АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

Інститут дерматології та венерології АМН України

ЧУБАР ОЛЬГА ВАЛЕРІЇВНА

УДК 616.53-002.282 – 08: 835.3 – 059: 613.29

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ НОВИХ ПІДХОДІВ ДО КОМПЛЕКСНОЇ ТЕРАПІЇ ХВОРИХ НА РОЖЕВІ ВУГРИ

14.01.20. – шкірні та венеричні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2006 р.

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник доктор медичних наук, професор

Проценко Тетяна Віталіївна,

Донецький державний медичний університет МОЗ України,

завідувач кафедри дерматовенерології та косметології факультету післядипломної освіти

Офіційні опоненти: доктор медичних наук,

Кутасевич Яніна Францівна,

Інститут дерматології та венерології АМН України,

завідуюча відділенням дерматології

кандидат медичних наук,

Сербіна Інеса Михайлівна,

Харківська державна медична академія післядипломної освіти МОЗ України,

доцент кафедри дерматовенерології

Провідна установа Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра шкірних та венеричних хвороб, м.Дніпропетровськ

Захист дисертації відбудеться “29” березня 2006 року о 12.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.603.01 при Інституті дерматології та венерології АМН України за адресою: 61057, м. Харків, вул., Чернишевського, 7/9.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту дерматології та венерології АМН України за адресою: 61057, м. Харків, вул., Чернишевського, 7/9.

Автореферат розісланий “23” лютого 2006 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, ст. н. с. Г.М.Бондаренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Рожеві вугри (РВ) до теперішнього часу залишаються актуальною медико-соціальною проблемою дерматології у зв'язку з поширеностю дерматозу, схильності до хронічного рецидивного перебігу, з формуванням, нерідко, спотворюючих форм, що істотно погіршує якість життя пацієнта [Калюжна Л.Д., 2000; Коляденко В.Г., 2001; Коган Б.Г., 2002; Возианова С.В., 2004; Скрипкин Ю.К., 2005; Aroni К., 2004].

Більшість дослідників розглядають РВ з позиції поліфакторності патогенезу, в якому істотну роль грають порушення ендокринної, нервової, імунної системи, шлунково-кишкові дисфункції [Кутасевич, Я.Ф., 2003; Болотная Л.А., 2003]. У розвитку дерматозу і підтримці рецидивного його перебігу велике значення надають ендогенній інтоксикації, порушенням в системі ліпопероксидації та антиоксидантного захисту [Рахматов А.Б., 2001; Гулямова Г.Ш., 2003], в той же час, лише одиничні роботи присвячені вивченню цієї проблеми.

Численними дослідженнями доведена роль змін колонізаційної резистентності шкіри та мікробіоценозу кишечника в розвитку запальних змін шкіри при ряді дерматозів [Святенко Т.В., 2001; Федотов В.П., 2004; Дегтяр Ю.С., 2005; Dahl М., 2002], проте, до теперішнього часу ці питання не знайшли належного висвітлення при рожевих вуграх.

Не до кінця встановлені питання патогенезу пояснюють численні підходи до лікування хворих з використанням гіпосенсибілізувальних і протизапальних препаратів [Вислобоков А.В., 2003; Джибриль В.А.,2003], замісної гормональної терапії [Шармазан С.И., 2000; Erkek Е., 2001], імунокоректорів, антибіотиків і антипаразитарних препаратів [Шугинина Е.А., 2001; Рыжко П.П., 2003; Forton F., 2005], седативних засобів [Самгин М.А., 2002], препаратів, що нормалізують процеси травлення [Русак Ю.Э., 2002 та інш.]. Інтенсифікація медикаментозної терапії не завжди добре переноситься хворими, може викликати алергічні і токсикоалергічні реакції, що пояснює необхідність пошуку нових, ефективних і патогенетично обумовлених методів терапії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри дерматовенерології| і косметології Донецького державного медичного університету ім. М.Горького “Розробити патогенетично обґрунтовані підходи до лікування і профілактики деяких хронічних поширених дерматозів і хвороб, що передаються статевим шляхом, на підставі вивчення порушення гомеостазу організму в умовах екологічно несприятливого великого промислового регіону” (УН 01.08.16. № держреєстрації 0101U002736). Претендентом самостійно виконаний фрагмент “Комплексне лікування хворих на рожеві вугри”

Мета дослідження - підвищення ефективності лікування хворих на рожеві вугри шляхом застосування озонотерапії| та пробіотиків на підставі вивчення ролі ендогенної інтоксикації, порушень в системі ліпопероксидації та антиоксидантного захисту, мікробіоценозу кишечника і мікробного обсіменіння шкіри обличчя в патогенезі дерматозу, розробка моделей прогнозування найближчих і віддалених результатів терапії.

Завдання дослідження:

1. Провести аналіз особливостей клінічних прояв і ступеня їх вираженості при різних стадіях рожевих вугрів.

2. Досліджувати мікробне обсіменіння шкіри обличчя у хворих на різні форми розацеа.

3. Вивчити стан мікробіоценозу кишечника у хворих на рожеві вугри.

4. Досліджувати порушення біохімічного гомеостазу у хворих на рожеві вугри шляхом визначення показників метаболізму оксиду азоту, ліпопероксидації|, антиоксидантного| захисту і ендогенної інтоксикації.

5. Розробити, обґрунтувати і впровадити в практику охорони здоров'я комплексний спосіб лікування хворих на рожеві вугри за допомогою озонотерапії та пробіотиків.

6. Розробити математичні моделі прогнозування найближчих і віддалених результатів лікування хворих на рожеві вугри в залежності от метода терапії|.

Об'єкт дослідження: хворі на рожеві вугри

Предмет дослідження: Особливості клінічної течії, метаболічні порушення, мікробне обсіменіння шкіри обличчя, мікробіоценоз кишечника, результати лікування.

Методи дослідження:

1. Клінічні – аналіз скарг, анамнезу, об'єктивного стану, контроль ефективності терапії

2. Біохімічні – дослідження показників метаболізму оксиду азоту (NО), основних показників системи перекисного окислення ліпідів (ПОЛ): дієнових кон'югатів – ДК, малонового діальдегіду – МД, антиоксидантної системи (АОС): супероксиддисмутази (СОД), каталази, б-токоферолу (б-ФФ), ендогенної інтоксикації (ЕІ) – молекул середньої маси (МСМ) з використанням загальноприйнятих біохімічних методик

3. Мікробіологічні – вивчення кількісного і якісного складу кишкової мікрофлори, мікробного обсіменіння шкіри обличчя.

4. Статистичні і методи математичного (нейромережевого) моделювання.

Наукова новизна. Вперше за допомогою методів нейромережевого моделювання розроблено математичні моделі прогнозування ефективності найближчих і віддалених результатів терапії хворих на рожеві вугри залежно від віку хворого, стадії і ступеня виразності клінічних проявів дерматозу, супутньої патології і методу лікування.

Вперше у хворих на рожеві вугри встановлено достовірне збільшення мікробного обсіменіння шкіри обличчя, порушення мікробіоценозу кишечника, найбільш виразні при папуло-пустульозній стадії дерматозу, показано кореляційні зв'язки між стадією захворювання і мікробним обсіменінням шкіри обличчя, між ступенем дисбактеріозу і стадією захворювання.

Виявлено особливості метаболізму у хворих на рожеві вугри: активація вільнорадикального окислення, зниження антирадикального захисту і виразна ендогенна інтоксикація і встановлено їх роль в патогенезі дерматозу.

Розроблено і обґрунтовано оригінальний комплексний спосіб лікування хворих на рожеві вугри із застосуванням озонотерапії та пробіотиків.

Практична значущість отриманих результатів. Встановлено клініко-метаболічні особливості при різних стадіях рожевих вугрів, показано роль порушень мікробного обсіменіння| шкіри обличчя і мікробіоценозу кишечника в патогенезі дерматозу.

Комплексний спосіб лікування хворих на рожеві вугри з використанням озонотерапії| та пробіотиків сприяє досягненню стійкої і тривалої ремісії у 81,3% (95% вірогідний інтервал (ВІ) 59,2%-95,9%) пацієнтів. Клінічний аналіз ефективності терапії і математичне моделювання найближчих і віддалених результатів лікування дозволило запропонувати диференційований підхід. Хворим на РВ з папуло-пустульозною стадією, старше ніж 35 років, що мають супутню соматичну патологію, доцільно традиційну терапію поєднувати з озонотерапією та пробіотиками. Хворим на РВ з такою ж формою дерматозу, але до 35 років, незалежно від наявної патології, варіантом вибору є призначення, разом з традиційною терапією, пробіотиків та/або озонотерапії. Хворим з еритематозною і еритемато-папульозною стадіями РВ, незалежно від віку, показано призначення традиційної терапії з пробіотиками; озонотерапія може бути варіантом вибору. Хворим з інфільтративно-продуктивною і гранулематозною формами розацеа, незалежно від віку, показано комплексне лікування із застосуванням озонотерапії та пробіотиків.

Спосіб лікування упроваджений в практику роботи Донецьких обласного і міського шкірно-венерологічного диспансерів, Дніпропетровського обласного і міських шкірно-венерологічних диспансерів міст Макіївки, Краматорська, Маріуполя.

Особистий внесок здобувача. Дисертанткою самостійно складена і виконана програма дослідження, проведений аналіз даних літератури, зібрана і оброблена необхідна інформація за темою дослідження. За період з 1998 по 2004 роки автором самостійно проведено клініко-лабораторне обстеження та лікування 146 хворих на РВ; біохімічні, мікробіологічні дослідження, статистична обробка результатів проведено при безпосередній участі дисертанта.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповіли і обговорили на науковому семінарі “Поліензимна терапія в клінічній медицині” (Донецьк, 2000), І, ІІ, ІІІ і V Національних конгресах з дерматології, косметології і естетичної медицини (Донецьк, 2000, 2001, 2003, 2005гг.), науково-практичній конференції “Актуальні питання дерматології, венерології і косметології” (Бердянськ, 2003), науково-практичній конференції “Захворювання та вікові особливості шкіри, їх генетична| детермінованість” (Київ, 2003), засіданнях Донецького міського суспільства дерматологів і венерологів (Донецьк, 2004, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 друкарських робіт: 4 статті в спеціалізованих медичних виданнях, рекомендованих ВАК| України, 3 статті в збірках науково-практичних робіт, 3 тези доповідей в збірках матеріалів наукових конференцій, з'їздів і конгресів.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація виконана на 170 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 24 рисунками (1 з яких займає об'єм цілої сторінки), 30 таблицями (дві з яких займають об'єм цілої сторінки) і однією формулою, складається зі вступу, огляду літератури, п'яти розділів власних досліджень, аналізу і обговорення отриманих результатів, висновків і списку використаних джерел, який включає 241 роботу авторів України і країн СНД, 95 – далекого закордоння.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 146 хворих на РВ (35 чоловіків і 111 жінок), віком від 18 до 71 року, які знаходилися на амбулаторному або стаціонарному лікуванні в обласному і міському шкірно-венерологічних диспансерах № 1 міста Донецька за період з 1998 по 2004 роки. Всі пацієнти підлягали комплексному клініко-лабораторному обстеженню, що призначалося як при встановленні діагнозу, так і при подальшому спостереженні.

Для уніфікованого визначення тяжкості перебігу дерматозу при первинному огляді і в динаміці спостереження за хворими застосовували розроблену систему бальної оцінки ступеня тяжкості. Для інтегральної оцінки ступеня виразності клінічних проявів захворювання запропонований індекс тяжкості (ІТ).

Інтенсивність процесів ПОЛ оцінювали за рівнем ДК і МДА. Рівень ДК досліджували за методом Z. Placer (1966) в модифікації [Гаврилов В.Б., 1983; Горячковский А.М., 1998], з використанням спектрофотометра Specord 200. Вміст МДА в еритроцитах крові визначали за його реакцією з тіобарбітуровою кислотою з подальшим кількісним визначенням забарвленого продукту спектрофотометрично при довжині хвилі 532 нм [Кашулина А.П., 1996]. Стан АОС оцінювали за змістом б-ФФ, СОД, каталази. б-ФФ визначали за методом J.Biery у модифікації [Кисилевич Р.Ш., 1972] за допомогою спектрофотометра СФ-56; визначення активності СОД проводили за методом Fridovich [Макаревич О.П., 1983]; активність каталази визначали за спектрофотометричним методом [Королюк М.А., 1988]. Про рівень ЕІ судили за вмістом МСМ, визначуваним за спектром поглинання світла кислоторозчинною фракцією сироватки крові в діапазоні 238 нм – 280 нм. При довжині хвилі 238 нм досліджували фракцію, що містить амінопептиди, при 254 нм - пептидну фракцію, при 260 нм - нуклеотидну| фракцію, при 280 нм – фракцію, що містить ароматичні хромафори [Громашевская Л.Л., 1997; Карякина Е.В., 2004]. Про метаболізм NO судили за рівнем кінцевих продуктів його перетворення (нітриту/нітрату) в сироватці крові, які визначали за допомогою реактиву Грейса з подальшою абсорбцією при довжині хвилі 546 нм| за допомогою приладу SPECORD 200 [Голиков П.П., 2000; Зинчук В.В., 1999].

Оцінку стану кишкової мікрофлори проводили шляхом посіву серійних розведень фекалій| згідно з методами лабораторної діагностики дисбактеріозу [Знаменский В.А., 1986]. Мікробне обсіменіння шкіри обличчя визначали за методом Н.Н.Клемпарської та Г.А.Шальнової (1966) у 32 хворих на РВ, зокрема з еритемато-папульозною стадією – у 6, папуло-пустульозною – у 26. При еритематозній, інфільтративно-продуктивній та гранулематозній стадіях ці дослідження не проводили через одиничні спостереження.

При проведенні аналізу отриманих результатів дослідження використовували стандартні методи статистичної обробки і методи математичного (нейромережевого) моделювання [Казаков В.Н., Лях Ю.Е. и др., 2001]. Розрахунки проводили в середовищі пакету статистичного аналізу MedStat (Альфа) [Лях Ю.Е., Гурьянов В.Г., 2004], створення і аналіз математичних моделей – в середовищі пакету нейромережевого моделювання Statistica Neural Networks 4.0 (StatSoft), математична модель реалізована в середовищі табличного процесора Excel. Адекватність моделі переверялась шляхом оцінкі її чутливості та специфічності.

Результати та їх обговорення. При аналізі клінічних проявів РВ виявлено, що в наших спостереженнях переважали хворі з папуло-пустульозною стадією – 110 (75,33,6%), дещо рідше відмічено еритемато-папульозну стадію – 30 (20,63,3%) хворих. Еритематозна, інфільтративно-продуктивна форма і розацеаподібний туберкулід Левандовського зустрічалися лише у 6 (4,11,6%) хворих.

При аналізі розподілу хворих за віком, залежно від стадії хвороби відзначено, що середній вік хворих з еритематозною стадією склав 41,02,00 років, еритемато-папульозною – 39,62,76, папуло-пустульозною – 33,21,25, інфільтративно-продуктивною – 53,55,50 і з гранулематозною стадією – 49,01,00 років. У переважної більшості хворих давність захворювання перевищувала 1 рік – 85,62,9%, при цьому у 41,84,1%– давність була понад 3 роки, особливо при еритемато-папульозній і папуло-пустульозній стадії розацеа (82,23,2% і 38,34,0% відповідно). У всіх обстежених хворих відмічався хронічний рецидивний перебіг, при цьому у 48,04,1% – був прогредієнтний перебіг без ремісії, загострення 2-3 рази на рік – у 37,04,0%, раз на рік – у 3,41,5%, щомісячні – у 11,62,7%. Характерно, що частота загострень не залежала від стадії хвороби (p=0,082).

При мікроскопічному дослідженні Demodex folliculorum найчастіше виявляли при папуло-пустульозній| стадії – у 79,1% (ВІ= 71,0%–86,1%), дещо рідше при еритемато-папульозній стадії – у 55,2% (ВІ= 37,1%–72,5%) хворих.

При порівняльній оцінці ступеня виразності клінічних проявів відмічено, що найбільша кількість пацієнтів з ІТ більше 20 спостерігалася при папуло-пустульозній| стадії – 98,21,3% хворих, середнє значення ІТ склало 42,30,9, тоді як при еритемато-папульозній стадії дерматозу кількість хворих з таким же ІТ була 83,36,8%, середнє його значення - 32,01,8. Найбільш високий ІТ спостерігався у хворих з інфільтративно-продуктивною і гранулематозною стадіями (51,58,5 і 56,56,5 відповідно), але в наших спостереженнях таких хворих було 4.

При комплексному клініко-лабораторному обстеженні супутня соматична патологія виявлена у 91,82,3% хворих, зокрема патологія органів травлення - у 57,54,1%; гінекологічні захворювання - у 68,54,4% жінок; вегето-судинна дистонія - у 3,41,5%, цукровий діабет - у 1,4%1,0%, хронічний тонзиліт - у 6,22,0%, сечокам'яна хвороба - у 2,71,4%.

При оцінці мікробного обсіменіння| шкіри обличчя відмічено, що у хворих на РВ| його рівень вищий, ніж у здорових (до 10 колоній на 1 см2), при цьому відмічено взаємозв'язок ступеня виразності мікробного обсіменіння шкіри із стадією дерматозу. Так, якщо у хворих з еритемато-папульозною стадією середня кількість колоній на 1 смІ шкіри обличчя була в межах нормальних значень і склала 9,330,33, то у хворих з папуло-пустульозною стадією ці показники в 2 – 2,5 рази перевищували (p<0,05) нормальні значення і в середньому склали 21,85±0,91 колоній. При порівнянні кількості колоній в одиниці площі у хворих з різними стадіями РВ відмічено, що у 90,6±5,1% хворих кількість колоній в одиниці площі перевищувала значення норми, в основному, при папуло-пустульозній| формі – у 81,3±6,9%, у меншій мірі, при еритематозно-папульозній – у 9,3±5,1% хворих. І лише у 9,3±5,1% хворих з еритемато-папульозною стадією дерматозу кількість колоній в одиниці площі була в межах норми. При розгляді розподілу хворих залежно від кількості колоній на 1 смІ шкіри відмічено, що в градації від 10 до 15 колоній було лише 3,8±3,7% хворих, від 15 до 20 колоній – 30,8±9,1%, від 20 до 25 колоній – 46,2±9,8%, понад 25 колоній – 19,2±7,7%. При кореляційному аналізі ступеня мікробного обсіменіння шкіри обличчя і виразності клінічних проявів дерматозу відзначено, що кількість колоній знаходилася в кореляційному зв'язку середньої сили (>0,3) з кількостю пустул і площею ураження. Площа ж ураження, у свою чергу, слабко (<0,3) корелювала з морфологічними проявами висипу (еритемою, папулами, пустулами, телеангіоектазіями). Застосування рангової кореляції Спірмена дозволило встановити, що стадія захворювання знаходилася в сильному (=0,73) кореляційному зв'язку з кількостю пустул. Виявлено кореляційний зв'язок середньої сили (=0,63) між стадією захворювання і мікробним обсіменінням шкіри обличчя. Слід зазначити, що Demodex folliculorum найчастіше виявляли при стадії РВ з найбільшим обсіменінням шкіри. Так, його виявили при папуло-пустульозній стадії – у 79,1% (ВІ=71,0%–86,1%) хворих, при еритемато-папульозній стадії – лише у 55,2% (ВІ=37,1%–72,5%) хворих (p=0,017). При цьому виявлений слабкий кореляційний зв'язок між наявністю демодексу| і кількостю пустул (=0,26).

Ми вивчили стан мікробіоценозу кишечника залежно від стадії РВ. Із 52 обстежених дисбактеріоз виявлено у 76,95,8%. Встановлено кореляційний зв'язок між ступенем дисбактеріозу кишечника і стадією РВ (=0,196). Так, дисбактеріоз кишечника виявлено у 83,35,8% хворих папуло-пустульозною стадією і у 57,14,5% еритемато-папульозною стадією. При цьому, дисбактеріоз I ступеня спостерігали у 34,66,6% хворих, II ступеня – у 26,96,2%, III ступеня – у 15,45,0%. При співставленні ступеня дисбактеріозу кишечника і стадії РВ відмічено, що I ступінь дисбактеріозу був у 35,77,4% хворих з папуло-пустульозною| стадією, у 28,617,1% хворих з еритемато-папульозною і у 50,035,3% хворих з гранулематозною формою. II ступінь дисбактеріозу однаково часто зустрічався у хворих з еритемато-папульозною і папуло-пустульозною стадіями дерматозу: 28,617,1% і 28,67,0% відповідно. III ступінь дисбактеріозу відзначався тільки у хворих з папуло-пустульозною стадією (19,06,1%).

Для аналізу якісних характеристик дисбактеріозу і стадії РВ використано метод кутового перетворення Фішера (з урахуванням поправки Йейтса) і критерію хи-квадрат. Найбільш показовими були зміни у хворих з різними стадіями РВ вмісту біфідобактерій, лактобактерій і загальної кількості кишкової палички. Так, вміст біфідобактерій був значно зниженим у 47,67,7% хворих з папуло-пустульозною стадією РВ, лактобактерій – у 23,86,6%, загальної кількості кишкової палички – лише у 9,54,5%. Подібна тенденція відмічена і у хворих з еритемато-папульозною стадією РВ. Так, кількість біфідобактерій була знижена у 28,617,1% хворих, лактобактерій – у 14,313,2%.

У 45 хворих (16 чоловіків і 29 жінок віком від 18 до 56 років) проведено дослідження стану ПОЛ, АОС і рівня ЕІ (основна група). Результати дослідження проаналізовано з урахуванням стадії хвороби – у 12 хворих з еритемато-папульозною формою дерматозу, 33 хворих з папуло-пустульозною формою. Контрольну групу склали 13 умовно здорових людей (5 чоловіків і 8 жінок) аналогічного віку.

Дисперсійний аналіз результатів дослідження біохімічних параметрів показав, що вміст ДК в плазмі крові в основній групі хворих в середньому перевищував такий в контрольній групі (p<0,01). При цьому значення показника вище за межу референтних величин мали 40,07,3% хворих. Рівень МДА у пацієнтів основної групи в середньому був вищий за значення контрольної групи (p<0,01). Звертав увагу факт, що концентрацію МДА, яка перевищує межу референтних значень, відзначено у 88,94,7% хворих на РВ. Концентрація основного ендогенного антиокислювача -ТФ в сироватці хворих основної групи в середньому була нижчою за таку контрольної групи (p<0,01). Серед пацієнтів з РВ тільки 17,85,7% осіб мали значення показника менше нижньої межі референтних величин. Подібна картина зниження показника АОС відмічена і при дослідженні головного антиоксидантного ферменту СОД. Так, в середньому активність СОД в крові хворих основної групи була нижча за показник контрольної групи (p<0,05). При цьому тільки у 15,65,4% значення показника були менше нижньої межі референтних величин. Активність іншого показника ферментативної ланки АОС організму - каталази, на відміну від СОД, у хворих на РВ в середньому була вища, ніж в контрольній групі (p<0,05). Значення показника більше верхньої межі референтних величин спостерігали у 68,96,9% пацієнтів. Рівень метаболітів NO в сироватці крові пацієнтів основної групи в середньому був трохи вищий, в порівнянні з контрольним рівнем, проте відмінності статистично достовірні, причому всі без виключення обстежені хворі мали значення даного показника вище за референтні величини.

Встановлено, що всі фракції МСМ у хворих на РВ перевищували контрольні показники. Рівень МСМ, визначуваний детекцією при довжині хвилі 238 нм, в основній групі пацієнтів в середньому відрізнявся від нормального (p=0,05). При довжині хвилі 254 нм рівень МСМ у пацієнтів з РВ| був достовірно вищий, ніж у здорових (p<0,05). Причому значення показників, що перевищують референтні, при обох довжинах хвиль відмічені у 60,0±7,3% хворих. Середня концентрація МСМ|, вимірювана при довжині хвилі 260 нм, у хворих РВ відрізнялася від такої в контрольній групі (p<0,05). В той же час тільки 9,0±4,2% пацієнтів мали значення даного показника вище за референтні. Визначення детекцією МСМ при довжині хвилі 280 нм показало збільшення їх рівня в основній групі (p<0,01). При цьому величини показника, що перевищують референтні, відмічено у 88,9±4,7% хворих з РВ.

При порівнянні показників ДК, МДА та б-ФФ не виявлено статистично значущих (p>0,05) відмінностей між групами хворих з еритемато-папульозною і папуло-пустульозною стадіями захворювання. У той же час значення ДК і МДА в обох групах статистично значуще вище, ніж у здорових, а вміст б-ФФ - достовірно нижче. При порівнянні показників ферментативної ланки АОС встановлено, що активність каталази в групі хворих з папуло-пустульозною стадією захворювання статистично значуще вище, ніж в контрольній, а в групі хворих з еритематозно-пустульозною стадією не відрізнялася від здорових (p=0,16). Активність СОД у хворих з еритемато-папульозною стадією не відрізнялася від такої в контрольній групі (p=0,45), а у хворих на папуло-пустульозною стадію була значуще (p=0,03) нижча, ніж у здорових.

При порівнянні амінопептидної| і пептидної фракцій МСМ| відмічено, що якщо в групі пацієнтів з еритемато-папульозною стадією захворювання їх концентрація не відрізнялася від такої в контрольній групі (р=0,07 і р=0,12, відповідно, при 238 нм і 254 нм), то в групі хворих папуло-пустульозною стадією захворювання вони були значуще (p=0,05 і р=0,03, відповідно, при 238 нм| і 254 нм) вищі, ніж у здорових, а фракції, що містять ароматичні хромафори у хворих з папуло-пустульозною стадію значуще вище, ніж у хворих з еритемато-папульозною.

Виявлені зміни обґрунтовували доцільність включення в лікувальний комплекс хворих на РВ| лікарських препаратів і немедикаментозних методів, що мають антиоксидантні|, мембраностабілізувальні та детоксикувальні властивості.

Залежно від методу лікування хворі розділено на наступні групи: І група – 35 осіб, що одержували традиційну терапію; ІІ група - 111 осіб, які отримували лікування за розробленій методиці, зокрема: ІІа група – 86 осіб, традиційну терапію поєднували з пробіотиками; ІІб група – 9 осіб, традиційну терапію поєднували з озонотерапією; ІІв група – 16 осіб, комплексна терапія, разом з традиційною, включала пробіотики та озонотерапію. Всі групи були репрезентативні за основними показниками.

Традиційна терапія включала дієтотерапію, гіпосенсибілізувальні, антигістамінні препарати, біогенні стимулятори, гепатопротектори, вазоактивні препарати, а також вітамінотерапію та імуномодулятори, зовнішню терапію. При папуло-пустульозній стадії призначали доксицикліну моногідрат, при виявленні демодексу – орнідазол.

Обґрунтуванням застосування пробіотиків була їх здатність до відновлення нормальної флори кишечника, підвищення його колонізаційної резистентності та детоксикувальної функції і, як наслідок, поліпшення процесів травлення, відновлення трофіки та імунної відповіді [Гриневич В.Б., 2003; Воеводин Д.А., 2005]. Поєднували два види пробіотиків: препарати, що містять продукти метаболізму нормальної мікрофлори кишечника (хілак-форте) та пробіотики, які містять живі мікроорганізми (біфі-форм). Хілак-форте призначали по 30 крапель 3 рази на день, у 200 мл води, біфі-форм по 1 капсулі 2 рази на день, протягом 1 місяця.

Обґрунтуванням озонотерапії була велика різноманітність лікувальних ефектів медичного озону, зокрема, антибактеріальна, противірусна, протизапальна та імуномодулювальна дія, посилення мікрогемодинаміки, корекція порушень перекисного окислення ліпідів і підвищення активності системи антиоксидантного захисту [Павлов Д.С., 2003; Солнцев В.В., 2004].

Озонотерапію проводили за допомогою серійного медичного апарату “Medozons” (ГОСТ 5583-78) [Кошелева І.В., 2004]. Застосовувалося підшкірне введення озоно-кисневої суміші в область папульозних і пустульозних елементів за допомогою мікроголок (26-28 G) і шприців об'ємом 20 мл; концентрація озону складала 30 мкг/л; кількість газу, що вводилася - 1-2 мл в одну крапку, на курс 10 процедур. Також проводилася мала аутогемоозонотерапія в зростаючих дозуваннях від 2 до 8 мл|, з подальшим зниженням дози, через день, на курс 10 процедур.

Переносимість лікування у всіх хворих була задовільною. Результати терапії оцінювалися за регресом запальних елементів висипу з визначенням критеріїв “клінічне одужання”, “значне поліпшення”, “поліпшення”, а також за наслідками віддаленого спостереження. Регрес гострозапальних явищ висипу відмічений в групі порівняння на 18,31,8 день лікування, у хворих групи IIа - на 15,02,5 день, в групі IIб – на 12,02,0, в групі IIв – на 9,82,0.

При порівнянні ефективності лікування залежно від методу терапії відмічено, що клінічне одужання досягнуте у 45,7% (ВІ=29,7%–62,2%) хворих І групи, у 60,5% (ВІ=50,0%–70,5%) хворих групи ІІа, у 66,7% (ВІ=34,6%–91,9%) хворих ІІб групи і у 81,3% (ВІ=59,2%–95,9%) в групі ІІв.

Проведено порівняльний аналіз значень біохімічних показників у 45 пацієнтів до початку лікування і через 4 тижня після проведення терапії. У всіх хворих після проведення терапії виявлено зниження концентрації ДК на рівні значущості p=0,007; р=0,016; р=0,045; р=0,006, відповідно у І, IIa, IIб і IIв груп. Відмічено, що у хворих ІІб і ІІв груп середнє значення ДК було в межах нормальних значень, а у хворих І і ІІа груп після терапії зниження ДК не досягло рівня норми. Дисперсійний аналіз для 4 вибірок показав наявність значущої відмінності ДК| в групах після проведення терапії (p=0,003). При цьому значення цього показника у хворих IIв групи було значуще (p=0,04) нижче, ніж в I і IІа групах. Після лікування у всіх групах порівняння виявлено зниження змісту МДА на рівні значущості p=0,010; р=0,006; р=0,004; р=0,002, відповідно в I, IIа, IIб і IIв групах. У хворих IIа і IIв груп після лікування встановлено підвищення вмісту б-ТФ на рівні значущості p=0,023 і p<0,001, відповідно. У I і IIб групах хворих зміни рівня б-ТФ не виявлено (p=0,108 і p=0,116, відповідно). Значуще (p=0,019) зниження активності каталази після проведення терапії відмічене тільки в IIв групі, а підвищення активності СОД до рівня референтних значень відмічене тільки у хворих IIб і IIв груп (p=0,032 і p=0,005, відповідно). В той же час у хворих I і IIа груп після лікування зміни активності СОД не виявлено (p=0,548 і p=0,177, відповідно) і в усіх групах порівняння концентрація метаболітів NO в сироватці крові достовірно не змінювалося.

У хворих I групи, застосовувавших традіційну терапію, після лікування не виявлено зміни рівня фракції МСМ, вимірюваної при довжині хвилі 238 нм (p=0,481). В той же час у всіх хворих основної групи (IIа, IIб і IІв) після лікування даний показник значуще знизився (p=0,039; p<0,001 і p=0,005, відповідно). При цьому найближче до референтних значень він був в групі IІв, що застосовували озонотерапію та пробіотики. Рівень показника МСМ 238 після лікування, в середньому, у хворих IIв групи був значуще (p<0,01) нижчий, ніж в I групі, між рештою груп після лікування відмінностей значення показника не виявлено (p>0,05).

У хворих I групи після лікування не виявлено значущих відмінностей рівнів МСМ 254 нм, в порівнянні з показниками до лікування (p=0,424). У решті груп після лікування вміст МСМ| 254 нм значуще знизився (p=0,006; p=0,004 і p=0,005, відповідно, у хворих IIа, IIб і IIв груп), при цьому, контрольним значенням рівень МСМ 254 нм відповідав тільки в групі IІв, застосовувавших озонотерапію та пробіотики. Рівні МСМ, визначувані при 260 нм, після лікування в IIа, IIб і IIв групах не тільки знизилися, в порівнянні з показниками до лікування (p=0,012; p=0,002 і p=0,007, відповідно), але і досягли рівня референтних значень. При цьому значення показника в усіх хворих основної групи після терапії були значуще (p<0,05) нижчі, ніж в I групі хворих, лікованих традіційно.

Рівні фракції МСМ, вимірювані при 280 нм, знизилися в IIб і IIв групах хворих (p=0,002 і p=0,008, відповідно), проте, перевищували референтні значення. У хворих I і IIа груп значущих змін рівнів МСМ 280 нм після лікування не виявлено (p=0,519 і p=0,105, відповідно).

Для оцінки впливу методу лікування на віддалені результати у всіх групах хворих була вивчена тривалість ремісії протягом двох років. Ремісія протягом шести і більше місяців спостереження відмічена у 40,0% (ВІ=24,6%–56,5%) хворих І групи, у 69,8% (ВІ=59,7%–79%) хворих ІІа групи, у 77,8% (ВІ=46,8%–97,3%) хворих ІІб групи і у 81,3% (ВІ=59,2%–95,9%) хворих ІІв групи. При аналізі з використанням процедури множинного порівняння часток встановлено, що тривалість ремісії у хворих, що отримували разом з традиційною терапією пробіотики| або озонотерапію, статистично значуще (p=0,019 і p=0,014, відповідно) вище, ніж в групі порівняння. Таким чином, проведено дослідження підтвердило ефективність розробленого способу лікування із застосуванням озонотерапії та пробіотиків.

Проведено аналіз впливу виду терапії на найближчі і віддалені результати лікування з подальшим прогнозуванням варіантів течії з побудовою математичних моделей [Казаков В.Н., Лях Ю.Е., 2001].

Аналіз проводили на даних, одержаних при комплексному клініко-лабораторному обстеженні і динамічному спостереженні за 146 хворими на РВ|. Для перевірки адекватності побудованих моделей всі спостереження розбито (з використанням генератора випадкових чисел) на три множини: навчальну, контрольну і тестову. Навчальна множина включала 106 спостережень і використовувалася для розрахунку параметрів моделі, контрольна множина включала 20 спостережень і використовувалася для контролю перенавчання (підгонки параметрів моделі) і оптимізації порогу ROC методом, тестова множина включала 20 спостережень і використовувалася для перевірки адекватності моделі [Казаков В.Н., Лях Ю.Е., 2001]. Як вхідні ознаки, на підставі яких будувалися моделі прогнозування, спочатку було вибрано 60 показників, що характеризували стан хворого і спосіб терапії (всього 61 показник). Прогнозованими показниками виступали: безпосередній (найближчий) результат лікування, який вважали позитивним у хворих, що досягли повної клінічної ремісії, і негативним в решті випадків; віддалений результат лікування, який вважали позитивним у хворих, у яких ремісія тривала більше 6 місяців і негативним в протилежному випадку.

При побудові моделі прогнозування безпосередніх результатів лікування спочатку, для з'ясування можливості прогнозування була побудована модель на повному наборі 61 вхідної змінної. Зі 146 пацієнтів після проведення терапії “позитивний ефект” спостерігали у 87 випадках, “негативний ефект” – у 59 випадках.

На навчальній множині чутливість моделі склала 90,5% (ВІ=79,9%97,4%), специфічність – 89,1% (ВІ=80,3%95,5%). На тестовій множині чутливість – 100% (ВІ=80,8%100%), специфічність – 63,6% (ВІ=34,5%88,1%). Не виявлено статистично значущих відмінностей прогностичних якостей моделі для цієї множини випадків, що свідчить про адекватність побудованої моделі. Після цього із застосуванням “генетичних алгоритмів” було відібрано 7 змінних, що найбільшою мірою впливали на безпосередні результати лікування. До цих ознак віднесено: вік, зв'язок з супутньою патологією (є/немає), стадія хвороби, ІТ і метод лікування.

На навчальній множині чутливість цієї моделі склала 76,2% (ВІ=62,3%87,7%), специфічність – 75% (ВІ=63,8%84,8%). На тестовій множині чутливість – 77,8% (ВІ=46,8%97,3%) специфічність – 63,6% (ВІ=34,5%88,1%). Не виявлено відмінностей прогностичних якостей моделі для цієї множини випадків (p>0,6), що свідчило про адекватність моделі, побудованої на 7 вхідних змінних.

Специфічність і чутливість моделі прогнозування безпосередніх результатів лікування, побудованої на 7 найбільш значущих ознаках статистично значуще не відрізнялася від моделі, побудованої на повному наборі 61 змінної. Отже, скорочення набору вхідних ознак не привело до погіршення прогностичних здібностей моделі, що було підтвердженням правильності вибору найбільш значущих змінних. При цьому, найбільшою мірою, безпосередні результати лікування в рамках побудованої моделі залежали від: стадії хвороби, методу лікування, зв'язку з супутньою патологією, ІТ і віку. Побудована математична модель прогнозування безпосередніх результатів лікування мала чутливість 76,2% (ВІ=62,3%87,7%), специфічність – 75% (ВІ=63,8%84,8%). Одержана модель була реалізована для практичного використання в середовищі табличного процесора Excel.

З метою виявлення впливу методу терапії на безпосередній результат лікування з використанням побудованої моделі був проведений аналіз результатів лікування для різних методів. Окремо аналізували результати лікування хворих молодше 35 років і старше ніж 35 років.

Проведені розрахунки свідчили, що метод терапії істотно впливав на найближчі (безпосередні) результати лікування; для всіх методів терапії найближчі результати лікування у пацієнтів молодше 35 років краще, ніж у пацієнтів старше за 35 років; поєднане застосування традиційної терапії з озонотерапією та пробіотиками дає найсприятливіші результати як у пацієнтів молодше 35 років, так і у пацієнтів старше за 35 років.

Для прогнозування віддалених результатів лікування була побудована модель на повному наборі змінних (61 ознака), з урахуванням того, що після лікування ремісія більше 6 місяців (“позитивний ефект”) відмічена в 94 випадках, менше 6 місяців (“негативний ефект”) – в 52 випадках. На навчальній множині чутливість моделі склала 82,1% (ВІ=68,6%92,3%), специфічність – 89,6% (ВІ=81,2%95,7%). На тестовій множині чутливість – 37,5% (ВІ=9,5%71,3%), специфічність – 58,3% (ВІ=30,6%83,5%). Після відбору змінних, що найбільшою мірою впливають на віддалені результати лікування були визначені наступні 8 ознак: вік, сімейний анамнез, частота загострень, стадії хвороби, ІТ і метод лікування. На навчальній множині чутливість склала 76,9% (ВІ=62,6%88,6%), специфічність – 76,1% (ВІ=65,3%85,5%). На тестовій множині чутливість – 62,5% (ВІ=28,7%90,5%), специфічність – 75% (ВІ= 47,9%94,3%). Статистично значущих відмінностей прогностичних якостей моделі не виявлено, що свідчило про адекватність моделі, побудованої на 8 вхідних змінних. Специфічність і чутливість моделі, прогнозування віддалених результатів лікування, побудованої на 8 ознаках не відрізнялося від моделі, побудованої на повному наборі змінних (p>0,05), що підтверджувало правильность вибору найбільш значущих змінних. Побудована математична модель прогнозування віддалених результатів лікування мала чутливість 76,9% (ВІ= 62,6%88,6%), специфічність – 76,1% (ВІ=65,3%85,5%). Одержана модель реалізовано для практичного використання в середовищі табличного процесора Excel.

З проведених розрахунків виходило, що метод терапії істотно впливав на віддалені результати лікування; для всіх методів терапії віддалені результати лікування у пацієнтів молодше 35 років краще, ніж у пацієнтів старше 35 років; застосування, разом з традиційною, озонотерапії| і пробіотиків, дає найсприятливіші результати як у пацієнтів молодше 35 років, так і у пацієнтів старше 35 років.

Клінічний аналіз ефективності терапії і математичне моделювання найближчих і віддалених результатів лікування дозволило запропонувати диференційований підхід до ведення хворих на РВ| з урахуванням виділених інформативних ознак. Хворим на РВ з папуло-пустульозною стадією, старше ніж 35 років, що мають супутню соматичну патологію, доцільно традиційну терапію поєднувати з озонотерапією та пробіотиками. Хворим на РВ з такою ж формою дерматозу, але до 35 років, незалежно від наявної патології, варіантом вибору є призначення, разом з традиційною терапією, пробіотиків та/або озонотерапії. Хворим з еритематозною і еритемато-папульозною стадіями РВ, незалежно від віку, показано призначення традиційної терапії з пробіотиками; озонотерапія може бути варіантом вибору. Хворим з інфільтративно-продуктивною і гранулематозною формами розацеа, незалежно від віку, показано комплексне лікування із застосуванням озонотерапії та пробіотиків.

ВИСНОВКИ

У дисертації приведено теоретичне обґрунтування і нове рішення актуальної задачі дерматовенерології, що полягає в підвищенні ефективності лікування хворих на рожеві вугри шляхом застосування озонотерапії та пробіотиків на підставі встановлення ролі порушень біохімічного гомеостазу, мікробіоценозу кишечника та мікробне обсіменіння шкіри обличчя в патогенезі дерматозу.

1. У 90,65,1% хворих на рожеві вугри виявлено статистично значуще збільшення мікробного обсіменіння шкіри обличчя, найбільш виразне при папуло-пустульозній стадії дерматозу (у 81,36,9%), при цьому у 19,27,7% хворих кількість колоній на 1 смІ шкіри особи в 2-2,5 рази перевищувала значення норм. Відмічено, що Demodex folliculorum найчастіше виявляли у хворих з високим ступенем мікробного обсіменіння шкіри – при папуло-пустульозній| формі у 79,1% (вірогідний інтервал: 71,0%–86,1%). Виявлено кореляційний зв'язок між наявністю фолікулярного демодексу| і кількістю пустул (=0,26).

2. У 76,95,8% хворих на рожеві вугри встановлено дисбактеріоз кишечника, при цьому у 61,56,7% хворих спостерігався дисбактеріоз I і II ступеня, а найбільш важкий ІІІ ступінь дисбактеріозу відмічено у 15,46,7% хворих, лише при папуло-пустульозній| стадії дерматозу. Виявлено кореляційні зв'язки між стадією захворювання і мікробним обсіменінням шкіри обличчя (=0,63), між ступенем дисбактеріозу і стадією захворювання (=0,196).

3. У хворих на рожеві вугри встановлено порушення біохімічного гомеостазу, що виявлялося активацією процесів ліпопероксидації: значним підвищенням вмісту дієнових кон'югатів у 40,07,3% хворих (р<0,01); концентрації малонового діальдегіду - у 88,94,7% хворих (р<0,01); зниженням показників антиоксидантного| захисту: концентрації б-токоферолу у 17,85,7% хворих (р<0,01); супероксиддисмутази – у 15,65,4% (р<0,05); показників каталази - у 68,96,9% хворих (р<0,05); підвищенням рівня метаболізму оксиду азоту у всіх обстежених хворих (р<0,01). У хворих з папуло-пустульозною стадією ці зміни були достовірно більш виразні за показниками б-токоферолу, каталази і супероксиддисмутази.

4. У 88,94,7% хворих на рожеві вугри відмічено ендогенна інтоксикація, що виявлялася збільшенням рівня молекул середньої маси при довжині хвилі 280 нм| (р<0,01), у 60,07,3% хворих - при довжинах хвиль 254 нм і 238 нм (р=0,05 і р>0,05 відповідно). У хворих з папуло-пустульозною| стадією захворювання рівень молекул середньої маси з