Інститут педіатрії, акушерства та гінекології

Академії медичних наук України

жданович олексій ігоревич

УДК 616.831-002.151-053.31-08-084:618.3:616.379-008.64

ГЕМОРАГІЧНИЙ СИНДРОМ У НОВОНАРОДЖЕНИХ, МАТЕРІ яких хворі на цукровий діабет: патогенетичне ОБГРУНТУВАННЯ І РОЗРОБКА СИСТЕМИ ЛІКУВАЛЬНО-ПРОФІЛАКТИЧНИХ ЗАХОДІВ

14.01.10 - Педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

Знаменська Тетяна Костянтинівна

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (м.Київ), завідувач відділення неонатології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

СулІма Олена Григорівна,

Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України (м.Київ), професор кафедри неонатології

доктор медичних наук, професор Кривопустов Сергій Петрович, Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України (м.Київ), професор кафедри педіатрії № 2

доктор медичних наук, професор Клименко Тетяна Михайлівна, Харківська медична академія післядипломної освіти (м.Харків), завідувач кафедри неонатології.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія (м.Дніпропетровcьк), кафедра госпітальної педіатрії № 2 і неонатології.

Захист дисертації відбудеться “ 12 ” квітня 2006 року о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “09 ” березня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В.Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В охороні здоров'я нації одним з основних стратегічних напрямків є забезпечення реалізації політики пріоритету охорони здоров'я дітей та жінок репродуктивного віку (Р.А.Моисеенко, 2004).

Несприятлива демографічна ситуація та незадовільні показники здоров'я дитячого населення (Населення України 2004. Демографічний щорічник, 2005) визначають необхідність та актуальність наукових досліджень в галузі педіатрії, в першу чергу в неонатології, що дозволить знизити показники дитячої захворюваності, інвалідності та смертності і позитивно відобразиться на якості життя дітей.

На здоров'я новонароджених безпосередньо впливає зниження рівня здоров'я жінок. 28 % дітей в Україні мають відхилення вже при народженні, зростає рівень дитячої захворюваності та інвалідності (Р.А.Моисеенко, 2004; А.А. Баранов і співавт., 2005).

Згідно сучасним даним, екстрагенітальні захворювання у вагітних жінок є однією з головних причин перинатальної патології та смертності (О.М.Лук'янова і співавт., 2001; Л.Б.Гутман і співавт., 2001; В.Є.Дашкевич, 2002; G.Paradisiet et al., 2002). Найбільш суттєво страждає плід та порушується стан новонародженого при цукровому діабеті, перинатальна смертність при тяжких формах якого складає 200 - 250  ‰ (Н.И.Солонец, 1992; В.И.Медведь, 2004; Т.В.Авраменко, 2004; Z.T.Bloomyarden, 2000).

Як свідчать наші дослідження і дані літератури, у цих дітей порушується перебіг періоду новонародженості, погіршується постнатальна адаптація, розвиваються респіраторні розлади, спостерігаються зміни гемодинаміки та мозкового кровообігу, страждає функція печінки та сечовидільної системи. Одним з найбільш тяжких ускладнень у новонароджених від матерів з цукровим діабетом є геморагічний синдром, частота якого за нашими спостереженнями досягає 25 % (Т.К.Знаменська і співавт., 2000).

Не дивлячись на інтерес до проблеми „Стан плода і новонародженого при цукровому діабеті у вагітної”, вкрай недостатньо вивчені фактори, що сприяють виникненню геморагічних ускладнень. Не встановлені механізми розвитку тромбо-геморагічного синдрому у дітей від жінок з цукровим діабетом в залежності від тяжкості і перебігу захворювання у матері; не визначена роль порушень системи гемостазу і судинного фактору в патогенезі перинатальних ускладнень; не розроблені технології прогнозування розвитку геморагічного синдрому та його профілактики ще в антенатальному періоді. Існуючі методи лікування не забезпечують суттєвого зменшення частоти та тяжкості перебігу геморагічного синдрому у новонароджених, тому потребують удосконалення.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Вибраний напрямок роботи тісно пов'язаний з планом науково-дослідних робіт Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України: дослідження є фрагментами комплексних НДР „Прогнозування, профілактика та терапія геморагічних ускладнень у новонароджених від матерів з екстрагенітальною патологією” (№ держ. реєстрації 01.96U006287); "Науково обгрунтувати та розробити поетапну систему перинатальної охорони плода при цукровому діабеті на основі вивчення змін в цілісній системі мати-плацента-плід-новонароджений" (№ держ. реєстрації 01.96U006289) та НДР „Вивчення особливостей гемодинамічних порушень в єдиній біологічній системі мати-плід-новонароджений та розробка ультразвукових маркерів пристосувально-адаптаційних можливостей плода та новонародженого при захворюваннях серцево-судинної та ендокринної системи у вагітних” (№ держреєстрації 01.00U000145).

Мета дослідження – зниження перинатальної захворюваності та смертності шляхом розробки нових технологій прогнозування і патогенетично обгрунтованої профілактики та лікування геморагічних ускладнень у новонароджених, матері яких хворі на цукровий діабет.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

Об’єкт дослідження – стан новонароджених від матерів з цукровим діабетом.

Предмет дослідження – перебіг раннього неонатального періоду, частота і структура геморагічних ускладнень, фактори ризику, стан системи гемостазу, NO/L-аргінін, ПОЛ/АОСЗ, стан центральної та периферичної гемодинаміки та структур головного мозку, функція печінки у новонароджених з тромбо-геморагічним синдромом при цукровому діабеті у матері.

Методи дослідження: клінічні, інструментальні (в тому числі, допплерометричні), морфологічні, біохімічні, математичні і статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в неонатології на основі визначення анте-, інтра- та неонатальних факторів ризику розроблена концепція розвитку тромбо-геморагічних ускладнень у новонароджених від матерів, хворих на цукровий діабет.

Вперше визначена частота, характер та структура геморагічних ускладнень у новонароджених в залежності від ступеня тяжкості і стадії компенсації цукрового діабету у матері, ускладнень вагітності і пологів; виявлені фактори, що сприяють розвитку цієї патології у дитини, і визначена питома вага тромбо-геморагічного синдрому серед причин ранньої неонатальної смертності при діабетичній фетопатії.

На підставі комплексного дослідження у новонароджених системи гемостазу (судинно-тромбоцитарної, коагуляційної, фібринолітичної та антизгортуючої ланки у їх взаємозв'язку) одержано нові дані про особливості їх змін в динаміці раннього неонатального періоду та їх роль в розвитку тромбо-геморагічних ускладнень у дітей від матерів з цукровим діабетом.

Доведена роль судинного фактору та порушення метаболічної адаптації і функціонального стану печінки в розвитку геморагічних ускладнень.

Комплекс проведених досліджень дозволив з'ясувати основні патогенетичні механізми розвитку тромбо-геморагічних ускладнень у новонароджених при цукровому діабеті у матері, що дозволило створити математичну модель та розробити алгоритм прогнозування ризику цих ускладнень.

Вперше в неонатології науково обгрунтована, розроблена і впроваджена в практику 3-х етапна система організаційних, прогностично-діагностичних та лікувально-профілактичних заходів, спрямована на зниження частоти та тяжкості геморагічних ускладнень у новонароджених при цукровому діабеті у матері.

Практичне значення одержаних результатів. Практичній охороні здоров'я запропоновані критерії та алгоритми прогнозування геморагічних порушень у новонароджених від матерів, хворих на цукровий діабет.

Розроблено та впроваджено мікрометод оцінки стану різних ланок системи гемостазу у новонароджених, який завдяки малій кількості крові може застосуватись як експрес-метод раннього виявлення порушень в системі гемостазу та для оцінки ефективності лікування.

Запропонована та впроваджена 3-х етапна диференційована система прогнозування, діагностики, профілактики і лікування геморагічних ускладнень у новонароджених, матері яких хворі на цукровий діабет, що буде сприяти зниженню перинатальної захворюваності та смертності.

Впровадження результатів дослідження. На підставі результатів дослідження складено клінічні протоколи - додаток до наказу МОЗ України "Лікування геморагічної хвороби новонароджених" та „Ендокринопатії у новонароджених. Діабетична фетопатія” (2005).

Запропонований алгоритм прогнозування та принципи профілактики і лікування тромбо-геморагічних порушень у новонароджених від матерів з цукровим діабетом впроваджено в практику роботи лікувальних закладів м.Києва, Донецької, Полтавської, Одеської, Львівської та Тернопільської областей.

Розроблений мікрометод оцінки системи згортання крові у новонароджених впроваджено в практику роботи лікувальних закладів м.Києва, Київської та Полтавської областей.

Наукові розробки та матеріали дисертації використовуються в учбовому процесі кафедри акушерства, гінекології і перинатології Київської медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика та кафедри педіатрії Інституту екології та медицини, а також на курсах інформації та стажування „Ведення вагітності та пологів при екстрагенітальній патології вагітних” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, у роботі українсько-швейцарської школи-семінару “Профілактика і лікування невиношування вагітності. Догляд і лікування недоношених новонароджених”.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням. Внесок автора в отримання наукових даних є основним. Автором особисто вибрано і обґрунтовано тему, визначено мету і завдання дослідження, розроблено програму роботи. Особисто проведено аналіз частоти, динаміки і структури геморагічних ускладнень серед причин неонатальної смертності при цукровому діабеті, комплексне клініко-параклінічне обстеження в динаміці раннього неонатального періоду 200 новонароджених (100 дітей, у яких відмічені геморагічні ускладнення та 100 – без цих ускладнень) і клініко-статистичний аналіз 400 історій пологів та карт розвитку новонароджених, матері яких хворі на цукровий діабет. Особисто для встановлення структури провідних причин смерті та визначення питомої ваги геморагічних ускладнень проаналізовано 217 патологоанатомічних протоколів розтину, з них 26 померлих дітей від матерів з цукровим діабетом. За участю автора проведено патоморфологічні дослідження 28 плацент та внутрішніх органів у 20 померлих новонароджених при цукровому діабеті у матері. Біохімічні, морфологічні та інструментальні дослідження виконані в лабораторіях інституту за участю здобувача. За безпосередньою участю автора розроблено мікрометод оцінки стану системи згортання у новонароджених. Автором теоретично обґрунтовано і розроблено диференційовану систему лікувально-профілактичних заходів при тромбо-геморагічних ускладненнях у новонароджених, матері яких хворі на цукровий діабет, і вивчена їх ефективність. Дисертантом особисто розроблено алгоритм прогнозування тромбо-геморагічних ускладнень, проведено статистичну обробку первинного матеріалу, аналіз та узагальнення результатів, сформульовано усі положення, практичні рекомендації та висновки роботи, підготовлено до друку наукові праці, виступи.

Апробація роботи. Матеріали дисертації були представлені на V Міжнародному українсько-баварському симпозіумі „Медико-соціальна реабілітація дітей з органічним ураженням нервової системи”. (Київ, 2001), конгресі педіатрів з міжнародною участю „Ребенок и общество: проблемы здоровья, воспитания и образования” (Київ, 2001), ІІІ осінньому засіданні Українського допплерівського клуба (Київ, 2001), ХІ з’їзд акушерів гінекологів України (2001), науково-практичній конференції до 75-річчя О.Г.Суліми (Київ, 2001), ІХ Конгресі СФУЛТ, ЛДМУ (Луганськ, 2002), 10-му світовому конгресі з гінекологічної ендокринології (Польща, 2002), ІІ конгресі неонатологів України (Харків, 2002), регіональній науково-практичній конференції „Актуальні питання неонатології та дитячого харчування” (Вінниця, 2002), всеукраїнській науково-практичній конференції з неонатології „Стан системи гемостазу у новонароджених: норма і патологія” (Полтава, 2003), українсько-швейцарській школі-семінарі “Профілактика і лікування невиношування вагітності. Догляд і лікування недоношених новонароджених” (Київ, 2004), науково-практичній школі-семінарі „Актуальні питання профілактики та лікування респіраторного дистрес-синдрому” (Судак, АР Крим, 2004), науково-практичній школі-семінарі „Сучасні принципи інтенсивної терапії та виходжування новонароджених” (Судак, АР Крим, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 38 наукових робіт, в тому числі 22 (з них 7 без співавторів) - у фахових виданнях, 17 – у матеріалах наукових з'їздів і конференцій. У авторефераті наведено 27 наукових праць.

За матеріалами роботи отримано 3 патенти на винахід: „Спосіб оцінки системи згортання у новонароджених” (1998); „Спосіб профілактики та лікування геморагічних розладів у новонароджених, які народились від жінок, хворих на цукровий діабет” (1998), "Спосіб діагностики стану новонароджених від матерів з цукровим діабетом" (2002).

Структура і об'єм роботи. Дисертація викладена на 313 сторінках тексту, складається з вступу, огляду літератури, методів досліджень, 7 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 30 рисунками та 63 таблицями, що займають 6 сторінок. Список літератури містить 558 джерел і займає 61 сторінку.

Основний зміст роботи

Матеріал та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань проведено клініко-статистичний аналіз 400 історій пологів та карт розвитку новонароджених від хворих на цукровий діабет матерів, які лікувались і розроджувались в клініках ІПАГ АМН України протягом 10 років (1995-2004 рр.).

В динаміці раннього неонатального періоду проведено комплексне клініко-параклінічне обстеження 250 новонароджених, з них 200 дітей від матерів з цукровим діабетом, в тому числі 100 новонароджених з геморагічними ускладненнями (1 група), 100 дітей – без проявів тромбо-геморагічного синдрому (2 група). Контрольну групу склали 50 дітей без геморагічних ускладнень від здорових матерів.

Проаналізовано 217 протоколів патологоанатомічного розтину, з них 26 померлих дітей від матерів з цукровим діабетом. Проведено також патоморфологічні дослідження 28 плацент та внутрішніх органів 20 померлих новонароджених.

Дослідження окремих ланок системи гемостазу (тромбоцитарної, коагуляційної та фібринолітичної) проведено в динаміці неонатального періоду (на 1 та 7 добу життя).

Для оцінки стану прокоагулянтної ланки гемостазу визначали: протромбіновий час за методом A.J.Quick (1935), с; тромбіновий час за методом R.M.Biggs, R.G.Macfarlane (1962), с; протромбіновий індекс за A.J.Quick (1935), %; концентрацію фібриногена за методом Р.А.Рутберга (1961), уніфікованим науково виробничою фірмою "Simko LTD", м.Львів, (г/л); час згортання крові за уніфікованим методом В.Г.Сухарева (1960), хв; вміст продуктів паракоагуляції - пробою на розчинний фібрин (фіброноген В) за методом Cummine et Lyons (1948), (+, -).

Стан тромбоцитарної ланки системи гемостазу досліджували за допомогою наступних методів: підрахунок кількості (х109/л) та морфометрія тромбоцитів у мазках крові за Фоніо; визначення АДФ- індукованої агрегації тромбоцитів з аналізом її індексу за Вайсом, %.

Стан фібринолітичної ланки геомостазу оцінювали за часом Хагеман - залежного лізису еуглобулінового згустку за методом А.Г.Архипова та Г.Ф.Еремина, хв; потенціальною активністю плазміногену (ПАП) за методом А.И.Грицюка (1965), модифікованим науково-виробничою фірмою "Simko LTD", м.Львів, %; вмістом розчинних фібрин-мономірних комплексів, який визначали двома методами: етаноловим тестом за H.Godal et al. (1971) в модифікації В.Г.Лычева (1975), (+, -) та ортофенантроліновим тестом за В.А.Елыкомовым и А.П.Момотом (1987) (авт. свид. № 137219), уніфікованим науково-виробничою фірмою "Simko LTD", м.Львів, (+, -).

Ланка інгібіторів згортання крові досліджувалась методом визначення активності антитромбіну III (АТ-ІІІ) за допомогою антитромбінового тесту в плазмі крові, створеного науково-виробничою фірмою "Simko LTD", м.Львів на основі методу В.А.Белицер, %.

Вищенаведені методи модифіковані нами як мікрометодика для новонароджених (патент 31205).

Вивчення стану системи L-аргінін/NO в єдиному комплексі "мати-плід-новонароджений" здійснювали шляхом визначення в крові вагітних, пуповинній крові та сечі дитини вмісту нітратів та нітритів за методом Гриса (1989). Вміст L-аргініну в крові аналізували за допомогою фотометричного метода, в основу якого покладена реакція L-нафтола з гіпобромідним реактивом (І.М.Коренман, 1975).

Стан перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) оцінювали по рівню дієнових кон'югат (И.Д.Стальная, 1977), гідроперекисів ліпідів (Л.А.Романова, И.Д.Стальная, 1977), малонового диальдегіду (И.Д. Стальная, 1977). Про стан антиокислювальної системи захисту (АОСЗ) судили по рівню редукованого глутатіону (J.Sedlak et al., 1968), активності каталази (R.E.Beers et al., 1952), супероксиддисмутази (СОД) (Н.А.Переслигина, 1990) і антиокислювальної активності (АОА) (В.Б.Мартынюк и соавт., 1991). Показники цих систем вивчали у вагітних жінок перед пологами та у їх новонароджених в динаміці неонатального періоду.

Для оцінки функціонального стану печінки вивчали білковий та ліпідний обмін і активність маркерних ферментів печінки за стандартними методиками.

Для дослідження стану центральної гемодинаміки та функціональної активності міокарду у новонароджених проводили ехокардіографію на ультразвуковому апараті Medison SA-9900 з використанням кардіологічних програм. Показник питомого периферичного опору судин (ППОС) визначали розрахунковим методом.

Використовували кардіореспіраторний монітор "Датекс" та сфігмоманометр ВР для визначення у новонароджених систолічного, діастолічного та середньодинамічного артеріального тиску, частоти серцевих скорочень та вимірювання шкірної та ректальної температури тіла.

Для оцінки стану структур головного мозку новонароджених проведено нейросонографічне дослідження на апараті Medison SA-9900. За допомогою кольорового картирування в басейні середньої мозкової артерії визначали кінетичні показники внутрішньомозкового кровотоку: пульсовий та резистентний індекси. Розраховували індекс цереброваскулярного опору (ІЦВО) (Ю.А.Росин, 2004).

Алгоритм прогнозування був створений на основі патометрич---ної процедури розпізнавання, розробленої Є.В.Гублером з співавто---рами. Оцінка прогностичної інформативності показників (I(xi)) проводилась за формулою дивергенцій С.Кульбака. Статистична обробка матеріалу проводилась з використанням стандартних і спеціалізованих комп'ютерних програм методами, прийнятими в біології і медицині (Лапач С.Н. та співавт., 2000).

Результати власних досліджень та їх обговорення. Проведений клініко-статистичний аналіз виявив високу частоту тяжких геморагічних ускладнень у вигляді гематом та кровотеч або навіть ДВЗ-синдрому у новонароджених від жінок з цукровим діабетом (28,0 проти 6,0 % у здорових матерів, p<0,05). Проте, якщо враховувати незначні прояви геморагічних ускладнень (петехіально-синячковий тип), то загальна їх частота досягає 46,0 % (проти 15 % у здорових жінок, p<0,05).

Нами встановлено, що геморагічні ускладнення здебільшого (75,0 %) проявляються в період з кінця 1 доби (24 години) до початку 4 доби (72 години). Але найбільш критичним є проміжок часу з 24 до 48 години життя, коли відмічено появу 66,8 % усіх випадків геморагічних ускладнень.

Проведений аналіз динаміки частоти тромбо-геморагічних ускладнень у дітей, що народились від матерів, хворих на цукровий діабет, за 10 років показав, що, починаючи з 1998 р., намітилась тенденція до зниження сумарної частоти геморагічних порушень (рисунок 1). Слід також відмітити зміну структури тромбо-геморагічних захворювань за рахунок зменшення питомої ваги тяжких форм – кровотеч та ДВЗ-синдрому. Такі позитивні зміни можна пояснити, зокрема, і впровадженням у клініках Інституту розробленого нами комплексу лікувально-профілактичних заходів щодо геморагічних ускладнень у новонароджених з діабетичною фетопатією.

Наші дані свідчать про те, що частота та характер геморагічних ускладнень залежать від ступеня тяжкості діабету у матері. Так, при тяжкому перебігу діабету частота цих ускладнень зростає до 51,9 % (проти 25,0 % при середньому ступені, p < 0,05), в основному за рахунок тяжких форм (частота ДВЗ та кровотеч досягала 9,9 %).

Декомпенсація цукрового діабету у матері супроводжується високою частотою геморагічних ускладнень у новонароджених (69,0 проти 42,9 % при субкомпенсації та 20,0 % при компенсації захворювання, p <0,05), при цьому тяжкі форми також зустрічаються майже в 2 рази частіше (14,0 проти 7,5 % відповідно, p < 0,05).

Найвища частота геморагічних ускладнень у дітей відмічена при універсальній діабетичній ангіопатії у вагітної (84,7 % проти 29,0 % у жінок з помірними ангіопатіями), а кровотечі та ДВЗ-синдром зустрічаються в десять разів частіше (p < 0,001), що свідчить про суттєву роль судинних порушень у матері в розвитку геморагічного синдрому їх дітей.

Проведений аналіз залежності частоти і характеру геморагічних ускладнень у новонароджених від ускладнень вагітності їх матерів, показав, що прееклампсія, яка негативно впливає на плід та новонародженого, сприяє виникненню геморагічних проявів у 51,5 % новонароджених (проти 34,3 % дітей від матерів без прееклампсії), при чому васкулярно-гематомний тип зустрічається майже у 2 рази частіше, а частота ДВЗ та кровотеч вища майже у 5 разів. Після перенесеної гіпоксії геморагічні ускладнення відмічено у 59,1 проти 20,5 % дітей без гіпоксії, ДВЗ та крововиливи - у 12,1 %, у дітей без гіпоксії – не зустрічались (p < 0,05).

Суттєвим фактором розвитку геморагічних ускладнень є недоношеність. Так, кровотечі та ДВЗ-синдром відмічені лише у недоношених дітей, значно вища у них і частота васкулярно-гематомного типу (p < 0,05), тоді як частота петехіально-синячкового типу у доношених і недоношених дітей майже не відрізнялась.

32,6 % дітей з геморагічним синдромом народились у стані асфіксії тяжкого ступеня (проти 12,0 % дітей групи порівняння та 2,0 % - контрольної групи, p < 0,05), у задовільному стані відповідно 9,2 та 21,7 % проти 78,0 % в контролі (p < 0,05). Тяжкі форми геморагічного синдрому спостерігаються лише у дітей, що народилися з асфіксією (p < 0,001).

Частота геморагічних ускладнень залежить і від маси тіла новонароджених. Так, при мікро- або макросомії вона більше ніж в три рази вища, ніж при нормосомії (p < 0,001). При цьому частота тяжких форм найвища при мікросомії (22,8 проти 11,3 % при макросомії та 0,5 % при нормосомії). Кількість петехіальних крововиливів достовірно вища при макросоміях (p < 0,05), васкулярно-гематомний тип геморагічного синдрому зустрічається у кожної третьої дитини при мікро- та макросоміях, в той час як при нормосомії показник не перевищує 10 %.

Набряковий синдром супроводжував геморагічні порушення у 89,6 % новонароджених (проти 62,5 % у дітей без геморагічних порушень, p < 0,05). Вищою у дітей з проявами тромбо-геморагічних ускладнень була також частота респіраторного дистрес-синдрому (85,9 і 67,6 % відповідно, p < 0,05), гіпоксично-ішемічних порушень ЦНС (79,3 і 65,7 %, p < 0,05), розладів серцево-судинної системи (73,4 і 57,0 %, p < 0,05) та жовтяниць (58,7 і 39,8 %, p < 0,05).

Встановлено, що рівень неонатальної смертності при цукровому діабеті за 14 років склав 88,5 ‰, причому в структурі перинатальної смертності на неї припадає 64,4 %. Відмічене з 1997 р. суттєве зниження рівня неонатальної смертності (з 120,0 до 20,0 ‰ у 2004 р.) можна пояснити впровадженням у акушерських клініках ІПАГ АМН України вдосконаленої системи перинатальної охорони плода і новонародженого при цукровому діабеті у жінки. Серед провідних причин смерті новонароджених у жінок з цукровим діабетом тромбо-геморагічні ускладнення посідають перше місце, в основному за рахунок крововиливів та гематом (34,6 проти 18,3 % у групі порівняння).

Аналіз локалізації тромбо-геморагічних уражень за даними секційного матеріалу показав, що в основній групі найчастіше спостерігались крововиливи в мозок (епіндіма – 38,5 %, шлуночки – 30,8 %, паренхіма – 30,8 %). Та ж тенденція спостерігалась і у групі порівняння, в основному за рахунок субарахноідальних крововиливів (21,1 %), тоді як крововиливи в епіндіму, шлуночки та паренхіму зустрічались значно рідше (p < 0,05). Також в основній групі відмічена більш ніж у два рази вища частота крововиливів у плевру та епікард. Частота крововиливів в наднирники у новонароджених основної групи склала 26,9 проти 12,6 % у групі порівняння.

Для з'ясування основних патогентичних механізмів розвитку тромбо-геморагічних ускладнень в динаміці неонатального періоду досліджено стан окремих ланок системи гемостазу: тромбоцитарної, коауголяційної та фібринолітичної.

Виявлені зміни як кількісного, так і якісного характеру тромбоцитарної ланки системи гемостазу, а також функціональної активності тромбоцитів (таблиця 1). Так, у дітей з діабетичною фетопатією на першу добу життя відмічено зниження кількості тромбоцитів (p<0,05); у дітей 1 групи (з геморагічним синдромом) кількість тромбоцитів нижча, ніж у новонароджених без проявів геморагічних розладів (p<0,05). Паралельно спостерігався достовірно більший відсоток змінених форм тромбоцитів (11,9±2,2 % – у дітей 1 групи, 6,3±0,9 % - 2 групи, 2,3±0,2 % - в контрольній групі). Ці зміни супроводжувались зростанням їх функціональної активності, про що свідчить підвищення індексу АДФ-індукованої агрегації (p<0,05).

Зменшення кількості тромбоцитів, на нашу думку, зумовлено підвищеним використанням їх в периферичному кровообігу; що призводить до викиду в кров'яне русло молодих форм тромбоцитів (функціонально менш зрілих). Поряд з цим відбувається підвищення їх агрегаційної функції, що клінічно проявляється множинними петехіями, високою частотою крововиливів. Такі зміни свідчать про напруження в цій ланці, яке при дії додаткових негативних чинників легко призводить до декомпенсації та її розбалансування.

Деяка стабілізація тромбоцитарної ланки системи гемостазу у дітей з діабетичною фетопатією спостерігалась на сьому добу життя. Так, зниження агрегаційної функції у дітей 1 групи (з 72,1±4,5 до 62,7±3,9 %, p<0,05) призводить до зменшення споживання тромбоцитів в кров'яне русло, що підтверджується зменшенням кількості їх атипових форм з 11,9±2,2 до 6,4±1,3 % та зростанням загальної кількості.

При аналізі стану коагуляційної ланки системи гемостазу у всіх обстежених новонароджених виявлено підвищений потенціал згортання крові, що відмічають і інші автори (В.П.Мищенко, И.В.Мищенко, 2003; Баркаган Л.З., 1993).

Однак у дітей з діабетичною фетопатією цей потенціал суттєво вищий, ніж у новонароджених контрольної групи. Так, на 1 добу життя у дітей з проявами геморагічного синдрому (1 група) відмічено підвищення протромбінового часу до 39,8±3,75 с проти 30,8±3,55 та 24,2±1,09 с у дітей 2-ої та контрольної груп відповідно (p<0,05). Також був підвищений показник тромбінового часу (p<0,05). На наявність гіперкоагуляції вказує і зниження протромбінового індексу (30,9±5,5; 35,6±5,0 та 47,5±3,8 % відповідно у дітей 1, 2 та контрольної груп, p<0,05).

Наявність фібріногену В на 1 добу життя відмічено у 74,8 % дітей 1 групи, причому у 18,7 % - значення його було різко позитивним (+++) проти 3,6 % у дітей 2 групи (p<0,05). В той же час в контрольній групі реакція на фібриноген В була позитивною (+) лише у 10,0 % новонароджених. Про виражену гіперкоагуляцію на 1 добу життя свідчить також скорочення часу згортання, особливо у дітей 1 групи.

Підвищення потенціалу згортання крові у дітей з геморагічними ускладненнями спостерігається і на 7 добу життя, що підтверджується високим протромбіновим часом та зниженим протромбіновим індексом (p<0,05) на фоні збереження значної частоти виявлення фібриногену В (у 49,9 % дітей проти 21,4 % новонароджених без геморагічних порушень), хоча різко позитивних значень (+++) на 7 добу вже не виявлено. Подовження протромбінового та тромбінового часу у обстежених новонароджених протягом всього періоду ранньої неонатальної адаптації може свідчити про накопичення в плазмі продуктів фібринолізу. На 7 добу концентрація фібриногену у дітей 1 групи підвищилась (2,4±0,29 проти 1,1±0,24 г/л у 1 добу, p<0,05), що при відносному зниженні тромбінового часу свідчить про гіперфібринемію, можливо, за рахунок зниження споживання фібриногену в кров'яне русло. Отже, до кінця неонатального періоду відбувається деяка стабілізація показників коагуляційної ланки системи гемостазу.

Зміни антизгортуючої системи у дітей з діабетичною фетопатією на фоні вираженої гіперкоагуляції не завжди носять компенсаторний характер. В першу чергу, це стосується показника антитромбіну ІІІ, кількість якого повинна збільшуватись пропорційно підвищенню коагуляційного потенціалу, а нами визначено його зниження на 1 добу життя навіть у дітей 2 групи (71,1±3,91 проти 82,5±3,57 % у дітей контрольної групи). У дітей з геморагічними проявами при визначеній вище гіперкоагуляції значення цього показника були екстремально низькими (63,8±4,29 %), що свідчить про виражену декомпенсацію.

Активація фібринолітичної ланки системи гемостазу при підвищенні активності коагуляційної ланки є проявом механізму зворотного зв'язку. На 1 добу життя відмічено наростання потенціальної активності плазміногену (35,1±3,88 хв. у дітей з геморагічним синдромом проти 24,3±2,93 хв. в контролі, p<0,05). Спостерігалось також підвищення Хагеман-залежного лізису (56,3±3,18 та 46,8±3,45 хв. – у дітей 1 та 2 групи відповідно проти 31,8±2,93 хв. у новонароджених від здорових матерів).

Отже, у відповідь на гіперкоагуляцію, виявлену у дітей з діабетичною фетопатією, активація фібринолітичної ланки відбувається тільки за рахунок зростання активності плазміногену, а підвищення Хагеман-залежного лізису вказує на розбалансованість в цій системі. Такі зміни приводять до пригнічення фібринолітичної активності крові, що підтверджується позитивними ортофенантроліновим та етаноловим тестами. На 1 добу життя позитивний ортофенантроліновий тест відмічений у 28,1 % дітей 1 групи та 17,9 % - 2 групи, що достовірно відрізнялось від показників дітей контрольної групи. Така ж закономірність спостерігалась для показника етанолового тесту (p<0,05), різко позитивні його значення (+++) виявлені у 6,2 % дітей 1 групи. Позитивні результати ортофенантролінового та етанолового тестів вказують на наявність у циркулюючій крові продуктів деградації фібрину - фібрин-мономерних комплексів, які в нормі, як правило, не повинні зустрічатись.

На 7 добу життя намічається позитивна тенденція до зростання рівня антитромбіну ІІІ, але у дітей з тромбо-геморагічними проявами він достовірно нижчий показника контрольної групи (71,6±4,21 проти 83,1±3,68 % відповідно, p<0,05), хоча гіперкоагуляційний потенціал у цих дітей лишається високим. Посилення синтезу фібригонену може спостерігатись у відповідь на підвищене його споживання, на що вказує зростання його концентрації на 7 добу у дітей з тромбо-геморагічними проявами при деякій стабілізації коагуляційної ланки згортання. Відносне зниження показників Хагеман-залежного лізису та ПАП у дітей 1 та 2 групи на 7 добу вказує на покращення функцій фібринолітичної ланки системи гемостазу, що підтверджується достовірним зниженням частоти виявлення позитивних результатів ортофенантролінового (з 29,1 до 15,6 % у дітей 1 групи та з 17,9 до 7,1 % - 2 групи) та етанолового (з 40,5 до 21,9 % та з 25,0 до 14,2 % відповідно) тестів.

Отже, у дітей від матерів, хворих на цукровий діабет, мають місце ознаки гіперкоагуляції з активацією зовнішнього та внутрішнього шляхів гемостазу, але компенсаторної активації антитромбіну ІІІ не спостерігається. Ці зміни особливо виражені у дітей з геморагічними проявами. Підвищення в крові рівня Х та ХІІ факторів створює загрозу вираженого тромбоутворення, розвитку ДВЗ-синдрому та тромбоемболічних ускладнень .

Стимуляція фібринолізу має, на нашу думку, компенсаторний характер. Вона відбувається, в основному, за рахунок активації Хагеман-залежного лізису згустку і до компенсації надлишкового фібриноутворення не приводить. Поява продуктів деградації фібрину говорить про безпосередню загрозу розвитку ДВЗ-синдрому, поряд з цим їх підвищена кількість може впливати на реологічні властивості крові, погіршувати процеси мікроциркуляції і стимулювати тромбоутворення.

У жінок, ранній неонатальний період дітей яких ускладнився проявами тромбо-геморагічного синдрому, рівень NO був суттєво нижчим відносно показника жінок, у дітей яких не відмічено геморагічних порушень (1,620,08 та 2,130,10 г/моль відповідно, p<0,05). Така ж закономірність спостерігалась і для рівня L-аргініну (p<0,05). Найнижчі показники вмісту NO та L-аргініну відмічені у вагітних з декомпенсацією цукрового діабету (p<0,05), у всіх дітей яких були прояви тромбо-геморагічного синдрому. У 83,3 % дітей від жінок з універсальною ангіопатією були геморагічні порушення. У крові цих жінок відмічені екстремально низькі показники вмісту NO (1,450,09 проти 1,78±0,08 г/моль при помірній ангіопатії, p<0,05) та L-аргініну (25,11,8 і 38,0±1,7 ммоль/л відповідно, p<0,05). Тобто, виражена ендотеліальна дисфункція у вагітних при цукровому діабеті відіграє суттєву роль у виникненні тромбо-геморагічних ускладнень у новонароджених, особливо при наявності у матері універсальної діабетичної ангіопатії.

Дослідження рівня судинних факторів у пуповинній крові новонароджених, матері яких хворі на цукровий діабет, встановило достовірне зниження концентрації NO лише у дітей з геморагічним синдромом (1,3±0,1 проти 1,6±0,1 ммоль/л в контролі, p<0,05), що, на нашу думку, свідчить про регуляторну дію ендотелію плода і якоюсь мірою носить компенсаторний характер, більше за рахунок рівня L-аргініну. Доказом цього є і більш високий рівень оксиду азоту в сечі новонароджених. На першу добу життя відмічено підвищення цього показника у дітей 2 групи до 33,2±1,5 проти 20,1±1,0 мкмоль/л у новонароджених контрольної групи. Така ж тенденція спостерігалась у дітей з геморагічними проявами, концентрація оксиду азоту у них достовірно вища, ніж у дітей контрольної групи (p<0,05), але нижча порівняно з показником новонароджених 2 групи (29,3±1,2 проти 33,2±1,5 мкмоль/л, p<0,05). На 7 добу життя виявлено знижену концентрацію оксиду у новонароджених основних обстежених груп порівняно з показником дітей контрольної групи, більш виражене у дітей 1 групи (38,4±2,0 проти 45,2±2,1 мкмоль/л в контролі, p<0,05).

Встановлене підвищення вмісту оксиду азоту в сечі новонароджених з діабетичною фетопатією на першу добу життя можна розглядати як компенсаторне в умовах виявленої гіперкоагуляції та підвищення агрегації тромбоцитів. У дітей з тромбо-геморагічними проявами на першу добу ця компенсація менш виражена, що вказує на недостатність регуляторної дії ендотеліальних факторів на систему гемостазу.

Нашими дослідженнями встановлений дисбаланс в системі ПОЛ/АОСЗ (активація процесів ПОЛ при пригніченні активності АОСЗ) у жінок, діти яких мали прояви геморагічних порушень.

Встановлено, що у дітей з діабетичною фетопатією стан перекисного окислення ліпідів на 1 добу життя зазнає певних змін, особливо при наявності у них геморагічних ускладнень. Спостерігається підвищення активності дієнових кон'югатів (p<0,05) та малонового діальдегіду (102,7±1,2 мкмоль/мл ер. у дітей 1 групи проти 96,91,6 та 95,11,1 мкмоль/мл ер. у новонароджених 2 та контрольної групи відповідно, p<0,05).

При аналізі стану антиокислювального захисту встановлено, що у дітей обох основних груп достовірно зниженими були показники рівня відновленого глутатіону, при цьому у дітей з ознаками геморагічних ускладнень значення показника було суттєво нижчим ніж у новонароджених 2 групи (20,70,54 та 26,30,64 мкмоль/мл ер. відповідно у новонароджених 1 та 2 групи проти 29,80,55 мкмоль/мл ер. у дітей контрольної групи). Показники активності каталази, АОА та відновленого глутатіону також достовірно знижені лише у дітей з проявами геморагічних ускладнень.

Виявлена у обстежених дітей різна направленість змін активності антиоксидантних ферментів (збільшення активності супероксиддисмутази на тлі зниження загальної антиокисної активності), з одного боку, i накопичення перекисних продуктів, з іншого, свідчить про розбалансування системи регуляції ліпідного метаболізму та зрушення компенсаторно-адаптивних реакцій у новонароджених з проявами геморагічних порушень. Зниження активності компонентів АОСЗ на тлі накопичення продуктів ПОЛ призводить до зменшення їх інгібуючого впливу на систему згортання та недостатньої активації системи фібринолізу, і є одним з патогенетичних чинників виявлених порушень гемостазу.

Виражені порушення центральної гемодинаміки виявлені у дітей, у яких відмічені ознаки геморагічного синдрому. Так, показник систолічного артеріального тиску складав 81,1±3,2 проти 74,1±3,5 мм рт.ст. у новонароджених 2 групи та 65,4±1,4 мм рт.ст. – у дітей контрольної групи (p<0,05). Показники середньодинамічного тиску також були вищі (p < 0,05). Підвищення систолічного тиску супроводжувалось більш вираженою тахікардією (157,3±9,5 проти 138,1±2,5 у дітей контрольної групи, p<0,05).

Зниження кінцевого систолічного об'єму за даними ультразвукової ехокардіографії (1,51±0,2 та 2,04±0,1 мл відповідно у дітей 1 групи та 2 групи проти 2,32±0,3 мл у дітей контрольної групи, p<0,05) поряд з підвищенням значень кінцевого діастолічного об'єму обумовлено гіпертрофією міокарда у дітей з діабетичною фетопатією, яка також виявлена нами при патоморфологічному дослідженні і співпадає з даними літератури (Евсюкова И.И. и совавт, 1996).

Гіпердинамічний тип кровообігу підтверджується достовірним збільшенням фракції викиду, особливо у дітей 1 групи, та показника скоротливої здатності міокарда лівого шлуночку (41,14±1,61 проти 34,05±1,72 % у дітей контрольної групи, p < 0,05), підвищенням ударного та хвилинного об'єму, серцевого індексу (p < 0,05).

У дітей з діабетичною фетопатією відмічається високий питомий периферичний опір судин: у дітей з геморагічними розладами 1,42±0,01 ум.од., у дітей 2 групи – 1,30±0,02 проти 1,24±0,01 ум.од. у новонароджених контрольної групи (p<0,05). Ці зміни свідчать про виражений спазм артеріол, що на фоні спазму прекапілярів, на який вказує виявлене підвищення діастолічного тиску у цих дітей, може свідчити про порушення мікроциркуляції.

Виявлена нами висока частота тромбо-геморагічних уражень ЦНС, зокрема субарахноідальних та епіндемальних крововиливів, спонукала до вивчення стану мозкових структур та особливостей кровотоку. Наявність рідини у порожнині прозорої перетинки (74,0 та 53,0 % відповідно у дітей 1 та 2 групи проти 16,0 % у новонароджених контрольної групи, p < 0,05), міжшлуночкова асиметрія та підвищення шлуночкового індексу вказує на порушення з боку ЦНС, обумовлені набряком головного мозку, що підтверджується більш високими показниками вентрикулометрії. УЗД ознаки вазогенного набряку мозку діагностовані у 24,0 та 11,0 % відповідно у дітей 1 та 2 групи і лише у 2,0 % у новонароджених контрольної групи (p < 0,05). Внутрішньошлуночкові крововиливи виявлені у 18,0 % новонароджених з проявами геморагічного синдрому проти 3,0 % у дітей 2 групи (p < 0,05).

Допплерометричне дослідження виявило достовірне вище значення резистентного індексу у басейні середньої мозкової артерії у дітей з геморагічним синдромом порівняно з показниками дітей 2 та контрольної