МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. О.О.БОГОМОЛЬЦЯ

ДУБОССАРСЬКА Юліанна Олександрівна

УДК-618.173:618.17-02:618.11/.16-071.1-085:577.175.6

ПАТОФІЗІОЛОГІЯ КЛІМАКТЕРІЮ І МЕНОПАУЗИ У ЖІНОК З ПОРУШЕННЯМИ СИСТЕМИ РЕПРОДУКЦІЇ В АНАМНЕЗІ, СТРАТЕГІЯ ЗАМІСНОЇ ГОРМОНАЛЬНОЇ ТЕРАПІЇ

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор, академік НАН України,

ГРИЩЕНКО ВАЛЕНТИН ІВАНОВИЧ

Харківський державний медичний університет МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства та гінекології №1

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент НАН і АМН України

СТЕПАНКІВСЬКА ГАЛИНА КОСТЯНТИНІВНА

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України,

професор кафедри акушерства та гінекології №1

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України

МАРКІН ЛЕОНІД БОРИСОВИЧ

Львівський державний медичний університет ім. Д.Галицького МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства та гінекології №2

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент НАН і АМН України

РЕЗНІКОВ ОЛЕКСАНДР ГРИГОРОВИЧ

Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П.Комисаренка АМН України,

завідувач відділу ендокринології репродукції та адаптації

Провідна установа:

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології та репродуктології, м. Київ.

Захист дисертації відбудеться "5" жовтня 2006 року о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.03 при Національному медичному університеті ім. О.О.Богомольця МОЗ України (01030, м. Київ, бульвар Шевченка, 17)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця (01057, м. Київ, вул. Зоологічна, 3)

Автореферат розісланий “29” серпня 2006 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент Вітовський Я.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми дослідження. Менопауза – природна подія в житті жінки, проте ставлення до неї в одних – позитивне, в інших, за штучної менопаузи, – негативне, потребуюче міждисциплінарного підходу. У розвинених країнах упродовж останнього століття частка жінок старше 50 років збільшилася втричі. За цей час очікувана тривалість життя жінок зросла від 50 до 81,7 років [Wenger N.K., 2004].

Через демографічну кризу в Україні, що супроводжується хронічною депопуляцією населення, середній вік менопаузи для українських жінок становить близько 48 років, тоді як внаслідок еколого-соціального дискомфорту у 23,1% жінок в Україні настає рання менопауза (до 45 років) і синдром передчасного виснаження яєчників [Татарчук Т.Ф., Сольський Я.П., 2003]. Щороку має тенденцію до збільшення відсоток жінок з хірургічною менопаузою, які потребують гормональної терапії за абсолютними показаннями [Сметник В.П., 2005; Степанківська Г.К., 2003, Яроцький М.Є., 2005].

За прогнозом ООН кількість літніх людей 2050 року становитиме майже 2 млрд. чоловік (1970 млн.) порівняно з 580 млн. у 1998 році. Більшість з них – літні жінки, якість життя яких залежить від їхнього уміння пристосуватися до економічних, соціальних і медичних труднощів у період постменопаузи, особливо при обтяженому соматичному і гінекологічному анамнезі [Paoletti R., 2004]. Дослідження з проблеми менопаузи – численні, проте наші знання щодо патогенезу, клінічних проявів системних порушень, сучасних підходів до менопаузальної ГТ у жінок з генітальним ендометріозом, лейоміомою матки, які в репродуктивному віці мали безплідність, невиношування вагітності, лишаються недосконалими. Найактуальнішим і найменше дослідженим є питання взаємозв'язку ПДЗГ (ендометріоз і/або лейоміома матки, СПКЯ і запалення геніталій) з порушеннями фертильної функції, а з іншого боку – особливостей виникнення обмінно-ендокринних станів у цих жінок з вік-асоційованою поліморбідністю в менопаузі [Бутенко Г.М., 2002.; Вихляева Е.М., 1997; Грищенко В.І., 2005; Резніков О.Г., 2006]. Для вирішення проблеми нейроендокринних, психоемоційних порушень та створення концепції превентивної медицини стають на перешкоді інші мало вивчені питання: роль системи монооксиду азоту, АФС з позиції старіння організму і ризику розвитку тромбофілічних станів.

Виконавчий комітет і Міжнародна Рада експертів з питань періодів менопаузи і постменопаузи (США, Італія) від листопаду 1998 року по липень 2000 року критично оцінювали публікації з питання вироблення лікувальних стратегій, складання рекомендацій, заснованих на принципах доказової медицини, з метою удосконалення клінічної практики [Биркхаузер М., 2000]. Як було сказано в позиційній заяві Виконавчого Комітету Міжнародного товариства з менопаузи (13.ІІ.2004), останні повідомлення, що стосуються ЗГТ, раку молочної залози, питань клінічної кардіопротекції, церебрального старіння викликали значне збентеження і занепокоєння не тільки серед жінок, але й працівників охорони здоров'я і засобів масової інформації, особливо це стосувалося дослідження “Ініціатива в ім'я жінок” (WHI) і “Дослідження мільйона жінок” (MWS) [Simon J.A., 2005].“

Інноваційний цілісний підхід до збереження якості життя жінки в періоді менопаузи, що має на увазі здоровий спосіб життя і відповідну терапію”, так званий “менеджмент менопаузи” [Коханевич Є.В., 2006; Сметник В.П., Кулаков В.И., 2001; Татарчук Т.Ф., 2006] вимагає індивідуалізації ЗГТ. Проте частина питань в клінічному плані за наявності екстрагенітальної патології (печінки, щитовидної залози), розвитку ПО, виникнення ДДМЗ носить дискусійний характер. Перш за все, складною є діагностика АФС, вроджених дефектів системи гемостазу, що визначають високий ризик розвитку тромбофілічних станів.

Крім того, є багато невирішених і мало вивчених питань, пов'язаних з тяжким перебігом вегето-судинних і метаболічних розладів після гістеректомії і гістероваріоектомії, хоча впродовж останніх 50 років ведуться наукові дискусії з цього питання [Кулаков В.И., Адамян Л.В., 1999; Зелінський О.О., 2005].

Дані щодо вдосконалення способів корекції і профілактики системних порушень у жінок з природною або хірургічною менопаузою лишаються досить спірними. Все перелічене свідчить про актуальність розробки вищевикладених питань як з наукової, так і з практичної точок зору.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційну роботу виконано відповідно до проблемно-тематичного плану науково-дослідних робіт кафедри акушерства, гінекології і перинатології Дніпропетровської державної медичної академії “Вікова ендокринологія репродуктивної системи жінки, профілактика та лікування хвороб естрогенного дефіциту”, термін виконання 1999–2005 рр., № державної реєстрації 0199U002124, шифр роботи І.Н., індекс УДК 618.179:616-07-08-084. Дисертант є пошукувачем кафедри і співвиконавцем теми.

Мета дослідження: створення патогенетично обґрунтованого інтегрованого системного підходу до збереження якості життя жінок при природній чи штучній менопаузі, які в анамнезі страждали на безплідність, невиношування вагітності, шляхом індивідуалізації ЗГТ на основі вивчення нейрогормональних взаємовідносин, патофізіологічної ролі оксиду азоту, антифосфоліпідного синдрому у формуванні системних порушень.

Задачі дослідження:

1. Вивчити особливості клінічного перебігу клімактерію при природній і штучній менопаузі у пацієнток з порушеною репродуктивною функцією в анамнезі, зумовленою генітальним ендометріозом, лейоміомою матки.

2. З'ясувати частоту зустрічаємості і закономірності розвитку системних порушень у жінок з хірургічною менопаузою і ендокринною безплідністю, невиношуванням вагітності в анамнезі.

3. З'ясувати патофізіологічну роль біорегуляторної системи оксиду азоту у виникненні клімактеричних розладів і впливу на ефективність їх лікування.

4. Вивчити патогенетичну значущість антифосфоліпідного синдрому у пацієнток з патологічним перебігом клімактерію, які мають гінекологічну патологію, що призвела до порушень функції системи репродукції в анамнезі.

5. Встановити ризик розвитку тромбофілічних ускладнень у жінок з АФС в перименопаузі для їх профілактики.

6. Дослідити особливості перебігу клімактерію і індивідуалізації ЗГТ у пацієнток з порушенням функції щитовидної залози і гепатобіліарного комплексу.

7. Оцінити ефективність негормональної терапії як альтернативи ЗГТ для профілактики і лікування вегето-судинних і психопатологічних порушень у хворих з клімактеричним синдромом.

8. Розробити, запровадити в клінічну практику і оцінити ефективність комплексного, патогенетично обґрунтованого підходу до індивідуалізації ЗГТ для корекції системних змін, поліпшення якості життя жінок з обтяженим гінекологічним і акушерським анамнезом.

Об'єкт дослідження – жінки з природною і хірургічною менопаузою.

Предмет дослідження – стан жінок з безплідністю, невиношуванням вагітності в анамнезі і гінекологічними захворюваннями (генітальним ендометріозом, лейоміомою матки до і після гістеректомії та гістероваріоектомії або без операцій), показники гормонального профілю, рівень оксиду азоту до і після лікування, динаміка показників системи гемостазу і АФС, стан щитовидної залози, молочних залоз, гепатобіліарної системи до і після призначення ЗГТ, профілактика і корекція системних порушень, поліпшення якості життя.

Методи дослідження – анкетування, клінічні, гормональні, інструментальні, функціональні, математично-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. У роботі використано системний підхід до збереження якості життя, що дозволив розглянути клімактеричні розлади у віковому аспекті з позицій взаємозв'язку функціональних систем цілісного організму.

Вперше на підставі клініко-лабораторного обстеження жінок в перименопаузі з використанням розробленого діагностичного алгоритму, методів функціональної діагностики гормонозалежних органів-мішеней виявлено і детально вивчено вікові особливості функціонування репродуктивної системи і ендокринних залоз, що з нею пов'язані, а також виявлено притаманні їм зміни з урахуванням перенесеної безплідності і синдрому втрати плода в анамнезі.

Окрім типового КС, у частини пацієнток виявлено системні порушення як наслідок зниження рівня нітратів і нітритів (NO). Вперше встановлено взаємозв'язок між гіпергонадотропною недостатністю яєчників, функціональним станом печінки, показниками NO2 і NO3 в плазмі крові, гіперхолестеринемією, що, можливо, призводить до ушкодження судинного ендотелію і розвитку системних порушень у жінок. Встановлено, що для жінок з порушеннями репродуктивної функції в анамнезі характерні гіперкоагуляція, дисліпопротеїнемія, метаболічні порушення, ранній розвиток деструктивних змін і зниження мінеральної щільності кісткової тканини у 21,6% обстежених.

У 19,2% пацієнток виявлено клінічні ознаки гіперандрогенії. Цих пацієнток було віднесено до групи ризику вік-асоційованої поліморбідності: остеопорозу, атеросклерозу, артеріальної гіпертензії.

Представлена детальна характеристика органів-мішеней (матки, ендометрія, молочних залоз, щитовидної залози) при природній менопаузі і уточнено особливості системних порушень при хірургічній менопаузі у пацієнток з генітальним ендометріозом і/або лейоміомою матки.

Вперше продемонстровано патогенетичну значущість вроджених і набутих дефектів системи гемостазу (АФС) при виникненні тромбофілічних станів і розроблено способи їхньої профілактики у пацієнток, які в анамнезі страждали на синдром втрати плода.

Визначено показання для диференційованого підбору ЗГТ жінкам в перименопаузі з урахуванням системних порушень і гінекологічного анамнезу. При ЗГТ-нейтральних станах (генітальний ендометріоз, лейоміома матки) у жінок з порушеннями функції репродукції в анамнезі показаний трансдермальний шлях ГТ, що знижує ризик тромбоемболічних ускладнень.

Розроблено і клінічно апробовано систему менеджменту менопаузи у жінок з клімактеричними порушеннями, що включає: алгоритм скринінгового обстеження, динамічного моніторингу, вибір тактики лікування ранніх клімактеричних симптомів на фоні здорового способу життя, а також проведення профілактичної і коригуючої тривалої ЗГТ, а за наявності протипоказань до гормонотерапії – альтернативних методів лікування.

Практичне значення одержаних результатів. На фоні проведеного обстеження обґрунтовано диференційований підхід до вивчення гормонів аденогіпофізу, статевих стероїдів, а також залоз внутрішньої секреції, що пов'язані з репродуктивною системою, органів-мішеней, ліпідного спектра крові, МЩКТ у вікової когорти жінок з клімактеричними порушеннями при природній і штучній менопаузі при скринінговому обстеженні. Доведено необхідність вивчення рівня монооксиду азоту – високоефективного регулятора фізіологічних функцій в організмі жінки, який також визначає метаболізм в печінці, формування захисних ефектів адаптації організму до хірургічної менопаузи, справляє кардіопротективну дію.

Запропоновано алгоритм скринінгового обстеження і динамічного спостереження за вродженими і набутими дефектами системи гемостазу, рівнем антифосфоліпідних антитіл, іншими показниками АФС у жінок в перименопаузі, які складають групу високого ризику тромбофілічних станів, що було підставою для проведення альтернативної терапії.

Запропоновано використання розробленого і обґрунтованого патофізіологічного диференційованого підходу до індивідуалізації ЗГТ, а при наявності протипоказань до неї – альтернативних методів лікування КС з метою профілактики і корекції системних порушень при природній та штучній менопаузі з урахуванням особливостей анамнезу і ступеня тяжкості клінічних проявів.

Впровадження результатів досліджень у практику. Розділ “Климакс, его последствия и профилактика системных нарушений” було опубліковано в навчально-методичному посібнику “Теория и практика гинекологической эндокринологии” (2005).

Одержані результати досліджень, схеми діагностичного і лікувального алгоритмів у пацієнток з хірургічною і природною менопаузою упроваджені в лікувальну практику гінекологічних відділень і жіночих консультацій пологових будинків м. Дніпропетровська, м. Кривого Рогу, які є клінічними базами кафедри акушерства, гінекології і перинатології ДДМА; центрів планування сім'ї м. Дніпропетровська, м. Запоріжжя; жіночих консультацій міст Донецька, Харкова, Львова.

Положення, що викладені в матеріалах дисертаційної роботи, були використані при підготовці лекцій, семінарів і в педагогічному процесі курсу акушерства і гінекології Дніпропетровського медичного інституту народної медицини і кафедр акушерства і гінекології ДДМА.

Особистий внесок здобувача. Внесок автора в отримання наукових даних є основним. Особисто автором обрана тема, визначені мета, завдання, методи вирішення поставлених задач, напрям проведення наукових досліджень і формування груп хворих. Особисто автором проведено клінічно-параклінічне обстеження 430 жінок з природною і хірургічною менопаузою, забір матеріалу для біохімічних, радіоімунних, імуноферментних, мікробіологічних досліджень, дана оцінка психопатологічних порушень у досліджуваних пацієнток із застосуванням психодіагностичних методик. Особисто автором зроблено 65 гістеро-скопій з прицільною біопсією ендометрія і за необхідності – фракційним діагностичним вишкрібанням слизової оболонки цервікального каналу і порожнини матки.

Проводилося анкетування жінок і складання алгоритмів для розробки концептуальної моделі системних порушень при патологічному перебігу клімактерію і прогнозуванні ТЕУ у жінок з вродженими і набутими дефектами системи гемостазу. Автором проведена статистична обробка даних із застосуванням комп'ютерних програм і узагальненням одержаних результатів.

Особисто автором розроблені клінічно-параклінічні критерії тяжкості перебігу КС у жінок з порушеннями репродуктивної функції в анамнезі. Розроблені і клінічно апробовані схеми індивідуальної ГТ в різні вікові періоди і патофізіологічно обґрунтовані методи альтернативного лікування у жінок з високим ризиком ТЕУ.

Сформульовані всі положення і висновки, інтерпретовані одержані наукові і практичні результати, розроблені практичні рекомендації. Підготовлені для друку наукові роботи, патенти.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації та її фрагменти були викладені і обговорені на XI з'їзді акушерів-гінекологів України (Київ, 2001), Пленумі асоціації акушерів-гінекологів України (Миколаїв, 2002), IV міжнародній науково-практичній конференції з народної і нетрадиційної медицини (Київ, 2002), Х Всесвітньому конгресі з менопаузи (Берлін, Німеччина, 2002), Міжнародній конференції “Новые горизонты гинекологической эндокринологии” (Москва, Росія, 2002), Російському конгресі з гінекологічної ендокринології і менопаузи (Москва, Росія, 2004), Пленумі асоціації акушерів-гінекологів України (Львів, 2005), на обласних і регіональних конференціях в різних областях України.

Дисертаційну роботу апробовано на спільному засіданні кафедр акушерства і гінекології та акушерства, гінекології і перинатології ДДМА, а також на засіданні апробаційної Ради Національного медичного університету імені О.О.Богомольця МОЗ України.

Публікації результатів дослідження. За темою дисертації опубліковано 40 наукових робіт, з яких 21 – самостійна, у тому числі розділ в колективному навчально-методичному посібнику “Теория и практика гинекологической эндокринологии”, 2005 р., 26 – у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України і два патенти на винахід України.

Обсяг і структура дисертації. Основний зміст роботи викладено на 319 сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, семи розділів власних досліджень, включаючи аналіз і узагальнення результатів дослідження, висновки і практичні рекомендації. Перелік використаної літератури налічує 479 джерел (з них 262 - авторів України і країн СНД і 217 - зарубіжних авторів), які займають 43 сторінки. Роботу ілюстровано 34 таблицями і 16 рисунками, 4 додатками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ

Матеріали та методи дослідження. Для досягнення мети відповідно до задач дослідження – розробити і упровадити системний підхід до ведення жінок з менопаузальними розладами – на першому етапі дослідження було обстежено 430 жінок з природною і штучною менопаузою, у віці від 34 до 69 років, з клінічними проявами цієї патології, а також 30 практично здорових жінок у пізньому репродуктивному віці та з фізіологічним перебігом менопаузи, яких було набрано методом випадкової вибірки.

Згідно із задачами нашого дослідження було сформовано 3 клінічні групи жінок, при цьому до першої групи (n=30) увійшли 10 практично здорових жінок у пізньому репродуктивному віці, 20 – з фізіологічним перебігом менопаузи, які склали контрольну групу, у віці 40-55 років з реалізованою репродуктивною функцією, не відмінні за соматичним анамнезом від пацієнток двох основних груп. До другої групи увійшли жінки (n=278) з природною менопаузою, третю групу склали 122 жінки з хірургічною менопаузою. Клінічна спільність другої і третьої групи полягала у тому, що у всіх тематичних хворих в анамнезі були порушення репродуктивної функції: безплідність і/або невиношування вагітності. Жінки основних груп (n=400) мали таку гінекологічну патологію: лейоміому матки – 195 (48,8%), генітальний ендометріоз – 93 (23,2%), СПКЯ – 62 (15,5%), або поєднані доброякісні захворювання геніталій: ендометріоз в поєднанні з лейоміомою матки – 50 (12,5%), лейоміому матки в поєднанні з гіперпроліферативними процесами ендометрія – 39 (9,8%). Жінок третьої групи було розподілено на 2 підгрупи з урахуванням об'єму хірургічного втручання: пацієнткам 1 підгрупи (n=20) було виконано гістеректомію, 2 підгрупи (n=102) – гістероваріоектомію.

Консультативний прийом, обстеження хворих здійснювалося на клінічних базах кафедри акушерства, гінекології і перинатології Дніпропетровської державної медичної академії: в обласному центрі “Репродуктивне здоров'я” при міському клінічному пологовому будинку №2 м. Дніпропетровська, а також в ЦНДЛ ДДМА. Гістероскопія здійснювалася автором дослідження в гінекологічному відділенні Клінічної лікарні швидкої медичної допомоги з використанням ендоскопічної техніки і інструментів фірми “Karl Storz” (Німеччина) під внутрішньовенним знеболенням. Візуальний контроль операції проводили за допомогою ендоскопічної відеокамери “Sony”.

Перший етап обстеження включав детальну бесіду з жінками з ретельним вивченням спадкового, соматичного, алергологічного, перинатального, гінекологічного і акушерського анамнезу, перенесених інфекційних, екстрагенітальних захворювань, операцій, проблем соціально-економічного статусу, психоемоційних переживань, що визначають “внутрішню картину хвороби”.

На другому етапі обстеження проводили клінічні, функціональні і лабораторні дослідження в динаміці: при взятті пацієнтки на тематичний облік та впродовж проведення ЗГТ або альтернативної терапії з інтервалами в 6–12 місяців.

При клінічному обстеженні пацієнток детально з'ясовували гінекологічний анамнез: вік настання менархе, особливості становлення, характеристики менструального циклу і його порушення впродовж усього життя, паритет, методи контрацепції, наявність гінекологічних захворювань на момент обстеження і в анамнезі.

При об'єктивному дослідженні проводили гінекологічний огляд, пальпацію молочних залоз, щитовидної залози, а також оцінку стану внутрішніх органів і психоемоційної сфери.

Характер розподілу жирової тканини і ступінь ожиріння оцінювали за індексом маси тіла (ІМТ), що запропонований Brey і за індексом окружності талія/стегна (ОТ/ОС).

Оцінку ступеня тяжкості клімактеричного синдрому проводили за допомогою індексу Купермана (ІК), що включає 11 симптомів (вазомоторні, парестезії, безсоння, нервозність, меланхолія, запаморочення, стомлюваність, артралгії, головний біль, серцебиття, повзання “мурашок”).

Для уточнення клінічної симптоматики КС використовували анкету “Клімакс” Шеринг АГ, пацієнтки вели менструальний календар протягом 3–6 місяців.

Використовували УЗД органів малого тазу з обчисленням яєчниково-маткового індексу, УЗД печінки, нирок, щитовидної залози, молочних залоз із застосуванням лінійних і секторальних датчиків до апарату “Aloka-630” (Японія). УЗД ендометрія ендовагінальним датчиком в перименопаузі проводили відразу після менструації, а в постменопаузі – будь-якого дня. Контроль ендометрія перед призначенням ЗГТ здійснювали за схемою, розробленою Я.З.Зайдиєвой (2001).

Функціональний стан гіпофізарно-яєчниково-тиреоїдної системи вивчали за даними радіоімунних методів визначення рівнів тропних гормонів гіпофіза, статевих стероїдних, тиреоїдних гормонів у плазмі крові з використанням наборів фірм ІОБХ (м. Мінськ) та “Immunotech” (Чехія).

Біохімічні показники крові вивчали на біохімічному аналізаторі ФП-901 (Фінляндія) з використанням реактивів і контрольних сироваток фірми “Boehringer Ing.” (Австрія). Спектр деяких ліпопротеїнів крові оцінювали за основними показниками, що характеризують обмін ліпідів в організмі: загальний ХС, ХС-ЛПНЩ, ХС-ЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ на апараті “Kone” (Фінляндія) із застосуванням спеціальних стандартних методик на фоні прийому препаратів з інтервалом кожні 6 місяців.

Щороку проводили кольпоскопію, цитограму на атипові клітини.

Серед маркерів системної запальної відповіді визначали концентрацію С-реактивного протеїну (СРП), фібриногену (ФГ), кількість лейкоцитів і швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ).

Методом визначення мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) в променевій і п'ятковій кістках до і наприкінці року проведення ЗГТ була периферична денситометрія за допомогою денситометра Pixi компанії Lunar corp. (США).

Для вивчення стану молочних залоз проводили, за показаннями, комп'ютерну інфрачервону термографію і мамографію (до початку і через 1–2 роки після терапії).

Дослідження системи гемостазу для діагностики АФС включало визначення активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) для діагностики коагулопатій за допомогою реагентів НВО “РЕНА-І” (Москва). Проводили дослідження тромбінового часу для визначення функціональної активності фібриногену та інгібіторів тромбіну в плазмі крові, визначення протромбінового часу за допомогою реагентів “РЕНАМ”. Каолін (легка фракція) і експрес люпус-тест (для скринінгу антикоагулянтів вовчакового типу – ВА) визначали набором фірми “Технологія-Стандарт” (Барнаул, Росія). Визначали індукований стрептокіназою еуглобуліновий фібриноліз, антитромбін-III за методом Марберта і Вінтерштейна, в модифікації Ю.Л.Кадзе, М.О.Котовщиковой.

До скринінгового дослідження на АФС входило обстеження на ВА і кількісне визначення сумарних антифосфоліпідних антитіл до кардіоліпіну, фосфадил-серину, фосфадил-інозитолу і фосфадилової кислоти класів IgG і/або IgM і антитіл проти в2 ГП-1 за допомогою наборів реагентів “Anti-Phospholipid Screen IgG/IgM” і “Anti-beta2-Glycoprotein-1 IgG/ IgM” (Orgentec Diagnostica GmbH, Німеччина) методом ІФА.

Паралельно з діагностикою АФС за необхідності проводили комплексне бактеріоскопічне, бактеріологічне дослідження методом полімеразної ланцюгової реакції з цервікального каналу, уретри, піхви при патологічному варіанті біотопу для уточнення ролі вірусних асоціацій в ґенезі АФС і виникненні урогенітальних порушень.

У динаміці проводили дослідження глюкози, за необхідності – тест толерантності до глюкози, рівня інсуліну, консультацію ендокринолога.

Обстеження пацієнтів здійснювали в обласному діагностичному центрі, де проводили РЕГ, ЕЕГ, ЕхоЕГ, доплерометрію судин головного мозку. Аналіз клінічних ситуацій проводили на міждисциплінарному рівні, залучаючи таких фахівців: терапевта, окуліста (для визначення полів зору, очного дна, внутрішньоочного тиску), невропатолога, психіатра, психотерапевта, психолога. Для вивчення психоемоційного стану і оцінки нейропсихологічного синдрому проводили психологічне інтерв'ю, застосовували шкали самооцінки Спілбергера в модифікації Ю.Л.Ханіна, Тейлор, тест Айзенка, особистісний опитувальник ЛОБІ в модифікації М.М.Кабанова і А.Е.Личко.

Послідовність дій лікарів – гінеколога, психіатра (психотерапевта) при проведенні діагностики і подальшого лікування депресивних порушень при хірургічній менопаузі відповідала певному алгоритму. Скринінг розладів тривожно-депресивного спектра при ХМ проводили за допомогою шкали Готланда та визначення рівня нейротизму.

Статистична обробка. Всі анамнестичні, клінічні, лабораторні і інструментальні дані було піддано ретельному аналізу. Одержані цифрові результати обробляли за методом варіаційної статистики.

Дисперсійний аналіз проводили для кількісної характеристики сили впливу чинника на варіювання параметрів у хворої на різних етапах лікування. Однофакторний дисперсійний аналіз ортогональних комплексів здійснювали на основі обчислення F-критерію Фішера з подальшою оцінкою сили впливу чинника.

Кореляційний аналіз проводили для кількісної оцінки міри взаємозв'язку між певними параметрами на основі обчислення коефіцієнта лінійної кореляції.

Формування і редагування первинної бази досліджених даних проведене на персональній обчислювальній машині “Pentium 4 Mobile PC” у середовищі “Windows XP Professional” пакетом “Microsoft Excel”.

Усі види статистичної обробки виконано за допомогою стандартного пакету “Statistica for Windows – 6,0”. Обчислення основних статистичних показників і параметрів розподілу досліджених даних в цілому і в окремих групах виконано за процедурою “Descriptive Statistics”.

Визначення відмінностей між групами і перевірку гіпотези щодо рівності двох середніх проводили за допомогою t-критерію Стьюдента процедурою “t-test”. Одержані статистичні висновки приймалися на критичному рівні нульової гіпотези р<0,05.

Виявлення взаємозв'язків між дослідженими чинниками в групах і між групами виконано за процедурою “Correlation matrix”. Обчислювався коефіцієнт кореляції Персона (r), числове значення якого характеризувало міру тісноти зв'язку.

До математичної моделі увійшло 7 діагностичних ознак і 8 чинників ризику на основі розрахунку лінійно-дискримінантних функцій.

Результати дослідження та їх обговорення. Відповідно до поставлених задач було проведено поглиблене клінічне обстеження на II етапі у когорти з 250 хворих з природною і штучною менопаузою з урахуванням їх віку, психологічних змін, пов'язаних з менопаузою, визначаючих баланс позитивних і негативних емоцій, наявності генітальної і екстрагенітальної патології, механізмів нейрогуморальних проявів системних порушень. У них вивчено психоемоційний статус, гормональний профіль, рівень монооксиду азоту, наявність АФС, функціональний стан вегетативної нервової системи, мікробіоценоз піхви, мінеральну щільність кісткової тканини.

Більше половини обстежених жінок (56%) були у віці 45–55 років з рівномірним розподілом у кожному з вікових десятиліть. Решта пацієнток перебувала у віці 35–44 роки – 26% або 56–65 років – 18%. Переважна більшість жінок (68%) не зверталася за консультацією до гінеколога з приводу появи ранніх симптомів КС. Зверталися до гінеколога у зв'язку з рясною кровотечею після тривалої затримки чергової менструації тільки 12% хворих. Майже кожна третя жінка із загальної кількості хворих була постійною пацієнткою лікарів суміжних спеціальностей: терапевта, уролога, невропатолога, залежно від переважання у неї симптомів з боку серцево-судинної системи, емоційно-психічних розладів або порушень урогенітального тракту. Більшість обстежених жінок (76%) мала вищу освіту і вела активний спосіб життя.

У всіх обстежених нами хворих був типово жіночий фенотип. Ваго-ростовий коефіцієнт (ІВТ=20–26) відповідав нормі у 72% хворих. Надмірна вага спостерігалася у 28% жінок. Як правило, ожиріння характеризувалося рівномірним відкладенням підшкірно-жирової клітковини по всьому тілу, але при надмірній масі тіла (ІВТ від 26 до 30 і ОТ/ОС 0,8) відмічалось переважання підшкірно-жирової клітковини у ділянці живота, стегон, верхньої половини тулуба за типом “андроїдного” ожиріння.

Період пременопаузи характеризувався гіпоолігоменореєю і вкороченням менструального циклу при збереженому ритмі в 54% випадків, у 34% пацієнток відмічено різке припинення менструацій і лише в 12% хворих мали місце порушення за типом менометрорагії.

У роки, що передували менопаузі, 18% жінок у зв'язку з аномальними матковими кровотечами було зроблено роздільне діагностичне вишкрібання слизової оболонки ендоцервіксу і тіла матки. Результати гістологічного дослідження зіскрібків виявили доброякісні проліферативні зміни в ендометрії.

На момент обстеження у більшості (54%) пацієнток менструації були відсутні близько 1,5–2 років, укорочення ритму з коливаннями тривалості циклу в межах 21–24 днів зустрічалися у 8% пацієнток, у інших 32% жінок були епізодичні самостійні менструації з інтервалом 6–9 місяців. Тривалість менструацій коливалася від 3 до 6 днів з мізерною або помірною крововтратою і хворобливими відчуттями у невеликої кількості пацієнток (6%).

При аналізі симптомокомплексу КС у обстежених хворих переважали нейровегетативні і психоемоційні розлади (84%), майже кожна третя жінка відмічала нестабільність артеріального тиску і серцебиття; обмінно-трофічні порушення проявлялися ожирінням 1–2 ступеня (32%), сухістю або сальністю шкіри та її придатків (40,8%), гіпертрихозом (24%).

Найчастішими проявами нейровегетативного синдрому у спостережуваних жінок були: припливи (98%), пітливість (91,2%), відчуття “повзання мурашок” (43,6%), головний біль (39,6%). Психоемоційні скарги характеризувалися, здебільшого, підвищеною стомлюваністю (68,4%), зміною настрою (47,2%), зниженням працездатності (52,8%), погіршенням пам'яті (33,6%). Кожна четверта жінка скаржилася на збільшення ваги (у середньому на 4–5 кг) і біль у суглобах.

Враховуючи різноманітність скарг при менопаузальному синдромі, певну частку суб'єктивізму у визначенні ступеня тяжкості кожною окремо взятою жінкою, оцінку симптомів виробляли за бальною системою (ІК). Використання ІК для оцінки ступеня тяжкості КС у обстежених нами пацієнток виявило слабкі прояви симптомів у 15,2% жінок, помірний ступінь тяжкості – у 49,6% жінок і тяжкий перебіг КС – у 35,2% випадків. Середній показник ІК для всієї групи обстежених склав 37,56,6 балів. Підрахунок індексу в процесі динамічного спостереження на фоні ЗГТ кожні 3 місяці дозволив дати об'єктивну оцінку клінічній ефективності здійснюваного лікування.

Вивчення характеру вікових змін секреції гіпофізарних та яєчникових гормонів при первинному дослідженні дозволило підтвердити наявність КС, з характерним для періоду природної менопаузи підвищеним рівнем ФСГ (65,522,1мМО/л) і зниженою концентрацією естрадіолу (20–25,7 пмоль/л), незважаючи на наявність спонтанних менструацій у деяких жінок.

Враховуючи взаємозв'язок функції яєчників і щитовидної залози, а також схожість симптомів, спільних для періоду перименопаузи і патології цієї ендокринної залози, нами вивчено характер секреції ТТГ і тиреоїдних гормонів. Детальний аналіз у цій серії досліджень засвідчив, що майже у кожної третьої (27,6%) пацієнтки існує зниження рівнів гормонів щитовидної залози, що перебували на нижній межі нормативних значень (Т3 – 1,1–2,2 нмоль/л і Т4 – 90–130 нмоль/л). У 31,2% жінок відмічено зниження секреції пролактину (17581 мМО/л) порівняно із середнім значенням цього гормону для жінок репродуктивного віку. Виконане дослідження дозволило провести диференціальний діагноз між функціональними відхиленнями і органічною патологією щитовидної залози. Всі 8 жінок з виявленими гіпер- і гіпотиреозом з класичними симптомами, вузловими утвореннями були проконсультовані ендокринологом і виключені з дослідження.

Незважаючи на тенденцію до зниження концентрації тестостерону в плазмі крові, виявлену у більшості з обстежених хворих, знайдено широкий діапазон коливань його індивідуальних значень. У кожної п'ятої жінки виявлено підвищення рівня Т, що клінічно виявлялося гіперандрогенією (р<0,05).

Враховуючи різноманітність причин, що призводять до порушення репродуктивної функції: безплідності, невиношування вагітності, синдрому втрати плода, було надзвичайно важливо розглянути особливості системних порушень при клімаксі, виділяючи конкретний патогенетичний механізм при гінекологічній патології: автоімунний – при АФС, формування метаболічних змін – при СПКЯ в анамнезі, нейроендокринні і вегето-судинні симптоми – при ендометріозі, лейоміомі матки та їх поєднанні, особливо, якщо клінічній маніфестації передував або супроводжував її тривалий період хронічної рецидивуючої інфекції геніталій, часто вірусної етіології.

Для уточнення подальшого впливу ЗГТ на активацію протизапальної ланки системи гемостазу нами вивчалися маркери запальної реакції у пацієнток з природною і штучною менопаузою (табл. 1).

Таблиця 1

Маркери запальної реакції у пацієнток з природною і хірургічною

менопаузою до лікування (початковий фон, n=30)

Показники | Природна

менопауза | Хірургічна

менопауза

СРП, мг/мл | 2,78±0,21 | 3,12±0,27

Фібриноген, г/л | 3,59±0,45 | 4,21±0,35

ШОЕ, мм/год | 6,58±0,65 | 8,16±0,37

Лейкоцити, Г/л | 5,75±0,36 | 4,96±0,28

Вважали за доцільне прогнозувати вплив ЗГТ на досліджувані нами показники, оскільки відсутність активації цих показників може бути корисною у жінок з ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень при проведенні замісної терапії.

Суперечливі дані щодо етіології менопаузальних симптомів у жінок середнього віку можуть бути пов'язані з методологічними складнощами в проведенні досліджень менопаузи, а також із специфічними чинниками, що визначають диференціювання симптомів природної і штучної менопаузи, відбором жінок для дослідження, їх віком на початку дослідження, статистичним дизайном. Аби диференціювати менопаузальні зміни (внаслідок зміни концентрації статевих гормонів) від вікових, необхідно простежити, якщо дозволяє дослідження, процес переходу від пременопаузи до постменопаузи.

Вивчення гормонального профілю у жінок контрольної групи виявило збільшення рівня гонадотропних гормонів і зменшення вмісту статевих стероїдних гормонів залежно від віку. Так, у жінок 40–44 років рівень ФСГ склав 20,7±4,65 мМО/л, а у жінок 45–49 років – 27,6±3,18 мМО/л, у пацієнток 50-55 років він був високим – 39,2±3,65 мМО/л. Відповідно ЛГ у жінок 40–44 років становив 13,5±3,9 мМО/л, у віці 45-49 років – 21,7±4,3 мМО/л, а у жінок 50–55 років – 32,4±2 мМО/л. Що стосується рівня статевих стероїдних гормонів, то відмічалося статистично значуще (р<0,05) його зниження залежно від віку. У пацієнток 40–44 років рівень Е2 склав 0,14±0,05 нмоль/л, у віці 45–49 років – 0,11±0,4 нмоль/л, в 50–55 років – 0,06±0,02 нмоль/л. Відповідно прогестерон в плазмі крові у жінок 40–44 років був 7,6±0,26 нмоль/л, в 45–49 років – 2,06±0,13 нмоль/л, а в 50–55 років – 0,92±0,27 нмоль/л.

Напередодні гормонального дослідження для уточнення резерву яєчників, термінів менопаузи, стану геніталій обчислювали яєчниково-матковий індекс (ЯМІ) і фолікулярний індекс. ЯМІ у нормі у здорових жінок не перевищує 3,5, фолікулярний індекс дорівнює 0,7±0,06. Зниження фертильності внаслідок старіння ооцитів і аномального дозрівання фолікулів – перша ознака старіння яєчників. У 73,3% пацієнток контрольної групи було відмічене зменшення об'єму яєчників і зниження фолікулярного індексу, що було підставою для подальших рекомендацій в плані призначення ЗГТ.

Рівень глюкози в крові у жінок контрольної групи склав 4,5±0,6 нмоль/л, рівень інсуліну в середньому – 15,7±0,3 мкОД/мл.

Проведені нами клінічне, функціональне і гормональне обстеження щитовидної залози не виявило її захворювань у жінок контрольної групи.

До групи тематичних хворих було відібрано 62 жінки із СПКЯ (синдромом хронічної ановуляції, гіперандрогенією непухлинного генезу, безплідністю в анамнезі).

За даними антропометричного обстеження середній зріст у жінок із СПКЯ був 1,650,04 м, середня маса тіла становила 83,44,1 кг, тоді як у контрольній групі середня вага становила 67,92,1 кг. ІВТ склав 29,31,7 в зіставленні з жінками контрольної групи – 24,20,7. Ожиріння I ступеня було у 8 (12,9%), II – у 15 (24,2%), III ступеня – у 11 (17,7%).

Проведений ретроспективний аналіз у обстежених хворих із СПКЯ в анамнезі вказував, що клиновидна резекція яєчників вела до нормалізації менструальної функції тривалістю від 11 до 15 років, проте у віці 41,80,9 років у 27 (43,5%) жінок настала передчасна менопауза. У пацієнток без попередньої операції із СПКЯ і безплідністю в анамнезі менструальний цикл був нерегулярним упродовж усього репродуктивного періоду (від опсо- до аменореї тривалістю 6–9 місяців), і лише застосування гормональних препаратів на час лікування дозволяло відновити менструальну функцію. Середній вік настання менопаузи у цих жінок склав 47,80,9 років, що було статистично достовірним (р0,01) порівняно з контрольною групою (49,80,7 років).

Гірсутне число у хворих з СПКЯ склало 15,110,67, що свідчило про значний гірсутизм, згодом у них було встановлено гіперандрогенію (Т=5,180,64 нмоль/л).

Беручи до уваги, що СПКЯ посідає центральне місце серед причин ендокринних порушень репродуктивної функції [Сметник В.П., 2000], уточнювали параметри гормонального профілю у віковому аспекті. У пацієнток з клиновидною резекцією яєчників в анамнезі рівні співвідношень ЛГ/ФСГ у пізньому репродуктивному періоді при збереженому ритмі менструацій статистично не відрізнялися від показників у здорових жінок. У пременопаузі і ранній постменопаузі на фоні зміненого ритму або при відсутності менструації було відмічено підвищення гонадотропінів, але більше ФСГ (р0,001). Рівень секреції пролактину в пременопаузі був підвищеним у 31,7% жінок після операцій в анамнезі. У жінок із СПКЯ без оперативного втручання в анамнезі співвідношення ЛГ/ФСГ не лише було підвищеним у перехідному віці, але й було статистично достовірно (р0,001) вищим, ніж у контрольній групі, в пременопаузі і ранній постменопаузі. У цій підгрупі підвищений рівень пролактину був у 37,8% пацієнток, причому стабільно в різні вікові періоди, що нами вивчалися.

У пацієнток із СПКЯ в період пре- і перименопаузи виникає збільшення продукції ЛГ, ФСГ, прогресує гіперандрогенія, у понад третини хворих триває гіперпролактинемія, що вимагає усвідомленого індивідуального підходу до ЗГТ.

Для уточнення метаболічних порушень у хворих з СПКЯ проводили визначення базальної секреції інсуліну, пероральний тест толерантності до глюкози з визначенням концентрації глюкози, обчислення співвідношення показників інсулін натщесерце/глюкоза, а для виключення цукрового діабету 2 типу і метаболічного менопаузального синдрому – також глікозильований гемоглобін. Порушення толерантності до глюкози було виявлено у 20 (32,3%) жінок, гиперінсулінемія – у 14 (22,6%), інсулінорезистентність – у 16 (25,8%) жінок. Особливо слід звернути увагу, що у 24,2% хворих середній рівень глюкози натщесерце був близьким до гіпоглікемії (3,860,25 ммоль/л), у решти пацієнток рівень глюкози був на рівні нормальних величин (4,330,58 ммоль/л). Значення індексу інсулінорезистентності (ІР) було 8,271,15. У жінок контрольної групи ІР був 2,950,14. Високий рівень ІР був пов'язаний з низьким рівнем глюкози натщесерце і високим значенням інсуліну в сироватці крові.

У всіх прооперованих жінок із СПКЯ в анамнезі одночасно з початком порушень менструального циклу у віці 42,40,5 роки розвивався КС. Аналіз взаємозв'язку гормонального профілю з особливостями клінічних проявів КС дозволив уточнити, що існує позитивна кореляційна залежність між підвищенням ЛГ, ФСГ і вираженістю нейро-вегетативних порушень у хворих із СПКЯ (р0,01, r=0,81, r=0,69 відповідно). Відмічено позитивну кореляційну залежність між співвідношенням Т/Е2 і психоемоційними проявами у жінок із СПКЯ в анамнезі (р0,05, r=0,58). При гіперпролактинемії виникала позитивна кореляційна залежність між рівнем Прл і частотою депресії (р0,05, r=0,68), ступенем вираженості симпатоадреналових кризів ((р0,05, r=0,52), що співпадає з думкою ряду інших авторів Луценко Н.С. та інш., 2002.

На фоні змін гормонального профілю, клінічних проявів КС у хворих із СПКЯ в анамнезі нами було виявлено порушення не лише вуглеводного, а й ліпідного обміну. Ожиріння, переважно “андроїдного” типу (85,6%), мало місце у 72% оперованих хворих, а у хворих без операції ожиріння за абдомінальним типом (ОТ/ОС=0,91) було виражене у 97% пацієнток. Визначено позитивну кореляційну залежність між рівнем Т і співвідношення ОТ/ОС (р0,05, r=0,296), що дало підставу припустити взаємозв'язок між гіперандрогенією і порушенням вуглеводного обміну (у 29% жінок із СПКЯ ендокринологи виявили цукровий діабет 2 типу).

Проведена периферична денситометрія встановила, що майже у кожної п'ятої (21,6%) жінки в перименопаузі вже в перші роки після припинення менструації існує зниження МЩКТ, що перевищує середньорічні темпи її втрати. При цьому значну роль відігравало не тільки вікове зниження продукції статевих стероїдів в яєчниках, але і їх дефіцит, що визначав, можливо, в репродуктивному віці хронічну ановуляцію як можливу причину безплідності.

При порівнянні змісту різних фракцій ліпопротеїнів у 69,3% спостережуваних жінок з СПКЯ відмічено зміни, що вказують на гіперхолестеринемію. За іншими показниками ліпідного спектра крові були істотні відмінності. Так, у кожної четвертої пацієнтки з