МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

Гінзбург Валентина Григорівна

УДК – 618.31 – 021.3-06-08-039. 71/. 72

НАУКОВЕ ОБГРУНТУВАННЯ ВЕДЕННЯ ЖІНОК ЗІ ЗВИЧНОЮ ВТРАТОЮ ПЛОДУ, ПРОФІЛАКТИКА ПЕРИНАТАЛЬНИХ УШКОДЖЕНЬ З МЕТОЮ ЗБЕРЕЖЕННЯ РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВ’Я

14.01.01 – акушерство та гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор,

Заслужений діяч науки та техніки України

Дубоссарська Зінаїда Михайлівна,

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Гнатко Олена Петрівна,

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця

МОЗ України, завідувач кафедри акушерства і гінекології № 2

доктор медичних наук, професор

Камінський В’ячеслав Володимирович,

Національна медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та репродуктології факультету післядипломної освіти.

Провідна установа: Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України,

відділ наукових проблем невиношування вагітних, м. Київ

Захист дисертації відбудеться 05.10.2006 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.03 при Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України за адресою: 01030, м. Київ, бульвар Шевченка, 17.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України за адресою: 01057, м. Київ, бульвар Шевченка, 17.

Автореферат розісланий 04.06.2006 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

к.мед.н., доцент Я.М. ВІТОВСЬКИЙ

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Невиношування вагітності (НВ) є однією з глобальних проблем в акушерстві та гінекології, оскільки воно впливає на показники материнської смертності, репродуктивні втрати. (Гойда Н.Г., Жилка Н.Я., 2003). За даними ВООЗ, частота мимовільних викиднів становить 10-20%, передчасних пологів - 3-7%. Невиношуванням закінчується кожна десята вагітність, здебільшого як результат високої розповсюдженості абортів, інфекцій, що передаються статевим шляхом, ендокринної патології та ін. Прямі репродуктивні втрати від НВ щорічно становлять 36-40 тис. ненароджених бажаних дітей. З кожним роком зростає кількість маловагових дітей, а смертність у цій категорії у 33 рази вища, ніж серед доношених дітей (Зелинский А.А., 2005).

Актуальність НВ зумовлена медико-соціальними факторами, оскільки призводить до зниження народжуваності і впливає на фізичне та психічне здоровя жінок, стан їх сімейного благополуччя, працездатність. Окрім того НВ веде до високої перинатальної смертності недоношених дітей, значних економічних витрат, зумовлених виходжуванням таких дітей, а також високим їх відсотком серед інвалідів із дитинства і наявністю хронічної патології (Чайка В. К., Демина Т.Н., 2003).

Незважаючи на велику кількість наукових публікацій стосовно НВ (Венцковский Б.М. и соавт., 2003, Сидельникова В.М., 2002, Камінський В.В. і співавт., 2000), існує багато проблемних питань, які до кінця не досліджені. В останні роки зріс відсоток аутоімунної патології, сексуально-трансмісивних захворювань, які визначають хронізацію запальних процесів статевих органів, залучення функціональних систем жіночого організму до патологічного процесу, виникнення вторинного імунодефіциту, хронічної форми синдрому ДВЗ, які зумовлюють неефективність запропонованих схем лікування, що стало підставою для розробки нового патогенетичного підходу до ведення жінок із НВ у нашій роботі, враховуючи можливості перинатального аудиту.

Близько 50-60% пацієнток із НВ мають певні дефекти системи гемостазу (дисфібриногенемію, дефіцит ХІІ та ХІІІ факторів згортання крові, протеїну С, протеїну S), а також мультисистемне порушення коагуляції (АФС), що спонукає вирішувати цю актуальну проблему на міждисциплінарному рівні (Geis W., Branch D. W., 2001, Макацария А.Д. и соавт., 2004).

Вивчення проблеми звичного викидня з позиції психосоматичної медицини призводить до розуміння того, що порушення функціонування різних систем жіночого організму призводять до змін психоемоційного статусу жінки, проте наукові публікації з цього питання нечисленні (Мальгина Г.Б., 2002). На сучасному етапі медицина потребує інтеграції та індивідуалізації психотерапевтичних, фармакологічних та немедикаментозних методів лікування в єдину систему.

Не дивлячись на численні публікації з проблеми звичного невиношування (Айламазян Э.К.,2002, Писарева С.П. и соавт., 2004), у літературі недостатньо

висвітлені питання взаємозв’язку гормональних порушень із набутими дефектами системи гемостазу при синдромі втрати плода, не уточнені основні перинатальні фактори ризику НВ з урахуванням диференційованої тактики ведення хворих із ГА непухлинного генезу, АФС, НЛФ з урахуванням впровадження сучасних перинатальних технологій; не визначена роль перинатального аудиту в спеціалізованих стаціонарах, що і зумовило наш науковий інтерес до даної проблеми.

Зв’язок роботи з науковими програмами. Дисертація виконана в межах науково-дослідної роботи кафедри акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти Дніпропетровської державної медичної академії „Наукове обґрунтування ведення індукованої вагітності, профілактика перинатальних наслідків та послідуючих методів збереження репродуктивного здоров’я” (№ державної реєстрації 0102U001317).

Мета та завдання дослідження: розроблення шляхів удосконалення якості перинатальної допомоги при звичному невиношуванні вагітності, у жінок з АФС та генітальним герпесом, із гіперандрогенією непухлинного генезу, недостатністю лютеїнової фази менструального циклу запального ґенезу, шляхом оптимізації тактики ведення та використання перинатального аудиту.

Вважали за доцільне вирішити наступні завдання:

1. Вивчити особливості взаємозв’язку гормональних порушень, системи гемостазу, мікробіоценозу статевих органів, психоемоційного статусу у здорових жінок поза і під час фізіологічного перебігу вагітності.

2. Визначити особливості ендокринних та метаболічних порушень у хворих із гіперандрогенією непухлинного ґенезу та НВ для оптимізації тактики ведення вагітності, пологів та післяпологового періоду при індукованій вагітності.

3. Проаналізувати перебіг вагітності, пологів та післяпологового періоду у пацієнток з антифосфоліпідним синдромом та генітальним герпесом для профілактики материнських та перинатальних ускладнень.

4. Диференціювати значущість основних перинатальних факторів ризику у хворих із НЛФ менструального циклу, зумовленою хронічним запаленням геніталій, для оптимізації лікувально-реабілітаційної програми при передчасних пологах.

5. Вивчити психофізіологічні предиктори НВ для розробки оптимальних режимів індивідуальної допологової підготовки та допомоги під час пологів із впровадженням сучасних перинатальних технологій.

6. Розробити шляхи удосконалення якості перинатальної допомоги на регіональному рівні з використанням перинатального аудиту.

Об’єкт дослідження – жінки з невиношуванням вагітності, з синдромом втрати плоду, поза та під час вагітності.

Предмет дослідження – перебіг вагітності, стан ендокринної системи, молочних залоз, щитоподібної залози, стан системи гемостазу здорової жінки та вагітних із гіперандрогенією (ГА) непухлинного генезу, антифосфоліпідним синдромом (АФС) та генітальним герпесом (ГГ), недостатністю лютеїнової фази (НЛФ) поза та під час вагітності, морфоструктура плаценти, піхвовий мікробіоценоз, прогнозування розвитку патології вагітності (НВ, пізній гестоз, ЗВУР плода).

Дизайн дослідження включав вивчення медичної документації, аналіз результатів клініко-лабораторного обстеження, спостереження та лікування, яке проводилося на базі міського клінічного пологового будинку №2 м. Дніпропетровська, Центру планування сім’ї, кафедри акушерства, гінекології та перинатології.

Методи дослідження - анкетування, клінічні, інструментальні, радіоімунні, гемостазіологічні, статистичні, математичне моделювання.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше нами запропонований новий методичний підхід до аналізу патологічних проявів синдрому втрати плода, зумовленого герпетичною інфекцією, гіперандрогенією непухлинного ґенезу, НЛФ менструального циклу запального ґенезу. Вперше комплексно проаналізовано внесок герпетичної інфекції не лише в розвиток АФС, але й у виникнення перинатальних наслідків, з урахуванням стану фетоплацентарної системи, психоемоційного статусу, гормональних співвідношень у жінок з індукованою вагітністю. Вивчені не лише психофізіологічні предиктори ускладнень вагітності, пологів та післяпологового періоду, але й на підставі визначення АФА при АФС створено систему прогнозу розвитку пізнього гестозу. В регіоні створено інформаційну систему, що відображає аналіз якості перинатальної охорони плоду при НВ на підставі використання перинатального аудиту та надані рекомендації з профілактики НВ.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі клініко-статистичних досліджень проведена наступна робота: створено систему прогнозу ускладнень вагітності, пологів та післяпологового періоду у хворих із НВ різного ґенезу; розроблено основні принципи діагностичного та лікувального алгоритму та профілактики перинатальних наслідків у хворих із втратою плода в анамнезі на принципах доказової медицини; на підставі виявлених особливостей взаємозв’язку ендокринної системи, системи гемостазу у хворих з АФС та генітальним герпесом розроблена науково обґрунтована тактика преконцепційної підготовки до вагітності, профілактики пізніх гестозів, з урахуванням моніторингу серологічних маркерів АФС: рівня сумарних АФА, клінічних проявів АФС для своєчасної корекції порушень, що виникли.

Отримані результати, схеми діагностичного та лікувального алгоритму у пацієнток зі звичною втратою плода впроваджені в лікувальну практику жіночих консультацій та родопомічних закладів міст Дніпропетровськ, Кривий Ріг, Дніпродзержинськ, центрів планування сім’ї міст Дніпропетровськ та Запоріжжя.

Положення, викладені в матеріалах дисертаційної роботи, використані для підготовки лекцій, семінарів, у педагогічному процесі кафедр акушерства і гінекології та акушерства, гінекології та перинатології ФПН Дніпропетровської медичної академії, науковим співробітником та пошукачем якої є дисертант.

Пошукач була членом робочої групи з питань розробки проекту Постанови Кабінету Міністрів України „Про порядок штучного переривання вагітності від 12 до 22 тижнів” та Наказу МОЗ України від 28.06.1994 р. № 111 „Про затвердження Інструкції про порядок проведення операції штучного переривання вагітності та про порядок проведення штучного переривання вагітності ранніх строків методом вакуум-аспірації” (на підставі наказу МОЗ України від 15.12.2004 року №406 „Про створення робочої групи з питань розробки проекту Постанови Кабінету Міністрів України „ Про порядок штучного переривання вагітності від 12 до 22 тижнів”).

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведений патентний пошук та аналіз літератури за темою, розроблені основи теоретичного та практичного напрямку роботи, сформульована мета та завдання дослідження. Автор особисто обстежувала та лікувала пацієнток, із подальшим проведенням статистичної обробки отриманих результатів лікування.

Дисертант особисто проаналізувала роботу акушерсько-гінекологічної та неонатологічної служб Дніпропетровської області за 4 роки (2002-2005 рр.), ефективність та безпечність медичної допомоги центрів планування сім’ї. Автором сформульовані усі положення та висновки, інтерпретовані отримані наукові та практичні результати, розроблені практичні рекомендації та проведено перинатальний аудит на базі клінічного міського пологового будинку №2 м.Дніпропетровська. Самостійно написані всі розділи дисертації, науково-практичні висновки та рекомендації, які впроваджені в практику охорони здоров’я та опубліковані в наукових виданнях.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертації та її фрагменти були викладені на Пленумах Асоціації акушерів-гінекологів України (2004, 2005 р.р.), на регіональних конференціях у різних областях України (2000, 2003, 2004 р.р.). Матеріали досліджень неодноразово були представлені для обговорення на науково-практичних конференціях та переривчастих курсах Дніпропетровського відділення асоціації акушерів-гінекологів та засіданнях кафедр ДДМА (2001, 2002, 2003, 2005 р.р.).

Дисертаційна робота апробована на сумісному засіданні кафедр акушерства і гінекології та акушерства, гінекології та перинатології ДДМА, а також на засіданні апробаційної ради НМУ ім. О.О. Богомольця МОЗ України.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових праць, із них у спеціальних виданнях, рекомендованих ВАК України - 5 (1 самостійно), 3 – в учбово-методичних посібниках для лікарів акушерів-гінекологів.

Обсяг дисертації та структура. Дисертація викладена на 169 сторінках друкованого тексту та складається зі вступу, огляду наукової літератури, 6 розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, додатків, списку використаної літератури, що нараховує 328 джерел (із них кирилицею - 195, іноземною мовою – 133). Робота ілюстрована 10 малюнками та 32 таблицями.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. На І етапі виконання роботи було проведено перинатальний аудит у міському клінічному пологовому будинку №2 м.Дніпропетровська шляхом ретроспективного аналізу стану надання акушерсько-гінекологічної допомоги при передчасних пологах. Для аудиторського дослідження використано регламентуючі накази МОЗ України, медичну документацію (250 індивідуальних карт, історій пологів, карт новонароджених), документацію про стан матеріально-технічного забезпечення закладу, дані фінансової та статистичної звітності. На ІІ етапі, відповідно до поставленої в роботі мети, обстежено 180 жінок, із них 150 тематичних зі звичним НВ (основна група ) і 30 здорових жінок контрольної групи ( із них 20 поза вагітністю зі збереженою репродуктивною і менструальною функціями, 10 - здорових вагітних).

Основна група була розділена на три підгрупи: І – 62 (41,3%) жінки з гіперандрогенією непухлинного ґенезу й НВ поза вагітністю; ІІ – 35 (23,3%) вагітних із генітальним герпесом, із синдромом втрати плоду і підтвердженим АФС; ІІІ – 53 (35,3%) жінки із НЛФ менструального циклу, зумовленою хронічним запаленням матки та її придатків, як наслідок ЗПСШ. У даній роботі проводились дослідження з урахуванням Наказу МОЗ України від 15.12.2003 № 582 “Про затвердження клінічних протоколів з акушерської та гінекологічної допомоги”, протоколу “Невиношування вагітності”.

За загальноприйнятою схемою були ретельно вивчені скарги та генеалогічний, перинатальний, соматичний, алергологічний, гінекологічний та акушерський анамнез хворих, наявність шкідливих звичок і професійних шкідливостей, умови праці і побуту, проведене загальноклінічне та лабораторне обстеження.

Усім хворим проводили антропометричні дослідження, розраховували ІМТ, визначали тип конституції, гірсутне число, у разі необхідності – УЗД молочних залоз, щитоподібної залози, печінки та нирок.

Для уточнення стану геніталій та оцінки фолікулогенезу проводили УЗД, обчислювали яєчниково-матковий індекс, об’єм яєчників та фолікулярний індекс. Більш поглиблено досліджувався стан щитоподібної залози, молочних залоз та гемостазіологічні параметри.

Для визначення стану гормонального статусу при НВ проводилися визначення гормонів у плазмі крові: ЛГ, ФСГ, Е2, Р, F, Т, Т3, Т4, ТСГ, ТТГ, Ant до ТПО, методом РІА (використовували набори фірми ІОБХ (м. Мінськ, Білорусь) та “Immunotech” (Чехія), ХСМТ, в-субодиниця ХГЛ методом ІФА, а також метаболіти гормонів у добовій сечі (17- нейтральних- КС, ДЕА, естріолу). Для оцінки вуглеводного обміну нами проводилось у разі необхідності дослідження глюкози крові та інсуліну, уточнювалась наявність гіперінсулінізму, інсулінорезистентності.

З урахуванням показників системи гемостазу на першому етапі вивчали коагулограму, на другому – активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ); антитіла до кардіоліпіну: ІgG, ІgМ (імуноферментний метод); вовчаковий антикоагулянт (ВА) ( тест Рассела із розведеною отрутою гадюки); антитромбін ІІІ, плазміноген (метод хромогенних субстратів); фібриноген .

Визначення сумарних АФА здійснювалося за принципом непрямого твердофазового імуноферментного аналізу (ІФА - ELISA). За допомогою цього ж принципу визначалися антитіла до в2 ГП-1(ORGenTec Diagnostica GbmH, Німеччина). Визначення у крові ВА проведено за допомогою реактивів “Люпус- тест” („Технологія-Стандарт”, Барнаул, Росія).

Для ідентифікації TORCH-інфекцій застосовували бактеріологічні, бактеріоскопічні дослідження, ІФА, ПЛР.

Тематичним хворим для визначення функціонального стану нервової системи проводились психологічні дослідження за методом „ООБІ” (Особистісний опитувальник Бехтерівського Інституту) та шкалою самооцінки Спілбергера, адаптованою Ю.Л.Ханіним.

Формування та редагування первинної бази досліджених даних проведено на персональній обчислювальній машині „Pentium 4 Mobile PC” у середовищі „Windows XP Professional” пакетом „Microsoft Excel” ліцензія JH7JK-FQ7J9-73TQ3-CRBXR-TXYYD. Усі види статистичної обробки виконано за допомогою стандартного пакету „Statistica for Windows -6.0.” Обчислення основних статистичних показників та параметрів розподілу досліджуваних даних у цілому та по окремих групах виконано процедурою „Descriptive Statistics”.

Результати досліджень та їх обговорення. Аналіз анамнестичних даних показав, що давність НВ коливалася в межах 3-10 років. Більшість хворих - 90 (60%)- звернулася до лікаря після 2,0±0,8 року переривання вагітності, незважаючи на те, що необхідно було стати на спеціалізований облік та обстежитись відразу ж після мимовільного аборту чи передчасних пологів .

Пізнє настання менархе встановлено у 30 (20% ) обстежених жінок. Перенесені хронічні запалення придатків матки відмітили 93 (62%) хворі. Тривалість перебігу хронічного сальпінгіту, оофориту в обстежених хворих у середньому становила 7,9±1,5 року. 78 (52%) тематичних хворих мали високий інфекційний індекс із дитинства (більше двох-трьох інфекційних захворювань в анамнезі), у 102 (68%) хворих відмічався незадовільний сон, емоційна лабільність –у 78 (52%), швидка стомлюваність – у 41 (27,3%), розвиток „комплексу неповноцінності” – у 34 (22,7%).

У 43 (28,7%) жінок відмічались хронічні захворювання нирок, печінки та кишковика.

Із 93 (62%) обстежених нами хворих шляхом імуноферментного аналізу, бактеріологічного та бактеріоскопічного дослідження ендоцервікального вмісту, вагіни виділено 253 штами гноєтворної та умовнопатогеної флори. Бактеріологічне і бактеріоскопічне дослідження ендоцервікального вмісту дозволило визначити порушення біоценозу та уточнити спектр мікробних асоціацій.

Виділено хламідії - у 24,8% усіх виділених штамів, гонокок Нейсера - у 4,3%, цитомегаловірус - у 8,6%, Candida albicans- у 21,5%, клебсієлу - у 67,7%, Gardnerella vaginalis - у 9,7%, наявність стафілококу - у 13%, Herpes vaginalis – у 42%. У 66,7% випадків бактеріальна флора виявилась стійкою до широко розповсюджених антибактеріальних засобів. Методом ПЛР виявлено інфікування ГГ 35 вагітних.

Про стан функції яєчників робили висновок за тестами функціональної діагностики, найбільш суттєвими з яких були показники базальної температури і цервікального „числа”. Більш поглиблене вивчення ендокринної системи проводили, вивчаючи вміст гормонів в плазмі крові та їх метаболітів в сечі. Недостатність лютеїнової фази було діагностовано нами у 53 (35,3%) хворих. Концентрація прогестерону в плазмі у цих хворих в середині лютеїнової фази становила 4,32±2,45 нмоль/л .

Проведені нами дослідження показали, що у тематичних хворих були не тільки запальні процеси внутрішніх геніталій, генітальний ендометріоз різної локалізації (шийка, матка, додатки), але й порушення функції ендокринної системи (недостатність лютеїнової фази, укорочення фолікулінової та лютеіїнової фаз циклу, ановуляція, LUF- синдром), що потребувало їх комплексного обстеження для розробки більш ефективного комплексу лікувально-реабілітаційних заходів.

Під наглядом перебувало 94 вагітних (84 тематичних та 10 здорових), з яких 49 (42,6%) жінок завагітніли після проведеного лікування, а 35- були взяті під нагляд вагітними.

Обстежені нами вагітні (n=84) розподілилися наступним чином: у І групі – 22(26,2%) жінки з гіперандрогенією (ГА) та НВ, у ІІ групі – 35 (41,7%) жінок із антифосфоліпідним синдромом (АФС), генітальним герпесом (ГГ) та НВ, у ІІІ групі -27(32,1%) жінок із хронічним запаленням придатків матки, яке зумовило НЛФ із НВ. Усі вагітні перебували на диспансерному обліку в жіночій консультації, із них 37(44%) вагітних - на стаціонарному лікуванні з приводу загрози переривання вагітності, прееклампсії.

У 68 (81%) жінок відмічалась неодноразова загроза переривання вагітності, у 1 (1,2%) вагітної перебіг гестаційного періоду ускладнився неповним (крайовим) передлежанням плаценти, у 2 (2,4%) - частковим відшаруванням нормально розташованої плаценти. У 11 (13,1%) жінок вагітність була обтяжена раннім гестозом вагітності, у 25 (29,8%) - гіпохромною анемією 1-2 ступеня, у 19 (22,6%) - пізнім гестозом. У 28 (33,3%) жінок була екстрагенітальна патологія: хронічний пієлонефрит – у 4 (4,8%), цукровий діабет – у 1 (1,2%), хронічний холецистит – у 3 (3,6%), нейроциркуляторна дистонія по змішаному типу – 18 (21,4%) випадків.

Різниці в концентрації тиреоїдних гормонів у вагітних у порівнянні з групою контролю не було виявлено. У вагітних із ГА рівень екскреції 17-КС був достовірно вищим (40,86±3,59 мкмоль/добу), ніж у здорових вагітних (29,61±1,36 мкмоль/добу, р<0,05), що потребувало застосування дексаметазону. Рівень хоріонічного соматомамотропіну та ХГЛ (49,74 ±2,17 мМО/мл) був нижчим у жінок із загрозою передчасних пологів, ніж у контрольній групі вагітних, що було статистично достовірно (р<0,05),тому в І триместрі вагітним призначались профазі або ХГЛ в індивідуальній дозі, з одночасним контролем показників у плазмі крові.

При динамічному визначенні екскреції естріолу при загрозі переривання вагітності спостерігалась наступна закономірність: у терміні вагітності 24 - 28 тижнів показник екскреції естріолу до лікування коливався від 6,08±0,35 мг/добу до 7,42±0,37 мг/добу і в середньому становив 6,42±0,64 мг/добу (при нормі 6,84±0,15 мг/добу); в терміні вагітності 29-35 тижнів показники екскреції естріолу були також близькі до нормальних величин, і коливались від 9,43±0,62 до 11,57±0,42мг/добу, в середньому 11,45±1,25 мг/добу (при нормі 12,54±0,53 мг/добу), що свідчило про помірний дистрес плода внаслідок загрози переривання вагітності.

Проведена нами комплексна оцінка стану плода (УЗД плода, КТГ) та гормональної функції фетоплацентарної системи показала, що у 65 (78,3%) жінок, які перенесли загрозу переривання вагітності, виявлялись ознаки фетоплацентарної дисфункції.

Пологи ускладнилися у 46(54,7%) породіль аномалією пологових сил, несвоєчасним відходженням навколоплідної рідини - у 25 (30,1%). Передчасні пологи відбулися у 29 (34,9%) випадках. Серед недоношених новонароджених середня вага склала 2120±130 г.

Згідно з поставленими в роботі завданнями, під спостереженням перебувало 62 хворі з приводу синдрому ГА непухлинного генезу та НВ, з яких 22 (35,5%) завагітніли після патогенетичного лікування.

Після проведення комплексного обстеження, хворі цієї групи були розподілені на три підгрупи: підгрупа з первинною оваріальною ГА непухлинного походження (синдром Штейна-Левенталя); підгрупа із вторинною ГА надниркового ґенезу (вторинні полікістозні яєчники сполученого ґенезу); підгрупа із синдромом вторинної ГА центрального ґенезу (вторинні полікістозні ячники центрального ґенезу).

При виборі тактики лікування у хворих з ГА враховували: оцінку функціонального стану репродуктивної системи, наявність ендокринно-обмінних порушень, органічної патології органів малого тазу.

Напередодні планування вагітності, при ожирінні проводилась нормалізація ваги пацієнток шляхом призначення редукційної дієти. Підвищення фізичної активності - важливий компонент не тільки для нормалізації маси тіла, але й для підвищення чутливості м'язової тканини до інсуліну (Татарчук Т.Ф. і співавт., 2005)

Жінкам із синдромом вторинної оваріальної ГА центрального генезу в поєднанні з дієтою призначали регулятори нейро-медіаторного обміну – дифенін по 100 мг 2 рази на день або перитол по 4 мг на день протягом 3 - 6 місяців. При виявлені функціональної гіперпролактинемії призначали достінекс у дозі 0,5 мг 2 рази на тиждень протягом 1,5-2 місяців під контролем рівня пролактину у сироватці крові у 5 (20%) жінок. Додатково до терапії цій категорії жінок призначали верошпірон по 100мг на день протягом 1-3 місяців.

На другому етапі проводилася медикаментозна корекція метаболічних порушень (інсулінорезистентності і гіперінсулінемії). У 39 (62,9%) жінок використовували метформін, доза якого збільшувалась поступово: в 1-й тиждень призначалася 1 таблетка на ніч, на 2-й – додавалася 1 таблетка перед сніданком, на 3-му – ще одна перед обідом. Середня добова доза препарату становила від 1,5 до 2,5 г, в залежності від ступеня проявів метаболічних порушень. Тривалість лікування була не менше 6 місяців, в середньому становила 6-9 місяців. Терапія метформіном у дозі 500 мг три рази на день протягом 4-8 тижнів знижувала рівень інсуліну натще до 16,8±0,8 мкОД/мл. У 14 (22,6%) пацієнток із надмірно вираженим ожирінням (ІМТ>30 кг/мІ) і синдромом ГА був застосований препарат авандія, що додатково впливав на рівень глікемії і знижував резистентність рецепторів до ендогенного інсуліну з боку жирової тканини, мускулатури і печінки. Починали з дози 4 мг на добу з наступним збільшенням до 8 мг на добу протягом 6-8 тижнів лікування.

При ГА після нормалізації ваги тіла проводили стимуляцію овуляції шляхом застосування КОК (Діане-35, Жанін, Ярина). У пацієнток із високим рівнем ДЕА проводили терапію дексаметазоном у дозі 0,25-0,5 мг протягом не менш 3 циклів – 9 (14,5%) жінок. Глюкокортикоїдні препарати не призначались хворим із синдромом вторинної оваріальної ГА центрального генезу, оскільки вони посилюють метаболічні порушення, які вже існують та пов’язані з підвищенням рівня кортизолу (середній показник кортизолу становив -376,94±25,62 нмоль/л).

Пацієнткам із відсутністю надниркової ГА проводили стимуляцію тільки кломіфен цитратом (КЦ) – 14 (22,6%) жінок з 5 по 9 день менструального циклу по 50 мг\добу (при масі тіла понад 90 кг початкова доза КЦ відповідала 100 мг). Жінкам із відсутністю стимулюючого ефекту після лікування тільки дексаметазоном призначали стимуляцію овуляції із використанням КЦ на фоні тривалого призначення дексаметазону – 9 (14,5%) хворих. Успішна стимуляція овуляції під впливом КЦ визначалась правильним підбором пацієнток і була найбільш вдалою при достатній продукції естрогенів і нормальному рівні ФСГ (середній рівень ФСГ – 9,35±1,68 МО/л). При НЛФ призначали гестагени в другу фазу циклу, з 16 по 25 день. При цьому перевагу надавали мікронізованому натуральному прогестерону (утрожестан по 200-300 мг на ніч ) або дідрогестерону (дюфастон по10-20 мг на добу), оскільки похідні норстероїдів можуть призводити до лютеолітичного ефекту. Терапію проводили під контролем рівня базальної температури, кольпоцитограми. При резистентності до кломіфену - в 4 (6,4%) випадках - призначали препарати людського менопаузального гонадотропіну (лМГ )-пергонал, хумігон по 75 МО. Ці препарати вводили внутрішньом’язово на 2-3 день менструального циклу. Стимуляцію продовжували до того часу, доки домінуючий фолікул не досягав 18-19 мм у діаметрі, товщина ендометрію - 8-10 мм.

У хворих із ГА та НВ найчастіше зустрічались хронічні сальпінгіти та оофорити в (67,7%) випадках, що потребувало ідентифікації мікробного фактору у статевих партнерів та лікування.

У результаті проведеного нами лікувального алгоритму вагітність настала у 22 (35,5%) пацієнток ( у 7 жінок з ГА яєчникового ґенезу, у 10 – з ГА наднирникового та у 5 жінок з ГА центрального ґенезу).У 10 (45,5%) жінок вагітність була зафіксована після зниження ваги, корекції метаболічних порушень та проведення підготовчого етапу (КОК або глюкокортикоїди), у 12 (54,5%) жінок - після етапу стимуляції овуляції, з яких: у 5 – після стимуляції овуляції кломіфеном, у 4 – після застосування гонадотропінів та у 3 – після лапароскопічного лікування відновлення овуляції.

Перебіг індукованої вагітності у досліджуваного контингенту жінок характеризувався деякими особливостями. Найчастішим ускладненням вагітності була загроза переривання вагітності у 19 (86,4%) пацієнток, у 13 (68,4%) –ознаки спостерігались в першому триместрі вагітності, у 6 (31,6%) вагітних - у другому триместрі. В 1(4,5%) випадку у вагітної відмічалася завмерла вагітність у терміні 7-8 тижнів. "Небезпечними" термінами в першому триместрі були 7-8 тижнів вагітності, критичними термінами в другому триместрі вагітності були 28-30 тижнів. Гестоз першої половини вагітності спостерігався у 6 (27,3%) випадків. Серед ускладнень вагітності у жінок із ГА відмічалася плацентарна дисфункція у 16 (76,2%) випадків, причому з початку другого триместру вагітності - у 12 (57,1%) вагітних. Діагноз плацентарної дисфункції встановлювався за такими клініко-лабораторними параметрами: визначення біофізичного профілю плода, естріолу в сечі, прогестерону в крові та даними плацентометрії, КТГ.

Відповідно до протоколу, в комплексну терапію загрози переривання вагітності та для лікування плацентарної дисфункції включали медикаменти, які поліпшують матково-плацентарний кровообіг, реологічні властивості крові (трентал), стан плода (глюкоза з актовегіном, гіпербарична оксигенація).У ІІ та ІІІ триместрах вагітності застосовувались препарати, які знижують збудженість матки. Препаратом вибору був гініпрал 10 мкг 2,0 мл внутрішньовенно з подальшим переведенням на таблетки по 500 мкг(1 таблетка кожні 4-6 годин). Додатково призначали верапаміл по 1 табл. (40 мг ) 3 рази на день. Враховуючи токолітичні та гіпотензивні властивості, використовували препарати магнію за загальноприйнятою схемою. З метою корекції ендокринних порушень призначали дексаметазон під контролем 17-кетостероїдів, прегніл по 500 Од 3 рази з інтервалом 3 дні або хоріонічний гонадотропін по 1500 МО внутрішньом`язово 2 рази на тиждень. Із гестагенів найчастіше застосовували з ранніх термінів утрожестан по 100 мг 2-4 рази на день до 34 тижнів або дюфастон по 10 мг до 2-3 разів на день (під контролем рівня P, T, ДЕА в сечі), з ранніх термінів до 16-18 тижнів вагітності.

Аналіз перебігу 21 пологів у жінок із ГА та НВ показав, що найчастішими ускладненнями були несвоєчасне відходження навколоплідної рідини в 11 (52,4%) та аномалії пологової діяльності - 15 (71,4%) випадків, з яких 14 випадків (66,7%)-слабкість пологової діяльності. Пологи шляхом кесаревого розтину відбулися у 2 (9,5%) випадках, з приводу медикаментозно не коригованої слабкості пологової діяльності. Випадків перинатальної смертності не було. 2 (9,5%) немовлят мали ознаки гіпоксичного ураження центральної нервової системи легкого ступеня, 3 (14,3%) – ознаки ЗВУР І ступеня.

У процесі виконаної роботи, відповідно до поставленої мети дослідження, під наглядом перебували 35 вагітних із генітальним герпесом і підтвердженим АФС, які склали другу основну групу. При вивченні генеалогічного анамнезу було з’ясовано, що у матерів і сестер пацієнток основної групи в 24,8% випадків відмічались завмерлі вагітності, в 19,7%- 1-2 мимовільні аборти, в 13,5%- передчасні пологи. Перинатальний анамнез був обтяжений у 33,8% випадків (пологовий травматизм, перинатально-гіпоксичне ураження ЦНС). Вартий уваги той факт, що родичі першої лінії спорідненості вагітних у 5 (14,2%) жінок страждали на ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак. Усі пацієнтки страждали на НВ, при цьому 2 і більше мимовільних абортів було у 29 (82,9%) жінок, 1 - у 6 (17,1%), передчасні пологи - у 3 (8,6%), і лише в 4 (11,4%) жінок пологи були своєчасними. У результаті аналізу терміну переривання попередніх вагітностей встановлено, що у 18 (51,4%) жінок відбулися мимовільні аборти в терміні 9-10 тижнів. У вагітних даної групи було відзначено тривалу герпетичну інфекцію-перебігом більше 3 років – в 51,4% (конділоматоз піхви), нетривалу - менше 1 року в 5,7%, що співпадало з думкою інших авторів (Макацария А.Д.,Долгушина Н.В.,2002)/ У 5 (14,3%) жінок у сім’ї була виявлена рецидивна форма Herpes labialis.

Для виконання поставлених задач на І етапі вагітним було проведено дворазовий скринінг з інтервалом 4-6 тижнів циркуляції ВА в периферичній крові в терміні 6-8 тижнів гестації. Результати дослідження у 35 (100%) вагітних підтвердили позитивний тест на ВА та АФС в терміні гестації 6-8 тижнів. Для вирішення питання необхідності профілактики синдрому звичної втрати плода та ускладнень вагітності ми визначали рівень АФА, антитіл до в2 ГП- 1 класу IgМ та IgG, кількість тромбоцитів. Фібринолітична активність крові у хворих характеризувалась зменшенням активності АТ-ІІІ від 84,2±4,5% до 66,6±4,05%. У 15 (42,9%) вагітних, незважаючи на проведену терапію, в терміни 32-36 тижнів вагітності розвинулась прееклампсія. Проведений аналіз показав, що концентрація досліджуваних антитіл до фосфоліпідів та в2 ГП-1 мала визначену залежність від ступеня тяжкості прееклампсії: у вагітних із прееклампсією легкого ступеню, показник антитіл до в2 ГП-1 IgG склав 12,2±0,9 Од/мл, антитіл до в2 ГП-1 IgM – 9,8±0,7 Од/мл; у вагітних із прееклампсією середньої тяжкості, показник антитіл до в2 ГП-1 IgG склав 16,2±0,7 Од/мл, антитіл в2 ГП-1 IgM – 13,4±1,5 Од/мл.

Отримані результати з великою часткою імовірності можуть свідчити про участь аутоімунних механізмів у виникненні прееклампсії, а визначення високого рівня АФА і антитіл до в2 ГП-1 класу IgM та IgG на початку вагітності можна використовувати для формування груп високого ризику розвитку прееклампсії.

Таким чином, проведеними дослідженнями встановлено високий ризик розвитку прееклампсії при значній активності аутоімунного процесу у вагітних з АФС, що співпадає з думкою інших авторів (Керчелаєва С.Б.,2002 ; Макацария А.Д. и соавт., 2004).

На підставі проведених досліджень нами була розроблена наступна тактика ведення вагітності і пологів у пацієнток з АФС: вагітних включали до групи високого ризику по розвитку ускладнень гестаційного процесу, пологів, післяпологового періоду, перинатальних втрат та внутрішньоутробного інфікування плода ВПГ-інфекцією незалежно від результату досліджень на ВА. У цьому випадку проводилось дослідження системи гемостазу напередодні пологів, у пологах та на 2-3 добу після пологів із метою раннього виявлення ДВЗ-синдрому, а також УЗД, КТГ, біофізичний профіль плода. Вагітним із ГГ та АФС патогенетичну терапію призначали з ранніх термінів вагітності, навіть при відсутності у них клінічної картини АФС: фраксипарин (постійно або курсами по 10-14 ін’єкцій, в залежності від ваги тіла жінок: 0,3 мл-до 50-70 кг; 0,6 мл- при вазі понад 70 кг ,1-2 рази на добу підшкірно в навколопупкову ділянку). Контроль ефективності його введення проводився 1 раз у 3-4 тижні. Застосовували антиагреганти поза застосуванням фраксипарина при вираженій агрегації тромбоцитів: аспірин по 80-100 мг 1 раз у 24-48 годин; трентал 0,1г 3 рази на добу або курантіл 150-250 мг на добу (терапію розпочинали з 6-8 тижнів під контролем функції тромбоцитів 1 раз на тиждень). При необхідності проводилась терапія ГГ: ацикловір у дозі 200 мг 5 разів на добу за 10-14 днів до терміну розродження. Місцево застосовували в ділянці висипання ГГ – аплікації 5% крему віролекс 4-5 разів на добу протягом 10 днів, розчин протефлазида. Розродження хворих із рецидивним ГГ і АФС проводили через природні родові шляхи за відсутності протипоказань на фоні прийому профілактичних доз протефлазида. За наявності активної герпетичної інфекції під час або безпосередньо напередодні пологів і передчасного розриву плодового міхура у жінок з відсутністю регулярної родової діяльності протягом 6 годин після його розриву – проводили кесарів розтин. У післяпологовому періоді всім хворим на ГГ та АФС було рекомендовано призначення профілактичних доз фраксипарина (по 0,3 мл на добу ) протягом 10-14 днів під контролем параметрів системи гемостазу. Новонародженим проводили нейросонографію головного мозку в динаміці, УЗД внутрішніх органів, консультацію невропатолога та окуліста. Плацента направлялася для проведення патогістологічного дослідження, що дозволило виявити: тромбоз спіральних судин (14,3%), матково-плацентарний васкуліт (42,9%), поодинокі тромби (8,6%), а також надлишкове відкладання фібринових мас на поверхні трофобласту (51,4%). Народилося 11 (32,4%) недоношених дітей з оцінкою за шкалою Сільвермана 5-6 балів. У 4 (11,4%) породіль виникла післяпологова гіпотонічна кровотеча, при цьому допомога була надана відповідно до клінічних протоколів. Перинатально-гіпоксичне ураження центральної нервової системи було зареєстровано у 4 (11,4%) новонароджених.

У ІІI основну групу увійшли 53 жінки поза вагітністю, у яких причиною НВ було НЛФ та хронічне запалення геніталій, тривалість якого становила в 71,8% випадків від 3 до 10 років.

Для розробки тактики ведення жінок із НЛФ за шкалою самооцінки Спілбергера, адаптованою Ю.Л.Ханіним, нами проводилося визначення ступеня психоемоційної напруженості. Серед обстежених легкий ступінь психоемоційної напруженості був виражений у 35,8% жінок, середній – у 33,9%, високий – у 30% жінок. У 41,5% хворих зі ЗНВ мали місце некритичність, завищені претензії через відсутність можливості самореалізації, бажання звернути на себе увагу коханої людини, оточуючих, уникнути душевної самотності. Стан тривожності за шкалою самооцінки Спілбергера було оцінено за 4-бальною системою: 3 бали – 41,5%, 2 бали –37,7%, 1 бал – „майже завжди тривога”– 20,7%. Вищевикладене було підставою для розробки комплексу заходів психологічної реабілітації жінок із НВ для профілактики ускладнень під час вагітності (застосування седативних препаратів, допомога психолога).

При хронічних рецидивуючих сальпінгітах та оофоритах виявляли число мікробних асоціацій майже в 70% випадках, видовий склад мікрофлори - різноманітний. З метою профілактики внутрішньоутробного інфікування (ВУІ) плода, розвитку гнійно-запальних захворювань у післяпологовому періоді застосовувались антимікробні препарати з урахуванням антибіотикограми та синергічної їх взаємодії. Дослідження функціонального стану ендокринної системи виявили гіполютеїнізм, зниження рівня Р, зміну співвідношень Е2/Р, що потребувало адекватного лікування поза вагітністю, з метою преконцепційної профілактики ускладнень.

Проведений курс лікування дозволив домогтися відновлення репродуктивної функції у 27 (59,9%) жінок. Виявлено, що рівень Е2 у тематичних вагітних був достовірно нижчим, ніж у здорових вагітних (р<0,05).Тоді, як у здорових вагітних рівень Е2 мав тенденцію підвищення в залежності від терміну вагітності: з 22,21±1,9 нмоль/л до 12 тижнів до 56,9±9,4 нмоль/л в 36 тижнів. У жінок з НВ загальна кількість Е3 в крові змінювалась (в динаміці лікування) в залежності від терміну вагітності та мала різні показники співвідношення Е2/Е3 у порівнянні з фізіологічним перебігом вагітності (Табл.1).

Таблиця 1

Показники рівня естрадіолу Е2, естріолу Е3 ( нмоль/л ) в периферичній крові

в динаміці у вагітних (М±m)

Групи жінок | Термін вагітності, тижнів | До 12 | 13-24 | 25-36 | Здорові вагітні

n =10 | Е2 | 22,21±1,9 | 36,9±3,8 | 56,9±9,4 | Е3 | 4,08±0,46 | 43,69±1,46 | 77,91±6,23 | До лікування з НЛФ

n =27 | Е2 | 38,9±2,4* | 28,72±2,1 | 27,95±2,35* | Е3 | 2,53±0,86 | 23,68±2,45 | 34,65±2,16 | Після лікування з НЛФ

n =27 | Е2 | 27,87±2,27¦ | 23,88±1,56* | 34,61±3,38* | Е3 | 3,16±0,72 | 41,24±2,18 | 68,34±5,17 | П р и м і т к и:

* - показники до лікування у пацієнток з НЛФ і у контрольної групи;

¦ - різниця достовірна (р<0,05) між показниками до та після лікування у жінок з НЛФ.

У жінок із НЛФ та НВ рівень Р у крові був достовірно нижчий, ніж у здорових вагітних. Під впливом патогенетичної терапії гестагенами рівень Р у крові вагітних із передчасними пологами достовірно підвищувався у І та ІІ триместрах вагітності (Табл.2).

Таблиця 2

Показники рівня прогестерону ( нмоль/л ) в периферичній крові у вагітних (М±m)

Групи жінок | Термін вагітності, тижнів | До 12 | 13-24 | 25-36 | Здорові жінки

n =10 | 84,6±8,9 | 139,96±5,7 | 283,76±9,26 | До лікування з НЛФ

n =27 | 58,0±6,4 | 90,4±7,1 | 161,3±14,2 | Після лікування з НЛФ

n =27 | 91,4±7,1 ¦ | 146,2±9,9 ¦ | 269,8± 16,5