ІНСТИТУТ ПАТОЛОГІЇ ХРЕБТА ТА СУГЛОБІВ

ІМЕНІ ПРОФЕСОРА М.І. СИТЕНКА АМН УКРАЇНИ

КЛОЧКО ЕЛЬВІРА ДМИТРІВНА

УДК 616.71:612.621.31] - 053.6/8

СТРУКТУРНО - ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН КІСТКОВОЇ ТКАНИНИ У ЖІНОК РІЗНОГО ВІКУ З ЕСТРОГЕННИМ ДЕФІЦИТОМ

14. 01. 21 - травматологія та ортопедія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті геронтології АМН України.

Науковий керівник: доктор медичних наук професор

ПОВОРОЗНЮК Владислав Володимирович

Інститут геронтології АМН України,

завідувач відділом клінічної фізіології та патології опорно-рухового апарату

Офіційні опоненти: доктор медичних наук професор

ГРУНТОВСЬКИЙ Геннадій Харлампійович,

Інститут патології хребта та суглобів

імені професора М. І. Ситенка АМН України,

головний науковий співробітник відділу захворювань та пошкоджень хребта

доктор медичних наук професор

БРУСКО Антон Тимофійович,

Інститут травматології та ортопедії АМН України,

керівник відділу патоморфології та патофізіології

Провідна установа: Науково-дослідний інститут травматології та ортопедії Донецького державного медичного університету ім. Горького МОЗ України,

м. Донецьк.

Захист відбудеться “___29_”__червня__2006 року об 11.30 на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.607.01 Інституту патології хребта та суглобів імені професора М. І. Ситенка АМН України (61024, м. Харків, вул. Пушкінська, 80).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту патології хребта та суглобів імені професора М. І. Ситенка АМН України (61024, м. Харків, вул. Пушкінська, 80).

Автореферат розісланий “_24__”_травня________2006 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук В.О. Радченко

Актуальність дослідження. Остеопороз – найбільш розповсюджене метаболічне захворювання скелета, яке характеризується низькою кістковою масою та порушенням мікроархітектоніки кісткової тканини, що призводить до збільшення крихкості кісток та підвищення ризику переломів (Поворознюк В.В., 1999; Kessenich C., 2000). Важливим чинником щодо розвитку остеопорозу в старшому віці є порушення формування піку кісткової маси – максимальної кількості кісткової тканини, яка накопичується в процесі розвитку організму. В останні роки з'явились дані про вплив статевих гормонів на формування піку кісткової маси (Zeitler P., 2002).

За даними сучасних досліджень, нормальний рівень естрогенів є важливим фізіологічним фактором, що запобігає втраті кісткової маси й розвитку переломів (Ettinger B. et al., 1998; Nyquist E. et al., 1998; Риггз Б.Л., Мелтон Л.Дж., 2000). Естрогенний дефіцит призводить до прискореної втрати кісткової маси незалежно від причин недостатності функції яєчників (Саrmina E., 2004; Khosla S., 2005). Зниження рівня гонадотропінів обумовлює згасання функції периферичних статевих залоз із розвитком стійкого естрогенного дефіциту. Роль статевих гормонів у патогенезі остеопорозу підтверджена численними дослідженнями (Hergenroeder A.C. et al, 1997; Moura M.D., 2000). Естрогендефіцитні стани проявляються системними змінами, які докладно вивчені на прикладі природної менопаузи, а також синдрому постоваріоектомії (Поворознюк В.В., 1998;. Татарчук Т.Ф. 1999; Риггз Б.Л., Мелтон Л.Дж., 2000; Поворознюк В.В., Григорьева Н.В., 2004). Проте в пубертатному періоді та в жінок репродуктивного віку з гормональною недостатністю яєчників, що перебувають у стані тривалого монотонного естрогенного дефіциту, особливості структурно-функціонального стану кісткової тканини, профілактики й терапії системних порушень вивчені недостатньо. Не з'ясовані особливості формування піку кісткової маси в дівчаток зі сповільненим статевим розвитком. Тому оптимізація методів діагностики, профілактики та лікування порушень структурно-функціонального стану кісткової тканини в зазначеної категорії жінок залишається актуальною проблемою.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом комплексних науково-дослідних робіт Інституту геронтології АМН України (“Вивчення механізмів розвитку та розробок методів профілактики й лікування захворювань кістково-м'язової системи (остеопорозу та його ускладнень, остеоартрозу хребта) в жінок у постменопаузальному періоді”; держреєстрація №0103U000649, шифр теми 01.06.03. Автором дисертаційної роботи виконані та проаналізовані результати клінічних, антропометричних та рентгенологічних досліджень, проведений аналіз вітчизняної та зарубіжної літератури за темою дисертаційної роботи, статистичний аналіз отриманого первинного матеріалу, сформульовані положення та висновки роботи; дисертантом визначені можливості використання методів рентгеноморфометрії, рентгеностеоденситометрії, антропо-метрії для діагностики порушень структурно-функціонального стану кісткової тканини та прогнозування ризику виникнення остеопоротичних переломів у жінок різного віку з естрогенним дефіцитом); (“Вивчення ролі імунних механізмів у формуванні структурно-функціональних порушень кісткової тканини при старінні”; держреєстрація №0102U001417, шифр теми 00.90.02. Автором виконані клінічні дослідження, статистичний аналіз отриманого первинного матеріалу, сформульовані положення та висновки роботи щодо зазначеного фрагмента).

Мета дослідження: вдосконалити діагностику, профілактику й лікування структурно-функціональних порушень кісткової тканини в жінок з естрогенним дефіцитом у різні вікові періоди.

Задачі дослідження:

1. Вивчити структурно-функціональний стан, особливості метаболізму кіст-кової тканини в жінок з естрогенним дефіцитом в різні вікові періоди за різними методами обстеження.

2. Визначити особливості формування піку кісткової маси в дівчаток і підлітків залежно від антропометричних характеристик, рівня статевого розвитку та стадії пубертату, особливостей становлення менструальної функції, фактичного харчу-вання.

3. Встановити роль жіночих статевих гормонів у формуванні порушень структурно-функціонального стану кісткової тканини при естрогенному дефіциті в репродуктивному періоді.

4. Вивчити біохімічні маркери ремоделювання кісткової тканини залежно від рівня естрадіолу в жінок репродуктивного віку.

5. Удосконалити систему скринінгу порушень структурно-функціонального стану кісткової тканини при естрогенному дефіциті залежно від віку.

6. Запропонувати й оцінити ефективність лікувально-профілактичних програм у жінок зі структурно-функціональними змінами кісткової тканини при естрогенному дефіциті залежно від віку.

Об’єкт дослідження – жінки різного віку з естрогенним дефіцитом.

Предмет дослідження – структурно-функціональний стан кісткової тканини залежно від рівня естрадіолу й інших статевих гормонів, фактичного раціону харчування, віку.

Методи дослідження: загальноклінічне, нейро-ортопедичне, антропометричне обстеження, анкетування (опитувальник ВООЗ, Мак-Гіллівський опитувальник, комбінований з візуально-аналоговою шкалою, вивчення особливостей фактичного харчування), імунологічні (визначення рівня інтерлейкіну-6), біохімічні (визначення рівня пірилінксу, діоксипіридиноліну, остеокальцину), гормональні (визначення рівня естрадіолу, прогестерону, ЛГ, ФСГ, пролактину, тестостерону) дослідження, вивчення фізичного та статевого розвитку дівчаток, рентгенологічні (рентгеномор-фометрія хребта, рентгеностеоденситометрія кисті з використанням АРМ “Остео-лог”), ультразвукова денситометрія за допомогою приладу “Ahilles+”, гінекологічне обстеження, статистичні методи.

Наукова новизна. Вперше проведена порівняльна оцінка особливостей структурно-функціонального стану кісткової тканини, рентгеноморфометричних, рентгеностеоденситометричних та антропометричних показників при естрогенному дефіциті в жінок у різні вікові періоди. Визначено особливості формування піку кісткової маси в дівчаток і підлітків залежно від антропометричних характеристик, рівня статевого розвитку, особливостей становлення менструальної функції, фактичного харчування.

Доведено, що ризик розвитку метаболічних та структурно-функціональних порушень кісткової тканини в жінок різного віку пов’язаний з естрогенним дефіцитом. Встановлено роль жіночих статевих гормонів, цитокінів (інтерлейкіну-6) у формуванні порушень структурно-функціонального стану кісткової тканини в різні вікові періоди; визначена роль фактичного харчування в розвитку структурно-функціональних порушень кісткової тканини в пубертатному віці.

Вивчено ефективність медикаментозних програм у профілактиці порушень структурно-функціонального стану кісткової тканини при естрогенному дефіциті в жінок різного віку.

Практичне значення роботи. Вперше встановлено зв'язок між антро-пометричними показниками (ріст, маса, окружність грудної клітки, розміри таза) та рівнем статевого розвитку. Визначено, що дівчата з патологією становлення менструального циклу й сповільненим статевим розвитком становлять групу ризику щодо остеопорозу в майбутньому. Найбільш важливим періодом для формування піку кісткової маси є перехід із препубертатної в пубертатну стадію статевого розвитку (10-12 років). Дефіцит білків, кальцію та вітаміну D у фактичному раціоні харчування дівчат є додатковим фактором ризику щодо порушень формування піку кісткової маси, розвитку остеопенічного синдрому.

Вивчені особливості рентгеностеоденситометричних, рентгеноморфометричних та денситометричних показників структурно-функціонального стану кісткової тка-нини в жінок з естрогенним дефіцитом. Вдосконалена система скринінгу порушень структурно-функціонального стану кісткової тканини; рентгеноморфометрія, рентгеностеоденситометрія, ультразвукова денситометрія є адекватними методика-ми для його оцінки в зазначеного контингенту. Доведено, що рентгеностеоденси-тометричний показник (інтегральний кортикальний індекс кисті) та ультрасоно-метричний показник (індекс міцності) можуть використовуватися для оцінки структурно-функціонального стану кісткової тканини, динамічного спостереження за ним при лікувально-профілактичних заходах у жінок з естрогенним дефіцитом.

Біохімічні маркери ремоделювання кісткової тканини (діоксипіридинолін, остеокальцин) найбільш чутливі щодо змін метаболізму кісткової тканини при лікуванні структурно-функціональних порушень кісткової тканини.

Запропоновані лікувальні комплекси з використанням препарату кальцію, вітаміну Д і мікроелементів (кальцемін адванс) та препаратів замісної гормональної терапії, які сприяють нормалізації порушень структурно-функціонального стану кісткової тканини в різні вікові періоди жінки.

Результати проведених досліджень впроваджено в клінічну практику в Інституті геронтології АМН України (м. Київ), Інституті травматології та ортопедії АМН України (м. Київ), в Луганській Обласній клінічній та дитячій лікарнях (м. Луганськ), Українському науково-медичному центрі проблем остеопорозу, кафедрі травматології та ортопедії Національного медичного універсітету
ім. О.О. Богомольця.

Особистий внесок здобувача. Проведено аналіз та узагальнення сучасної вітчизняної та зарубіжної літератури з досліджуваної проблеми, визначено напрям-ки досліджень та розроблено методологію їх проведення.

Автором самостійно проводилось клінічне обстеження хворих, анкетування, забір матеріалу для лабораторних досліджень, інструментальні дослідження (ультразвукова денситометрія, рентгеностеоденситометрія, рентгеноморфометрія). Проведена систематизація та статистична обробка даних, аналіз, узагальнення та формулювання усіх положень і висновків роботи, розробка та апробація лікувально-профілактичних заходів.

Робота виконана на базі відділу клінічної фізіології та патології опорно-рухового апарату Інституту геронтології АМН України. Аналіз результатів фактичного харчування проводили за сприяння співробітників лабораторії гігієни харчування Інституту геронтології АМН України під керівництвом професора Григорова Ю.Г. Гормональні дослідження проводили у лабораторії ендокринології Інституту педіатрії, акушерства і гінекології АМН України (керівник лабораторії – доктор медичних наук З.Б. Хомінська). Імунологічні дослідження проводили в лабораторії імунології Інституту геронтології АМН України під керівництвом академіка Бутенка Г.М.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались та обговорювались на ІІІ Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 1999); Х Українській школі з міжнародною участю “Біологія і патологія опорно-рухового апарату” (Харків, 2000); науково-практичній конференції “Актуальні проблеми геріатричної ортопедії” (Київ, 2000); ІІ Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальные проблемы гинекологической эндокринологии” (Донецьк, 2001); Міжнародній науково — практичній конференції “ Кісткова система у дітей та підлітків” (Євпаторія, 2001);
V Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Остеопороз: епідеміологія, клініка, діагностика, профілактика та лікування” (Одеса, 2003); Міжнародній науково-практичній конференції “Актуальні проблеми педіатричної остеології” (Євпаторія, 2003); Українсько-Литовському симпозіумі “Сучасні принципи діагностики, профілактики та лікування захворювань кістково– суглобової системи в літньому та старечому віці” (Вільнюс, 2004); науково-практичній конференції “Сучасні принципи діагностики, профілактики та лікування захворювань кістково-м’язової системи в людей різного віку” (Київ, 2004); Науково-практичній конференції “Ендокринний остеопороз: клініка, діагностика, профілак-тика та лікування” (Київ — Чернівці, 2005); ІV Національному конгресі геронтоло-гів і геріатрів України ( Київ, 2005).

Публікації. Основні положення дисертації опубліковано в 10 друкованих працях, з них 1 глава в монографії, 2 статті в провідних наукових фахових виданнях, 1 патент України, 6 робіт у матеріалах зїздів, конференцій.

Структура та обсяг роботи. Дисертаційна робота викладена на 145 сторінках друкованого тексту. Складається зі вступу, 6 розділів (огляд літератури, матеріали та методи дослідження, 4 розділи власних досліджень), аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, додатків. Робота ілюстрована 37 таблицями, 7 рисунками. Перелік використаних джерел налічує 161 найменування (87 вітчизняних і 74 іноземних).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для вивчення структурно-функціонального стану кісткової тканини в дівчаток залежно від стадії пубертату, фізичного розвитку та віку обстежено 184 дівчинки віком від 10 до 16 років (середній вік 13,3±1,8). Когорта дівчаток була розділена на три підгрупи за ознаками періоду статевого розвитку. Оцінку рівня статевого розвитку проводили за методикою А.В. Ставицкой, Д.Н. Арон (1959), оцінку ступеня статевого розвитку за схемою С.А. Левенец (1979). В першу групу (препубертат) увійшли 92 дівчини. Другу підгрупу склали 50 дівчат у пубертатній стадії з нерегулярними менструаціями; третю — 42 дівчини в постпубертатному періоді. Критерієм виключення з дослідження були захворювання, що впливають на метаболізм кісткової тканини, виражені вади фізичного розвитку.

З метою виявлення впливу рівня статевого розвитку на структурно-функціональний стан кісткової тканини обстежені дівчата були розподілені на три підгрупи. У першу групу увійшли дівчата зі сповільненим процесом статевого розвитку, для яких була характерна затримка появи вторинних статевих ознак, сумарний бал статевого розвитку був меншим у порівнянні з віковою нормою, проте відставання складало не більше 2 років. Дана група включала 57 дівчат. Друга група включала 100 дівчат зі статевим розвитком, відповідно даному віку, та сумарним балом статевого розвитку в межах вікової норми. Із прискореним статевим розвитком, який характеризується більшою кількістю балів порівняно з віковою нормою та передчасною появою вторинних статевих ознак, обстежено 28 дівчат – третя група.

Оцінку фактичного харчування проводили у 31 дівчинки анкетно-ваговим методом за методикою триденного обстеження.

Для вивчення структурно-функціонального стану кісткової тканини в жінок репродуктивного віку (від 20 до 30 років) з естрогенним дефіцитом обстежені 70 жінок, з них з первинною аменореєю – 11; із вторинними аменореями – 51; з гіперпролактинемією – 8 та 10 здорових жінок контрольної групи з регулярними менструаціями. Групу жінок із вторинними аменореями розділили на дві підгрупи: І підгрупу склали 24 жінки з гіпогонадотропною аменореєю (гіпоталамо-гіпофізарна недостатність), ІІ підгрупу –27 жінок з нормогонадотропною аменореєю (синдром виснаження яєчників). Розподіл за підгрупами проведений за рівнем ФСГ: гіпогонадотропна форма відповідає рівню 0-4 МЕ/л; нормогонадотропна форма 4-15 МО/л (Назаренко Г.І., 2000). Середній вік пацієнтів І підгрупи склав
21,3±2,7 років; ІІ підгрупи – 20,6±4,4 роки. Дефіцит естрогенів у жінок був пов'язаний з функціональними порушеннями гіпоталамо-гіпофізарної системи. В усіх жінок визначали вміст гонадотропних гормонів (ЛГ, ФСГ), пролактину та статевих стероїдних гормонів (естрадіолу, прогестерону, тестостерону) радіоімунологічним методом за допомогою наборів RIA Іmmunotesh (Чехія) та ХОПІБОХАНБ (Білорусь). Ультразвукову денситометрію здійснювали на денситометрі “Ahilles+” (LUNAR Corp., Madison, WI, 1995). Визначали швидкість поширення ультразвуку (ШПУ, м/с), широкосмугове ослаблення ультразвуку (ШОУ, дБ/МГц), індекс міцності кісткової тканини (ІМ, %), показники T та Z.

Для вивчення структурно-функціонального стану кісткової тканини в жінок пре- та постменопаузального віку обстежена 41 особа, з них зі збереженою менструальною функцією віком 40-49 років – 10; у постменопаузальному періоді віком 50-59 років – 10; віком 60-69 років – 10, віком 70-79 років – 11. Всім жінкам визначали рівень інтерлейкіну-6 та естрадіолу крові, проводили ультразвукову денситометрію.

Для вивчення особливостей структурно-функціонального стану кісткової тканини та тілобудови за різними методами обстежено 39 жінок. З них 8 жінок репродуктивного віку з ПМЦ та нормоестрогенією, 9 жінок репродуктивного віку з ПМЦ та естрогенним дефіцитом, 10 жінок у віці постменопаузи тривалістю 5-10 років, 12 жінок контрольної групи (жінки репродуктивного віку з овуляторним менструальним циклом). При цьому використовували антропометрію за методом В.В.Бунака (1941) у модифікації П.Ф. Шапаренко (1994), рентгеноморфометрію грудного відділу хребта, ультразвукову денситометрію, рентгеностеоденситометрію кисті за допомогою системи АРМ “Остеолог”.

З метою корекції структурно-функціональних порушень кісткової тканини в репродуктивному віці з дефіцитом естрогенів 9 жінкам призначали замісну гормональну терапію (трансдермальне введення 1,5 мг 17-в-естрадіолу на добу у формі препарату Естрожель) з подальшим призначенням 2,5 % прогестерону по 1 мл внутрішньом'язово 1 раз на добу протягом 3 діб та кальцемін адванс, до складу якого входить кальцій (цитрат 217 мг + карбонат 1312 мг), вітамін Д (200 МО), цинк (7,5 мг), мідь (1 мг), марганець (1,8 мг), бор (250 мкг). Кальцемін адванс призначали по 1 таблетці двічі на добу протягом 3 місяців. 9 жінок групи порівняння не отримували остеотропних препаратів. Оцінку ефективності лікування проводили через 3 місяці – визначали маркери резорбції кістки (діоксипіридиноліну), маркери кісткоутворення (остеокальцин) та здійснювали ультразвукову денситометрію.

Жінкам у постменопаузальному періоді (середній вік 58,5±3,7 років) призначали кальцемін адванс по 1 таблетці двічі на добу протягом року (11 осіб). Контрольну групу склали 9 жінок, стандартизовані за віком, які не приймали остеотропних засобів. Больовий синдром оцінювали за Мак-Гіллівським опитувальником (Кузьменко В.В., Фокін В.А., 1986).

Статистичний зналіз проводили з використанням методу кореляційного, регресійного, дисперсійного аналізів на персональному комп'ютері IBM PC за допомогою програм “Statistika 5.0” та “Microsoft Excel”. При статистичній обробці результатів досліджень розраховували мінімальне та максимальне значення показників у групі, середнє значення показника, величину середньоквадратичного відхилення, стандартну помилку. Для оцінки достовірності отриманих результатів та відмінності при порівнянні середніх величин було використано критерій Ст'юдента.

Результати дослідження та їх обговорення. При кореляційному аналізі виявлено пряму залежність усіх показників ультразвукової денситометрії (ШПУ, ІМ, ШОУ) від віку (р<0,05), суттєвий приріст яких спостерігався у віці 10-14 років та поступово зменшувався до 16 років. Із зазначеними періодами співпадав початок статевого дозрівання. Різкий приріст основних розмірів таза, показників формування кісткової тканини спостерігався при переході з препубертатного в пубертатний період. Показники структурно-функціонального стану кісткової тканини значно вищі в постпубертатному періоді статевого розвитку (ШПУ—1583±30 м/с; ШОУ — 112±5 дБ/МГц; ІМ — 98±13%) в порівнянні з препубертатним періодом (ШПУ—1565±24 м/с; ШОУ — 97±4 дБ/МГц; ІМ — 83±12%).

Виявлено достовірний зв’язок між показниками структурно-функціонального стану кісткової тканини та стадією статевого розвитку в дівчаток з нормальною оваріо-менструальною функцією. Вік та ступінь статевого розвитку впливають на формування ПКМ у дівчаток. Оскільки регулярний менструальний цикл є показ-ником нормального гормонального фону дівчаток, у тому числі й рівня естрадіолу, то отримані результати свідчать про його позитивний вплив на кісткову тканину.

При аналізі отриманих даних виявлено кореляційну залежність між балом статевого розвитку та деякими показниками фізичного розвитку: ростом, об’ємом грудної клітки та розмірами таза (р<0,05). Незначні відхилення в процесі статевого розвитку дівчинки не мають істотного впливу на формування піку кісткової маси.

Аналіз даних фактичного харчування виявив дисбаланс основних нутрієнтів в раціоні дівчаток пубертатного та постпубертатного періоду. Вміст в добовому раціоні білків як рослинного, так і тваринного походження був майже в 2 рази нижчий за рекомендований. Вміст у раціоні жирів рослинного походження був також нижчим від рекомендованої норми, проте жири тваринного походження вживалися в більшій кількості, ніж рекомендується. Рівень вживання основних мікроелементів, які впливають на ремоделювання кісткової тканини (кальцій, фосфор, магній), у добовому раціоні дівчат був достовірно нижчим за рекомендований (р<0,05). Дефіцит вживання вітаміну D в усіх дівчат складав 60%, білків – 44,2%, кальцію – 65,8% (табл. 1).

Таблиця 1

Вміст основних нутрієнтів у раціоні харчування дівчаток України залежно від місця проживання

Показник | Всі дівчата | Мешканки

села | Мешканки

міста | Рекомендована норма

Калорійність, ккал | 1766±88,9 | 1819±110,9 | 1681±150,9 | 2650

БРП, г | 24,8±1,38 б | 25,9±1,8 б | 23,1±2,14 б | 43

БТП, г | 23,3±2,52 б | 23,3±3,72 б | 23,2±3,02 б | 43

ЖРП, г | 26,1±2,12 б | 29,8±2,85а | 20,2±2,32 б | 37

ЖТП, г | 46,8±3,58а | 46±4,96 | 48±5,17 а | 37

Холестерин, мг | 0,32±0,05 | 0,35±0,08 | 0,26±0,04 | 0,2–0,5

Вуглеводи, г | 235,4±11,62 б | 242±14,3 б | 225±20,17 б | 403

Кальцій, мг | 410,2±25,4 б | 386±34,9 б | 449±33,98б | 1200

Фосфор, мг | 818±50,38 б | 836±73,9 б | 798±60,1 б | 1200

Магній, мг | 237±50,38 | 239±18,25 а | 235±16,92 б | 300

Ca/Mg | 1,77±0,09 а | 1,64±0,12 а | 1,9±0,14 | 2

Ca/P | 0,51±0,02 б | 0,47±0,02 б | 0,58±0,03 б | 1

Віт. D, мкг | 0,98±0,19б | 1,1±0,35б | 0,79±0,14б | 2,5

Примітки: БРП — білки рослинного походження; БТП — білки тваринного походження; ЖРП — жири рослинного походження; ЖТП — жири тваринного походження; а — достовірні відмінності в порівнянні з рекомендованою нормою
(р < 0,05); б — достовірні відмінності в порівнянні з рекомендованою нормою
(р < 0,001).

З метою визначення впливу естрогенного дефіциту на ремоделювання кісткової тканини нами проведена порівняльна оцінка середніх показників денситометрії в жінок, що мали гіпоестрогенію, та тих, що ії не мали. При аналізі отриманих даних було виявлено, що ультразвукові параметри в жінок з естрогенним дефіцитом
(ШПУ — 1562±8 м/с; ШОУ — 113±5 дБ/МГц; ІМ — 99±6 %; Т-показник — -0,6±0,3 ум.од.; Z-показник — -0,5±0,4 ум.од.) мали тенденцію до зменшення в порівнянні з пацієнтками з нормоестрогенією — (ШПУ — 1573±12 м/с; ШОУ — 118±4 дБ/МГц;
ІМ — 99±6 %; Т-показник — -0,123±0,5 ум.од.; Z-показник — 0,138±0,5 ум.од.), проте достовірних змін не було виявлено. У групах жінок з естрогенним дефіцитом репродуктивного віку (Е2<0,5 нмоль/л) та в періоді менопаузи тривалістю 5-10 років (Е2 <0,5 нмоль/л) зазначені показники денситометрії були достовірно знижені в порівнянні з контрольною групою.

Виявлено тісний взаємозв'язок між рівнем естрадіолу й ІМ кісткової тканини обстежених. На рисунках подано криві лінійної регресії, що демонструють зв'язок між рівнем естрадіолу й показниками індексу міцності кісткової тканини та
Z- показником. ІМ кісткової тканини достовірно збільшувався при підвищенні рівня естрадіолу в сироватці крові (рисунок 1).

IM, % |

E2, нмоль/л

А | Z, SD |

E2, нмоль/л

Б

Рисунок 1. Регресійний зв’язок між рівнем естрадіолу крові та показниками структурно-функціонального стану кісткової тканини: А – між рівнем естрадіолу крові та індексом міцності кісткової тканини: IM = 0,22ЧE2 + 87,4 (r=0,4; R2=0,16; p = 0,0041); Б – між рівнем естрадіолу та показником Z: IM = 1,7ЧE2 - 0,95 (r=0,43; R2=0,15; p = 0,004)

Виявлено достовірне зниження рівня естрадіолу з віком. У здорових жінок репродуктивного віку рівень естрадіолу складав 0,34 нмоль/л, у той час як у жінок 60-69 років у постменопаузі він складав 0,18 нмоль/л. Жінки репродуктивного віку з порушенням менструального циклу мали тенденцію до зниження рівня естра-
діолу (0,29 нмоль/л) у порівнянні з жінками, що не мали зазначених порушень
(0,34 нмоль/л).

Нами вивчено взаємозв'язок між рівнем статевих гормонів і вмістом інтерлейкіну-6 у сироватці крові в жінок різного віку. Встановлено, що рівень даного цитокіну в пацієнток у постменопаузі у віці 50-59 років достовірно вищий (16,2 нг/мл) у порівнянні зі здоровими жінками репродуктивного віку (7,9 нг/мл). Відповідно, в постменопаузальних жінок визначалися низькі рівні естрадіолу
(0,18 нмоль/л) у порівнянні з жінками репродуктивного віку (0,34 нмоль/л). Згідно сучасним літературним даним, дефіцит статевих гормонів (естрадіолу) веде до збільшення рівня інтерлейкіну-6 та підвищення активності резорбції кісткової тканини. Крім того, при естрогенному дефіциті спостерігається посилення апоптозу остеоцитів, що сприяє порушенню рівноваги між руйнуванням кістки та її формуванням (Бутенко Г.М. зі співавт., 1999).

Біохімічні маркери ремоделювання КТ, які визначають у крові й сечі, доповнюють інвазивні методи діагностики та "реагують” швидше в порівнянні з денситометричними показниками на вплив різних факторів (Насонов Е.Л., 1998; McDonnell D. P., 1999). Виявлене достовірне зменшення рівня остеокальцину в групі з естрогенним дефіцитом (7,2±1,1 нг/мл) у порівнянні з контрольною групою (13,8±1,5 нг/мл), що може вказувати на низький рівень формування КТ у зазначен-ного контингенту. У той же час маркери резорбції КТ не відрізнялися при порів-нянні груп (пірилінкс Д відповідно 6,1±0,6 та 5,9±1,1 нмоль) і знаходилися в межах норми (3,0-7,4 нмоль).

Простежено, як змінюються показники рентгеностеоденситометрії (РОДМ) у жінок різного віку при естрогенному дефіциті. Так, у жінок з естрогенним дефіцитом як у репродуктивному віці, так і в постменопаузальному періоді достовірно зменшені наступні показники в порівнянні зі здоровими жінками репродуктивного віку: кортикальний індекс II (відповідно 0,66±0,03; 0,55±0,08 у жінок з естрогенним дефіцитом у порівнянні з 0,76±0,03 у здорових жінок репродуктивного віку), кортикальний індекс IV (відповідно 0,63±0,04; 0,54±0,09 у жінок з естрогенним дефіцитом у порівнянні з 0,79±0,05 у здорових жінок репродуктивного віку), кортикальний індекс V (відповідно 0,63±0,02; 0,51±0,08 у жінок з естрогенним дефіцитом у порівнянні з 0,76±0,05), ІКІ (відповідно 0,65±0,01; 0,53±0,07 у жінок з естрогенним дефіцитом у порівнянні з 0,74±0,03 у здорових жінок репродуктивного віку). У той же час, за даними ультрасонометрії, достовірно зменшувався індекс міцності кісткової тканини (87,5±7,8 %) у жінок репродук-тивного віку з естрогенним дефіцитом у порівнянні зі здоровими жінками репро-дуктивного віку (107,0±4,2 %) (р <0,05).

Таким чином, зміни МЩКТ, отримані при використанні методу рентгеностеоденситометрії мали залежність від рівня естрадіолу крові. У жінок з естрогенним дефіцитом у репродуктивному віці та постменопаузальному періоді спостерігали зниження мінеральної щільності кісткової тканини. Отримані дані дають можливість рекомендувати метод рентгеностеоденситометрії для оцінки структурно-функціональних змін кісткової тканини в жінок з естрогенним дефі-цитом.

При антропометричному дослідженні в жінок з естрогенним дефіцитом у порівнянні зі здоровими жінками зменшені наступні показники: повздовжні та поперечні розміри голови, тулуба та кінцівок (ріст, довжина голови, висота голови, плечовий діаметр, сагітальний діаметр грудної клітки, тазовий діаметр, довжина лопатки, ширина стегна, антропометрична довжина кисті, довжина стопи, ширина стопи); обхватні розміри (обхват грудної клітки, обхват живота, обхват сідниць, обхват широкої частини гомілки, обхват шиї). Достовірно збільшені показники жирових складок (товщина складки на спині, товщина складки на гомілці, товщина складки на стегні).

Жінки в постменопаузальному періоді мали тенденцію до зменшення наступних антропометричних показників у порівнянні зі здоровими жінками репродуктивного віку: ріст, довжина голови, довжина лопатки, антропометрична довжина кисті, довжина стопи, ширина стопи. Тенденцію до збільшення мали наступні антропометричні показники: висота голови, плечовий діаметр, поперечний діаметр грудної клітки, сагітальний діаметр грудної клітки, тазовий діаметр, ширина плеча, ширина стегна, всі обхватні розміри, крім обхвату широкої частини гомілки. Були достовірно збільшені показники всіх жирових складок у зазначеного контингенту.

Таким чином, у групі жінок репродуктивного віку з нормоестрогенією найбільш показовим є зменшення показників жирового обміну (товщини складки на спині, товщини складки на стегні, товщини складки на гомілці). У той же час, у жінок репродуктивного віку з естрогенним дефіцитом більшість складок достовірно збільшені, але, незважаючи на це, рівень естрогенів у них низький. Це дає можливість припустити наявність якихось інших механізмів зниження рівня естрогенів, більш істотних, ніж позагонадний синтез їх у жировій тканині. Швидше за все це обумовлено початково низьким рівнем синтезу естрогенів яєчниками в зв'язку з їх функціональною недостатністю, оскільки в цих пацієнток спостерігалося порушення менструального циклу за типом аменореї й гіпоменструального синдрому.

При рентгеноморфометричному аналізі встановлено, що в групі жінок репродуктивного віку з ПМЦ (як з естрогенним дефіцитом, так і з нормо-естрогенією) спостерігається зменшення передніх розмірів тіл хребців TІV-TІХ, у той час як задні розміри тіл хребців залишаються незмінними, що в подальшому може призвести до формування передньої клиноподібної деформації. Перед-ньозадній (А/Р) індекс тіл хребців у цьому відділі хребта також зменшений. Таким чином, можна виділити найбільш “вразливу” ділянку хребта в жінок з дефіцитом естрогенів — хребтово-рухові сегменти на рівні TІV-TІХ, де на фоні остеопенічного синдрому спостерігається зменшення висоти тіл хребців. Для оцінки початкових проявів остеопорозу хребта ми аналізували інший рентгеноморфометричний показник — індекс суми розмірів хребців (ІСРХ). Цей показник дає можливість оцінити форму не одного, а відразу кількох хребців і таким чином узагальнити мінімальні зміни. За результатами аналізу даних досліджень ми виявили, що в здорових жінок репродуктивного віку з овуляторним менструальним циклом величина ІСРХ складала — 26,1 мм; у обстежених з ПМЦ та естрогенним дефіци-том — 25,4 мм; жінок з ПМЦ та нормоестрогенією — 25,6 мм. Таким чином, розміри хребців у жінок з ПМЦ та естрогенним дефіцитом найнижчі, що необхідно враховувати при формуванні груп ризику щодо остеопоротичних переломів хребців у жінок репродуктивного віку з естрогенним дефіцитом.

У групі жінок постменопаузального періоду віком 60–69 років спостерігали достовірне зменшення середніх величин всіх розмірів хребців у порівнянні з обсте-женими жінками репродуктивного віку.

Враховуючи виявлені особливості постменопаузальних розладів при природній менопаузі, розвиток остеопенічного синдрому переважно в жінок на фоні естрогенного дефіциту, мультифакторну етіологію остеопорозу, доведену числе-ними дослідженнями високу ефективність препаратів кальцію та вітаміну Д3 у профілактиці та лікуванні остеопорозу (Valero M.A., 1997; Kiel D.P., 1999; Dawson-Hughes В., 1999), ми поставили за мету дослідити клінічну ефективність комбі-нованої терапії препаратами кальцію в комплексі з естроген-гестагенними препа-ратами.

В якості базисної терапії застосовували кальцемін адванс, що включає кальцій та вітамін Д3. Апробація лікувального комплексу проведена в 10 жінок репродуктивного віку з естрогенним дефіцитом, які отримували замісну гормоно-терапію в гінеколога-ендокринолога на фоні препаратів кальцію (кальцемін адванс по 1 таблетці 2 рази на добу) протягом 3 місяців. Групу порівняння склали 9 пацієн-ток з естрогенним дефіцитом, яким не проводилося лікування.

Комбіноване лікування обумовлювало позитивну динаміку біохімічних маркерів метаболізму кісткової тканини (пірилінкс до лікування 6,1±0,6 нмоль, після лікування 2,63±0,28 нмоль; діоксипіридинолін до лікування 84,6±16,4, після лікування 34,92±7,18 нмоль (р<0,05).

Нами обстежено 11 жінок постменопаузального періоду віком від 55 до 65 років, які з лікувально-профілактичною метою застосовували кальцемін адванс по 1 табл. 2 рази на день протягом року (основна група). Групу порівняння склали 9 жінок, які не застосовували будь-якої терапії. Вже через 6 місяців лікування достовірно знижувалася вираженість вертебрально-больового синдрому: середній показник індексу числа обраних дескрипторів (2,54±0,22) та середній ранговий індекс болю (4,52±0,62) у жінок основної групи були достовірно нижчими, ніж у групі порівняння (відповідно 12,25±1,26 та 28,73±0,42).

Через рік лікування не було виявлено достовірних змін ультрасонометричних показників (ШПУ, ШОУ та ІМ) у порівнянні із зазначеними показниками до ліку-вання. У жінок контрольної групи спостерігалось достовірне зниження індексу міцності кісткової тканини.

Отримані дані свідчать про те, що своєчасне застосування препаратів кальцію та вітаміну Д запобігає структурно-функціональним порушенням кісткової тканини, розвитку остеопорозу та його ускладнень.

ВИСНОВКИ

В результаті виконання дисертаційної роботи за використання комплексних (клініко-рентгенологічних, антропометричних, денситометричних, біохімічних, ста-тистичних) досліджень вирішено конкретне завдання щодо діагностики та корекції структурно-функціональних порушень кісткової тканини при естрогенному дефіциті у жінок різного віку.

1. Встановлено зв'язок між деякими антропометричними показниками та рівнем статевого розвитку у дівчат. Зокрема встановлено: пряма кореляційна залежність між балом статевого розвитку та ростом (r=0,46), об'ємом грудної клітки (r=0,48), зовнішньою коньюгатою таза (r=0,49).

2. Основний приріст кісткової маси за індексом міцності кісткової тканини спостерігається при переході з препубертатної в ранню пубертатну стадію (10,0% — у дівчат України; 20,8% — у дівчат Литви). Даний віковий період (10-12 років) також характеризується різким скачком антропометричних показників (ріст, маса).

3. Виявлено вірогідний вплив статевого розвитку на формування піку кісткової маси у дівчат. Показники структурно-функціонального стану кісткової тканини вірогідно гірші у дівчаток зі сповільненим статевим дозріванням в порівнянні зі своєчасним статевим дозріванням. Отримані дані дозволяють зробити припущення, що сповільнене статеве дозрівання обумовлює погіршення структурно-функціонального стану кісткової тканини у дівчат в пре- та пубертатному періоді, може сприяти розвитку системного остеопорозу та його ускладнень в майбутньому, що необхідно враховувати при диспансеризації та проведенні лікувально-профілак-тичних заходів у даного контингенту.

4. Встановлено вплив фактичного харчування на стан кісткової тканини дівчат пубертатного віку. Дефіцит білків (44,2%), кальцію (65,8%) та вітаміну D (60%) у фактичному раціоні харчування українських дівчат є додатковим фактором ризику щодо порушень формування піку кісткової маси, розвитку остеопенічного синдрому.

5. Естрогенний дефіцит у жінок в репродуктивному періоді супроводжується зниженням ультрасонометричних характеристик кісткової тканини (ШОУ — на 10,3% та ІМ — на 14,1%), що характеризує погіршення її якості й міцності, обумовлює розвиток системної остеопенії й остеопорозу та їх ускладнень. Виявлено вірогідні кореляційні зв’язки між рівнем естрадіолу та показниками структурно-функціонального стану кісткової тканини (ІМ та естрадіол: r = 0,40; Z та естрадіол:
r = 0,43), які описані рівняннями лінійної регресії.

6. Встановлені суттєві відмінності щодо маркерів формування кісткової тканини (остеокальцин) у жінок репродуктивного віку з нормо- та гіпоестрогенією (відповідно 13,8±1,5 нг/мл та 7,2±1,1 нг/мл), тоді як відмінностей показників марке-рів резорбції кісткової тканини (діоксипіридинолін) в зазначених групах не виявлено.

7. Для скринінгу порушень структурно-функціонального стану кісткової тканини можуть бути використані рентгеноморфометрія хребта, рентгеностеоден-ситометрія кисті, ультразвукова денситометрія. У жінок при естрогенному дефіциті в репродуктивному та постменопаузальному періодах спостерігається суттєва втрата кісткової тканини в аксіальному та периферичному скелеті за даними різних методик дослідження: в репродуктивному періоді загальний кортикальний індекс знижується на 12,2%, індекс міцності — на 18,2%; в пізньому постменопаузальному періоді кортикальний індекс знижується на 21,6%, індекс міцності — на 26,5%.

8. Використання замісної гормональної терапії (естрадіол та прогестерон) в комбінації з кальцеміном адванс протягом трьох місяців у жінок в репродуктивному періоді з естрогенним дефіцітом призводить до зниження резорбції кісткової тканини (рівень діоксипіридиноліну знижується на 56,9%) та збільшення її форму-вання (рівень остеокальцину підвищується на 22,9%), зменшення вираженості вертебрального больового синдрому.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Поворознюк В.В., Вовк І.Б., Орлик Т.В., Клочко Э.Д., Абабкова Г.М. Костная ткань у девочек и подростков. Связь с половым и физическим развитием // Остеопороз: епідеміологія, діагностика, профілактика та лікування // Под ред. Н.А.Коржа, В.В.Поворознюка, Н.В.Дедух, И.А.Зупанца.— Х.: Золотые страницы, 2002. – 648 с.

Особистий внесок автора полягає в обробці літературних даних, визначенні регіональних особливостей фізичного та статевого розвитку дівчаток.

2. Поворознюк В.В, Орлик Т.В., Клочко Е.Д., Майборода Т.О. Вплив статевого та фізичного розвитку на структурно-функціональний стан кісткової тканини і тканин пародонта у дівчаток пре- та пубертатного віку // Проблеми остеології. – 1999. – Том 2, №2. – С.42-47.

Автор проводив обстеження дівчаток, визначав фізичний та статевий розвиток, здійснював систематизацію та аналіз результатів.

3. Поворознюк В.В., Клочко Э.Д. Структурно-функциональное состояние костной ткани у женщин репродуктивного возраста с нарушением менструального цикла // Український медичний альманах. – 2003. – №6. – С. 207-208.

Автор проводив клінічне та лабораторне обстеження жінок, статистичну обробку та аналіз отриманих результатів.

4. Патент України №10622 МКИ А61К33/06. Спосіб формування піку кісткової тканини у дівчаток з пубертатними матковими кровотечами / Клочко Е.Д. – №200505074; Заявл. 30.05.2005.; Опубл. 15.11.2005.; Бюл. №11. – 4 с.

Особистий внесок полягає в проведенні інформаційно-патентного пошуку, клінічному нагляді за пацієнтами з пубертатними матковими кровотечами, розробці нового способу лікування хворих з пубертатними матковими кровотечами та його клінічній апробації.

5. Орлик Т.В., Клочко Е.Д. Структурно-функціональний стан кісткової тканини у дівчаток пре- та пубертатного віку в залежності від регіону проживання // ІІІ Національний конгрес геронтологів і геріатрів України. – Київ, 2000. – С. 132-133.

Автор проводив обстеження дівчаток, визначав фізичний та статевий розвиток, здійснював систематизацію та аналіз результатів.

6. Поворознюк В.В, Клочко Е.Д, Орлик Т.В. Вплив статевого розвитку на структурно-функціональний стан кісткової тканини в дівчаток різних регіонів України: Матеріали міжнародної конференції “Кісткова тканина у дітей та підлітків.”// Проблеми остеології. – 2001. – Том 4, №3. – С. 82.

Автором проведені епідеміологічні дослідження та визначені регіональні особливості структурно-функціонального стану кісткової тканини в дівчаток.

7. Поворознюк В.В, Орлик Т.В., Клочко Э.Д. Региональные особенности полового развития и структурно-функционального состояния костной ткани у девочек-подростков Украины // Матеріали симпозіуму “Нейрогормональна регуляція функції жіночої репродуктивної системи у періоді ії становлення в нормі та при патології”.– Харьків, 2001. – С. 25-29.

Автор проводив обстеження дівчаток, аналізував результати.

8. Povorosnjuk V.V., Klotchko E.D., Orlyk T.V. Influence of sexual and physical development on struсtural-functional state of bone tissue in pre- and pubertal girls //Osteoporosis International. – 2001. – 12 (Suppl 1). – P. 37.

Автор проводив обстеження дівчаток, аналізував результати.

9. Клочко Е.Д., Орлик Т.В. Вплив статевого розвитку на структурно-функциональній стан кісткової тканини у дівчаток різних регіонів України // ІІІ Українська конференция молодих вчених, присвячена пам'яті академика В.В.Фролькіса. – Київ, 2002. – С. 92-93.

Автором особисто проведені обстеження дівчаток та зроблені висновки.

10. Поворознюк В.В, Клочко Е.Д. Структурно-функціональний стан кісткової тканини у жінок репродуктивного віку з порушеннями менструального циклу: роль естрогенного дефіциту // IV Національний конгрес геронтологів та геріатрів України // Проблемы старения и долголетия (Приложение). – 2005. – С. 186-187.

Автором здійснювався відбір пацієнтів у групу з дефіцитом естрогенів та до контрольної групи, клініко-лабораторне обстеження, призначення терапії та контроль досліджуваних показників у динаміці, проводилася обробка та аналіз матеріалу.

АНОТАЦІЯ

Клочко Е. Д. Структурно-функціональний стан кісткової тканини у жінок різного віку з естрогенним дефіцитом. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.21 – травматологія та ортопедія. Інститут патології хребта та суглобів імені професора М.І. Ситенка АМН України, Харків, 2006.

Робота присвячена питанням удосконалення методів діагностики, профілактики й лікування структурно-функціональних порушень кісткової тканини в жінок з естрогенним дефіцитом у різні вікові періоди.

У результаті виконання дисертаційної роботи з використанням комплексних (клініко-рентгенологічних, антропометричних, денситометричних, біохімічних, статистичних) методів діагностики встановлено, що основний приріст кісткової маси за індексом міцності кісткової тканини спостерігається при переході з препубертатної