/мл. Лише в поодиноких випадках відмічали гіперкортизолемію та гіперальдостеронемію.

У хворих 2 групи рівень кортизолу в крові коливався на верхній межі норми (р>0,05). Гіперкортизолемію виявили в 6 (15,78)% випадках. Гіперальдостеронемія відмічалась частіше ніж в 1 групі – в 12 (31,58%) випадках. Концентрація альдостерону в сироватці крові складала (322,55±47,61) пг/мл (р<0,05).

У хворих 3 групи спостерігали найвищу концентрацію кортизолу в крові порівняно з контролем та попередніми групами. Так, в 21 (77,78%) випадках рівень кортизолу виявився підвищеним на 11,41%; на 15,71% та на 9,98% порівняно з показниками в контролі, в 1 групі та в 2 групі. Лише у 6 (22,22%) випадках рівень циркулюючого кортизолу коливався в межах норми. Рівень альдостерону в крові був підвищений в усіх хворих і складав (384,71±52,10) пг/мл (р<0,05). Отже, гіперкортизолемія і гіперальдостеронемія можуть розглядатись як предиктори недостатнього антигіпертензивного ефекту еналаприлу у хворих з гіперінсулінемією.

Для оцінки антигіпертензивної ефективності еналаприлу ми використовували показники ДМАТ. Так, серед хворих 1 групи виявили добовий профіль “dipper” у 13 (44,83%); “non-dipper” – в 11 (37,93%); “night-peaker” – у 3 (10,34%) і “over-dipper” – в 2 (6,90%) випадках. Показник індексу площі (ІП) для САТсд перевищував майже в 10 разів показник в контролі (р0,05); ІП для ДАТсд – у 8 разів (р0,05). Показники стандартного відхилення (СВ) для САТсд і СВ для ДАТсд перевищували показники в контролі відповідно на 13,50% і 10,82% (р0,05).

У хворих 2 групи відмітили збільшення частоти несприятливих добових профілів АТ: „dipper” – у 9 (23,68%); „non-dipper” – у 16 (42,11%); „night-peaker” – у 10 (26,32%) і „over-dipper” – у 3 (7,89%) випадках. Виявлено достовірне збільшення показника ІП для САТсд і для ДАТсд відносно контролю (р<0,05). Показники СВ для САТсд і СВ для ДАТсд виявились на рівні попередньої групи.

У хворих 3 групи середньодобові значення АТ виявилися дещо вищими і несприятливі профілі АТ зустрічалися частіше ніж у попередніх двох групах. Профіль АТ „dipper” відмітили лише у 5 (18,52%) випадках; „nоn-dipper” – у 18 (66,67%); „night-peaker” – у 3 (11,11%) і „over-dipper” – в 1 (3,70%) випадках.

Підвищення показників навантаження тиском у більшій мірі було вираженe у хворих із спонтанною гіперінсулінемією. Показник ІП для САТсд виявився збільшеним на 32,71%, порівняно з 1 групою (р<0,05), та на 6,02%, порівняно з 2 групою (р>0,05). Показники СВ для САТсд і СВ для ДАТсд в 3 групі виявились найвищими – (18,82±3,76)% та (14,25± 2,71)% відповідно.

Відмітили, що для хворих на АГ з ІР характерним є недостатнє зниження АТ в пасивний період доби, яке супроводиться високою варіабельністю АТ, збільшенням показників навантаження тиском.

Відомо, що еналаприл сприяє регресу гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ). Аналіз показників ЕхоКГ у всіх хворих з недостатнім антигіпертензивним ефектом свідчить про наявність вираженої ГЛШ, зокрема, у хворих зі спонтанною гіперінсулінемією, в яких переважала ексцентрична геометрія ЛШ. У всіх хворих фракція викиду коливалась на нижній межі норми незалежно від рівня ІРІ в крові.

Ефективність кандесартану в умовах тривалого понад 1,5 роки застосування еналаприлу вивчали у 74 хворих: 29 хворих з 1 групи; 27 хворих з 2 групи та 18 хворих з 3 групи, в яких не було досягнуто достатнього антигіпертензивного ефекту.

Аналіз вуглеводного обміну в умовах ОГТТ у хворих 1 групи показав, що рівні глюкози, ІРІ та С-пептиду в крові мали тенденцію до зниження через 2 тижні лікування та стабілізацію показників через 3 місяці (р<0,05). Суттєвої динаміки показника ІЧІ не відмітили (р>0,05).

У хворих 2 групи через 2 тижні і через 3 місяці при проведенні ОГТТ показник ІРІ натще коливався в межах контролю. Після ОГТТ показник ІРІ знизився через 2 тижні на 29,35%, через 3 місяці нормалізувався (р<0,05). Вже через 2 тижні лікування показник ІЧІ наближався до рівня в контролі. Рівень С-пептиду в крові через 2 тижні знизився на 28,81% (р<0,05) та через 3 місяці нормалізувався (р<0,05).

У хворих 3 групи показники ІРІ до і після ОГТТ через 2 тижні знизились в 1,5 рази (р<0,05). Через 3 місяці показники ІРІ натще наближалися до рівня в контролі (р<0,05), після ОГТТ знижувався (р<0,05). Показник ІЧІ через 2 тижні мав лише тенденцію до підвищення (р>0,05) і зберігався на цьому рівні через 3 місяці, що свідчить про більш глибокі метаболічні порушення при спонтанній гіперінсулінемії. Паралельно відмічалась тенденція до зниження рівнів С-пептиду як натще, так і після ОГТТ (р<0,05).

Показники ліпідного спектру крові у хворих 1 групи через 2 тижні знижувалися (р>0,05), через 3 місяці – досягали рівня в контролі (р<0,05). Аналогічну направленість змін відмітили в динаміці показників ліпідного спектру крові у хворих 2 і 3 груп.

Вплив проведеного лікування на стан ендотеліальної вазорегуляції характеризувався в цілому зниженням концентрації циркулюючого Е-1 і ВЕФР, проте з різною інтенсивністю в залежності від рівня ІРІ в крові. Так, у хворих 1 групи нормалізацію показника Е-1 в крові відмітили через 2 тижні в 12 (41,38%) випадках, через 3 місяці – в 23 (79,31%) випадках. Показник ВЕФР в крові нормалізувався через 2 тижні у 22 (75,86%) випадках. У хворих 2 групи через 2 тижні спостерігали нормалізацію показника Е-1 у 11 (40,74%), через 3 місяці – у 17 (62,96%) випадках. Рівень циркулюючого ВЕФР в крові через 2 тижні нормалізувався в 19 (70,37%) випадках (р<0,05). У 3 групі хворих відмітили зниження концентрації Е-1 в крові через 2 тижні в 1,5 рази (р<0,05). Через 3 місяці показник наближався до рівня в контролі (р<0,05). Характерною виявилась тенденція до зниження концентрації ВЕФР в крові (р>0,05).

При аналізі показників нейрогуморальної системи у всіх хворих 1 групи при застосуванні кандесартану відмітили, що концентрація циркулюючого кортизолу та альдостерону коливалася в межах норми через 2 тижні та через 3 місяці (р>0,05).

У хворих 2 групи рівень кортизолу в крові через 2 тижні мав тенденцію до зниження (р>0,05). У хворих із гіперальдостеронемією у вихідному стані рівень альдостерону нормалізувався вже через 2 тижні і стабілізувався на цьому рівні через 3 місяці (р<0,05).

У всіх хворих 3 групи відмітили зниження рівня кортизолу на 38,13% (р<0,05). Проте, у 5 (27,78%) випадках рівень кортизолу залишався підвищеним (р<0,05). Концентрація альдостерону в 12 (66,67%) випадках знижувалась через 2 тижні в 2,5 рази, через 3 місяці – майже в 3 рази (р<0,05).

Включення кандесартану до лікування сприяло підвищенню антигіпертензивної ефективності еналаприлу в різній мірі в залежності від рівня ІРІ в крові. Так, у хворих 1 групи бажаний цільовий рівень АТ через 2 тижні і через 3 місяці був досягнутий у 21 (72,41%) випадках. Поряд з цим відмітили зменшення частоти несприятливих добових профілів “non-dipper” і “night-peaker”.

У хворих 2 групи бажаний цільовий АТ був досягнутий через 2 тижні в 12 (44,44%), через 3 місяці – в 17 (62,93%) випадках (р0,05) із збільшенням числа хворих з добовим профілем „dipper” до 57,14% випадків та зменшення з профілем „nоn-dipper” – до 23,81%.

У хворих 3 групи бажаного цільового АТ було досягнуто через 2 тижні в 5 (27,78%), через 3 місяці – в 8 (44,44%) випадках. Зміни добових профілів АТ через 2 тижні не було. Через 3 місяці збільшилось число випадків з профілем АТ „dipper” до 8 (44,44%).

Під впливом кандесартану відбувається перепрофілізація несприятливих циркадних ритмів АТ зі зниженням варіабельності АТ у хворих на АГ з нормальним рівнем ІРІ та з реактивною гіперінсулінемією.

Відмітили позитивний вплив кандесартану і еналаприлу на зворотний розвиток ГЛШ переважно у хворих з нормальним рівнем ІРІ та з реактивною гіперінсулінемією.

Отже, терапевтичний ефект кандесартану розвивався вже на 2–й тиждень і впродовж 3 місяців тримався на стабільному рівні. Важливою характеристикою дії кандесартану є відсутність гіпотонії першої дози, зниження проявів ІР, ендотеліальної дисфункції, активації пресорних ланок нейрогуморальних систем та вираженості дисліпідемії. Встановлена краща антигіпертензивна ефективність та переносимість кандесартану у хворих з нормальним рівнем ІРІ та з реактивною гіперінсулінемією в умовах тривалого застосування еналаприлу.

У хворих на АГ з ІР проведено дослідження клінічної ефективності моксонідину, тому в дослідження не включались хворі з нормальним рівнем ІРІ.

У хворих 2 групи в умовах ОГТТ показник ІРІ в крові через 2 тижні достовірно знизився після навантаження глюкозою (р<0,05) і стабілізувався на цьому рівні через 2 місяці (р<0,05), що розцінювалось нами як регрес ІР під впливом моксонідину. У цих хворих відмітили тенденцію до підвищення ІЧІ (р>0,05) через 2 тижні та достовірне його підвищення – через 2 місяці (р<0,05), що свідчить про підвищення чи відновлення чутливості тканин до інсуліну. Під впливом моксонідину через 2 тижні показник С-пептиду після ОГТТ знизився в 2 рази (р<0,05) і коливався на верхній межі норми через 2 місяці (р<0,05). Отже, моксонідин позитивно впливає на стан інкреторної функції підшлункової залози та чутливості тканин до інсуліну.

У хворих 3 групи в 9 (81,82%) випадках показник ІРІ в крові натще через 2 тижні лікування достовірно знизився вдвічі (р<0,05), через 2 місяці стабілізувався на рівні нормальних величин (p<0,05). Рівень ІРІ після ОГТТ через 2 тижні достовірно знизився на 56,15% (р<0,05) і стабілізувався через 2 місяці спостереження (р<0,05). Відмітили тенденцію до підвищення ІЧІ через 2 тижні та достовірне підвищення через 2 місяці спостереження (р<0,05). Рівень С-пептиду в крові через 2 тижні залишався незмінним, через 2 місяці – знизився та коливався в межах контролю (р<0,05). Показник С-пептиду після ОГТТ вже через 2 тижні знизився вдвічі (р<0,05) і стабілізувався на верхній межі норми через 2 місяці (р<0,05).

Встановлено, що у хворих 2 і 3 групи під впливом моксонідину більш інтенсивно знижується гіперхолестеринемія і гіпертригліцеридемія порівняно з кандесартаном (р<0,05).

Моксонідин сприяє регресу ендотеліальної дисфункції, що супроводжувалось достовірним зниженням показників Е-1 та ВЕФР у хворих 2 і 3 групи (р<0,05).

У хворих 2 і3 групи через 2 тижні лікування відмітили достовірне зниження рівнів кортизолу та альдостерону в крові через 2 тижні (р<0,05), через 2 місяці – коливалися на рівні показників в контролі (р<0,05).

Аналіз показників ДМАТ свідчить, що у хворих 2 групи достатній антигіпертензивний ефект моксонідину через 2 тижні досягли у 5 (45,45%), через 2 місяці - у 9 (81,82%) випадках з формуванням нормального циркадного профілю „dipper” в більшості хворих та з достовірним зниженням показників ІП для САТсд; ІП для ДАТсд; СВ для САТсд і СВ для ДАТсд (р<0,05).

У хворих 3 групи через 2 тижні застосування моксонідину достатній антигіпертензивний ефект досягли у 5 (55,56%), через 2 місяці - у 7 (77,78%) хворих з формуванням нормального циркадного профілю „dipper”, що супроводилось зниженням показників ІП САТсд; ІП ДАТсд; СВ САТсд і СВ ДАТсд (р<0,05).

При аналізі показників ЕхоКГ у хворих 2 і 3 групи як кандесартан, так і моксонідин моксонідин достовірно зменшували ММЛШ і ІММЛШ через 2-3 місяці (р<0,05).

Отже, досягнення контролю АТ при реактивній та спонтанній гіперінсулінемії супроводиться тенденцією до зниження варіабельності АТ та зниженням показників навантаження тиском, регресом ендотеліальної дисфункції та ІР з відновленням чутливості тканин до інсуліну та зниженням гіперальдостеронемії.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та вирішення конкретного актуального питання клінічної кардіології – патогенетичне обґрунтування диференційованих підходів до комплексної терапії із включенням кандесартану чи моксонідину в умовах тривалого застосування еналаприлу у хворих на АГ з різними типами гіперінсулінемії.

1. Достатній антигіпертензивний ефект тривалого понад 1,5 роки застосування еналаприлу спостерігається лише у 28,24% хворих з інсулінорезистентністю. Інсулінорезистентність формується за рахунок зменшення чутливості тканин до інсуліну та збільшення секреції інсуліну за показником С-пептиду в крові, що обумовлює розвиток гіперінсулінемії. Реактивна гіперінсулінемія зумовлена помірним зниженням чутливості тканин до інсуліну та інтенсивним приростом секреції інсуліну після навантаження глюкозою. Спонтанна гіперінсулінемія характеризується підвищеним рівнем інсуліну в крові як до, так і після навантаження глюкозою за рахунок вираженого зниження чутливості тканин до інсуліну, після навантаження глюкозою – меншим ступенем приросту секреції інсуліну порівняно із реактивною гіперінсулінемією. Інсулінорезистентність супроводжується ендотеліальною дисфункцією з підвищеними рівнями Е-1 та ВЕФР в крові, гіперальдостеронемією та гіперкортизолемією.

2. В умовах тривалого застосування еналаприлу в поєднанні з кандесартаном позитивний антигіпертензивний ефект характерний для хворих з нормальним ІРІ в крові у 72,41% випадках, при реактивній гіперінсулінемії – у 62,93%, при спонтанній – у 27,78% випадках. Кандесартан позитивно впливає на добовий профіль АТ, сприяє формуванню нормальних циркадних ритмів АТ, зниженню варіабельності АТ при нормальному рівні ІРІ в крові та при реактивній гіперінсулінемії і в меншій мірі при спонтанній гіперінсулінемії.

3. Кандесартан в умовах тривалого застосування еналаприлу сприяє зниженню гіперінсулінемії за рахунок нормалізації секреції інсуліну за рівнем С пептиду та за рахунок підвищення чутливості тканин до інсуліну, що супроводжуєся регресією ендотеліальної дисфункції із зниженням рівнів Е-1, ВЕФР в крові, зменшенням гіперальдостеронемії та зниженням дисліпідемії за рахунок зниження рівнів загального холестерину і тригліцеридів у більшій мірі у хворих із реактивною гіперінсулінемією порівняно зі спонтанною гіперінсулінемією.

4. Позитивний антигіпертензивний ефект моксонідину в умовах тривалого застосування еналаприлу характерний для хворих з реактивною гіперінсулінемією у 81,82%, із спонтанною – у 77,78% випадках.

5. Комбінована терапія еналаприлом і моксонідином у порівнянні із лікуванням еналаприлом і кандесартаном сприяє більш інтенсивному зниженню інсулінорезистентності за рахунок відновлення чутливості тканин до інсуліну та нормалізації його секреції за рівнем С-пептиду в крові у хворих з реактивною гіперінсулінемією і, що особливо важливо, у хворих із спонтанною гіперінсулінемією. За цих умов досягається регрес ендотеліальної дисфункції, зниження гіперкортизолемії та гіперальдостеронемії.

6. Врахування наявності інсулінорезистентності з ендотеліальною дисфункцією та активацією пресорних ланок нейрогуморальних систем, дисліпідемії у хворих на АГ з метаболічним синдромом обґрунтовує доцільність застосування еналаприлу і кандесартану у хворих при нормальному рівні ІРІ в крові та при реактивній гіперінсулінемії, еналаприлу і моксонідину – у хворих при спонтанній гіперінсулінемії.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою оптимізації антигіпертензивної терапії у хворих на АГ з надмірною масою тіла та з ожирінням рекомендується проводити глюкозо- толерантний тест з визначенням базального та постпрандіального рівнів глюкози, інсуліну для виявлення ІР.

2.

3.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Човганюк О.С. Ендотеліальна дисфункція, артеріальна гіпертензія і атеросклероз // Зб. Наук. праць співробітн. КМАПО ім. П.Л.Шупика. – Київ. – 2003. – Вип. 12. – Кн.1.– С.489-492.

2. Оринчак М.А., Човганюк О.С. Інсулінорезистентність та ендотеліальна вазорегуляція у хворих на артеріальну гіпертензію при тривалому застосуванні еналаприлу // Гал. лік. вісник. – 2003. – №3. – С.163-165. (Здобувач провела аналіз літератури, клінічне обстеження хворих, підготувала статтю до друку. Співавт. проф. Оринчак М.А. надала консультативну допомогу при аналізі результатів дослідження).

3. Оринчак М.А., Човганюк О.С. Клінічна ефективність комплексної антигіпертензивної терапії у хворих з синдромом інсулінорезистентності // Гал. лік. вісн. – 2004. – №3. – С. 78-81. (Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Співавт. проф. Оринчак М.А. надані консультації при аналізі одержаних результатів і відредаговані висновки).

4. Оринчак М.А., Човганюк О.С. Антигіпертензивна активність моксонідину у хворих на артеріальну гіпертензію із синдромом інсулінорезистентності // Вісн. наук. досліджень. – 2004. – №4. – С.18-20. (Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Співавт. проф. Оринчак М.А. допомагала при інтерпретації результатів, корегуванні висновків).

5. Оринчак М.А., Човганюк О.С. Оцінка антигіпертензивної ефективності моксонідину у хворих на артеріальну гіпертензію з синдромом інсулінорезистентності на тлі тривалого понад 1,5 2 роки вживання еналаприлу // Актуальні проблеми сучасної медицини: Вісн. Укр. мед. стом. академії. – 2005. – Т.5, вип. 3 (11). – С.29-31. (Здобувачем проведено збір матеріалу, підготовку статті до друку. Співавт. проф. Оринчак М.А. надані консультації при аналізі одержаних результатів і відредаговані висновки).

6. Оринчак М.А., Човганюк О.С. Стан ендотеліальної функції та ліпіди крові у хворих на артеріальну гіпертензію в умовах тривалого застосування еналаприлу // Матер. плен. правління укр. наук. тов. кардіологів “Атеросклероз і ішемічна хвороба: сучасний стан проблеми. Артеріальна гіпертензія як фактор розвитку ІХС; профілактика ускладнень”. – Київ. – 2003. – С.128-129. (Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення матеріалів до друку. Співавт. проф. Оринчак М.А. надані консультації при аналізі одержаних результатів і відредаговані висновки).

7. Оринчак М.А., Човганюк О.С. Інсулінорезистентність та ендотеліальна вазорегуляція у хворих на артеріальну гіпертензію при тривалому застосуванні еналаприлу // Актуальні питання кардіології і ревматології. Матер. н.-п. конф. – Київ. – 2003. – С. 74. (Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення тез до друку. Співавт. проф. Оринчак М.А. надані консультації при аналізі одержаних результатів).

8. Човганюк О.С. Антигіпертензивна ефективність кандесартану в умовах тривалого застосування еналаприлу із синдромом інсулінорезистентності // “Актуальні питання взаємозв’язку патології внутрішніх органів і зубо-щелепної системи та слизової оболонки ротової порожнини”. Матер. доп. всеукраїнської н.-п. конф. студ., мол. вчених та лікарів-інтернів. – Полтава. – 2003. – С.23.

9. Оринчак М.А., Човганюк О.С. Оптимізація лікування артеріальної гіпертензії у хворих з синдромом інсулінорезистентності при тривалому застосуванні понад 1,5 2 років еналаприлу з включенням курсу фізіотензу // “Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика лікування”. Матер. регіон. н.-п. конф. Івано-Франківськ. – 2004. – С.72-73. (Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення тез до друку. Співавт. проф. Оринчак М.А. надані консультації при аналізі одержаних результатів).

10. Оринчак М.А., Човганюк О.С. Нейрогуморальні фактори та функція ендотелію при артеріальній гіпертензії // Матер. УІІ націон. конгр. кардіологів України. Тез. доп. – 2004. – Дніпропетровськ. – С.116. (Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення тез до друку. Співавт. проф. Оринчак М.А. надані консультації при аналізі одержаних результатів).

11. Оринчак М.А., Човганюк О.С., Артеменко Н.Р., Краснопольський С.З. Вплив кандесартану на показники добового моніторування артеріального тиску у хворих на артеріальну гіпертензію з синдромом інсулінорезистентності // Буков. мед.вісн. – 2004. – №3. – С.398.