МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

імені О.О.БОГОМОЛЬЦЯ

ЄЛОЄВА Заліна Володимирівна

УДК 616.361-06:616.36-002-053.2-07-036.8-084

ПАТОГЕНЕЗ, СТРУКТУРА,

ДІАГНОСТИКА, ПРОГНОЗУВАННЯ

ТА КОРЕКЦІЯ БІЛІАРНИХ ПОРУШЕНЬ У ДІТЕЙ,

ЯКІ ПЕРЕХВОРІЛИ НА ВІРУСНИЙ ГЕПАТИТ А

14.01.10 - педіатрія

Автореферат дисертації

на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ-2006

Дисертація є рукописом

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

Пархоменко Людмила Костянтинівна,

Харківська медична академія післядипломної освіти,

завідувачка кафедри підліткової медицини.

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук Борисенко Михайло Іванович, Національний медичний

університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, доцент кафедри педіатрії №3;

- доктор медичних наук, професор Крючко Тетяна Олександрівна;

Українська медична стоматологічна академія МОЗ України (м. Полтава), завідувачка кафедри госпітальної педіатрії та дитячих інфекційних хвороб;

- доктор медичних наук, професор Денисова Маргарита Федорівна, Інститут

педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, завідувачка відділення

гастроентерології.

Провідна установа: Одеський державний медичний університет МОЗ України.

Захист відбудеться 16.03.2006 р. о 13 годині 30 хвилин на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.04 при Національному медичному університеті ім. О.О.Богомольця МОЗ України (01004, м.Київ, вул. Терещінківська 23-25/10).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця (01057, м. Київ, вул.. Зоологічна, 3).

Автореферат розісланий 15.02.2006 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 26.003.04

доктор медичних наук, професор А.Я.Кузьменко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Захворювання жовчних шляхів у 60-70% випадків маніфестують у дитячому віці (Запруднов А.М., 1995; Голубчиков М.В., 2000; Бичкова О.Ю., 2001).

До розвитку біліарної патології у дітей призводять наступні фактори: обтяжена спадковість (Харитонова Л.А., Дзенис И.Г., 1998), підлітковий вік (Бондаренко А.Л., 1998; Кононенко В.В., 1998; Пархоменко Л.К. с соавт., 1998; Яковлев А.А., Виноградова Е.Н., 1999), конституційні особливості (Николаева Н.Н. с соавт., 1997; Худояров А.М., 1997), жіноча стать (Куликов А.М., Шабанова Л.Ф., 1997; Желнова Т.И., Осадченко Е.Ю., 1998; Матейко Г.Б. із співавт., 1998), пізні діагностика та терапія (Андрейчин М.А., 1996; Рейзис А.Р. с соавт., 1997; Аршинов П.К., Петров В.М., 2000).

Розвитку біліарної патології може сприяти вірусний гепатит А, частота якого не має тенденції до зменшення. Після перенесеного ВГ А у 20% дітей утримуються порушення жовчовиділення (Волосянко А.Б. із співавт., 1999; Колюбакіна Л.В. із співавт., 2000).

Гепатит А з проявами холестазу має затяжний, ациклічний перебіг (Иванова А.В. с соавт., 1998; Верещагін І.О. із співавт., 1999), що, в свою чергу, обумовлює можливість розладів з боку жовчовивідної системи.

Патологічні процеси в печінці при інфікуванні вірусом гепатиту А у дорослих і дітей принципово не відрізняються (Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 1998). При ВГ А уражається основна функціональна клітина печінки – гепатоцит. Проникнення віруса в гепатоцит призводить до порушень мікроциркуляції, гіпоксії та пероксидації на мембранах клітини. При цьому порушуються всі види обміну речовин (вуглеводний, білковий, ліпідний, пігментний, вітамінний), а також жовчоутворення та екскреторна функція – жовчовиділення (Возіанова Ж.І., 2000). У зоні ураження вірусом гепатиту А розвивається значна клітинна інфільтрація, тобто запальна реакція (Боброва И.А., Шевчук В.Б., 2000), при якій відбувається значна резорбція розчинних компонентів жовчної міцели (жовчних кислот, фосфоліпідів) через гідрофільну стінку гепатоцита, а нерозчинний холестерин випадає в осад (Вахрушев Я.М., Хохлачева Н.А., 1999). В окремих випадках при ВГ А формується виражений холестаз (Войнова Л.В., Цодиков Г.В., 1999; Иванченкова Р.В., 1999). Холестаз при ВГ А первинно обумовлений вірусним ураженням гепатоциту, особливо його біліарного полюсу, з якого жовч виходить у жовчовивідні шляхи (Комаров Ф.И., Гребенева А.Л., Хазанова А.И., 1995). Крім того, відзначається і вторинна компенсаторна гіпокінезія жовчного міхура за рахунок порушень жовчовиділення (Лучшев В.И., 1999). На жаль, ці проблеми у дітей майже не вивчалась.

Нема повного розуміння механізмів холестазу; відповідно, немає єдиного погляду на лікувальну тактику та принципи профілактики біліарної патології. Зростання частоти хронічної біліарної патології, особливо після перенесеного ВГ А у дітей (Пайков В.Л., Соколова Н.И., Муравьева Н.Н., 1998; Волосянко А.Б., Олексієва Н.С., Волосянко Ф.П.,1999), свідчить про те, що питання етіології, патогенезу, ранньої діагностики, терапії та профілактики цих захворювань потребують більш глибокого вивчення.

При ВГ А доведена участь факторів місцевого імунітету в механізмах виникнення холестазу та запалення (Гейвандова Н.И., 1999; Ягода А.В. с соавт., 2000). Також встановлена роль цитокінів у формуванні та інтеграції фізіологічних і патологічних реакцій організму (Гебеш В.В., 1998,), вивчали їх значення в патології печінки взагалі та при вірусних гепатитах, зокрема (Журкин А.Т. с соавт., 1998), однак наукові дослідження про участь цитокінів у формуванні атипового перебігу ВГ А, як і біліарної патології в його наслідках, відсутні в літературі.

Питання профілактики та корекції біліарних порушень у дітей, які перехворіли на ВГ А, не розроблені, що пов'язане з труднощами ранньої діагностики цих станів. Найбільш перспективним шляхом діагностики біліарних розладів є комплексне обстеження з дослідженням жовчі (бактеріологічне, цитологічне, біохімічне, біофізичне, імунологічне). Усе вищезазначене відображає відсутність критеріїв прогнозування порушень жовчовиділення у дітей, які перехворіли на ВГ А.

Тому вивчення причин формування біліарної патології у дітей та її прогнозування з наступними профілактичними заходами можуть запобігти хронізації біліарних порушень в подальшому, що і обґрунтовує актуальність розробки методів прогнозування та корекції ранніх біліарних порушень.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Вибраний напрямок досліджень пов’язаний з планами Харківської медичної академії післядипломної освіти, а також галузевими та державними програмами. Дисертація була фрагментом комплексної НДР ХМАПО, яка є базовою для підготовки та подання роботи й має номер державної реєстрації 0198U002298.

Мета роботи - удосконалення методів лікування дітей, які перехворіли на вірусний гепатит А, шляхом вивчення патогенезу та даних клініко - ехографічного дослідження печінки та суміжних органів, змін біохімічного складу жовчі, імунних показників для діагностики та прогнозування ранніх біліарних розладів.

Задачі дослідження:

1. Вивчити особливості перебігу вірусного гепатиту А, визначити фактори ризику та розробити діагностично-прогностичну таблицю виникнення ранніх біліарних порушень за клініко-параклінічними критеріями.

2. Вивчити ехоскопічно прояви з боку печінки, жовчного міхура, внутрішньо- та позапечінкових жовчних протоків і суміжних органів.

3. Дослідити бактеріологічні, цитологічні, біохімічні та біофізичні властивості жовчі.

4. Визначити активність макрофагально-моноцитарних клітин, місцевого імунітету жовчі та прозапальних цитокінів сироватки крові.

5. Розробити метод корекції біліарних порушень у дітей, які перехворіли на вірусний гепатит А та у хворих на хронічну гепатобіліарну патологію.

6. Дати оцінку ефективності терапевтичних заходів з урахуванням їх впливу на маркери біліарних порушень.

Об’єкт дослідження. Перебіг ВГ А та біліарної патології у дітей.

Предмет дослідження. Клінічні особливості, морфофункціональний стан печінки та жовчовивідних шляхів, фізико-хімічні властивості жовчі і стан імунної системи, їхній взаємозв’язок у дітей з ВГ А і хронічною біліарною патологією, диференційовані підходи до лікувальних заходів.

Методи дослідження. Клінічні, біохімічні, імунологічні, інструментальні, морфологічні (мікроскопія в прямому та поляризованому світлі, в фазовому контрасті), математичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Виділено клінічні ознаки для прогнозу розвитку біліарних порушень у наслідках ВГ А. Встановлено взаємозв’язок між характером біліарних розладів, з одного боку, і тривалістю патологічного процесу в печінці, вираженістю клінічних проявів, особливостями та тяжкістю клінічного перебігу захворювання, домінуючим клініко-біохімічним синдромом, з іншого боку.

Визначено морфоехоскопічні ознаки для прогнозу виникнення ускладнень у наслідках ВГ А у дітей.

Вперше доведене, що несприятливий прогноз зростає, коли за показниками жовчі виявляються ознаки холестазу або запалення. Визначено механізми формування гіпокінезії жовчного міхура та порушень тонусу його сфінктерів на ранніх етапах розвитку патологічного процесу.

Науково обґрунтовано критерії прогнозування ранніх біліарних порушень (суто холестатичних і комбінованих) у дітей, які перехворіли на вірусний гепатит А.

Виявлено патофізіологічні зміни, що свідчать про вірогідність виникнення розладів жовчовиділення.

Розроблено математичний алгоритм прогнозування перебігу ВГ А та ризику виникнення ранніх біліарних порушень з урахуванням місцевого імунітету та запального процесу в жовчних шляхах.

Вперше визначено принципи корекції біліарних розладів у дітей, які перехворіли на ВГ А. Розроблено й апробовано терапевтичний комплекс для корекції виявлених патогенетичних порушень. Вперше рекомендовано схеми прогнозування та корекції біліарних порушень у наслідках ВГ А у дітей.

Вперше проведено комплексне дослідження показників жовчі й імунної системи для інтегральної оцінки стану печінки та жовчного міхура; на цій основі обгрунтовано метод диференційованої терапії біліарних порушень.

Концептуальним є виділення груп ризику в залежності від варіанту клінічного перебігу та переважання холестазу.

Практичне значення отриманих результатів. Запропоновано симптоми, характерні для ізольованих (суто холестатичних) і комбінованих (запальних + холестатичних, холестатичних + літогенних, запальних + холестатичних + літогенних) змін для прогнозування біліарних порушень як ускладнень ВГ А у дітей. Розроблено критерії прогнозування, принципи корекції та профілактики порушень жовчовиділення у дітей, які перехворіли на ВГ А.

Для диференційованої корекції та профілактики біліарної патології у наслідках ВГ А використовується диференційована патогенетична терапія.

Використання схем корекції біліарних порушень дозволило зменшити вірогідність виникнення біліарної патології у дітей.

Діти з ациклічним перебігом затяжного ВГ А складають групу ризику щодо формування біліарної патології.

Впровадження визначених принципів диспансерного спостереження дітей із груп ризику (поглиблене лабораторно-інструментальне дослідження, комплексна диференційована патогенетична терапія з наступним контролем клініко-параклінічних показників, повторні курси лікування) сприяє запобіганню розвитку несприятливих наслідків ВГ А.

Впровадження результатів дослідження. Матеріали дисертації відображені в методичних рекомендаціях “Корекція наслідків вірусного гепатиту А у дітей”, Харків, 2005 (співавт.: Л.К.Пархоменко, Л.А.Ходак).

Методи дослідження та диференційованої корекції впроваджені в практику Обласної дитячої інфекційної клінічній лікарні м. Харкова, кабінету диспансеризації міської дитячої клінічної лікарні №24 м. Харкова, дитячих поліклінік № 1, 7, 12, 15, 16, 23 м. Харкова, Богодухівської центральної районної лікарні Харківської області.

Наукові розробки та матеріали дисертації впроваджені в навчальний процес кафедри підліткової медицини Харківської медичної академії післядипломної освіти та Інституту охорони здоров’я дітей і підлітків АМН України.

Результати проведеного дослідження викладаються в лекційному курсі та на практичних заняттях передатестаційного та тематичного циклів удосконалення лікарів, а також на циклах спеціалізації Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Самостійно визначила напрямок наукового дослідження. Здійснила відбір і спостереження хворих у стаціонарі та на амбулаторно-поліклінічному етапі, проводила цитологічне та біофізичне дослідження жовчі, сформувала комп’ютерну базу даних для математико-статистичних розрахунків, інтерпретувала та теоретично узагальнила отримані результати, розробила критерії прогнозування, а також схеми корекції біліарних порушень як наслідків ВГ А, оцінила результати медикаментозної корекції, впровадила рекомендації відповідно до основних положень і висновків роботи, аналізувала дані вітчизняної та зарубіжної літератури.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень, що включені до дисертації, обговорено на щорічних підсумкових науково-практичних конференціях в ОДІКЛ м. Харкова; республіканській науково-практичній конференції “Фундаментальные и клинические аспекты современной реабилитации” (Полтава, 1995); V конференції паразитоценологів України “Проблемы и перспективы паразитоценологии” (Харків - Луганськ, 1997); ювілейній конференції молодих учених, присвяченій 75-річчю заснування ХІУЛ “Актуальні питання медицини” (Харків, 1998); V з'їзді інфекціоністів України “Актуальні питання клінічної інфектології” (Тернопіль, 1998); науково-практичній конференції, присвяченій 70-річчю кафедри інфекційних хвороб ХІУЛ “Инфекции не знают границ” (Харків, 1999); науково-практичній конференції та пленумі Асоціації інфекціоністів України “Вірусні гепатити. СНІД.” (Запоріжжя, 1999); науково-практичній конференції “Антибактеріальна, протизапальна й імуноактивна терапія в педіатрії” (Київ, 2000); науково-практичній конференції та пленумі Асоціації інфекціоністів України “Нове в діагностиці та терапії інфекційних хвороб” (Львів, 2000); науково-практичній конференції та пленумі Інфекціоністів України “Нейроінфекції. Інші інфекційні хвороби” (Харків, 2001); V з’їзді паразитоценологів України “Проблеми зооінженерії та ветеринарної медицини” (Харків, 2001); науково-практичній конференції з Міжнародною участю “Инфекционные болезни в практике терапевта” (Харків, 2001); 1-й Всеукраїнській науково-практичній конференції з питань імунології та педіатрії (Київ, 2001); Міжнародній науково-практичній конференції “Досягнення та перспективи фармакотерапії захворювань органів травлення” (Полтава, 2001), науково-практичній конференції з Міжнародною участю “Гепатити в практиці терапевта, сімейного лікаря й інфекціоніста. Сучасні методи діагностики та терапії” (Харків, 2003), науково-практичній конференції з Міжнародною участю “Проблеми клініки, діагностики та терапії гепатитів” (Харків, 2005); щорічних засіданнях Російської Гастроентерологічної Асоціації (Москва, 1996-2004).

Публікації. За результатами дисертації опубліковано 47 наукових праць у журналах і збірках, у тому числі 27 – у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України; одержані 3 патенти на винахід; затверджені 2 нововведення МОЗ України; видані методичні рекомендації.

Обсяг та структура роботи. Дисертація викладена на 336 сторінках, ілюстрована 79 таблицями та 32 рисунками (розміщено на 113 сторінках), включає вступ, огляд літератури, матеріали та методи дослідження, 4 розділи власних досліджень, аналіз та узагальнення отриманих результатів, висновки, практичні рекомендації. Перелік використаних джерел літератури включає 387 найменувань і міститься на 39 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методики дослідження. Для вирішення поставлених задач проведено обстеження 284 дітей, з яких 267 хворих на ВГ А та біліарну патологію і 17 - практично здорових (контрольна група). Основну групу складали 150 дітей з різними варіантами перебігу ВГ А (в гострому періоді та в періоді ранньої реконвалесценції), а також 48 дітей у віддаленому періоді (через 3-5 років після перенесеного захворювання). До групи порівняння увійшли 69 дітей з патологією жовчовивідної системи, які не мали в анамнезі ВГ А. В катамнезі (через 1,5-2 роки) було обстежено 39 дітей з різними формами біліарних порушень (ізольованих холестатичних і комбінованих).

Робота виконувалась на базі Обласної дитячої інфекційної клінічної лікарні, а також у КІЗах і диспансерних кабінетах дитячих поліклінік м.Харкова.

Діагноз встановлювали на підставі клініко-анамнестичних даних, оцінки результатів лабораторно-інструментальних досліджень і верифікували за допомогою маркерної діагностики вірусних гепатитів, ультразвукового дослідження печінки та суміжних органів, біохімічного аналізу крові. Всім дітям була проведена маркерна діагностика вірусних гепатитів А, В, С.

При формуванні груп і формулюванні діагнозів ми користувалися Міжнародною статистичною класифікацією хвороб десятого перегляду (МКХ-10, 1997) і класифікацією Міжнародного конгресу гастроентерологів (Лос-Анджелес, 1994), а також класифікацією Ж.І.Возіанової (2000) та класифікацією клінічних проявів і наслідків вірусних гепатитів відповідно до Наказу №408 від 12.07.1989. Останні класифікації дозволяють враховувати вираженість клінічних проявів, циклічність, тривалість, особливості перебігу та його тяжкість, а також переважаючий клініко-біохімічний синдром, можливі ускладнення та наслідки.

Відповідно до цих класифікацій серед 150 хворих гострий, циклічний перебіг ВГ А мали 105 дітей, а 45 дітей - затяжний, ациклічний перебіг.

Початковий (первинний) діагноз захворювання базувався на клініко-анамнестичних даних, загальноприйнятих показниках лабораторних і серологічних методів діагностики, а також ехоскопії печінки та суміжних органів.

У подальшому дітям проводилось дуоденальне зондування та комплексне вивчення жовчі (бактеріологічне, цитологічне, біофізичне, біохімічне й імунологічне дослідження). Крім того, проводили фагоцитарну реакцію крові зі спонтанним та індукованим НСТ-тестом, а в сироватці крові визначався рівень IL-1.

Аналітико-статистичний метод використовувався для формулювання критеріїв прогнозування біліарних порушень у наслідках ВГ А у дітей.

Ехографічне дослідження печінки та суміжних органів (жовчного міхура, жовчних протоків, підшлункової залози, селезінки, нирок) у дітей проводилось ультразвуковим сканером “Titan” (США, “Sono Site”) натщесерце та після жовчогонного сніданку; дозволена здатність апарату – 1 мм. Після загальної оглядової ехоскопії оцінювався стан паренхіматозних органів - печінки, селезінки, нирок, підшлункової залози, а також жовчного міхура та великих судин черевної порожнини. Кінетико-тонічний стан біліарної системи визначався за допомогою багатомоментного фракційного ехолокаційного дослідження (Клименко Е.Ф., 1989).

При бактеріологічному дослідженні дуоденального вмісту вивчали плазмокоагулюючі та гемолізуючі властивості мікробної флори та визначали її чутливість до антибіотиків згідно з Наказом №535 (“Унифицированные микробиологические исследования в клинико-диагностической лаборатории”, 1985).

Цитологічне дослідження жовчі включало мікроскопію в звичайному та фазово-контрастному світлі. Традиційна мікроскопія в прямому світлі проводилася для визначення дискринії, а фазово-контрастний метод інформативніший для індикації чинників запалення.

При біохімічному дослідженні жовчі визначалися наступні компоненти: загальний холестерин за методом Енгельгардта та Смирнової, сумарні жовчні кислоти за методом Рейнхольда та Вільсона, загальний білірубін за Єндрашеком - Грофом і фосфоліпіди за Фіске - Субароу (Базарнова М.А., 1991). Крім того, розраховували ряд показників літогенності: холатохолестериновий коефіцієнт Ендрюса (1932) для оцінки колоїдної стабільності у простих жовчнокислотно-холестеринових міцелах та літогенні індекси - Ісакссона (1956), Метцгера (1972), Томаса-Хофмана (1973) в модифікації Х.Х.Мансурова (1987) і Кері (1978) для кількісної оцінки насичення жовчі холестерином, а також індекс насичення холестерином Свела (1974) з поправкою на спектр жовчних кислот і колоїдно-осмотичний показник Рубенса (1981), який характеризує колоїдний стан у проміжних везикулярних формах. Точку фазового складу жовчі знаходили за тріангулярною системою координат Едміренда-Смола (1968).

Біофізичне дослідження жовчі включало реакцію коагуляції та мікроскопію в поляризованому світлі. Реакція коагуляції як проба на літогенність in vitro проводилась за методом І.Д.Мансурової та М.Ш.Шоджонова (1972) і відображала потенційну літогенну спроможність жовчі. Спосіб морфокінетичного аналізу фазового складу жовчі (Кононенко Е.В. с соавт., 1986) свідчив про механізм кристалізації ліпідів.

У міхуровій порції жовчі досліджувався рівень імуноглобуліну А (загальний і фракцій - секреторної та сироваткової) за допомогою моноспецифічних антисироваток для вивчення стану місцевого імунітету.

Проводили фагоцитарну реакцію гепаринізованої крові зі спонтанним та індукованим НСТ-тестом. Вивчали фагоцитарне число та фагоцитарний індекс; розраховували співвідношення показників індукованого та спонтанного НСТ-тесту – величину фагоцитарного резерву.

В сироватці крові визначали рівень інтерлейкіна-1b за допомогою імуноферментного аналізу (ЗАТ “Цитокін”, м. Санкт-Петербург). Інтерлейкін-1в є прозапальним цитокіном, пов'язаним з фагоцитарною ланкою імунітету.

Діти з основної групи були досліджені в періоді ранньої реконвалесценції (1 міс. з початку гострої фази). Хворі цієї групи, які мали біліарні порушення, проходили клініко-параклінічне дослідження також після проведення терапії (стандартної неіндивідуалізованої або комплексної диференційованої). Крім того, вивчався катамнез (через 1,5-2 роки) дітей, які одержали стандартне або диференційоване лікування. Діти, які належали до контрольної групи, проходили клініко-лабораторно-ехоскопічне дослідження одноразово.

Математико-статистичну обробку результатів дослідження проводили з використанням параметричних і непараметричних методів варіаційної статистики у відповідності з типом розподілу величин за допомогою пакету статистичної комп’ютерної програми “Statgraphics Plus 3.0”; параметричні показники порівнювали за допомогою критерію Стьюдента. Для аналізу непараметричних показників використовували критерій c2. Проводили розрахунки коефіцієнтів кореляції. Статистична значимість відмінностей між групами в цьому випадку визначалася за допомогою методу “Z” Фішера. Проведено статистичну обробку результатів у хворих і дітей контрольної групи з метою виділення меж діагностично значущих ділянок ряду клінічних і параклінічних показників. Для цього був використаний метод характеристичних інтервалів (Генес В.С., 1967). Проведені також факторний, регресійний, дисперсійний і дискримінантний аналізи. Використано системний підхід до аналізу результатів комплексного обстеження хворих дітей. Була побудована факторна модель.

Результати дослідження й їх обговорення. У 105 (40%) дітей діагностували гострий ВГ А з циклічним перебігом (1 група), у 45 (17%) – затяжний ВГ А з ациклічним перебігом (11 група), у 48 (18%) дітей – біліарну патологію, яка розвилась після перенесеного 3-5 років тому ВГ А переважно із затяжним, ациклічним перебігом (111 група) й у 69 (25%) – біліарну патологію без ВГ А в анамнезі (1V група).

В основній групі (І,ІІ,ІІІ) дітей найвищі показники по захворюваності на ВГ А відзначалися в 12 років; всього дітей пубертатного періоду (11-14 років) було 70%. Жодної дитини раннього віку не було. У той час, як ВГ А частіше хворіли хлопчики, біліарна патологія переважала у дівчаток.

У 1-ї групи легка форма хвороби визначена у 76 (72,4%) дітей, у тому числі типова жовтянична – у 56 (73,7%) і атипова безжовтянична – у 20 (26,3%) хворих; середня тяжкість – у 29 (27,6%) дітей; тяжких форм не було. У 11-й групі легка форма діагностована у 2 дітей (4,4%), середнього ступеня тяжкості – у 38 (84,4%) і тяжка – у 5 (11,1%) дітей. Діти з 111-ї групи розподілялися наступним чином: легка форма ВГ А була у 3 (6,3%) дітей, середньої тяжкості – у 41 (85,4%) дитини та тяжка форма – у 4 (8,3%) дітей. Визначення тяжкості захворювання базувалось на варіанті перебігу та проявах домінуючого клініко-біохімічного синдрому: у 1-й групі переважали форми легкі та безжовтяничні, а в 11-й і 111-й групах - форми середньої тяжкості (Р<0,001).

У 11-й групі дітей частіше, ніж у 1-й і 111-й, відзначались тривалість перебігу та загострення, несприятливий преморбідний фон у вигляді супутньої гастроентерологічної патології, спадкової обтяженості з дисметаболічних порушень, підвищеної маси тіла, а також мали місце виражена вегетативна дисфункція, шкірна сверблячка (Р<0,001). При порівнянні дітей 111-ї та 1V-ї груп з’ясувалося, що несприятливий преморбідний фон і нетривалий больовий абдомінальний синдром вірогідно частіше зустрічались у дітей, які не мали ВГ А в анамнезі.

Встановлено, що біліарна патологія маніфестувала навіть без ВГ А в анамнезі (IV група) у дітей з несприятливим анамнестично - преморбідним фоном (підлітковий вік, спадкова обтяженість з біліарної та гастродуоденальної патології, метаболічні порушення, вегетативна дисфункція).

Виявлено ехоскопічні ознаки холепатій (застійний гетерогенний вміст з осередками кристалізації в порожнині жовчного міхура та щільний пристінковий осад, розширення внутрішньопечінкових жовчних протоків, кінетико-тонічні порушення біліарної системи) і деформацій жовчного міхура переважно у вихідному відділі та шиїчно-протоковій зоні, які зустрічались головним чином у дітей 11-111-1V груп (Р<0,001).

В періоді реконвалесценції у дітей з 1-ї групи мали місце мінімальні залишкові прояви цитолізу та мезенхімального запалення, а саме – незначна активація АлАТ (до 1,2 мМ/чл) і збільшення показника тимолової проби (до 5,4 г/л). У 11-й групі, крім згаданих АлАТ (до 1,7 мМ/чл) і тимолової проби (до 6,9 г/л), відзначались прояви холестазу: активація ЛФ (до 39 од.) і збільшення рівня -ЛП - до 72,2 од. (Р<0,001). У 111-й і 1V-й групах переважали тільки холестатичні ознаки (вірогідні активація ЛФ і збільшення рівня -ЛП).

У 1-й групі дітей (в порівнянні з контрольною групою) збільшені рівні зХС, ФЛ, ЗМКС, ЛІСК, ФЗ, МФ, ДК, РК (Р<0,001), сЖКС (Р<0,01), ЗМКВ, ЛІВК, МКЛ (Р<0,05); знижений ХХКВ, а інші показники літогенності не мали вірогідних змін, що свідчить про зберігання міцелярної стабільності на фоні незначних дисхолії та дискринії, мінімальних ознак запалення та літогенезу з боку біліарної системи. У хворих 11-ї групи збільшені рівні біохімічних компонентів жовчної міцели, підвищені всі ЛІ та якісні показники жовчі, знижений ХХК (Р<0,001). У дітей 111-ї та 1V-ї груп відзначались збільшення зХС, сЖКС, ФЛ, ЗБВ, ЗМК, підвищення всіх ЛІ і якісних показників жовчі (Р<0,001). При порівнянні 111-ї і 1V-ї груп між собою виявились відмінності зХС, ЗБ, ЗМКС, всіх ЛІ і якісних показників: абсолютні значення були вищими у дітей ІІІ-ї групи.

На підставі отриманих результатів визначено ВГ А тригерним чинником для прояву біліарної патології, який запускає патологічний процес у жовчовивідних шляхах дітей з необтяженою спадковістю і без супутньої патології. Крім того, хворих на затяжний ВГ А з ациклічним перебігом і вираженим холестатичним синдромом можна вважати групою ризику щодо формування біліарних розладів.

Комплексне вивчення жовчі у дітей, які перехворіли на ВГ А, дозволило прогнозувати характер біліарних порушень, а саме - виявлено компоненти ліпідного комплексу як чинники холестазу, запалення та літогенезу. Стабільний літогенний потенціал жовчі в 1-й групі хворих пов’язаний саме з відсутністю переважання синдрому холестазу. Виражений холестаз, який відзначався в ІІ-ІІІ-ІV-й групах, сприяв формуванню кінетико-тонічних розладів біліарної системи (Р<0,001). Це створювало умови для активації УПФ (нативного або масивного зростання) з порушенням реологічних властивостей біологічного середовища, що супроводжувалося дестабілізацією міцел і аномальною кристалізацією ліпідів (Р<0,001).

Результати аналізу імунологічних показників у І-й групі хворих практично не відрізнялись від нормативних, а в 11-й групі збільшувались ФЧ, НСТіндук. (Р<0,001), IL-1, Ig A, SIg A (Р<0,01), Ig AS (Р<0,05) при збереженні в межах норми ФІ, НСТспонт., k1, k2. Це свідчить про підвищення активності нейтрофільного фагоцитозу на фоні стабільного фагоцитарного резерву (фаза компенсації ФР), застійні та запальні зміни в жовчних шляхах. У 111-й і 1V-й групах зменшились усі показники фагоцитозу, а IL-1 і показники місцевого імунітету жовчі мали такі самі тенденції (Р<0,001), що і в ІІ-й групі. Іншими словами, визначалось зниження активності й інтенсивності фагоцитозу з обмеженням фагоцитарного резерву (фаза декомпенсації ФР), а також активація місцевого імунітету жовчі. При порівнянні імунологічних показників у ІІІ-й і ІV-й групах можна відзначити різні ступені вірогідності при однаково спрямованих змінах ФР: більш виражені відмінності були у дітей ІІІ-ї групи за рахунок недостатності фагоцитозу.

Таким чином, при ВГ А з гострим, циклічним перебігом не виявлено порушень фагоцитозу, рівня цитокінів крові та місцевого імунітету жовчі. Напроти зазначеному, при затяжному, ациклічному ВГ А спостерігали активацію фагоцитарної реакції та місцевого імунітету жовчі (Р<0,001). При біліарній патології мали місце дефіцит фагоцитозу із збереженням активності місцевого імунітету жовчі.

При аналізі результатів дослідження за методом характеристичних інтервалів (Генес В.С., 1967) виявлено клініко-параклінічні показники, специфічні для біліарних порушень (таблиця 1), на основі високої частоти зустрічаємості. Серед реконвалесцентів ВГ А у 54 (36%) дітей документовано наступні біліарні порушення: ізольовані, суто холестатичні зміни – у 7 (4,7%) дітей; комбіновані - запальні та холестатичні – у 23 (15,3%) дітей, холестатичні + літогенні – у 8 (5,3%) дітей, запальні, холестатичні та літогенні зміни – у 16 (10,7%) дітей (таблиця 2). Отже, наявність зазначених порушень свідчить про вірогідність біліарних розладів у дітей внаслідок ВГ А. У реконвалесцентів гострих, циклічних варіантів ВГ А біліарні порушення практично не виявлялися, а при затяжній, ациклічній формі відзначались у більшості (97,8%) хворих.

Таблиця 1

Найбільш інформативні специфічні та відносно специфічні інтервали для окремих видів біліарних порушень у наслідках ВГ А

Клініко-параклінічні показники | Б/П | Х | ЗХ | ХЛ | ЗХЛ

Больовий абдомінальний синдром | 0-1 | 1-2 | 3-4 | 2-3 | 4-5

Шкірна сверблячка | 0-1 | 3-4 | 1-2 | 2-3 | 4-5

Обкладеність язика | 0-1 | 1-2 | 3-4 | 2-3 | 4-5

Збільшення печінки | 0-1 | 1-2 | 2-3 | 3-4 | 4-5

КТС БС, ум.од. | 2,0——— | 6-8

Тимолова проба, г/л—— | 4,3-6,0— | 6,1-7,5

ФЗВ, ум.од.—— | 2-3— | 3-4

МФВ, ум.од. | 0-1— | 3-4——

ФСЖВ, ум.од.—— | 1-2—

МКЛВ, ум.од. | 0-1— | 3-4— | 5-6

РКВ, ум.од. | 0-1— | 2-3——

ЗМКВ, мМ/л— | 61,0-100,0 | 41,0-60,0——

ІНХВ | 1,0-2,2* | 2,25-2,90———

ЛІВІ——— | 0,16-0,31 | 0,32-0,57

ЛІВР | 0,21-0,28 | 0,29-0,32 | 0,15-0,20——

ЛІВК—— | 0,96-1,10 | 2,3-3,2 | 3,3-3,6

ФЧ, % | 62-69 | 49-61 | 80-87 | 70-79—

ФІ | 6,1-7,5 | 2,1-6,0———

k2 | 10,1-14,0 | 4,6-5,5 | 6,6-9,5——

Примітки:

1. виключені критерії відсутності біліарної патології, якщо вони не характерні для біліарних порушень;

2. * - специфічний інтервал.

Таблиця 2

Структура біліарних порушень у дітей-реконвалесцентів ВГ А |

Комбіновані порушенняЗапальні, холестатичні та літогенні | 0 | 0+1% | 16 | 35,66,2% | 16 | 10,75,3

Холестатичні та літогенні | 3 | 2,81,0% | 5 | 11,14,0% | 8 | 5,32,8%

Запальні та холестатичні | 4 | 3,81,2% | 19 | 42,26,4 | 23 | 15,35,4%

Ізольовані

холестатичні

порушення3 | 2,91,0% | 4 | 8,93,7% | 7 | 4,72,3%

Відсутність біліарних порушень | 95 | 90,51,8% | 1 | 2,21,9% | 96 | 64,011,1%

Кількість хворих105 | 100% | 45 | 100% | 150 | 100%

Варіант перебігу ВГ АГострий, циклічний | Затяжний, ациклічний |

Всього

Для прогнозу несприятливих наслідків ВГ А були також використані прогностичні коефіцієнти за методом Вальда-Генкіна (1973). Доведене велике прогностичне значення ФСЖ, ЛІМ,Т-Х-М,І,Р, МКЛ, РК, зХС, МФ, ХХК, ЛФ, ФЗ, ДК, КТС БС (вибрані показники розміщені в порядку зменшення інформативності) як проявів холестатичних, запальних і літогенних тенденцій.

Кореляційний аналіз у дітей-реконвалесцентів ВГ А з різними варіантами перебігу дозволив установити наявність взаємозв’язків між найбільш інформативними факторами холестазу, запалення та літогенезу. У здорових дітей мала місце найбільша кількість стабільних кореляцій з домінуванням внутрішньосистемної інтеграції показників. Після перенесеного ВГ А, незалежно від перебігу, визначалася нестабільність зв’язків між наведеними показниками, а кореляційні структури в різних групах значно відрізнялись між собою. Отже, в 1-й групі дітей переважали компенсаторні процеси, що свідчить про підвищену напругу та сприятливий стан макроорганізму як цілісної системи, спрямованість на відновлення її структурно-функціональних властивостей. У 11-й групі дітей, порівнюючи з 1-ю групою, відзначалося зменшення загальної кількості зв’язків як міжсистемних, так і внутрішньосистемних. У 111-й і 1V-й групах мали місце дисрегуляція та дисбаланс головних чинників патогенезу, що проявлялося “розірваністю” кореляційних зв’язків і свідчило на користь декомпенсаторних явищ. Проведений аналіз також дозволив установити наявність зв’язків між вибраними патогенетичними чинниками у дітей з біліарними порушеннями (Р<0,05).

Проведено системний аналіз інформативних показників при ВГ А та побудовано факторну модель, яка дозволила надати характеристики хворого за допомогою 7 головних факторів, кожен з яких є інтегральним показником біліарної або імунної систем організму. Проведено оцінку міжгрупових відмінностей за допомогою дисперсійного аналізу.

При аналізі схильності до літогенезу встановлено, що в 11-й групі літогенно-запальний потенціал жовчі вірогідно вищий, ніж у хворих 1-ї групи. У 11-й групі спостерігалась інтенсифікація регуляторних механізмів імунної системи, в той час як у 1-й групі цей показник не відрізнявся від нормативного. Стосовно ліпідного дисметаболізму та ступеня солюбілізації холестерину можна сказати, що більшими вони були у хворих 11-ї групи, меншими – у хворих 1-ї. Метаболічна активність фагоцитів у 1-й групі дітей виявилася підвищеною, що є адекватною реакцією на вірусну інфекцію, а в 11-й групі цей показник не підвищувався, що розглядається нами як неадекватна реакція. Напроти, імунні властивості жовчі у дітей 11-ї групи були підвищені. У 111-1V-й групах дітей мали місце інтенсивна запальна реакція, виражені дисметаболічні та холестатичні процеси, дефіцит фагоцитозу.

Наступний напрямок дослідження - створення математичного алгоритму диференційної діагностики біліарних порушень. Перемінними величинами, які відрізняють різні сукупності, були показники жовчі (МФ, ФЗ, ДК, ФСЖ, МКЛ, РК) як найбільш інформативні параметри. Побудована математична модель міжгрупової дискримінації правильно розподіляє 97,12% випадків.

Отримані дані було покладено в основу обґрунтування диференційованого терапевтичного підходу – розробці комплексної патогенетичної терапії з урахуванням чинників холестазу, запалення, літогенезу.

Реконвалесценти ВГ А з виявленими біліарними порушеннями одержували скориговану стандартну або диференційовану терапі. Враховуючи досить велику тривалість курсу лікування (2-4місяці), починали її ще в інфекційному стаціонарі і в 1-й місяць після виписки діти оглядались там же, а потім спостерігались у КІЗах дитячих поліклінік за місцем проживання.

Стандартна терапія проводилась усім дітям-реконвалесцентам після ВГ А та включала режимно-дієтичні заходи, гепатопротектори, антіоксиданти, полівітаміни.

У дітей І-ї групи після стандартного загальноприйнятого лікування больовий, диспептичний, астено-вегетативний синдроми й об’єктивні дані (періорбітальний ціаноз, обкладеність язика та локальна болісність у правому підребер’ї) мали стійку тенденцію до нормалізації (Р0,001); розміри печінки не відрізнялись від показників у здорових дітей. У ІІ-й групі зменшились больовий і диспептичний синдроми, обкладеність язика та періорбітальний ціаноз (Р<0,05), хоча зберігалися астено-вегетативні явища та зміни нижнього краю печінки (підвищена чутливість або болісність, закругленість, знижена рухомість); залишались позитивними міхурові симптоми Керра, Мерфі, Мюссі-Георгієвського, Ортнера.

Щодо параклінічних досліджень, то в 1-й групі дітей ехоскопічні, імунологічні дані та біохімічні показники крові і до лікування були в межах норми, а біохімічні компоненти жовчі, деякі показники літогенності та запалення (ЛІСК, РКВ, МФС) нормалізувались; інші показники жовчі до лікування були в межах норми.

У 61% дітей 11-ї групи поліпшилась моторика ЖМ, зменшився його вміст, зникли пластівці жовчі й осередки кристалізації (Р<0,05), форма міхура залишилась незмінною; літогенний потенціал та індикатори холестазу в крові та жовчі залишались значно підвищеними, зберігались дисхолія й ознаки запалення; нормалізувались (Р<0,001) імунологічні показники (ФЧ, ФІ, НСТспонт., НСТіндук., IL-1, Ig A, SIg A).

Порівнюючи динаміку клініко-параклінічних показників у дітей 1-ї та 11-ї груп, можна відмітити, що повна нормалізація або тенденція до неї мала місце тільки в 1-й групі, що свідчить про необхідність проведення курсів раціональної спрямованої диференційованої терапії в 11-й групі, з використанням препаратів, які коригують застійні явища в жовчі, нормалізують її склад і покращують реологічні властивості, а також антибіотиків та ентеросорбентів.

За допомогою характеристичних інтервалів і прогностичних коефіцієнтів серед реконвалесцентів ВГ А були виявлені діти з біліарними порушеннями.

Відповідно до варіантів біліарних порушень сформували 4 лікувальні групи: 1 (л) – діти із суто холестатичними змінами; 2 (л) – хворі з поєднанням запальних і холестатичних змін; 3 (л) – діти з поєднанням холестатичних і літогенних змін; 4 (л) – хворі з поєднанням запальних, холестатичних і літогенних змін.

У 1-й (л) групі проводили терапію холеретиками рослинного походження (флавін, конвафлавін, берберин, фебіхол, танафлон) протягом 4-5 тижнів, ентеросорбентами (силікагель, сорбогель, ентеросгель) 2 тижні та препаратами жовчних кислот (урсофальк, урсохол) 2-3 тижні (загальна тривалість лікування складала 2-2,5 місяці).

Група 2 (л) отримувала протизапальну терапію антибіотиками та антібактеріальними засобаи (макроліди, напівсинтетичні пеніциліни, нітрофурановий ряд) протягом 10-14 днів з переходом до застосування засобів, які коригують холестатичні прояви (холеретики протягом 4-5 тижнів, ентеросорбенти 2 тижня і препарати жовчних кислот – 2-3 тижні) загальним курсом 2,5-3 міс.

У 3-й (л) групі призначали холеретики й ентеросорбенти відповідно 4-5 тижнів і 2 тижні, але урсофальк використовували триваліше – до 1 місяця; загальний курс – 3-3,5 міс.

4 (л) група одержала комплексну терапію: антибіотики та антибактеріальні засоби 10-14 днів, а засоби, які коригують склад жовчі та покращують її реологічні властивості – більш тривалим курсом (холеретики і препарати урсодезоксихолевої кислоти по 5-6 тижнів, ентеросорбенти – 2 тижні) на протязі 3,5-4 місяців загальним курсом. При наявності залишкових явищ (больового та диспептичного синдромів, патологічних змін нижнього краю печінки, астено-вегетативних явищ, застійного вмісту та дискінезій жовчного міхура, підвищеної активності лужної фосфатази і рівня -ЛП, бактеріального обсіменіння та високих показників літогенності жовчі, ознак дискринії та дисхолії) призначали повторні курси патогенетичної терапії.

У 1 (л) групі відзначалась наступна клініко-параклінічна динаміка: були ліквідовані больовий і диспептичний синдроми, зникла підвищена чутливість і поліпшилась рухомість нижнього краю печінки, зменшились періорбітальний ціаноз, обкладеність язика і вміст ЖМ; тенденцію до нормалізації мала ЛФ як індикатор холестазу, нормалізувались показники системи згортання та глобуліни крові (Р<0,05); знизились величини зХС і ЗБ як прояви дисхолії (Р<0,01), а також літогенний потенціал і бактеріальне обсіменіння жовчі (Р<0,05); тенденцію до активації мали фагоцитоз і місцевий імунітет жовчі.

У 2 (л) групі дітей клінічні та ехоскопічні ознаки, а також деякі дані жовчі та імунні показники (ФЛВ, ЗМКВ, МФС, ДКВ, IL-1, k1) мали лише тенденцію до нормалізації; вірогідно зменшилось тільки бактеріальне обсіменіння (Р<0,05).

У 3 (л) групі зменшились больовий і диспептичний синдроми, обкладеність язика та періорбітальний ціаноз, нормалізувались розміри печінки та характеристики її нижнього краю; знизились величини ЗВ ЖМ та індикаторів холестазу - -ЛП, ЛФ (Р<0,05); збільшився ПІ і зменшились ЛІМ; МФА,В, ФЗА, РК (Р<0,05) та мали стійку тенденцію до нормалізації КТС БС, МФС, ДКВ, ФЗВ,С.

У 4 (л) групі були ліквідовані больовий і диспептичний синдроми, змінились характеристики нижнього краю печінки, зменшились періорбітальний ціаноз і обкладеність язика; поліпшились моторика ЖМ і характер його вмісту; знизилась активність індикаторів холестазу (Р<0,05), зникла диспротеїнемія (Р<0,001), нормалізувались показники системи згортання крові (Р<0,01); вірогідно зменшились прояви дисхолії та літогенний потенціал жовчі, її бактеріальне обсіменіння й ознаки запалення (Р<0,01), активність фагоцитозу(Р<0,05).

Крім того, реабілітаційний комплекс обов’язково включав режимно-дієтичні заходи, додержання яких найбільш можливе саме в умовах спеціалізованого відділення інфекційного стаціонару. Коли дитину виписували додому для продовження коригуючої терапії, проводились бесіди з родичами.

Після проведення диференційованої патогенетичної терапії у дітей з біліарними порушеннями з різним ступенем вірогідності (в залежності від варіанту змін) поліпшились моторика жовчного міхура та його вміст, зникли пластівці жовчі; значно зменшились прояви холестазу, дискринії та дисхолії, ознаки бактеріального обсіменіння та запалення жовчних шляхів, поліпшились реологічні властивості жовчі та зменшився її літогенний потенціал, але залишались прояви астено-вегетативного синдрому (стомлюваність, дратівливість, головний біль) та деформації ЖМ.

При порівнянні клініко-параклінічних показників при різних варіантах біліарних порушень виявилось, що виражена ефективність терапії спостерігалась у дітей з комбінованими розладами, які мали найбільші відхилення від норми. Саме цим хворим призначалась багатопланова терапія з урахуванням усіх можливих чинників патогенезу, оскільки холестаз є тригером інших змін (запальних, літогенних).