МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Гавриш Ігор Тарасович

УДК 616.366-002+612.323+616.36-008.8

клініко-патогенетичні особливості перебігу хронічного панкреатиту: обгрунтування для використання парацетамолу

14.01.36 - гастроентерологія

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ - 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Івано-Франківському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор, Глушко Любомир Володимирович,

Івано-Франківський державний медичний університет МОЗ України, кафедра терапії і сімейної медицини факультету післядипломної освіти, завідувач кафедри

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Нейко Василь Євгенович,

Івано-Франківський державний медичний університет МОЗ України,

кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб, завідувач кафедри

доктор медичних наук, професор СтАродуб Євген Михайлович,

Тернопільський державний медичний університет ім. І. Я.

Горбачевського МОЗ України, кафедра терапії і сімейної медицини

факультету післядипломної освіти, завідувач кафедри

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра терапії і гастроентерології факультету післядипломної освіти

Захист відбудеться “21” червня 2006 року об 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 при Івано-Франківській державного медичного університету за адресою: 76018, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Івано-Франківської державного медичного університету за адресою: 76018, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7.

Автореферат розісланий “19” травня 2006 року

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д 20.601.01,

доктор медичних наук, професор О.І. Дєльцова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

За даними МОЗ України, кількість зареєстрованих хворих з ураженням підшлункової залози (ПЗ) в Україні за останні десять років збільшилась в 2,6 раза [Афанасьєв С.В., 2003]. Серед захворювань ПЗ особливе місце займає хронічний панкреатит (ХП). Поширеність захворювання в Європі складає 25 випадків на 100 тис. населення. Хворі на ХП складають 25% від числа всіх осіб, що звертаються в гастроентерологічні кабінети поліклінік України, а в спеціалізованих гастроентерологічних стаціонарах нашої країни ці хворі займають 9-12% ліжок [Губергриц Н.Б., Христич Т.Н., 2000]. У 30% хворих на ХП розвиваються ранні ускладнення, летальність складає 5,1% У міру подальшого розвитку захворювання, особливо при неефективному лікуванні, прогресує функціональна недостатність ПЗ, розвивається абдомінальний ішемічний синдром [Голубчиков М.В., 2000].

В останні роки з'явились численні дослідження етіопатогенетичних механізмів різних форм ХП, що характеризують окремі ланки розвитку фіброзу, запалення, функціонування імунної системи та системи захисту організму від пошкоджуючих агентів. На думку H. Tilg., E. Trehu [2002] фактори росту фібробластів (fibroblastgrouth factors (FGF)) і цитокіни є трігерами фіброгенезу. Епідермальні фактори росту стимулюють фібробласти і фіброз. FGF збільшує об'єм внутрішньоклітинного матриксу, багатого на колаген І і ІІІ, сприяє запаленню і фіброзу. Інтерлейкіни є активаторами запалення, зокрема прозапальний цитокін інтерлейкін-6 (ІЛ-6), має здатність до стимулювання білків гострої фази запалення, підвищення проникності судинної стінки, стимулювання синтезу фібробластами колагену та глікозаміногліканів [Буеверов А.О.,1999; Яцишин Р.І., 2004]. Все вищесказане робить актуальним вивчення FGF та ІЛ-6 як маркерів фіброзно-запального ураження ПЗ.

Важливе місце в погодженій діяльності органів шлунково-кишкового тракту займає кислотоутворююча функція шлунка [Чернобровий В.Н. і спіавт., 2002]. Є дані про те, що при ХП мають місце зміни електролітного та кислотно-лужного балансу [Стародуб Є.М. і спіавт., 1999]. Існує теорія про порушення зовнішньосекреторної функції ПЗ у зв’язку з надлишковою секрецією соляної кислоти, яка стимулює ферментативну активність ПЗ. На думку А.М. Яковенка [2001], у патогенезі ХП одним із провідних механізмів є активація панкреатичних ферментів, у першу чергу трипсину, і „самоперетравлення” тканини ПЗ. Однак такий взаємозв’язок порушень кислотоутворюючої функції шлунка та розвитку порушень у діяльності ПЗ розглядалався без урахування особливостей різних форм ХП, що потребує подальшого вивчення.

У фізіологічних умовах симпатична і парасимпатична іннервація мають синергічний вплив на погоджену функцію ПЗ [Соболев Г.В., 1999]. Однак у результаті аналізу даних літератури ми не знайшли інформації про стан вегетативного забезпечення у хворих на ХП, уявлення про який дасть змогу повніше зрозуміти причини розладів діяльності ПЗ і використати їх із метою диференційованого лікування даної недуги.

Літературні дані вказуютьна те, що вивчення процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та функціонування системи антиоксидантного захисту (АОЗ) організму є однією з незмінних характеристик при вивченні захворювань шлунково-кишкового тракту [Мельничук З.А., 2000; Нейко Є.М., Бабенко О.І., 2002]. Однак, не дивлячись на численні дослідження рівня металопротеїдів при захворюваннях різних органів та систем, дані про їх зміни при ХП далеко неоднозначні, викладені без урахування форми ХП і потребують уточнення.

Одночасно з вивченням патогенетичних ланок захворювання актуальним залишається і пошук нових лікарських засобів, які би могли позитивно вплинути на вищезгадані механізми розвитку та перебігу різних форм ХП. В літературі з’явилися повідомлення щодо використання комбінованих препаратів на основі парацетамолу при захворюваннях органів шлунково-кишкового тракту [Ивашкин В.Т. и др., 2001]. Поряд з аналгетичними, антипіретичними та протизапальними властивостями препарату останнім часом з’явилися дані про антиоксидантні властивості парацетамолу. Він може також захищати судинну стінку від склерозування [Макарянц М.Л., 2003]. Зазначені властивості роблять перспективним вивчення парацетамолу як компоненту комплексної терапії хворих на різні форми ХП.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота Гавриша І.Т. виконана у відповідності з планом науково-дослідних робіт Івано-Франківського державного медичного університету за темою: "Вплив мінеральних вод Прикарпаття та використання вітчизняних лікарських препаратів при захворюваннях сполучної тканини і шлунково-кишкового тракту" (№ держ. реєстрації 0103U0004147).

Метою дослідження є покращити ефективність лікування хворих на ХП на основі вивчення етіопатогенетичних механізмів розвитку і прогресування різних форм даної недуги та застосування парацетамолу в комплексному лікуванні.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об'єкт дослідження: 147 хворих на різні форми ХП.

Предмет дослідження: клініко-патогенетичні особливості різних форм хронічного панкреатиту.

Методи дослідження. Виконано наступний комплекс обстежень: загальноприйняті клініко-лабораторні дослідження (загальний та біохімічний аналіз крові, загальний аналіз сечі, копрограма, функціональні проби печінки), визначення ступеню та розлитості болю, сонографічне дослідження ПЗ, визначення вмісту жиру в калі та вмісту альфа-амілази в сироватці крові, базальна топографічна рН-метрія за протягом шлунка, моніторування варіабельності серцевого ритму, рівень малонового диальдегіду (МДА) і дієнових кон'югатів (ДК) у сироватці крові, визначення активності церулоплазміну (ЦП) та насиченості трансферину (ТФ) залізом, визначення рівня ІЛ-6 та FGF-b у сироватці крові.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше з урахуванням результатів сучасних методів обстеження, таких як встановлення рівня FGF basic та ІЛ-6 у сироватці крові, визначення стану вегетативного забезпечення, вивчення стану ПОЛ та АОЗ, встановлено клініко-патогенетичні особливості перебігу різних форм ХП.

Доповнено концепцію розвитку фіброзу при різних формах хронічного панкреатиту встановленням ролі FGF-b у процесі ураження ПЗ.

Встановлено роль таких патогенетичних чинників, як прозапальний цитокін ІЛ-6, активація ПОЛ з одночасним виснаженням АОЗ організму у формуванні дисфункції ПЗ.

На новому методичному рівні доведено, що однією з патогенетичних ланок прогресування різних форм ХП є виражений дисбаланс вегетативної регуляції.

На підставі встановлених нових закономірностей формування та перебігу різних форм ХП обгрунтовано, розроблено та апробовано диференційований підхід до комплексної терапії цього захворювання з включенням парацетамолу.

Практичне значення отриманих результатів. Запропоновано комплекс клінічних, біохімічних та інструментальних методів дослідження, що дозволяє оцінити ступінь порушення основних ланок патогенетичного ланцюга при ХП і може використовуватися як в науковій роботі, так і в клінічній практиці.

Визначення вмісту FGF-b, стану системи ПОЛ - АОЗ, продукції прозапальних цитокінів, вегетативного забезпечення, кислотоутворюючої функції шлунка дозволяють прогнозувати важкість перебігу ХП, формування супутніх ускладнень, диференційовано підходити до вибору адекватної терапії, контролювати її ефективність.

Розроблено і запропоновано клініко-патогенетичні, лабораторні і функціональні критерії ефективності застосування парацетамолу та їх поєднання у хворих на ХП, відповідно до форми захворювання. Апробований та впроваджений у практику новий медикаментозний комплекс, який включає парацетамол, що дозволяє ефективніше досягати клінічної ремісії захворювання.

Впровадження результатів дослідження. Результати досліджень впроваджені в клінічну практику роботи гастроентерологічних та терапевтичних відділень районних лікарень Івано-Франківської, Львівської областей. Теоретичні та практичні результати використовуються в педагогічному процесі на кафедрах терапевтичного профілю Івано-Франківської державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійною науковою працею здобувача, виконаною під керівництвом доктора медичних наук, професора Глушка Л.В. Представлені в роботі матеріали є особистим внеском автора в проблему. Огляд літературних джерел, відбір тематичних хворих, їх розподіл на групи, здійснення клінічного, імунологічного, біохімічного, інструментального обстеження хворих та лікування, аналіз отриманих результатів, статистична обробка даних, формулювання висновків і практичних рекомендацій, апробація матеріалів дисертації та підготовка до друку наукових праць виконані автором самостійно.

Апробацію результатів дисертації було проведено на науково-практичній конференції лікарів-інтернів (Івано-Франківськ, 2003); всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сучасні методи діагностики та лікування в клініці внутрішніх хвороб” (Вінниця, 2004); ІV Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю з клінічної фармакології “Актуальні питання фармакології” (Вінниця, 2004).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 друкованих праць, у тому числі 3 статті в журналах за спеціальністю та наукових виданнях, які рекомендовані додатком №1 до постанови Президії ВАК України 1а/5.

Структура дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису методів дослідження та клінічної характеристики хворих, результатів власних досліджень, аналізу і обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Дисертація викладена на 139 сторінках основної частини тексту, ілюстрована 34 таблицями та 11 рисунками. Покажчик літератури налічує 194 праці, в тому числі 24 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Обстежено 147 хворих на різні форми ХП. Вік обстежених коливався від 20 до 61 року і в середньому становив 46±4 роки. Основна частина хворих була зрілого та середнього віку. Серед обстежених пацієнтів вірогідно переважали чоловіки і становили 85 осіб (57,8% випадків), жінок відповідно було 62 особи (42,2%). Контрольну групу склали 42 практично здорові особи. Групи порівняння суттєво не різнилися за віком та статтю.

Обстежені хворі на ХП були пацієнтами спеціалізованих гастроентерологічних відділень МКЛ №1 і ОКЛ м. Івано-Франківська. Діагноз ХП верифіковано за даними клінічного (скарги, анамнез, фізикальні дані) та лабораторно-інструментального обстеження (ультрасонографія органів черевної порожнини, показники зовнішньо- та внутрішньосекреторної функції ПЗ, показники гемограми, гострої фази запалення). Розмежування форм ХП здійснювали за Марсельсько-Римською класифікацією [Sarles H, 1991], яка є співзвучною до положень Міжнародної класифікації хвороб та причин смерті 10-го перегляду: кальцифікуючий хронічний панкреатит (КХП) - 58 (39,4%) осіб, обструктивний хронічний панкреатит (ОХП) – 24 (16,3%) особи, інфільтративно-фіброзний хронічний панкреатит (ІФХП) – 36 (24,5%) осіб, фіброзно-склеротичний хронічний панкреатит (ФСХП) – 29 (19,7%) осіб.

Парацетамол призначали по 3 таблетки (0,2 г) 4 рази на добу за одну годину до прийому їжі протягом 14 днів.

Всіх обстежених було розподілено на 9 груп, репрезентативних за чисельністю, віком і статтю. І група (хворі на КХП), ІІ група (хворі на ОХП), ІІІ група (хворі на ІФХП) ІV група (хворі на ФСХП) в якості базової терапії отримували наступний лікувальний комплекс: дієта № 5п за М. І. Певзнером; спазмолітики: но-шпа (2-4 мл 2%), папаверіну гідрохлорид (2 мл 2%) 2-4 рази на добу внутрішньом’язево або підшкірно; ненаркотичні аналгетики: аналгін або баралгін по 2 таблетки 0,5 г 1-2 рази на добу; антибактеріальні середники: ампіцилін або оксацилін 4-6 г на добу внутрішньом’язево або перорально; замісна ферментотерапія: панкреатин 500 мг 3 рази на добу; інгібітори секреції ПЗ та антациди: омепразол 30 мг на добу, маалокс 1 саше тричі на добу. Курс лікування тривав 14 днів. V група (хворі на КХП), VІ група (хворі на ОХП), VІІ група (хворі на ІФХП), VІІІ (хворі на ФСХП) отримували парацетамол і базис-терапію. Парацетамол призначався замість аналгіну або баралгіну по 3 таблетки (0,2 г) 4 рази на день за одну годину до прийому їжі. Курс лікування тривав 14 днів. IХ група (здорові особи) слугувала для порівняння.

Критерії виключення: в досліджувані групи, де застосовувався парацетамол, не включались хворі з перенесеним вірусним гепатитом, порушеною функцією печінки (на основі функціональних печінкових проб). У всі досліджувані групи не включались хворі, в яких було виявлено пухлини, захворювання серцево-судинної системи, дихальної та сечостатевої ситеми в активній стадії та декомпенсації.

Кількісне визначення основного фактору росту фібробластів проводилось на аналізаторі “Stat Fax 303 Plus” (США) з використанням набору реагентів “FGF basic kit” (Biosource, США). В основі дії тест-системи лежить кількісне визначення in vitro основного фактору росту фібробластів (FGF basic, FGF-b, FGF-2) методом імуноферментного аналізу в сироватці крові.

Визначення ІЛ-6 проводили методом імуноферментного аналізу на аналізаторі “Stat Fax 303 Plus” (США) з використанням набору реагентів “ IL-6 ELIS Atestkit” (Diaclone, Франція).

Ефективність аналгетичного ефекту парацетамолу визначали за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) [Ивашкин В.Т. и соавт., 2001].

Ультразвуковий контроль хворих на різні форми ХП здійснювався апаратом Caris Plus (Italy) з використанням датчика електронного сканування 3,5 Мгц. Визначення кількості жиру в калі проводилося за уніфікованим методом Ван-де-Крамера. Вміст альфа-амілази в сироватці крові ми визначали за уніфікованим методом Каравея. Стан кислотоутворюючої функції шлунка визначали за допомогою базальної топографічної рН-метрії за протягом шлунка. Отримані результати фіксували за допомогою портативного накопичувача рН-метричної інформації АГ 1Д-02 (Україна) та обробляли, використовуючи прикладну комп’ютерну програму [В.Н. Чернобровий і спіавт., 2002]. Функціональний стан вегетативної нервової системи та ступінь напруги регуляторних систем організму досліджували, застосовуючи систему добового моніторування і аналізу ВСР РР-101/24, версія HRV15 фірми СОЛЬВЕЙГ (Україна). Стан ПОЛ оцінювали за показниками вмісту в плазмі крові малонового діальдегіду (МДА) та дієнових конґюгатів (ДК) як кінцевих продуктів даного процесу, утворення яких пов’язують із вільнорадикальним окисленням ненасичених жирних кислот. Для вивчення стану антиоксидантної системи організму при ХП визначали активність ЦП і насиченість ТФ залізом (метод Г.О. Бабенка).

Результати дослідження та їх обговорення. У результаті виконання запланованих обстежень, встановили, що при ХП больовий синдром найчастіше спостерігався у хворих на ОХП і ІФХП і мав класичний характер (біль, переважно, з’являвся через 30-40 хв після вживання їжі, спострігались болючість у зоні Шофара, у зоні Губергріца – Скульського, у точці Мейо-Робсона, гіперчутливість у зоні Геда-Захар’їна). Характерними були скарги на біль у правому підребер’ї, біль у лівому підребер’ї, оперізуючий біль, ірадіація в ліву половину грудної клітки.

На підставі аналізу показників інтенсивності та розлитості болю у хворих на різні форми ХП, можна стверджувати, що у хворих на ОХП інтенсивність болю, згідно ВАШ, характеризувалася як “сильна”, тоді, як при КХП, ІФХП та ФСХП інтенсивність болю була “помірною”. Слід зазначити, що найнижчими показники ВАШ були при КХП, що свідчить про найнижчий ступінь маніфестації больового синдрому при цій формі ХП.

Диспепсичний синдром спостерігався у 100% випадків при всіх формах ХП і найчастіше проявлявся нудотою, зниженням апетиту, печією та гіркотою в роті.

Синдром мальдигестії у хворих на різні форми ХП характеризувався метеоризмом, “вуркотінням”, почастішанням стільця, лієнтореєю та поліфекалією.

У 13,6 % всіх хворих на ХП (20 осіб) реєструвався субфебрилітет, що супроводжувався остудою. Найчастіше підвищення температури тіла реєструвалось у хворих на ІФХП – 42,4% (15 осіб), субфебрилітет фіксувався в двох осіб при КХП та ФСХП і в одної особи при ОХП.

Основними сонографічними ознаками КХП були вогнищеві ураження залози, що проявлялися наявністю гіперехогенних включень - кальцифікатів у всіх хворих на цю форму ХП. У 16 (27,6%) хворих на КХП спостерігалось стенозування основної панкреатичної протоки за рахунок фіброзних змін у тканині залози, у 12 (20,7%) пацієнтів з КХП в головній панкреатичній протоці спостерігались конкременти, що призводило до її обструкції. Тканина ПЗ хворих на КХП у більшості випадків (70,7%) була гіперехогенною. Основною сонографічною ознакою всіх хворих на ОХП було локальне звуження головної панкреатичної протоки, що призводило до її обструкції. У 9 (37,5%) хворих спостерігалось збільшення розмірів залози, при цьому контури залози були розмитими та нечіткими. У половини хворих на ОХП тканина залози була гіпоехогенною. При ІФХП ураження ПЗ мали дифузний характер. У 31 (86,1%) обстеженого з ІФХП спостерігалась підвищенна ехогенність, контури залози мали зубчату форму, що свідчило про наявність фіброзних змін. У 26 (72,2%) хворих на ІФХП на фоні фіброзних змін спостерігалось розширення головної панкреатичної протоки. Основним сонографічним проявом ФСХП було зменшення розмірів ПЗ, такі зміни фіксувались у всіх обстежених на цю форму ХП. Також у всіх пацієнтів з ФСХП спостерігалась гіперехогенність ПЗ. Зубчаті контури ПЗ фіксувались у 27 (93,1%) хворих на ФСХП, розширення головної панкреатичної протоки - у 22 (76,1%) хворих. Наявність вищеперерахованих сонографічних ознак у хворих на ФСХП свідчили про переважання фіброзного ураження ПЗ.

При оцінці функціональних особливостей ПЗ у хворих на різні форми ХП, було виявлено вірогідне (p<0,05) підвищення вмісту жиру в калі у всіх групах хворих на ХП, що свідчить про порушення зовнішньосекреторної функції ПЗ, яке найбільш яскраво виражене у хворих з ОХП. У хворих на ОХП, ІФХП та ФСХП спостерігалось вірогідне (p<0,001) збільшення концентрації альфа-амілази в сироватці крові в порівнянні зі здоровими, що свідчило про загострення патологічного процесу в цих групах хворих. При аналізі показників шлункової секреції у хворих на різні форми ХП було виявлено що в 48,2% конфігурація рН-профілю не відрізнялася від здорових осіб. У хворих з ІФХП рН-профіль втрачав двопіковість і набував висхідного характеру, що вказувало на зниження кислотоутворюючої функції шлунка і розцінювалось як гіпоацидний стан. Такі зміни були також характерні для 6 хворих з ФСХП. У 58,2% хворих на ОХП зміни рН-грам свідчили про збільшення інтенсивності кислотоутворюючої функції шлунка і оцінювались як гіперацидний стан.

При аналізі показників ВСР спостерігалось переважання низькочастотного тренду VLF,LF-хвиль, що свідчить про симпатикотонічний тип вегетативної регуляції у хворих на КХП та ФСХП, і підтверджується достовірним (р<0,001) збільшенням співвідношення LF/HF. Окрім того, у хворих на КХП і ФСХП існує значне посилення напруги регуляторних систем організму, що засвідчує збільшення ІБ.

ХП перебігає з підвищеною інтенсивністю утворення продуктів ПОЛ на фоні зниження АОЗ організму, що підтверджувалося виявленням достовірного (p<0,01; p<0,001) підвищення вмісту кінцевих продуктів розщеплення перекисів ненасичених жирних кислот – малонового диальдегіду та дієнових кон’югатів при всіх формах ХП у порівнянні з аналогічними показниками в здорових осіб. Також спостерігалося вірогідне зниження (p<0,001) активності ЦП при всіх формах ХП у порівнянні зі здоровими особами. Насиченість ТФ залізом у здорових осіб також істотно відрізнялась від такої у хворих на всі форми ХП, що засвідчувало вірогідне зменшення цього показника (p<0,001).

Рівень прозапального інтерлейкіну ІЛ-6 у сироватці крові хворих на ХП достовірно відрізнявся від рівня здорових. Зокрема, рівень ІЛ-6 при ІФХП був у 3,1 рази (p<0,001) вищим, ніж аналогічний показник у здорових осіб. При ФСХП рівень ІЛ-6 у сироватці крові в 2,7 разів (p<0,001) перевищував аналогічний у здорових. При ОХП рівень ІЛ-6 також був достовірно вищим (p<0,001) у 2,3 рази в порівнянні зі здоровими особами. Ці зміни свідчили про вираженість запального процесу в хворих цих груп.

При дослідженні продукції основного фактору росту фібробластів у хворих на різні форми ХП виявлено, що рівень FGF-b при ФСХП був у 5,7 разів (p<0,001) вищим, ніж аналогічний показник у здорових осіб. При ІФХП рівень FGF-b у сироватці крові в 3,6 раз (p<0,001) перевищував аналогічний у здорових. Ці дані свідчать про прогресування фіброзного ураження ПЗ при вказаних формах ХП.

Для оцінки взаємозв'язків між показниками вмісту ІЛ-6 та FGF-b у сироватці крові хворих на різні форми ХП використано метод кореляційного аналізу. Прямий сильний кореляційний зв'язок був зафіксований між показниками вмісту ІЛ-6 та FGF-b у сироватці крові хворих на ІФХП (r=0,76; p<0,01). У хворих на ФСХП між показниками вмісту ІЛ-6 та FGF-b у сироватці крові було виявлено прямий кореляційний взаємозв'язок середньої сили (r=0,62; p<0,01).

Після застосування базового лікувального комплексу, констатували, що больові симптоми носили стійкий характер і зникали в 73% всіх пацієнтів лише на 10-11 день лікування. У хворих з ОХП ступінь інтенсивності болю, після застосування базової терапії складав 2,33±0,18 бали (p<0,01) і розцінювався як “помірний”, при КХП, ІФХП та ФСХП ступінь інтенсивності больового синдрому достовірно (p<0,001) зменшувався в порівнянні з аналогічним до лікування і розцінювався як “слабкий”. Таким чином, базовий лікувальний комплекс частково впливав на зменшення больових відчуттів у хворих на всі форми ХП, однак не забезпечував достатнього аналгетичного ефекту.

При аналізі сонографічних даних, після застосування базового лікувального комплексу, встановлено, що в одного обстеженого хворого (3,4%) на КХП, спостерігалось стенозування головної панкреатичної протоки, що достовірно нижче, ніж до початку лікування (p<0,05). Однак, при КХП збільшення розмірів залози зберігалось у 5 хворих (17,2%), а підвищена ехощільність ПЗ - у 26 хворих (89,6%), що достовірно не відрізнялось від показників до початку лікування.

У 50% хворих на ОХП відмічалась редукція основних сонографічних симптомів, однак у 5 хворих (42%) (p<0,001) після закінчення курсу лікування спостерігалось стенозування головної панкреатичної протоки, в одного хворого - її закриття. У 6 хворих (50%) ехощільність залози була знижена, у двох хворих (16,7%) фіксувалось збільшення ПЗ, що достовірно не відрізнялось від показників до початку лікування.

Стійким виявилось фіброзне ураження залози при ІФХП та ФСХП, яке зберігалось відповідно в 61,1% та 92,8% пацієнтів, і достовірно не відрізнялось від показників до початку курсу лікування (p>0,05) та проявлялось гіперехогенністю і зменшенням розмірів ПЗ.

Після застосування базового комплексу лікування відмічалось достовірне (р<0,01; р<0,001) зменшення рівня жиру в калі у групах хворих з КХП та ІФХП. Однак, в групі хворих на ОХП цей показник залишався достовірно вищим, ніж у здорових осіб (р<0,01), що свідчило про недостатню ефективність базової терапії при корекції порушень зовнішньосекреторної недостатності у хворих на цю форму ХП.

Вміст сироваткової альфа-амілази, після застосування базового лікувального комплексу, достовірно зменшився (р<0,001) в порівнянні з таким до лікування, при всіх формах ХП і наближався до показника сироваткової альфа-амілази в здорових людей.

На підставі аналізу показників рН-грам у хворих на різні форми ХП можна констатувати наступне: застосування базового лікувального комплексу призвело до внормування кислотоутворюючої функції шлунка у хворих на ОХП, що проявлялося реєстрацією нормоацидності у 8 хворих на цю форму ХП. Однак, базова терапія не впливала на показники кислотоутворюючої функції шлунка в пацієнтів з ІФХП та ФСХП, що підтверджувалося відсутністю достовірних змін (p>0,05) показників рН-грам у порівнянні з аналогічними до початку курсу лікування.

Після застосування базового комплексу лікування, у хворих на КХП та ФСХП надалі спостерігався дисбаланс вегетативної регуляції. У хворих на КХП та ФСХП реєструвався достовірно збільшений (p<0,05; p<0,01) рівень потужності низькочастотної складової спектру серцевого ритму, що свідчить про посилення тонусу симпатичного відділу ВНС. Про переважання симпатикотонічної регуляції діяльності внутрішніх органів у хворих на КХП та ФСХП, після лікування базовими препаратами, свідчило значення ІБ, яке у всіх групах було вищим, ніж у здорових (р<0,001). Це характеризує активність та стан центрального контуру регуляції і свідчить про постійну напругу регуляторних систем. У хворих на КХП та ФСХП на фоні незначного зростання активності симпатичного відділу ВНС після лікування базовими препаратами реєструвалося суттєве послаблення тонусу парасимпатичного відділу ВНС, що підтверджувалось зменшенням амплітуди дихальних хвиль (HF) (p<0,05; p<0,05 ).

Застосування базового лікування вірогідно впливає на інтенсивність перекисного окислення ненасичених жирних кислот у групах хворих з КХП та ОХП, що підтверджується достовірним зниженням рівня МДА та ДК (p<0,01; p<0,001) у порівнянні з таким показником до лікування. Спостерігалось, також достовірне підвищення рівня активності ЦП та ТФ при цих формах ХП після застосування базового лікувального комплексу. Однак, у групах хворих з ІФХП та ФСХП, стан перикисного окислення ліпідів та антирадикального захисту організму після застосованої терапії не змінювався, що підтверджувалося відсутністю вірогідних змін у порівнянні з показниками до початку лікування рівня ДК та ТФ (p>0,05). Крім того, достовірно не змінився (p>0,05) рівень ЦП у сироватці крові хворих на ІФХП після лікування в порівнянні з таким показником до початку терапії.

Після застосування базового лікувального комплексу, спостерігалось достовірне зниження (p<0,01; p<0,001) вмісту ІЛ-6 у сироватці крові хворих на КХП та ОХП. Однак, показники рівня ІЛ-6 у сироватці крові хворих на ІФХП та ФСХП вірогідно не відрізнялись від таких до лікування (p>0,05). Таким чином, базовий лікувальний комплекс лише частково впливає на рівень ІЛ-6 у хворих на різні форми ХП і не забезпечує внормування його рівня в крові хворих на ІФХП та ФСХП.

Застосування базового лікувального комплексу не призвело до достовірного зниження рівня FGF-b у групах хворих з ІФХП та ФСХП у порівнянні з такими до початку лікування (p>0,05). Отже, застосування базового лікувального комплексу вірогідно не впливає на рівень FGF-b у хворих на різні форми ХП, що потребує включення в комплексну терапію препарату здатного ефективно корегувати виявлені порушення.

Застосування в комплексному лікуванні хворих на різні форми ХП парацетамолу призвело до швидшої регресії клінічної симптоматики, що полягала в усуненні больового синдрому до 5 днів лікування, тоді як у групах, які отримували тільки базовий лікувальний комплекс, больовий синдром спостерігався протягом 10-11 днів. Внормування температури тіла відбувалося протягом 1-2 днів (у хворих, що приймали базову терапію на 3-4 день). У всіх хворих на ХП, після застосування парацетамолу, показник вираженості абдомінального болю наближався до нуля і розцінювався як “біль відсутній”, це свідчить про те, що аналгетична терапія на основі парацетамолу є дієвим методом лікування інтенсивного абдомінального болю у пацієнтів на ХП.

Позитивні сонографічні зміни в порівнянні з групою, яка приймала тільки базовий лікувальний комплекс, відмічались при ІФХП та ФСХП. У цих групах фіксувалось достовірне зменшенням (p<0,05) кількості хворих, в яких спостерігалась зміна контурів залози та зменшення її розмірів у порівнянні з группою, де застосовувався базовий лікувальний комплекс.

При аналізі показників вмісту жиру в калі після прийому парацетамолу у групах хворих з КХП, ОХП та ФСХП не відмічалось достовірної різниці показників у порівнянні з групами, що приймали базове лікування (р>0,05). Однак, у групі хворих з ІФХП показник жиру в калі був достовірно нижчим, ніж у групі, що приймала тільки базове лікування (р<0,05).

Показники сироваткової альфа-амілази у групах, що приймали парацетамол достовірно не відрізнялися від аналогічних показників у групах, де застосовувався базовий лікувальний комплекс (р>0,05).

Застосування парацетамолу в комплексній терапії ХП вплинуло на показники кислотоутворюючої функції шлунку, що підтверджувалося достовірним (p<0,05) збільшенням кількості осіб з нормоацидним станом - 71,5% проти 67,2% у групах, де застосовувався тільки базовий лікувальний комплекс, за рахунок зменшення кількості осіб, у яких фіксувалась гіпоацидність.

У порівнянні з базовим лікуванням, застосування парацетамолу призвело до внормування тонусу парасимпатичного відділу ВНС, що підтверджувалося реєстрацією нормальних значень показника HF та LF у КХП та ФСХП. Характеризуючи величину ІБ після лікування з включенням парацетамолу, відмічено, що його величина достовірно зменшилась у порівнянні з таким до лікування (152,43±6,4 проти 176,91±11,3; р<0,05) у хворих на КХП, проте, його рівень достовірно відрізнявся від такого в здорових пацієнтів (ІБ=126,3±11,1; р<0,05). При ФСХП, після застосування парацетамолу, ІБ склав 139,8±9,7, і достовірно не відрізнявся від аналогічного показника у здорових людей.

При аналізі показників ПОЛ у хворих, що приймали парацетамол, констатували вірогідне зниження рівня МДА та ДК у групах хворих з ІФХП (МДА - 5,87±0,59 мкмоль/мл, р<0,001; ДК - 0,129±0,031 мг/мг білка, р<0,001) та ФСХП (МДА - 4,76±0,72 мкмоль/мл, р<0,001; ДК - 0,099±0,014 мг/мг білка, р<0,001) у порівнянні з таким показником у групах, що приймали тільки базовий лікувальний комплекс і наближення його до показника в здорових пацієнтів. Рівень активності ЦП, у хворих з ІФХП (19,29±0,97 ум.од., р>0,05) та ФСХП (20,59±0,81 ум.од., р>0,01) після лікування з включенням парацетамолу був більшим у порівнянні з таким у групах, що приймали тільки базовий лікувальний комплекс. Також, у хворих цих груп спостерігали достовірне зростання рівня насиченості ТФ залізом (ІФХП - 0,142±0,006 ум.од, р<0,001; ФСХП - 0,139±0,006 ум.од, р<0,001) у порівнянні з показником, отриманим у групах, де застосовувалась базова терапія. Отримані результати підтверджують позитивний вплив комплексного лікування з включенням парацетамолу на показники перекисного окислення ненасичених жирних кислот, що полягало в зменшенні його інтенсивності та збільшенні антиокислювального резерву.

Вміст прозапального цитокіну ІЛ-6 у сироватці крові хворих на різні форми ХП після застосування в комплексному лікуванні парацетамолу вірогідно зменшився в порівнянні з таким до лікування (p<0,001) і не відрізнявся від показника в здорових пацієнтів (p>0,05). Також, після лікування з включенням парацетамолу спостерігався достовірно нижчий вміст ІЛ-6 у сироватці крові в групах на ОХП, ІФХП та ФСХП, у порівнянні з аналогічними групами, в яких застосовувався тільки базовий лікувальний комплекс. Зокрема, при ОХП – 29,51±2,61 пг/мл проти 38,32±3,46 пг/мл (p<0,01), при ІФХП - 33,41±3,22 пг/мл проти 71,82±5,92 пг/мл (p<0,001), при ФСХП - 31,19±2,89 пг/мл проти 62,15±4,56 пг/мл (p<0,001).

Після застосування парацетамолу у комплексній терапії різних форм ХП, спостерігалось достовірне зниження рівня FGF-b в сироватці крові при КХП, ІФХП та ФСХП. При ІФХП та ФСХП рівень FGF-b у сироватці крові, після застосування парацетамолу був у 1,6 та 1,8 раз нижчим (p<0,001), ніж в групах, де застосовувався тільки базовий лікувальний комплекс, однак, ще достовірно відрізнявся від показників у здорових осіб (p<0,001).

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі подано теоретичне узагальнення і нове вирішення науково-практичного завдання, які полягають у вивченні клініко-патогенетичних особливостей розвитку та перебігу різних форм хронічного панкреатиту, що дало можливість розробити підхід до його комплексного лікування шляхом включення до лікувального комплексу парацетамолу.

1. Клінічні форми хронічного панкреатиту, на фоні загальнохарактерних диспепсичного та мальдигестивного синдромів, відрізняються особливостями больового синдрому. Інтенсивність больового синдрому знижувалась у наступній послідовності: обструктивний хронічний панкреатит > інфільтративно-фіброзний хронічний панкреатит > фіброзно-склеротичний хронічний панкреатит > кальцифікуючий хронічний панкреатит. У переважної кількості хворих з інфільтративно-фіброзним хронічним панкреатитом та значної кількості з фіброзно-склеротичним хронічним панкреатитом визначалися гострофазові показники запалення.

2. Зовнішньосекреторна функція підшлункової залози найбільш інтенсивно знижувалась при обструктивному хронічному панкреатиті, інфільтративно-фіброзному хронічному панкреатиті, фіброзно-склеротичному хронічному панкреатиті. Такий стан при фіброзно-склеротичній та інфільтративно-фіброзній формах хронічного панкреатиту супроводжувався одночасним зниженням кислотоутворюючої функції шлунка, в той час, як при обструктивній формі хронічного панкреатиту інтенсивність кислотоутворюючої функції шлунку була підвищеною.

3. Одним з провідних механізмів виникнення та перебігу всіх форм хронічного панкреатиту є підвищення перекисного окислення ліпідів на фоні зниження антиоксидантного захисту організму.

4. Роль прозапального цитокіну ІЛ-6 і вираженість запального синдрому у формуванні хронічного панкреатиту наростала в наступному порядку розташування клінічних форм : кальцифікуючий хронічний панкреатит < обструктивний хронічний панкреатит < фіброзно-склеротичний хронічний панкреатит < інфільтративно-фіброзний хронічний панкреатит.

5. Рівень основного фактору росту фібробластів у сироватці крові, а звідси і інтенсивність процесів фіброзування, були достовірно вищими при фіброзно-склеротичній та інфільтративно – фіброзній формах хронічного панкреатиту, що свідчить про його активну участь у процесах становлення цих форм. Рівень основного фактору росту фібробластів при кальцифікуючій та обструктивній формах хронічного панкреатиту достовірно не відрізнявся від такого ж у здорових осіб.

6. У хворих на кальцифікуючу та фіброзно-склеротичну форми хронічного панкреатиту має місце суттєве посилення напруги вегетативних регуляторних систем на фоні переважання симпатикотонічного типу регуляції, що слід розцінювати як фактор патогенезу цих форм хронічного панкреатиту.

7. Традиційне лікування хронічного панкреатиту не забезпечує повноцінного усунення больового синдрому, впливу на змінені процеси вегетативної регуляції, перекисного окислення ліпідів, прозапальних цитокінів, шлункової секреції, кальцифікування та фіброзування за перші два тижні лікування.

8. Включення до комплексного лікування різних клінічних форм хронічного панкреатиту парацетамолу призводить до достовірно швидшого нівелювання больового синдрому, порушень секреторної функції шлунку, вегетативної регуляції. Парацетамол ефективно знижує інтенсивність перекисного окислення ліпідів, знижує прозапальний вплив інтерлейкіну-6, регулює вплив основного фактору росту фібробластів на процеси фіброзування підшлункової залози.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При кальцифікуючій та фіброзно-склеротичній формах хронічного панкреатиту слід визначати ступінь порушення вегетативної регуляції з наступною корекцією цих порушень.

2. При лікуванні обструктивної, інфільтративно-фіброзної та фіброзно-склеротичної форм хронічного панкреатиту слід застосовувати засоби для корекції різноспрямованих порушень кислотоутворюючої функції шлунка.

3. Парацетамол слід включити до комплексного лікування різних клінічних форм хронічного панкреатиту в перші два тижні загострення в дозуванні 3 таблетки (0,2 г) 4 рази на добу.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Глушко Л.В., Гавриш І.Т. Використання парацетамолу в комплексному лікуванні хронічного панкреатиту з метою корекції порушень продукції інтерлейкіну-6. // Врачебное дело, Харків, - 2005.-№4.-С.-63-65. (Здобувачем проводено збір матеріалу, його аналіз, оформлення статті до друку. Науковим керівником, професором Л. В. Глушком відредаговані висновки).

2. Глушко Л.В., Гавриш І.Т. Використання парацетамолу для корекції порушень антиоксидантного захисту у хворих на хронічний панкреатит // Збірник наукових праць // Актуальні питання медичної науки та практики” Запоріжжя, - Випуск 68, - 2005, - С. 36-41. (Здобувачем проводено збір матеріалу, його аналіз, оформлення статті до друку. Науковим керівником, професором Л. В. Глушком відредаговані висновки).

3. Гавриш І.Т. “Аналіз продукції основного фактору росту фібробластів у хворих на різні форми хронічного панкреатиту” // Міжвідомчий збірник “Гастроентерологія”, Вип.37.-Дніпропетровськ, 2006.-С.62-65.

4. Гавриш І.Т. Використання парацетамолу для корекції порушень антиоксидантного захисту у хворих на хронічний панкреатит // Матеріали IV Української науково-практичної конференції з міжнародною участю з клінічної фармакології ,,Актуальні питання фармакології” (Вінниця 7-8 жовтня) – Вінниця. -2004.- С. 141.

5. Гавриш І.Т. Вплив парацетамолу на стан вегетативного забезпечення у хворих на хронічний панкреатит // Вісник Харківського Національного університету ім. В.Н. Каразіна. – сер. “Медицина”. – 2003. - №581. – С. 43.

6. Гавриш І.Т. Порушення продукції інтерлейкіна-6 у хворих на хронічний панкреатит та корекція їх за допомогою парацетамола // Українські медичні вісті – 2004.–Т.3.–№1(63).–С.65.

7. Гавриш І.Т. Стан продукції основного фактора росту фібробластів у хворих на різні форми хронічного панкреатит // Матеріали Всеукраїнської науково - практичної конференції. ,,Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики”. - Харків. - 2005. – С.36.

8. Гавриш І.Т., Глушко Л.В. Аналіз продукції прозапального цитокіну ІЛ-6 у хворих на хронічний панкреатит // Матеріали регіональної науково-практичної конференції, присвяченої 125-річчю курорту Моршин. – Дрогобич. – Коло. – 2004.- С.21-22. (Здобувачем проводено збір матеріалу, його аналіз, оформлення статті до друку. Науковим керівником, професором Л. В. Глушком відредаговані висновки).

9. Глушко Л.В., Гавриш І.Т. Вміст інтерлейкіну-6 у сироватці крові хворих на хронічний панкреатит // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції з міжнародною участю „Сучасні методи діагностики і лікування в клініці внутрішніх хвороб”, (Вінниця 5-6 лютого 2004 р.) –2004.–Т. 8 (1).–С.46-47. (Здобувачем проводено збір матеріалу, його аналіз, оформлення статті до друку. Науковим керівником, професором Л.В. Глушком відредаговані висновки).

10. Глушко Л.В., Гавриш І.Т., Маковецька Т.І., Скрипник Л.М. Ефективність парацетамолу при хронічному панкреатиті // Вісник Вінницького державного медичного університету. – 2003.-Т7(1/1). – С. -164. (Здобувачем проводено збір матеріалу, його аналіз, оформлення статті до друку. Науковим керівником, професором Л.В. Глушком відредаговані висновки. Маковецькою Т.І та Скрипник Л.М. надана допомога у зборі матеріалу).

АНОТАЦІЯ

Гавриш І.Т. Клініко-патогенетичні особливості перебігу хронічного панкреатиту: обгрунтування для використання парацетамолу. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.36 – гастроентерологія. Івано-Франківський державний медичний університет, Івано-Франківськ, 2006.

Об’єкт – 147 хворих на різні форми хронічного панкреатиту та 42 практично здорові особи; мета – покращення ефективності