АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска

ФАРАЖАЛЛА АШРАФ ІБРАХІМ

УДК 616:72-72-002:615.36

ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ ДАЛАРГІНУ ПРИ УРАЖЕННІ СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ СИСТЕМИ У ХВОРИХ НА РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ

14.01.12 – ревматологія

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Українській медичній стоматологічній академії МОЗ України, м. Полтава

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Ждан В’ячеслав Миколайович, Українська медична стоматологічна академія МОЗ України, ректор, завідувач кафедри загальної практики – сімейної медицини, м. Полтава

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук,

Борткевич Олег Петрович,

провідний науковий співробітник відділу некоранорогенних хвороб серця та клінічної ревматології Інституту кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска АМН України;

доктор медичних наук, професор

Бабиніна Лідія Яківна,

професор кафедри сімейної медицини Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1 та профпатології, м. Дніпропетровськ

Захист дисертації відбудеться „28”лютого 2006 р. о 10.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680 м. Київ. вул. Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України за адресою 03680 м. Київ. вул. Народного ополчення, 5.

Автореферат розісланий „27” січня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д26.616.01 С.І. Деяк

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ревматоїдний артрит (РА) є однією з основних медичних та соціально-економічних проблем сучасної ревматології завдяки широкій розповсюдженості. За деякими даними, поширеність РА в Україні - 30-40 хворих на 10000 дорослого населення, за іншими - в Україні зареєстровано приблизно 140000 хворих на РА, що становить 0,3% населення (Коваленко В.Н., 1997; Ігнатенко Г.А., 2004). РА характеризується тяжким ураженням суглобів із деструкцією кісткової тканини, значним зниженням показників якості життя (Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et all., 2002; Яременко О.Б., 2002; Коваленко В.Н., 2003).

РА – надзвичайно гетерогенне захворювання, в основі патогенезу якого лежить складне, недостатньо вивчене поєднання генетично детермінованих і набутих дефектів нормальних імунорегуляторних механізмів, які обмежують патологічну активацію імунної системи у відповідь на потенційно патогенні, а нерідко і фізіологічні стимули (Кац Я.А., Митрофанов В.А., 2000).

В основі патогенезу РА лежать два взаємопов’язані процеси: антиген-специфічна (автоімунна) активація CD4+-Т-лімфоцитів за Th1 типом, що характеризується надмірним синтезом інтерлейкіну(ІЛ)-2, інтерферону-г, ІЛ-17, та гіперпродукція прозапальних цитокінів здебільшого макрофагальної природи, таких як ФНП-б, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8 (Canete J.D. et all., 2000; Dinarello C.A., Moldawer L.L., 2002; Adorini L., 2003).

До найбільш поширених вісцеральних проявів РА належить ураження серцево-судинної системи, зокрема ендокарда, міокарда, перикарда з формуванням клапанних вад серця (Бабиніна Л.Я., Бенца Т.М., 2001; Alpasian M., Evcik D., Onrat E., 2001; Гринь В.К., Звягіна Т.В., Губанова О.О., 2001). Внаслідок активного ревматоїдного процесу уражується система кровотворення та розвивається анемічний синдром, обумовлений патогенним впливом прозапальних цитокінів (Means R.T. et all., 1992, 1994; Гунько І.П., 2003).

Фармакотерапія РА залишається вкрай важливою проблемою медицини, а можливість повного „виліковування” пацієнтів є сумнівною. Більшість лікарських засобів, які впливають на перебіг РА та можуть забезпечити тривалу ремісію, мають побічні ефекти (Howard P., Delafontaine P., 2002). Майже в 30-40% випадків виникає необхідність відмінити лікування базисними препаратами у зв’язку з великою кількістю побічних реакцій (Поворознюк В.В., Нейко Є.М., Головач І.Ю., 2000; Choy E.H., Sennerg D.A., Garrood T. et all., 2002).

Сучасні уявлення про роль інформаційних пептидних молекул у процесі регуляції на пара- та автокринному рівні стали основою для створення нового класу препаратів - регуляторних поліпептидів, здатних відновлювати функціональні порушення та запобігати розвитку патологічних процесів (Морозов В.Г., Рижак Г.В. та ін., 1999). Регуляторні пептиди локалізуються практично в усіх органах і тканинах, причому не тільки в спеціалізованих ендокринних чи нервових елементах, але й у лімфоцитах, макрофагах (Кайдашев І.П., Міщенко В.П. та ін., 2003). На сьогодні доведена значна клінічна ефективність регуляторного пептиду (даларгіну) в терапії гострого інфаркту міокарда, виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки, панкреатиту, в шокових станах (Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., 2000). Даларгін, окрім анальгетичного ефекту, має імуномодулюючий вплив, регулюючи В-клітинну ланку імунітету (Кайдашев И.П., 1995). Через активацію макрофагів даларгін стимулює синтез колагену (Гнилорыбов А.М., 2004).

Ураховуючи те, що в основі розвитку РА лежать порушення імунного гомеостазу, активація синтезу прозапальних цитокінів, що призводить до ураження суглобів, внутрішніх органів, погіршення якості життя пацієнтів, а на фармацевтичному ринку поширені недостатньо ефективні, а іноді й небезпечні для здоров’я хворого препарати, вивчення впливу комплексного лікування із застосуванням пептичного препарату даларгіну на перебіг РА із системними ураженнями є доцільним та актуальним.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної теми Української медичної стоматологічної академії „Запальні та незапальні хвороби органів і систем людини, що формуються під впливом екологічних, стресових, імунних, метаболічних та інфекційних факторів. Стан гемо-, гомеостазу, гемодинаміки при застосуванні традиційних та нетрадиційних засобів лікування” (№ держреєстрації 0198U000134), здобувач був співвиконавцем зазначеної теми.

Мета і завдання дослідження. Підвищення ефективності лікування ревматоїдного артриту ІІ-ІІІ ступеня активності процесу з ураженням серця.

Завдання дослідження:

1. Дослідити особливості ураження серця у хворих на ревматоїдний артрит залежно від клініко-лабораторного ступеня активності процесу.

2. Оцінити ефективність традиційної базисної терапії РА різного ступеня активності.

3. Вивчити ефективність включення до традиційної базисної терапії РА з ураженням серця поліпептидного препарату даларгіну.

Об’єкт дослідження – особливості уражнення міокарда у хворих на РА залежно від ступеня активності процесу.

Предмет дослідження – характер порушення імунного гомеостазу, цитокінового профілю, функціонального стану серця під дією лікування нейропептидом даларгіном для ін’єкцій у хворих на РА.

Методи дослідження - клінічні (загальний індекс Річі, показник візуальної аналогової шкали, індекс DAS3, час ранкової скутості), інструментальні (електрокардіографія, ехокардіографія), біохімічні (показники білкових фракцій, цитокінового профілю), імунологічні (антитіла до ДНК, ревматоїдний фактор, ЦІК), загальні лабораторні методи (показники гемограми, лейкоцитарної формули), статистичні (комп’ютерний аналіз).

Наукова новизна одержаних результатів. Отримані нові дані щодо особливостей ураження міокарда у хворих на ревматоїдний артрит залежно від ступеня активності запального процесу. Вперше доведена ефективність оцінки активності РА за допомогою визначення концентрації в сироватці крові прозапальних цитокінів – ФНП-б, ІЛ-1 та ГМ-КСФ. Уперше вивчена ефективність дії даларгіну для ін’єкцій на перебіг РА ІІ-ІІІ ступенів активності з ураженням серця з урахуванням клінічних показників, показників ураження серця та загального гомеостазу. Вперше доведена властивість даларгіну знижувати активність запального процесу та позитивно впливати на ремоделювання лівого шлуночка у хворих на РА ІІ-ІІІ ступеня активності із супутнім ураженням серця. Обґрунтована доцільність призначення даларгіну хворим на РА для профілактики гастропатій на тлі призначення препаратів базисної терапії.

Практичне значення одержаних результатів. Обґрунтовано доцільність визначення рівня показників цитокінового профілю як маркерів активності процесу, що дозволяє проводити ранню діагностику ревматоїдного артриту та визначати ступінь його активності.

Розроблена схема комплексного лікування РА з ураженням серця із включенням поліпептидного препарату даларгіну, що дозволяє значно знизити активність запального процесу за рахунок зниження вмісту прозапальних цитокінів, зменшити ознаки кардиту (за даними ЕКГ та ЕХО-КГ), покращити обмін білків, зокрема нормалізувати альбумін-глобуліновий коефіцієнт; знизити концентрації ЦІК, ревматоїдного фактора, антитіл до ДНК на фоні нормалізації гематологічних параметрів.

Впровадження результатів дослідження в практику. Основні результати проведеного дослідження впроваджені у лікувально-діагностичний процес ревматологічного відділення Полтавської обласної клінічної лікарні, 2-ї міської клінічної лікарні м. Полтави, 5-ї міської клінічної лікарні м. Полтави, у навчальний процес на кафедрах загальної практики-сімейної медицини, післядипломної освіти лікарів-терапевтів, внутрішніх хвороб стоматологічного факультету Української медичної стоматологічної академії МОЗ України, м. Полтава, що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом визначено мету та завдання дослідження, проведено аналіз наукової літератури, патентно-інформаційний пошук за темою дисертації, клінічне та інструментальне обстеження пацієнтів. Особисто сформовані групи хворих, виконаний аналіз одержаних результатів клінічних, інструментальних, біохімічних, імунологічних та загальноклінічних методів обстеження. Дисертантом особисто здійснена статистична обробка результатів, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки та практичні рекомендації. За матеріалами дисертації опубліковані статті. Запозичень ідей та розробок публікацій співавторів не було.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи представлені у вигляді тез доповідей на об’єднаному пленумі ревматологів і ортопедів-травматологів України „Консенсус з питань термінології, номенклатури, класифікації, програм і стандартів лікування хвороб суглобів” (Київ, 2003), на XV з’їзді терапевтів України (Київ, 2004). Основні положення дисертації заслухані й обговорені на засіданні апробаційної ради №1 Української медичної стоматологічної академії (Полтава) та за місцем захисту роботи на засіданні апробаційної ради Інституту кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска АМН України.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 5 наукових праць, серед них 3 статті в наукових виданнях, які входять до переліку, затвердженого ВАК України, 2 тез у матеріалах науково-практичних конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 143 сторінках машинописного тексту. Робота складається з вступу, аналізу літературних даних, матеріалів і методів дослідження, 2 розділів власних досліджень, обговорення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій. Список використаних літературних джерел містить 206 найменувань (із них 118 - кирилицею, 88 – латиницею).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 129 хворих на ревматоїдний артрит та 35 практично здорових осіб. Розподіл пацієнтів проводився залежно від ступеня активності захворювання та представлений у табл. 1.

Таблиця 1

Розподіл обстежуваних за групами залежно від ступеня активності РА

Група | Підгрупи | Кількість хворих

І (І ст. активності) | порівняння | 23

основна | 21

ІІ (ІІ ст. активності) | порівняння | 20

основна | 24

ІІІ (ІІІ ст. активності) | порівняння | 22

основна | 19

Середній вік хворих склав 48,6±6.2 років. Групи були репрезентативні за віком та статтю.

Пацієнти груп порівняння отримували традиційну базисну терапію: диклофенак натрію (“Дарниця”, Україна) по 75 мг внутрішньом’язово 5 днів, потім по 25 мг через 8 год. перорально; метотрексат (метотрексат-абеве, “Ебеве”, Австрія) 7,5 мг за тиждень (1-й день - 5 мг, 2-й день - 2,5 мг); пацієнтам із високим ступенем активності (ІІ-ІІІ ступенями) призначали глюкокортикоїдний засіб преднізолон (“Гедеон Ріхтер”, Угорщина) 15 мг за добу протягом 5 -7 днів із поступовим зниженням дози.

Пацієнтам основних груп на тлі традиційної базисної терапії призначали даларгін для ін’єкцій (“Біолек”, Харків) разовою дозою 1,0 мг у 2 мл 0,9% розчину натрію хлориду через 12 год. внутрішньом’язово протягом 10 днів. Даларгін належить до біорегуляторних пептидів - нейропептидів. Клінічними дослідженнями доведені антистресорний, протизапальний, протиішемічний, імуномодулюючий, антиоксидантний ефекти препарату, що слугувало критеріями вибору препарату.

Оцінку ефективності терапії проводили через 10 днів та через 6 місяців після лікування.

Оцінюючи клінічний стан хворих, визначали інтегративний показник DAS3 (Disease Activity Score), який включав загальний індекс Річі, кількість набряклих суглобів, показник ШОЕ, та обчислювали за формулою: DAS3= 0,53938vRAI + 0,0646SW + 0,33хln(ШОЕ) + 0,224. Психоемоційний стан хворих оцінювали за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ), яка свідчила про суб’єктивну оцінку хворими больового синдрому.

Досліджуючи структурно-функціональний стан різних відділів серця, всім хворим проводили електрокардіографічне та ехокардіографічне обстеження в В- та М-режимах на апараті „SIM-5000 plus”. Вивчали товщину стінки ЛШ, зони дискінезії за наявності вогнищевих уражень, наявність рідини в порожнині перикарда, стан клапанного апарату та обчислювали показники внутрішньосерцевої гемодинаміки, що характеризують морфофункціональний стан ЛШ: кінцево-діастолічний (КДО), кінцево-систолічний (КСО) об’єми лівого шлуночка, ударний об’єм (УО), фракція вигнання (ФВ), ступінь укорочення передньо-заднього розміру лівого шлуночка (ДS).

Основними критеріями включення пацієнтів у дослідження були:

1. Наявність 4 із 7 основних критеріїв РА, відповідно до діагностичних критеріїв Американської асоціації ревматологів (1997);

2. Наявність уражень серця у вигляді кардиту, ендокардиту та перикардиту:

2.1. скарг хворих на тривалий больовий синдром у ділянці серця, що має затяжний, ниючий характер та виникає при фізичних навантаженнях;

2.2. задишки при фізичних навантаженнях;

2.3. розширення меж відносної та абсолютної серцевої тупості (залежно від наявності вади серця);

2.4. при аускультації - послаблення тонів серця, наявність шуму (залежно від вади серця), шум тертя перикарда (за наявності перикардиту);

3. Наявність ЕКГ-ознак міокардиту: зміни сегмента ST (депресія або елевація), дифузні зміни міокарда, наявність порушень провідності, аритмії;

4. Наявність при ЕХО-КГ ознак міокардиту, перикардиту, геометричного ремоделювання шлуночків та ураження клапанів.

Стан імунного гомеостазу оцінювали за концентрацією антитіл до ДНК, наявністю ревматоїдного фактора (латекс-тест), циркулюючих імунних комплексів (ЦІК). Активність запального процесу оцінювали за концентрацією прозапальних цитокінів (ІЛ-1, ФНП-б, ГМ-КСФ визначали імуноферментним методом та С-реактивного протеїну (СРП) методом кальципреципітації в капілярах). Для визначення стану білкового обміну визначали концентрацію загального білка методом біуретової реакції та його фракції за допомогою уніфікованого методу електрофоретичного розподілу на плівках. Для оцінки ступеня активності та розвитку анемічного синдрому аналізували показники гемограми і лейкоцитарної формули за стандартними методиками.

Статистичний аналіз у вигляді сформованої бази даних проводили за допомогою ІВМ РС із використанням електронних таблиць „Microsoft Exel 2000 for Windows (2000)” та пакета програм Statistica 6.0. Для оцінки динаміки показників використовували парний t-критерій Ст’юдента, для вивчення взаємозв’язку між показниками - коефіцієнт кореляції Спірмена. Результати вважали вірогідними при імовірності помилки р<0,05.

Основні результати дослідження та їх обговорення. Для обстежених пацієнтів на РА із ураженням серця було характерним підвищення показників DAS3, часу ранкової скутості та візуально-аналогової шкали, що свідчило про ураження суглобів та зниження якості життя хворих, причому з підвищенням ступеня активності РА виявляється значне зростання показників ураження проксимальних міжфаланогових та плеснофалангових суглобів.

На біль у ділянці серця скаржилися 87 (67,4%) пацієнтів; слід зазначити, що для хворих на РА з ураженням серця характерна різноманітність скарг на ураження серця: колючий, ниючий біль у ділянці серця, стисний біль з іррадіацією в ліву лопатку, руку тривалістю від 15 хвилин до 1-2 годин. Відчуття задишки турбувало 91 (70,5%) хворих, при фізикальному дослідженні в 79 (61,2%) хворих вислуховувалися приглушені серцеві тони, наявність систолічного шуму встановлено в 32 (24,8%) пацієнтів від загальної кількості обстежених.

Отримані результати електрокардіографічного обстеження (ЕКГ) у хворих І-ІІІ груп представлені в табл. 2. Як свідчать дані, наведені в табл. 2, в обстежених пацієнтів на РА спостерігалися зміни в міокарді, які характерні для розвитку запального процесу в тканинах міокарда (Коваленко В.М., Ілляш М.Г., Базика О.Є., 2001; Бенца Т.М., Бабиніна Л.Я., 2001 ). Нами встановлено, що з підвищенням ступеня активності ревматоїдного процесу спостерігаються більш глибокі патологічні зміни в серці у вигляді аритмій різного походження, збільшення дифузно-дистрофічних змін міокарда, що підтверджується даними електрокардіографії. Як свідчать дані, наведені в табл. 2, в обстежених пацієнтів на РА спостерігалися зміни в міокарді, які характерні для розвитку запального процесу в тканинах міокарда (Коваленко В.М., Ілляш М.Г., Базика О.Є., 2001; Бенца Т.М., Бабиніна Л.Я., 2001).

Таблиця 2

Електрокардіографічні показники у хворих на РА І-ІІІ ступенів активності з ураженням серця

ЕКГ-ознаки | Ступінь активності

І (n=44) | ІI (n=44) | ІІІ (n=41)

абс. | % | абс. | % | абс. | %

Гіпертрофія лівого шлуночка | 7 | 15,9 | 17 | 38,6 | 28 | 68,3

Миготлива аритмія | 1 | 2,27 | 5 | 11,3 | 8 | 19,5

Екстрасистолії різного походження | 3 | 5,5 | 5 | 11,3 | 4 | 9,8

Синусова тахікардія | 3 | 6,8 | 2 | 4,54 | 5 | 12,2

Синусова брадикардія | 1 | 2,3 | 2 | 4,54 | 1 | 2,4

Блокада правої н. п. Гісса | 5 | 11,4 | 9 | 20,4 | 11 | 26,8

Блокада лівої н.п. Гісса | 4 | 9,1 | 13 | 29,5 | 16 | 39,0

Дифузно-дистрофічні зміни в міокарді | 12 | 27,3 | 26 | 59,1 | 33 | 80,5

Як свідчать дані, наведені в табл. 2, в обстежених пацієнтів на РА спостерігалися зміни в міокарді, які характерні для розвитку запального процесу в тканинах міокарда (Коваленко В.М., Ілляш М.Г., Базика О.Є., 2001; Бенца Т.М., Бабиніна Л.Я., 2001 ). Нами встановлено, що з підвищенням ступеня активності ревматоїдного процесу спостерігаються більш глибокі патологічні зміни в серці у вигляді аритмій різного походження, збільшення дифузно-дистрофічних змін міокарда, що підтверджується даними електрокардіографії.

У хворих на РА з ураженням серця встановлено негативне ремоделювання лівого шлуночка з одночасним зниженням його функціональних можливостей, що підтверджувалося даними ЕХО-КС, результати яких представлені в табл. 3.

Таблиця 3

ЕХО-КГ показники внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих на РА І-ІІІ ступеню (M±m)

Показник | Практично здорові особи | І ступінь активності | ІІ ступінь активності | ІІІ ступінь активності

КСР, см | 3,4±0,15 | 3,8±0,14 | 3,9±0,17** | 4,1±0,12***

КДР, см | 5,1±0,17 | 5,3±0,1 | 5,2±0,11 | 5,0±0,14

КСО, мл | 47,4±2,7 | 61,9±2,41* | 65,9±2,51** | 74,2±2,3***

КДО, мл | 123,8±3,7 | 135,3±2,7* | 129,5±4,8 | 118,2±3,7

УО, мл | 76,4±1,2 | 73,4±1,6 | 63,6±1,3** | 44,0±1,9***

ФВ, % | 61,7±1,8 | 54,2±1,8* | 49,1±1,5** | 37,2±2,1***

ДS, % | 33,3±1,13 | 28,3±1,2* | 25,0±1,19** | 18,0±1,1***

ТЗС ЛШ, см | 1,1±0,04 | 1,22±0,05 | 1,28±0,04** | 1,33±0,06***

Примітки:

1. *-Р<0,05 між показниками у практично здорових осіб та хворих на РА І ст. акт.;

2. ** - Р<0,05 між показниками у практично здорових осіб та хворих на РА ІІ ст. акт.;

3. *** - Р<0,05 між показниками у практично здорових осіб та хворих на РА ІІІ ст. акт.

Дані табл. 3 свідчать про прямий кореляційний взаємозв’язок між ступенем активності РА та ураженнями серця (r=+0,86, Р>0,001).

У хворих на РА з ураженням серця виявлений прямо пропорційний приріст концентрації СРП, ІЛ-1, ФНП-б, ГК-КСФ залежно від ступеня активності процесу (табл.4). У хворих на РА І ступеня активності концентрація СРП перевищувала в 9,5 раза контрольні величини (р<0,001), ІІ ступеня - в 18,59 раза (р<0,001), ІІІ - у 25,8 раза (р<0,001). Нами встановлено значне підвищення концентрації ІЛ-1 у хворих на РА І ступеня активності - в 2,28 раза (р<0,001), ІІ - в 3,36 раза (р<0,001), ІІІ ступеня - в 3,82 раза (р<0,001). При дослідженні концентрації ФНП-б встановлено зростання цього показника на 97,4% (р<0,001) у пацієнтів І групи, в 2,85 раза (р<0,001) - ІІ групи, в 3,97 раза (р<0,001) - у хворих ІІІ групи.

У хворих на РА встановлено підвищення концентрації ЦІК (табл.4), що підтверджувалося достовірним підвищенням їхнього рівня на 49% (р<0,05) у пацієнтів І групи, в 2,88 раза (р<0,001) - у хворих ІІ групи, в 4,24 раза - ІІІ групи. У 14 (34,2%) хворих спостерігався підвищений уміст титру антитіл до ревматоїдного фактора (РФ), який перевищував допустимі норми на 85,3% (р<0,001). У ІІ групі позитивний титр антитіл до РФ був виявлений у 22 (45,7%) обстежених та перевищував контрольні величини у 2,22 раза (р<0,001), у ІІІ групі РФ був виявлений у 32 (75,5%) пацієнтів та перевищував контрольні величини у 2,9 раза (р<0,001). При дослідженні рівня антитіл до ДНК різних типів нами встановлено, що в пацієнтів І групи спостерігалося зростання титру антитіл до ДНК 2 типу на 25% (р<0,02), у пацієнтів ІІ групи встановлено підвищення рівня антитіл до ДНК 1 типу на 19% (р<0,02), ДНК 2 типу - на 56,1% (р<0,001), ДНК 3 типу - на 19,1% (р<0,02). У хворих ІІІ групи встановлено зростання антитіл до ДНК 1 типу на 25,4% (р<0,01), ДНК 2 типу - на 61,5% (р<0,001), ДНК 3 типу - на 29,6% (р<0,001).

Аналіз показників білкового обміну виявив недостовірне зниження концентрації загального білка у хворих І групи, достовірне зниження на 17,1% (р<0,05) у пацієнтів ІІ групи, на 24% (р<0,001) - у пацієнтів ІІІ групи. У хворих І-ІІІ груп нами виявлений достовірний приріст концентрації б1-глобулінів на 22,7% (р<0,02), 66,9% (р<0,001) та 90,6% (р<0,001) відповідно. При дослідженні концентрації б2-глобулінів достовірний приріст на 46,7% (р<0,05) установлений у пацієнтів ІІ групи та на 60,2% (р<0,05) - у пацієнтів ІІІ групи. У всіх хворих установлено достовірне підвищення концентрації г-глобулінів у 2,45 раза (р<0,001) у пацієнтів на РА І ступеня активності, в 2,11 раза (р<0,001) - ІІ ступеня активності та на 69,9% (р<0,001) порівняно з контрольними величинами. Отже, підвищення ступеня активності запального процесу характеризується зниженням концентрації

Таблиця 4

Показники гомеостазу у хворих на РА з ураженням серця

І-ІІІ ступенів активності (M±m)

Показник | Практично здорові особи | І група

(n=44) | ІI група

(n=44) | ІІІ група

(n=41) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | СРП, г/л | 0,12±0,01 | 1,14±0,04*2,23±0,06**3,1±0,07***ІЛ-1, пкг/мл | 47,4±5,8 | 108,3±9,4*159,5±14,8**181,6±19,7***ФНП-б, пкг/мл | 34,5±3,9 | 68,1±7,3*98,5±15,8**137,2±24,9***ГМ-КСФ, пкг/мл | 83,4±5,2 | 118,3±17,2 | 177,3±15,8**231,6±18,3*** |

ЦІК, од.опт. щільн. | 76,4±10,4 | 113,8±14,2* | 220,6±9,6** | 324,5±16,1*** | РФ, латекс-тест | 1,02±0,12 | 1,89±0,15* | 2,27±0,24** | 2,69±0,48*** | анти-ДНК 1, пкг/мл | 1,42±0,09 | 1,50±0,07 | 1,69±0,05** | 1,78±0,09*** | анти-ДНК 2, пкг/мл | 1,48±0,05 | 1,85±0,08* | 2,31±0,09** | 2,39±0,07*** | анти-ДНК 3, пкг/мл | 1,52±0,06 | 1,57±0,07 | 1,81±0,09** | 1,97±0,10*** | Загальний білок, г/л | 75,4±4,1 | 70,2±3,8 | 62,5±4,2** | 57,3±5,1*** | Альбуміни, % | 56,2±3,8 | 53,7±3,6 | 43,8±4,2** | 36,5±3,9*** | б1-глобуліни, % | 3,84±0,25 | 4,71±0,26* | 6,41±0,37** | 7,32±0,58*** | б2-глобуліни, % | 7,43±1,02 | 9,11±1,45* | 10,9±1,4** | 11,9±1,8*** | в-глобуліни, % | 10,6±1,6 | 9,83±1,42 | 10,8±1,7** | 11,6±2,1*** | г-глобуліни, % | 13,3±1,2 | 22,6±1,4* | 28,1±1,9** | 32,7±2,4*** | А/Г- коефіцієнт | 1,51±0,07 | 1,16±0,04* | 0,77±0,05** | 0,57±0,03*** | Еритроцити х1012/л | 4,78±0,18 | 4,28±0,14* | 3,94±0,21** | 3,72±0,34*** | Гемоглобін, г/л | 134,6±4,9 | 118,4±4,2* | 114,7±5,2** | 107,1±6,3*** | Лейкоцити х109/л | 5,84±0,71 | 7,49±0,41* | 8,11±0,57** | 9,51±0,92*** | еозинофіли, % | 3,12±0,61 | 4,62±0,41* | 5,83±0,71** | 7,52±0,95*** | пал. ядерні, % | 3,07±0,12 | 7,96±0,34* | 9,35±0,96** | 10,1±1,2*** | сег. ядерні,% | 59,6±3,8 | 52,1±5,1 | 44,8±6,2** | 43,9±5,6*** | моноцити, % | 7,16±1,19 | 8,83±1,42 | 12,54±1,67** | 14,0±2,17*** | лімфоцити, % | 26,1±1,4 | 23,7±1,8 | 22,4±1,2** | 21,6±1,4*** | ШОЕ, мм/год. | 8,14±1,25 | 12,5±1,6* | 19,7±3,5** | 27,1±4,3*** | Примітки:

1. * - Р<0,05 між показниками у практично здорових осіб та хворих на РА І ст. акт.;

2. **- Р<0,05 між показниками у практично здорових осіб та хворих на РА ІІ ст. акт.;

3. *** - Р<0,05 між показниками у практично здорових осіб та хворих на РА ІІІ ст. акт.

загального білка, наростають явища диспротеїнемії, що характеризується зниженням рівня альбумінів і зростанням б1-, б2- та г-глобулінів.

Ураховуючи те, що одними з важливих показників активності РА є результати загального аналізу крові (гемограма, лейкоцитарна формула та ШОЕ), ми визначали ці показники у хворих усіх груп. За результатами дослідження крові (табл. 4) ми встановили розвиток анемічного синдрому, який характерний для хронічного запального процесу на тлі відносного лейкоцитозу; зрушення лейкоцитарної формули вліво, зменшення кількості лімфоцитів та зростання ШОЕ, які характеризували ступінь активності запального процесу.

Аналіз кореляційних взаємовідносин виявив тісний прямий зв’язок між клініко-лабораторним показником DAS3 та показниками внутрішньосерцевої гемодинаміки КСР, КДР (р<0,02; р<0,01 відповідно). Установлений прямий зв’язок між показниками цитокінового профілю (СРП, ФНП-б, ІЛ-1, ГМ-КСФ) та ступенем активності РА (р<0,05; р<0,01; р<0,001; р<0,02 відповідно), геометричними показниками серця КСР лівого шлуночка (р<0,01; р<0,001; р<0,05; р<0,01 відповідно) та обернений зв’язок із функціональними показниками внутрішньосерцевої гемодинаміки ФВ (р<0,02; р<0,05). При вивченні показників цитокінового профілю та імунного гомеостазу ми виявили прямий зв’язок між концентрацією ФНП-б, ІЛ-1 та титру ревматоїдного фактора (р<0,01; р<0,001); концентрації ЦІК (р<0,01), антитіл до ДНК (р<0,05; р<0,001; р<0,02 відповідно).

Отже, отримані результати свідчать про значне прогресування ураження суглобів, органів серцево-судинної системи у хворих на РА, що пов’язано з токсичною дією прозапальних цитокінів, синтез яких стимулюється автоімунним процесом.

Оцінку ефективності застосування нейропептиду даларгіну в комплексному лікуванні хворих на РА з ураженням серця проводили за результатами обстеження до лікування, через 10 днів та через 6 місяців від початку лікування.

Доказом позитивного впливу даларгіну у хворих на РА І ступеня активності основної підгрупи було достовірне зниження показників суглобового індексу на 45,1% (р<0,05) через 10 днів та на 32,6% (р<0,05) через 6 місяців порівняно з відповідними показником у хворих підгрупи порівняння. Показники ШОЕ у хворих основної підгрупи були нижчими на 30,9% (р<0,05) та на 33,1% (р<0,02) відповідно до строків спостереження. Пацієнти, яким додатково призначався даларгін, відчували значне покращення якості життя, підвищення фізичної активності, про що свідчило достовірне зниження показника ВАШ: на 48,1% (р<0,001) через 10 днів та на 28,9% через 6 місяців після лікування порівняно з показниками в пацієнтів, які отримували традиційну терапію.

У хворих основної підгрупи (РА ІІ ступеня активності) під дією даларгіну достовірно знижувався показник DAS3: на 22,4% (р<0,001) та на 21,2% (р<0,001) у відповідні строки спостереження в порівнянні з показником у хворих підгрупи порівняння. Під дією даларгіну на тлі традиційної базисної терапії скоротився час ранкової скутості суглобів на тлі покращання якості життя пацієнтів за даними ВАШ, показники яких були нижчими на 31,4% (р<0,05) та 36,5% (р<0,05) через 10 днів і через 6 місяців на 33,7% (р<0,05) та 23,3% (р<0,05) відповідно.

У хворих на РА з ураженням серця ІІІ ступеня активності, яким додатково призначався даларгін, виявлено достовірне зниження показника DAS3 на 38,5% (р<0,001), часу ранкової скутості - на 59,5% (р<0,001) на тлі зниження показника ВАШ на 53% (р<0,01). Через 6 місяців виявлений пролонгований позитивний ефект комплексного лікування, про що свідчило зниження показників DAS3 на 24,4% (р<0,001), часу ранкової скутості суглобів на 47,9% (р<0,001) та показника ВАШ на 40,6% (р<0,05) у порівнянні з відповідними показниками у хворих, які отримували традиційну базисну терапію.

Серед пацієнтів основної групи з І ступенем активності РА в 16 (76,2%) спостерігалася позитивна динаміка показників ураження серця, що підтверджувалося зменшенням задишки, зменшенням чи зникненням кардіалгій, підвищенням фізичної активності, нормалізацією ЕКГ-показників (табл.6.). Також установлена позитивна динаміка показників внутрішньосерцевої гемодинаміки (табл. 5), про що свідчило достовірне зменшення КСО на 13,7% (р<0,05), збільшення ФВ на 8,8% (р<0,05), зменшення товщини задньої стінки ЛШ на 10,6% (р<0,05).

Аналіз результатів лікування хворих на РА ІІ ступеня активності основної підгрупи (табл.5) виявив позитивний вплив комплексної терапії у 15 (62,5%) хворих, що підтверджувалося даними клінічного обстеження та ЕКГ-дослідження (табл.6). У цій групі хворих спостерігалося достовірне зниження КСО на 24,2% (р<0,01), зростання ФВ на 20,7% (р<0,001) та зменшення товщини задньої стінки ЛШ на 10,2% (р<0,05) у порівнянні з відповідними показниками у хворих, які отримували традиційну терапію.

У 12 (63,1%) хворих на РА ІІІ ступеня активності основної підгрупи виявлено значне зменшення випадків кардіалгій, задишки, значно покращилися показники ЕКГ (табл.6). У пацієнтів, яким додатково призначався даларгін, показники КСР були нижчими на 9,1% (р<0,05), КСО - на 20,4% (р<0,001) на тлі зростання показників ФВА на 18,2% (р<0,01) у порівнянні з відповідними показниками у хворих, які отримували традиційне лікування.

Отже, комплексний порівняльний аналіз ефективності лікування хворих на РА виявив позитивний вплив даларгіну на показники ураження серця.

У хворих на РА І групи протизапальний ефект даларгіну підтверджувався достовірним зниженням концентрації ФНП-б на 22,9% (р<0,01), ІЛ-1 - на 14,8% (р<0,02), СРП - на 63,0% (р<0,001) та ГМ-КСФ - на 18,1 (р<0,001) через 10 днів лікування в порівнянні з відповідними показниками у хворих, які отримували традиційну терапію, причому ефект зберігався протягом 6 місяців (концентрація ФНП-б була нижчою на 16,6% (р<0,05), ІЛ-1 - на 22,4% (р<0,001), СРП - на 18,6% (р<0,01). У хворих основної підгрупи ІІ групи через 10 днів лікування концентрація ФНП-б була нижчою на 33,4% (р<0,01), ІЛ-1 - на 30,9% (р<0,05), СРП - на 18,2% (р<0,05) та ГМ-КСФ - на 13% (р<0,001). Через 6 місяців виявлений пролонгований протизапальний ефект даларгіну, що підтверджувалося достовірно нижчими показниками цитокінового профілю. У хворих ІІІ групи, яким додатково призначався даларгін, виявлено зниження концентрації ФНП-б на 33,4% (р<0,001), СРП - на 36,9% (р<0,001). Через 6 місяців концентрація ФНП-б була нижчою на 30,3% (р<0,001), СРП - на 33,1% (р<0,001), ГМ-КСФ - на 11,3% (р<0,01) в порівнянні з відповідними показниками у хворих підгрупи порівняння.

Нами встановлений імуномодулюючий ефект даларгіну, що підтверджувалося нижчими показниками титру антитіл до ДНК 2 типу на 17,6% (р<0,01) та вмісту ЦІК на 9,3% (р<0,05) та на 15,6% (р<0,01) і на 9,89% (р<0,05) відповідно через 10 днів лікування хворих основної підгрупи І групи. Подібна динаміка виявлена у хворих основної підгрупи ІІ групи через 10 днів комплексного лікування - вміст ЦІК був нижчим на 29,8% (р<0,001), титру антитіл до ДНК 2 типу - на 19,5% (р<0,001), до ДНК 3 типу - на 10,9% (р<0,05) відповідно. Через 6 місяців уміст ЦІК був нижчим на 24,6% (р<0,001), РФ - на 30,3% (р<0,01), титру антитіл до ДНК 2 типу - на 19,4% (р<0,001). У хворих ІІІ групи, які отримували даларгін, виявлене достовірне зниження вмісту ЦІК на 39,6% (р<0,001), РФ - на 27,3% (р<0,05), антитіл до ДНК 2 типу - на 21,6% (р<0,001), до ДНК 3 типу - на 11,5% (р<0,02).

Вивчаючи безпосередній вплив даларгіну на показники білкового обміну, ми встановили, що у хворих основної підгрупи І групи через 10 днів лікування концентрація б1-глобулінів була нижчою на 17,5% (р<0,001) та альбумін-глобуліновий коефіцієнт був вищим на 21,6% (р<0,001). Через 6 місяців спостереження концентрація б1-глобулінів була нижчою на 17,9% (р<0,001), г-глобулінів - на 16,5% (р<0,05), відповідно зріс АГК на 29,5% (р<0,001). У ІІ групі хворих на РА з ураженням серця в основній підгрупі виявлені достовірно нижчі показники б1-глобулінів на 26,9% (р<0,001), г-глобулінів - на 13,2% (р<0,05) через 10 днів лікування. Через 6 місяців установлений пролонгований ефект даларгіну, про що свідчити достовірно нижчі показники концентрації б1-глобулінів на 23,5% (р<0,01), г-глобулінів - на 14,5% (р<0,05) на тлі підвищення АГК на 27,6% (р<0,05). Порівняльний аналіз результатів лікування хворих ІІІ групи через 10 днів виявив, що в пацієнтів основної підгрупи концентрація б1-глобулінів була нижчою на 24,8% (р<0,001), г-глобулінів - на 12,9% (р<0,05) на тлі підвищеного показника АГК на 36,3% (р<0,02) в порівнянні з відповідними показниками у хворих, які отримували традиційну терапію.

У хворих І групи нами встановлена тенденція до покращення показників гемограми та лейкоцитарної формули під дією традиційної базисної терапії, про що свідчили достовірно нижчі показники вмісту лейкоцитів на 22,4% (р<0,001) через 10 днів. У хворих основної підгрупи спостерігалося достовірне збільшення кількості еритроцитів на 12,9% (р<0,02), концентрації гемоглобіну - на 9,8% (р<0,05), достовірно зменшилася кількість лейкоцитів на 17,7% (р<0,05), паличкоядерних лейкоцитів - на 35,1% (р<0,001), що свідчило при зниження активності запального процесу. Через 6 місяців установлено незначне погіршення динаміки показників гемограми та лейкоцитарної формули, але вони були достовірно кращими порівняно з відповідними результатами у хворих підгрупи порівняння. Результати комплексної терапії із включенням даларгіну у хворих ІІ групи свідчили про позитивний ефект останнього, що підтверджувалося достовірним збільшенням кількості еритроцитів на 9,4% (р<0,01), концентрації гемоглобіну - на 11% (р<0,02), зменшенням кількості лейкоцитів на 22,4% (р<0,01), еозинофілів - на 27,3% (р<0,05), паличкоядерних гранулоцитів - на 35% (р<0,01) порівняно з відповідними показниками у хворих ІІ групи, які отримували тільки традиційну базисну терапію. У хворих основної підгрупи ІІІ групи порівняно з показниками в пацієнтів підгрупи порівняння встановлено достовірне збільшення кількості еритроцитів на 9% (р<0,01), концентрації гемоглобіну - на 11,9% (р<0,02), зменшення кількості лейкоцитів на 32% (р<0,01), еозинофілів - на 26,9% (р<0,001), паличкоядерних лейкоцитів - на 32% (р<0,01) на тлі збільшення кількості лімфоцитів на 19,4% (р<0,05). Через 6 місяців спостереження встановлена достовірно краща динаміка показників гемограми у хворих основної підгрупи, що свідчило про пролонгований позитивний терапевтичний ефект даларгіну.

Таблиця 5

Результати ЕХО-КС у хворих на РА під дією комплексного лікування (M±m)

Показник | Практично здорові особи | Підгрупа | І група (n=44) | ІI група (n=44) | ІІІ група (n=41) | До лікування | Через 6 місяців терапії | До лікування | Через 6 місяців терапії | До лікування | Через 6 місяців терапії | КСР, см | 3,32±0,15 | порівн. | 3,61±0,18 | 3,57±0,15 | 3,81±0,12 | 3,84±0,11 | 3,87±0,14 | 3,86±0,13 | основн. | 3,59±0,21 | 3,38±0,13 | 3,79±0,15 | 3,42±0,13 | 3,91±0,12 | 3,51±0,11*# | КДР, см | 5,19±0,11 | порівн. | 5,19±0,41 | 5,21±0,23 | 5,27±0,14 | 5,23±0,17 | 5,21±0,17 | 5,22±0,16 | основн. | 5,20±0,38 | 5,19±0,19 | 5,32±0,17 | 5,17±0,11 | 5,23±0,15 | 5,19±0,14 | КСО, мл | 44,78±2,74 | порівн. | 54,8±2,1 | 53,3±2,8 | 62,3±2,5 | 63,5±2,7 | 64,7±2,4 | 64,3±2,7 | основн. | 54,1±2,7 | 46,7±2,1* | 61,6±3,1 | 48,1±3,4*# | 66,3±1,9 | 51,2±2,1*# | КДО, мл | 128,9±5,17 | порівн. | 128,9±3,7 | 130,1±3,5 | 133,6±4,2 | 131,2±3,9 | 130,1±3,1 | 130,6±2,8 | основн. | 129,5±2,9 | 127,3±3,3 | 136,5±3,7 | 127,7±3,5 | 131,2±2,9 | 128,9±3,2 | УО, мл | 84,12±2,34 | порівн. | 74,2±2,1 | 76,8±2,7 | 71,2±2,3 | 67,7±2,7 | 65,4±2,3 | 66,3±1,9 | основн. | 75,4±1,6 | 80,6±1,9* | 74,9±2,5 | 79,6±3,2# | 64,9±2,7 | 77,7±2,5*# | ФВ, % | 65,25±2,14 | порівн. | 57,1±2,4 | 59,0±2,0 | 53,3±3,1 | 51,6±2,6 | 50,3±3,1 | 50,8±2,4 | основн. | 58,2±1,9 | 63,3±1,7* | 54,9±2,8 | 62,3±2,1*# | 49,5±2,8 | 60,3±1,7*# | ДS, % | 36,0±1,17 | порівн. | 30,4±1,3 | 31,4±1,4 | 27,7±1,9 | 26,5±1,7 | 25,7±1,7 | 26,0±1,4 | основн. | 30,1±1,5 | 34,8±1,7* | 26,3±2,1 | 33,8±1,4*# | 25,2±2,2 | 32,4±1,5*# | ТЗС ЛЖ, см | 1,1±0,04 | порівн. | 1,21±0,06 | 1,19±0,04 | 1,29±0,03 | 1,27±0,02 | 1,34±0,01 | 1,3±0,04 | основн. | 1,23±0,03 | 1,10±0,05* | 1,27±0,05 | 1,14±0,04 | 1,33±0,02 | 1,19±0,03*# | Примітки: *р<0,05 між показниками до лікування та через 6 місяців терапії; #р<0,05 між показниками основної підгрупи та підгрупи порівняння

Таблиця 6

Результати ЕКГ-дослідження у хворих на РА під дією комплексного лікування (абс.)

Показник | Підгрупа | І група (n=44) | ІI група (n=44) | ІІІ група (n=41) | До лікування | Через 6 місяців терапії | До лікування | Через 6 місяців терапії | До лікування | Через 6 місяців терапії | Гіпертрофія лівого шлуночкапорівн. | 4 | 3 | 9 | 5 | 17 | 11 | основн. | 3 | 0 | 8 | 2 | 15 | 5 | Миготлива аритміяпорівн. | 0 | 0 | 2 | 1 | 3 | 2 | основн. | 1 | 0 | 3 | 0 | 4 | 1 | Екстрасистолії різного походженняпорівн. | 0 | 0 | 4 | 5 | 7 | 5 | основн. | 0 | 0 | 5 | 1 | 6 | 2 | Синусова тахікардіяпорівн. | 2 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | основн. | 1 | 0 | 0 | 0 | 3 | 0 | Синусова брадикардіяпорівн. | 0 | 1