МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ім. П.Л. ШУПИКА

КОВАЛЬСЬКА ІННА ОЛЕКСАНДРІВНА

УДК: 616.37-002-036.11-08-089.873

ЛІКУВАННЯ ГОСТРОГО ПАНКРЕАТИТУ З ПРІОРИТЕТОМ ЗБЕРЕЖЕННЯ ЕКЗО- І ЕНДОКРИННОЇ ФУНКЦІЙ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ

14.01.03 - хірургія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеню

доктора медичних наук

Київ – 2006

Дисертація є рукописом

Робота виконана на кафедрі загальної хірургії № 1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України

Науковий консультант: | доктор медичних наук, професор Дронов Олексій Іванович завідувач кафедри загальної хірургії №1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України

Офіційні опоненти: | доктор медичних наук, професор Бобров Олег Євгенович завідувач кафедри хірургії та судинної хірургії Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України

доктор медичних наук, професор Копчак Володимир Михайлович, завідувач відділу хірургії підшлункової залози та реконструктивної хірургії жовчних протоків Інституту хірургії та трансплантології АМН України

доктор медичних наук, професор Сипливий Василь Олексійович, завідувач кафедри загальної хірургії №2 Харківського державного медичного університету МОЗ України

Провідна установа Львівський Національний медичний університет

ім. Данила Галицького МОЗ України

Захист дисертації відбудеться "06" лютого 2007 року в 13.00 годин на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.08 при Національній медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Киев, вул. Дорогожицька, 9)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9)

Автореферат розісланий "30" грудня 2006 р.

Науковий секретар спеціалізованої

вченої ради Д 26.613.08

кандидат медичних наук, доцент Гвоздяк М.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гострий панкреатит (ГП) є розповсюдженим захворюванням (за даними ВООЗ його виявляють у 200 – 800 пацієнтів на 1 мільйон населення в рік), яке вражає переважно людей працездатного віку, супроводжується тривалим та коштовним лікуванням, великою кількістю ускладнень і летальністю (В.И.Филин, А.Л.Костюченко, 2000; В.В.Бойко і співавт., 2002; В.М.Копчак і співавт., 2004; S. Heinrich et al., 2006).

За останнє десятиліття запропоновано багато різноманітних варіантів лікувальної тактики та методів лікування як легких форм ГП, так і гострого некротичного панкреатиту (ГНП) і його гнійних ускладнень (А.А.Шалимов и соавт., 1997; В.Ф.Саенко и соавт., 2001; О.Є.Бобров і співавт., 2006; В.П.Андрющенко і співавт., 2006; H.G.Beger et al., 2004). Однак, жоден з запропонованих методів не є досконалим. Актуальними і недостатньо вирішеними залишаються питання раннього виявлення важких форм ГП, оптимізації медикаментозного лікування, попередження прогресування ГП і його інфікування, встановлення показань до оперативного лікування, його обсяг, вибір методу завершення операції, післяопераційної реабілітації хворих (В.А.Сипливый и соавт., 2004; О.Є.Бобров і співавт., 2006; S. Heinrich et al., 2006; та ін.).

Проте більшість досліджень спрямовані на досягнення результатів безпосередньо під час захворювання, що призвело до ситуації, коли летальність при ГНП стабілізувалася на рівні 12-16% і не має тенденції до подальшого зниження (В.И.Филин, А.Л.Костюченко, 2000; В.С.Савельев, 2004; W.Uhl et al., 2002). Однак, подальша доля хворих, які вижили, вивчена недостатньо. Наявні лише поодинокі роботи, які вказують що через кілька років після ГНП розвивається ендокринна недостатність ПЗ, яка є першою ознакою панкреатичної дисфункції у 22-92% хворих (В.С.Земсков и соавт., 1986; Y.T. Huang et al., 1993), цукровий діабет (ЦД) розвивається у 13-54% хворих (M.Doepel et al., 1993), а порушення екзокринної функції спостерігається у 20-70% хворих (L.Cinquepalmi et al., 2006; T.Symersky et al., 2006).

В той же час в аспекті вибору оптимальної для досягнення задовільних віддалених результатів тактики і методики лікування питання про вплив особливостей лікувальної тактики на збереження структури і функції ПЗ не розглядається. Важливість поліпшення якості життя хворих після ГП диктує необхідність пошуку більш досконалих методів лікування, які мають чітке патофізіологічне обгрунтування та спрямовані на основні ланки патогенезу ГП та його ускладнень з метою максимального збереження екзокринної та ендокринної функції підшлункової залози (T.Symersky et al., 2006).

Виходячи з позицій максимального збереження функцій ПЗ у виборі діагностичної і лікувальної тактики при ГНП важливе місце займає достовірна та своєчасна оцінка динаміки патоморфологічної трансформації зон некрозу в ПЗ та заочеревинному просторі. Загальні лікувальні установки, які застосовують на теперішній час в лікуванні ГНП, містять активну комплексну та активно-очікувальні тактики, які різняться обсягом та методами консервативної терапії, використанням різних клініко-лабораторних критеріїв для визначення показів до операції. На сьогодні немає загальноприйнятого відношення до оптимальних строків, методів та об’єму оперативного втручання, крім того, відсутнє єдине розуміння хірургічного лікування ГНП.

Залишаються дискутабельними питання про вихідні морфологічні зміни, що відбуваються в ацинарних клітинах підшлункової залози та особливості її кровопостачання відповідно до цих змін (C.Bassi et al., 1996), про анатомічний та структурний прояв гострого панкреатиту.

Не достатньо розроблені питання реабілітації хворих які перенесли консервативне та оперативне лікування ГНП.

Це обумовлює актуальність, наукову новизну і соціальну значущість роботи.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Проведені дослідження є фрагментом науково–дослідних робіт кафедри загальної хірургії № 1 Національного медичного університету імені О. О. Богомольця за темою: “Лікування запальних та незапальних захворювань печінки та підшлункової залози” (номер державної реєстрації №0102U000783, строки виконання - 2002 – 2004 рр.); “Розробка нових методів діагностики та лікування захворювань органів панкреатобіліарної зони, ускладнених жовтяницею” (реєстраційний номер 0105U01319, строки виконання 2005-2007 рр.) Дисертант є відповідальним виконавцем тем.

Тема дисертації затверджена проблемною комісією "Хірургія" (протокол №1 від 15 січня 2002 року), Вченою радою Національного медичного університету імені О.О.Богомольця (протокол №11 від 23.05.2002 р.).

Мета і задачі дослідження. Поліпшити безпосередні та віддалені результати лікування хворих на гострий панкреатит шляхом впровадження заходів по максимальному збереженню структур підшлункової залози, що забезпечують її ендокринну та екзокринну функції.

Для досягнення поставленої мети були сформульовані наступні задачі:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

Об'єкт дослідження. Хворі на гострий панкреатит.

Предмет дослідження. Методи діагностики й лікування хворих на гострий некротичний панкреатит які спрямовані на збереження екзо- й ендокринної функцій підшлункової залози.

Методи дослідження. Клініко-лабораторні (гематологічні, біохімічні, мікробіологічні, патоморфологічні), інструментальні (ультрасонографічний, рентгенологічні, ендоскопічні) і статистичний методи дослідження.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше, на основі аутопсійного та прижиттєвого морфологічного дослідження розроблена нова клініко-морфологічна класифікація ГНП.

Визначена роль фібриногену, як маркера тяжкості ГНП, та роль рівня фібронектину, як маркера наявності інфікування панкреатичного некрозу (ПН).

Визначена роль функціональної недостатності печінки в патогенезі гострого некротичного панкреатиту.

Визначена роль тонкогольчатих пункцій під контролем ультрасонографії в визначенні лікувальної тактики при ГНП.

Доведено патогенетичне значення призначення низькомолекулярних гепаринів (еноксипарину) в комплексній програмі лікування хворих на гострий некротичний панкреатит з метою корекції порушень системи гемостазу, мікроциркуляції і збереження життєздатності клітин підшлункової залози.

Доведена роль больового синдрому в патогенезі панкреатичного некрозу і значення селективної паравертебральної хімічної денервації змішаних спінальних нервів в комплексному лікуванні і попередженні прогресування ураження паренхіми підшлункової залози.

Визначена роль рекомбінантного інтерлейкіну-2 та імуноглобуліну нормального людини в профілактиці інфікування гострого некротичного панкреатиту і зниженні летальності.

Визначена роль і запропонований алгоритм ранніх малоінвазивних оперативних втручань при гострому некротичному панкреатиті біліарного ґенезу.

Оцінена роль і доведена ефективність мінімально травматичних оперативних втручань (секвестректомії) і закритого дренування з пролонгованим лаважем для максимального збереження функцій підшлункової залози при гострому панкреатиті.

Обґрунтована роль сучасних екстракорпоральних методів детоксикації в лікувально-діагностичному алгоритмі у хворих гострим некротичним панкреатитом при синдромі ендогенної інтоксикації ІІ и ІІІ ступеня.

Створені нові методи діагностики і лікування, захищені патентами України №51591 „Спосіб лікування гострого деструктивного панкреатиту”, №57531 „Спосіб лікування біліарного, набрякового і жирового гострого панкреатиту”, №57532 „Спосіб лікування множинних постнекротичних псевдокіст підшлункової залози”, №57533 „Спосіб діагностики локальних і системних інфікованих ускладнень у хворих деструктивним панкреатитом”, №14819 „Спосіб передопераційної підготовки хворих з захворюваннями панкреатодуоденальної ділянки”, №14820 „Спосіб профілактики гострого панкреатиту після ендоскопічної ретроградної панкреатохолангіографії і ендоскопічної папілосфінктеротомії”, №54340 „Спосіб лікування хронічного больового синдрому у хворих із хронічним панкреатитом”, №54399 „Спосіб диференційної діагностики гострого панкреатиту, розлитого перитоніту і деструктивного холециститу”, №17413 „Спосіб лапароскопічної програмованої секвестректомії при лікуванні панкреонекрозу”.

Практичне значення отриманих результатів. Впровадження результатів проведених досліджень дозволило:

Знизити частоту діагностичних, тактичних та оперативно–технічних помилок під час лікування ГНП;

Прогнозувати тяжкість та вірогідність прогресування деструктивного процесу в ПЗ і, відтак, обирати максимально ефективні методи лікування;

Обмежити хірургічну активність при ГНП (виключаючи біліарний) до 36,5%, обираючи патогенетично обгрунтовані методи інтенсивної терапії;

Ефективно знизити частоту ускладнень і летальність при ГНП;

Обирати оптимальні строки виконання оперативного втручання з приводу ГНП.

Максимально зберігати екзокринну та ендокринну функції підшлункової залози, покращити якість життя, підвищити ефективність соціальної та трудової реабілітації хворих.

Матеріали дисертації використовують у навчальному процесі зі студентами, магістрами, аспірантами, лікарями-інтернами, клінічними ординаторами на кафедрі загальної хірургії № 1 НМУ імені О.О. Богомольця (м. Київ), впроваджені в роботу міських клінічних лікарень №8, №10 (м. Київ), центральних районних лікарень м.Полтава і м.Пирятин, Київського міського центру хірургії захворювань печінки, підшлункової залози та жовчних потоків.

Результати проведеного дослідження дозволяють рекомендувати розроблені алгоритми діагностики і вибору технології хірургічного втручання для широкого впровадження в практичну роботу хірургічних відділень районних, міських і обласних лікарень.

Особистий внесок здобувача. Ідея, мета і задачі дослідження були сформульовані особисто автором. Ним був проведений інформаційно-патентний пошук, аналіз літературних джерел і визначені актуальні задачі по темі дисертації, виконані збір і обробка матеріалів експериментальних, патоморфологічних і клінічних досліджень. Більша частина операцій виконана автором особисто або при його особистій участі.

Автором проведені дослідження стану системи гемокоагуляції і фібринолізу при гострому панкреатиті, і вплив низькомолекулярних гепаринів на показники цих систем, дослідження больового синдрому при гострому панкреатиті і методів його корекції, дослідження впливу субтерапевтичних доз азітроміцину на моторику кишечника при ГНП, дослідження впливу рекомбінантного інтерлейкіну-2 і імуноглобуліну нормального людини для профілактики інфікування ПН, дослідження ролі фібронектину в прогнозуванні перебігу ГП.

За безпосередньою участю автора були проведені патоморфологічні дослідження з вивчення особливостей перебігу патологічного процесу при гострому некротичному панкреатиті. Автор створив нове клініко-морфологічне доповнення до міжнародної класифікації ГП.

Автор розробив і впровадив у клінічну практику нові способи діагностики і лікування захищені 9 Патентами України („Спосіб лікування гострого деструктивного панкреатиту”, „Спосіб лікування біліарного, набрякового і жирового гострого панкреатиту”, „Спосіб лікування множинних постнекротичних псевдокіст підшлункової залози”, „Спосіб діагностики локальних і системних інфікованих ускладнень у хворих деструктивним панкреатитом”, „Спосіб передопераційної підготовки хворих з захворюваннями панкреатодуоденальної ділянки”, „Спосіб профілактики гострого панкреатиту після ендоскопічної ретроградної панкреатохолангіографії і ендоскопічної папілосфінктеротомії”, „Спосіб лікування хронічного больового синдрому у хворих із хронічним панкреатитом”, „Спосіб диференційної діагностики гострого панкреатиту, розлитого перитоніту і деструктивного холециститу”, „Спосіб лапароскопічної програмованої секвестректомії при лікуванні панкреонекрозу”).

Апробація результатів дисертації. Матеріали дослідження доповідались на: П’ятому Російському Гастроентерологічному тижні (Москва, 1999), VII Міжнародній конференції хірургів-гепатологів Росії та країн СНГ (Смоленск, 1999), конференції “Організація системи якості медичної допомоги, медичних послуг населенню із застосуванням інформаційних технологій” (Київ, 1999), П’ятій Російській конференції “Гепатологія сьогодні” (Москва, 2000), Товаристві хірургів Києва та Київської області, на конференції “Актуальні проблеми панкреатогепатобіліарної та судинної хірургії” (Київ, 1998), засіданні товариства хірургів м.Києва (Київ, 2000); ХІХ з’їзді хірургів України (Харків, 2000), конференції “Проблеми хірургії органів пакреатобіліарної зони” (Одеса, 2001); другому Українському конгресі „Мініінвазивна та ендоскопічна хірургія” (Київ, 2001), конференції, що присвячена 20-річчю Київського центру хірургії печінки (Київ, 2001); ХХ з’їзді хірургів України (Тернопіль, 2002); всеукраїнській конференції кафедр загальної хірургії (Запоріжжя, 2003); конференції “Проблеми хірургії органів пакреатобіліарної зони” (Одеса, 2003); Europen Congress of the International HPB Association (Hamburg, 1997); 38-th World Congress of Surgery of the International Society of Surgery (Austria, 1999); 3-rd World Congress of the International HPB Association (1998); 4-th Annual Meeting European Society of Surgery (Krakow, 2000); 39th World Congress of Surgery, International Surgical Week ISW 2001, (Brussels, 2001), ХХІ з’їзді хірургів України( Запоріжжя, 2005).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 45 наукових праць, з них 21 стаття у спеціальних журналах, 3 роботи в наукових збірниках, 12 –тез доповідей міжнародних і республіканських з'їздів і конференцій. Отримано 9 патентів України на винахід.

Структура дисертації. Дисертація викладена на 327 сторінках машинопису і включає вступ, огляд літератури, характеристику об'єктів і методів дослідження, п'ять розділів власних досліджень, висновки. Список літератури включає 468 джерел (141 вітчизняних і 327 закордонних). Робота ілюстрована 61 малюнком і 49 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи. Дослідження базується на результатах лікування 621 хворого на ГНП: 224 хворих, які знаходилися на лікуванні в Київському центрі хірургії печінки, жовчних шляхів та підшлункової залози за період з 1996 по 1997 рр. ретроспективно (перша група) і проспективно 397 хворих з січня 2000 по грудень 2004 року (друга група).

Дисертація спланована як когортне дослідження хворих на тяжкий гострий панкреатит, які лікувалися в клініці з 1996 по 2004 роки. До дослідження були включені всі хворі з тяжким гострим панкреатитом біліарного та аліментарного ґенезу, які поступали до стаціонару протягом вказаного часу.

Дослідження виконали в три етапи: на першому етапі в 1996-1997 роках проаналізовані результати лікування хворих з ГНП як біліарного так і аліментарного ґенезу, визначені недоліки діагностичної та лікувальної тактики, намічені шляхи її вдосконалення. Вказані хворі віднесені до першої групи (групи порівняння).

На другому етапі в 1998-1999 роках були розроблені і поступово впроваджені в клінічну практику методики діагностики і лікування, які в кінці 1999 року були інтегровані в єдину лікувально-діагностичну програму, яку почали застосовувати в клініці з 2000 року. Зважаючи на те, що вказаний період був перехідним, і єдиний лікувально-діагностичний підхід не був використаний у більшості хворих а йшло напрацювання окремих ланок нової програми, вказаний період був виключений з нашого дослідження.

На третьому етапі в 2000-2004 роках всіх хворих, яких ми віднесли до другої групи, лікували згідно стандартизованої програми діагностики і лікування, що дало змогу порівняти результати їх лікування з першою (контрольною) групою.

Особливе значення приділяли аналізу віддалених результатів лікування хворих на ГНП, розробці і впровадженню системи реабілітації хворих. Простежена доля хворих, які вижили після оперативного лікування - 64,2% від оперованих хворих першої групи, і 70,2% хворих другої групи. Це дало змогу оцінити ефективність запропонованих методів лікування на збереження екзо- і ендокринної функцій ПЗ.

Хворі надходили в лікарню в терміни від 2 годин до 7 діб від початку захворювання. В період від 2 до 12 годин від початку симптомів поступили 30,9% хворих, до 24 годин – 26,9% хворих, після 24 годин – 42,2% хворих.

Діагноз ГП встановлювали на базі наступних даних: клінічна картина захворювання, результати УЗД чи КТ, підвищення амілази сироватки та/чи сечі, наявність ГП при лапароскопії (лапаротомії) (модифіковані критерії W.Steinberg (1985)). Вік хворих коливався від 16 до 82 років. Групи були співставимі за віком хворих і статевим складом.

Клінічну форму захворювання визначали за міжнародною класифікацією погоджувального симпозіуму в Атланті (1992).

З метою дослідження механізмів патогенезу ГП та предикторів розвитку некротичних змін у ПЗ з хворих, які знаходилися в клініці протягом 2000-2004 рр., були сформовані окремі репрезентативні групи в залежності від мети та задачі дослідження.

Хворі були обстежені за допомогою комплексу найбільш інформативних клініко-лабораторних (гематологічних, біохімічних, патоморфологічних, мікробіологічних) та інструментальних (ультрасонографічного, рентгенологічного, у тому числі комп'ютернотомографічного, ендоскопічного) методів дослідження (обсяг обстеження визначався формою захворювання та задачею дослідження).

Оцінку тяжкості стану хворих при поступленні здійснювали на підставі критеріїв порушення функцій найбільш важливих систем життєзабезпечення по шкалі APACHE II (Adult Physiology and Chronic Health Evaluation - оцінка фізіологічного стану й стану хронічних захворювань у дорослого) (W.A. Knaus et al., 1985) у модифікації Н.А. Менделя и соавт., (2002). Оскільки в сучасних умовах не в усіх клініках завжди є змога визначити всі параметри шкали АРАСНЕ II, для уніфікації досліджень ступень важкості ГП оцінювали за критеріями J.Ranson (1974) та критеріями В.С. Земскова (1988), які використовуються в клініці з 1984 р. і дають можливість порівняти отримані результати з попередніми.

У хворих, яким виконували КТ черевної порожнини та заочеревинного простору оцінювали тяжкість гострого панкреатиту за індексом E. Balthazar.

Усім хворим виконували загальноклінічні дослідження крові, сечі, біохімічний аналіз крові (білірубін та його фракції, амілаза крові та сечі, АЛТ, АСТ, ЛДГ, сечовина, залишковий азот, креатинін, білок та білкові фракції, електроліти), коагулограму, в окремих сформованих групах хворих визначали показники вільно радикального окиснення, антиоксидантного захисту та мікроелементного гомеостазу (МДА плазми крові за модифікованим методом І.Д. Стальної (1998), КТЛ еритроцитів за методом М.А.Королюка (1986), СОД еритроцитів за С. Чеварі (1985), глутатіонзалежні ферменти еритроцитів за методом С.Н.Власової (1990), ЦП за модифікованим методом Рейвіна (Бестужев С.В, Колб В.Г., 1972), мікроелементи (кальцій, магній, цинк, мідь, марганець, селен плазми крові) за методом атомно-абсорбційної спектроскопії (аналітичні визначення зроблено на атомно-абсорбційних спектрометрах Spectraa 220 Z, та Spectraa 220НТ фірми “Vагіаn”), ЛII за методикою Я.Я. Кальф-Каліфа (1941), вміст МСМ за модифікованою методикою Н.І.Габріелян, В.І.Ліпатової (1984) та ЦІК за методикою, викладеною в методичних рекомендаціях “Уніфіковані імунологічні методи обстеження хворих на стаціонарному та амбулаторному етапах лікування” (1988), фібронектин турбідиметричним методом за М.І. Gomes-Lechon еt аl. (1986) з використанням реактивів фірми “Boehringer Mannheim” (Австрія), С-реактивний білок (кількісне та якісне визначення), загальну протеолітичну активність крові за Соріновим-Філовим, гліколізований гемоглобін методом катіонообмінної хроматографії низького тиску (DiaSTAT), еластазу-1 калу (імуноферментний аналіз, Українсько-Німецький гастроцентр Вук-Київ), проводили мікробіологічне дослідження калу, тонкокишкового вмісту, вмісту черевної порожнини, вмісту з ран, трахеобронхіального секрету, сечі, тканин ПЗ та парапанкреатичної клітковини, для визначення детоксикаційної функції печінки застосовували антипіріновий тест (за Л.І. Геллером (1982) в модифікації).

Для характеристики стану згортуючої і протизгортуючої системи визначали наступні показники: час згортання крові за Лі - Уайтом, протромбіновий індекс за методом Квіка в модіфікації В.М. Туголукова, час рекальцифікації плазми, толерантність плазми до гепаріну за Полером, активність АТ ІІІ за U. Abildgaard в модифікації К.М. Бішевського, фібріноген за методом Р.О. Рутберг, ступень тромботесту за Фуенте-Іта в модифікації М.О. Котовщиковой, фібріноген В за Кайманом та Лайонсом, паракоагуляційні тести ( етаноловий тест за H.C. Godal, протамінсульфатний тест за Z. Latallo), фібринолітичну активність за М.О.Котовщиковой, еуглобуліновий фібріноліз. Для оцінки стану ВРО проводили визначення МДА плазми крові в реакції з тіобарбітуровою кислотою.

Ультразвукове дослідження виконували на ультразвуковому сканері BIOMEDICA електронними лінійними та конвексними датчиками на 3,5 МГц в реальному режимі часу з 64 відтінками сірої шкали.

Рентгенологічне дослідження містило оглядову рентгенографію органів грудної та черевної порожнини, фістулографії (черездренажні та черезфістульні).

КТ-дослідження виконували в різні строки захворювання з використанням апарату SOMATOMAR ТХ з кроком томографу 10 мм, товщиною зрізу 10 мм, переважно після попередньої підготовки (пероральне контрастування ШКТ з використанням тріомбрасту, урографіну). З метою оптимізації оцінки паренхіми ПЗ - визначення в ній вогнищ некрозу, диференціювання перфузованих ділянок від оточуючих некротизованих тканин при відсутності протипоказів (ниркова недостатність, алергічні реакції) застосовували контрастне підсилення: внутрішньовенно вводили 40-50 мл омніпаку (350 мг/мл).

Ендоскопічне дослідження шлунка, дванадцятипалої кишки виконували за допомогою фіброгастро- та фібродуоденоскопів фірми Fujinon (Японія).

Комплексне патоморфологічне дослідження проводилося на аутопсійному та біопсійному матеріалі препаратів ПЗ, заочеревинної клітковини, печінки та тонкої кишки хворих з клінічним діагнозом ГП (інтерстиціального, некротичного, гнійного) та хронічного гнійного панкреатиту. Отриманий матеріал фіксували в 10% розчині нейтрального та кислого формаліну чи рідини Карнуа. Серед загальногістологічних методів дослідження ПЗ застосовували забарвлення гематоксіліном та еозіном, пікрофуксиновою сумішшю за ван Гізоном, а також за допомогою реакції МSB (барвник Marcius Scarlet Blue).

Для виявлення різних елементів сполучної тканини та ідентифікації інсулярних клітин застосовували метод Маллорі, забарвленння альдегід-фуксином. Препарати заочеревинної клітковини фарбували Суданом ПІДУ, гематоксіліном та еозіном, МSВ. Препарати печінки фарбували гематоксіліном та еозіном, пікрофуксиновою сумішшю за ван Гізоном, за допомогою МSB, cуданом III, IV, застосовували ШИК-реакцію для визначення глікогену. Шматочки кишкової стінки фарбували гематоксіліном та еозіном, азур-еозіном, МSB. Секреторну активність бокалоподібних клітин та продукцію слизу ентероцитами оцінювали за допомогою ШИК-реакції за Хочкісом. Аналіз гістопрепаратів та фотозйомка проводилися за допомогою оптичного багатофункціонального мікроскопа "Полівар" (фірма "Райхерт", Австрія).

Морфологічна частина роботи виконана на базі міської клінічної лікарні N10 (зав. патологоанатомічним відділом к.м.н. Є.Р. Денека).

Моторну активність дванадцятипалої кишки реєстрували балонографічним методом. Для запису моторики ми застосовували аналізатор моторної активності порожнинних органів (ООО „Науково-виробниче підприємство „Сатурн”).

Отримані результати опрацьовували за допомогою методів варіаційної статистики з використанням прикладних програм MathCAD версії 7.0 та Statgraph.

Результати досліджень. Проведений клініко-анатомічний аналіз інтраопераційних та секційних спостережень хворих, які були прооперовані з приводу різних клінічних форм ГНП чи померли від ГНП в різні строки від початку захворювання (дослідження базується на аутопсійних та біопсійних матеріалах за період з 1996 по 2004 рр.), який дав змогу оцінити репаративні можливості ПЗ при ГНП та дати патоморфологічну характеристику різним клінічним формам захворювання.

Встановлено, що при дистрофічно-некротичних процесах максимально резистентними виявляються нервові гілочки, компоненти протокової системи і острівці Лангерганса. Це обґрунтовує необхідність виконання максимально можливих органозберігаючих і тканинозберігаючих операцій.

Так як підшлункова залоза і печінка – це два органи однієї ембріологічної закладки, то і в онтогенезі вони ведуть себе подібно, в тому числі, в аспектах регенерації. Тому, опираючись на власний досвід та літературні дані з приводу регенерації ПЗ ми рекомендуємо максимально зберігати при евакуації панкреодетриту судини та протоки, які послужать в реконвалесцентному періоді основою регенераторних процесів.

Сучасний погляд на панкреатит, як на процес в першу чергу судинного характеру, до якого уже вторинно долучаються запальні реакції, знаходить підтвердження і в нашому дослідженні, зокрема при аналізі макроморфологічних змін.

З огляду на те, що міжнародна клінічна класифікація гострого панкреатиту H.G.Beger (1991), що прийнята в Атланті в 1992 році, “занадто” лаконічна, не дає можливості адекватно оцінити ступінь ураження підшлункової залози, парапанкреатичної клітковини, для визначення особливостей розмірів та розповсюдження панкреатичного некрозу нами розроблено і представлено на ХХІ з’їзді хірургів України морфологічне доповнення до міжнародної класифікації (А.И. Дронов. И.А.Ковальская и др., 2004):

А. Панкреатичний некроз (по ступеню ураження як стерильний, так і інфікований):

1. Вогнищевий поверхневий

2. Вогнищевий трансмуральний

3. Тотальний поверхневий

4. Тотальний трансмуральний

Б. Парапанкреатит:

а) асептичний некроз клітковини

б) інфікований некроз клітковини:

1) парапанкреатичний абсцес

2) парапанкреатична флегмона

Практичне значення даної класифікації полягає в тому, що навіть інтраопераційно визначити форму і розповсюдженість ПН вкрай важко. Так при вогнищевій трансмуральній формі підшлункова залоза виглядає набряклою, але без зовнішніх некротичних змін, тоді як при поверхневому тотальному некрозі візуальні зміни є, і виконання резекції чи активної некректомії призводить до видалення і здорової тканини залози, наслідком чого є втрата її ендо- і екзокринної функції. Отже, виходячи з даних нашого дослідження, рекомендоване з метою збереження функції ПЗ максимально ощадливе відношення до тканини під час некректомії, видалення тільки вільнолежачих секвестрів тупим шляхом в межах некротизованих тканин.

З метою розв'язання проблеми визначення глибини і обсягу ураження панкреатичної тканини нами був розроблений спосіб діагностики життєздатності тканин підшлункової залози, який ліг в основу винаходу, захищеного патентом України №51591 „Спосіб лікування гострого деструктивного панкреатиту”. Застосування даного способу дало змогу інтраопераційно об’єктивно оцінити розповсюдженість ПН і індивідуально обрати найбільш оптимальний обсяг операції.

В результаті патоморфологічних досліджень встановлено, що ендокринна частина підшлункової залози є більш стійкою і спроможною в морфологічному і функціональному аспектах, ніж її ацинарна, екзокринна частина. Патогенез гострого панкреатиту є в першу чергу судинною проблемою, знайшло своє підтвердження в морфологічній частині наших досліджень. Всезагальність та вираженість патології мікроциркуляції, її яскрава репрезентативність дає нам право заявити про пріоритет судинних факторів в морфогенезі гострого панкреатиту як на його початкових етапах розвитку, так і в проявах некротично-деструктивних змін.

Основними завданнями діагностичної програми при гострому панкреатиті були:

1. Верифікація діагнозу ГП у хворого.

2. Своєчасна діагностика гострого біліарного панкреатиту.

3. Диференціація пацієнтів по тяжкості захворювання на легкий і тяжкий ГП.

4. Моніторинг розвитку інфікування ГНП.

5. Своєчасна діагностика післяопераційних ускладнень ГП, ступеню тяжкості ПОН.

В результаті клінічних досліджень встановлено, що за клінічними симптомами можливо, але важко встановити діагноз ГП, проте практично неможливо визначити його тяжкість і прогноз.

Вивчення динаміки змін загальноклінічних лабораторних показників (кількість лейкоцитів, ШОЕ, визначення активності протеолітичних ферментів (амілаза, трипсин), рівень глікемії, рівень білірубіну сироватки крові, визначення діастазу сечі) підтвердило недостатність їх цінності як в діагностиці, так і в диференційній діагностиці і прогнозуванні перебігу захворювання.

При лабораторному обстеженні лейкоцитоз понад 10,0х109 відзначений в 37,8% хворих, гіперамілаземія - в 37,5%, гіпербілірубінемія - в 34,9% пацієнтів. У 12,9% хворих уже при надходженні інструментальна й лабораторна діагностика свідчила про явища важкого токсичного гепатиту (збільшення печінки й органоспецифічних ферментів - АЛТ, ACT).

Отже, лабораторні дослідження, які рутинно застосовують для діагностики не є патогномонічними для встановлення діагнозу ГП і визначення хворих з високим ризиком розвитку ГНП, тому актуальним є пошук нових лабораторних критеріїв.

З метою оцінки динаміки змін в системі гемокоагуляції у хворих на різні клінічні форми ГП було обстежено 66 хворих, які були розподілені на три підгрупи:

підгрупа 1 (n= 24) – індекс важкості 0,25 – 0,33 (за класифікацією Земскова В.С. (1988));

підгрупа 2 (n= 20) – хворі з асептичним перебігом захворювання з індексом важкості 0,42 – 0,5 (С) та >0,58 (D);

підгрупа 3 (n= 22) – хворі з локальними та системними інфекційними ускладненнями з індексом важкості 0,42 – 0,5 (С) та >0,58 (D).

При набряковій формі ГП (група 1) у переважної більшості хворих спостерігалося підвищення прокоагулянтної активності на момент розпалу хвороби (під час поступлення хворого до клініки), які нормалізовувалися на 7-у добу. У ці ж терміни спостерігалася пригнічена фібрінолітична активність, антикоагулянтна активність залишалася незміненою. При ГНП (стерильні некрози) (підгрупа 2) порушення плазмової ланки гемостазу виявлено в усіх хворих, у 16 з них (80%) виявлені лабораторні ознаки ДВЗ-синдрому. Прокоагулянтна активність була різко підвищеною на момент надходження хворого до клініки та на 7-у добу, на 14 -у та 21-у добу вона знижувалася, але не досягала нормальних показників. Водночас фібрінолітична активність була різко зниженою на момент надходження хворого до клініки та на 7-у добу, на 14-у добу спостерігалася нормалізація її показників. Антикоагулянтна активність була зниженою протягом усього періоду хвороби, на 14-у та 21-у добу вона підвищувалася, але не досягала нормальних показників. При ГНП, ускладненому розвитком панкреатичної інфекції (інфіковані некрози та панкреатичні абсцеси) (підгрупа 3) порушення згортально-протизгортальної системи крові виявлено у всіх хворих, у 20 з них (91%) – ознаки ДВЗ-синдрому. Прокоагулянтна активність була різко підвищеною на момент надходження хворого до клініки та на 7-у добу, та поступово зменшувалася, аж до пригнічення на 21-у добу. Фібрінолітична активність була різко зниженою на момент поступлення хворого до клініки та на 7-у добу, на 14-у добу спостерігалося її підвищення та на 21-у добу у 16 хворих (73%) спостерігався гіперфібріноліз (у інших 6-ти хворих не спостерігалося порушень фібринолітичної системи, що пов`язано з використанням антиферментних препаратів (контрікал) в післяопераційному періоді). Антикоагулянтна активність була знижена протягом усього періоду хвороби.

За результатами досліджень системи гемокоагуляції зробили наступні висновки:

1. Порушення в системі гемокоагуляції є важливим механізмом патогенезу та танатогенезу ГП.

2. Порушення в системі гемокоагуляції відрізняються при легкому і тяжкому перебігу ГП і в залежності від періоду розвитку ГП.

При аналізі показників коагулограми встановлено, що значення протромбінового індексу (ПТІ) достовірно не відрізняється у хворих з легким і тяжким ГП; концентрації фібриногену і фібрину та частка хворих з позитивною етаноловою пробою достовірно відрізняється у групі важкого панкреатиту порівняно з групою легкого ГП, що свідчить про інтенсивну активацію системи коагуляції та фібринолізу при важкому ГП; показники рівнів фібриногену вище 4000 мг/л і фібрину вище 18 мг/л та позитивна етанолова проба у хворих на ГП є маркерами тяжкої його форми.

З метою визначення діагностичного й прогностичного значення рівня фібронектину в плазмі крові хворих із ГНП (стерильні й інфіковані некрози) було проведене дослідження динаміки змін його концентрації. В дослідження були включені 48 хворих із ГНП із індексом тяжкості 0,42 - 0,5 (С) і >0,58 (D) (по класифікації В.С. Земскова (1988)). Всі хворі були розділені на три групи:

А (n = 28) - з асептичним перебігом захворювання,

В (n = 12) - з розвиненими системними й локальними інфекційними ускладненнями,

С (n = 8) - хворі, що померли в ранню фазу захворювання від ПОН. Контрольну групу склали 10 хворих у віці від 24 до 62 років.

Встановлено, що рівень фібронектину плазми крові може бути предиктором розвитку й маркером діагностики локальних і системних інфекційних ускладнень у хворих із ГНП. Рівень фібронектину менше 110 мкг/мл на 2 добу від початку захворювання і подальше його зниження є предиктором розвитку інфікованих форм ГНП.

При оцінці значення інструментальних досліджень основна увага була приділена візуалізаційним методам діагностики – ультразвуковому дослідженню (УЗД) та комп’ютерній томографії (КТ). Ультразвукове дослідження дозволило з високою інформативністю (94,4%) діагностувати запально-деструктивні зміни в підшлунковій залозі, а в 93,2% верифікувати жовчнокам'яну хворобу, що стала етіологічним фактором гострого біліарного некротичного панкреатиту.

Враховуючи те, що всім хворим до КТ обов’язково виконували УЗД дослідження, дані КТ лише доповнювали і уточнювали дані УСГ. Ми не виявили значних розбіжностей між даними цих двох методів, саме тому ми не вважаємо КТ обов'язковим способом діагностики ГП.

Важливе значення в патогенезі ГНП відіграє функціональна недостатність печінки, яка розвивається в 18-83,9% випадків при некротичних формах гострого панкреатиту, значно збільшує тяжкість перебігу захворювання та в 40-90% спостережень закінчується загибеллю хворих (як результат зриву компенсаторних механізмів печінки).

В результаті нашого дослідження встановлено, що провідною причиною функціональних змін печінки при гострому панкреатиті є глибокі мікроциркуляторні розлади, дегенеративно-дистрофічні зміни гепатоцитів і декомпенсація механізмів детоксикації. У зв'язку із цим у профілактиці й комплексному лікуванні печінкової недостатності основними напрямками варто вважати проведення дезінтоксікаційної терапії, корекцію розладів печінкової гемодинаміки й кисневого режиму печінки.

За отриманими даними функціональна недостатність печінки при гострому панкреатиті спостерігалася в 50,6% хворих. У хворих з легким ГП вона відзначена в 18,5% хворих, а при ГНП - в 81,5%. Основними патофізіологічними механізмами розвитку печінкової недостатності були рано виникаючі розлади мікроциркуляції з наступним порушенням органного кровотоку, які приводили до гіпоксії і ураження печінкової тканини.

Динаміка показників ЛДГ була додатковим маркером важкості і розповсюдженості запального і некротичного процесу в підшлунковій залозі при ГНП.

Своєчасна діагностика розвитку поліорганної недостатності (ПОН) є важливим елементом для корекції лікувальної тактики і вибору методу інтенсивної терапії як у хворих до операції, так і в післяопераційному періоді.

Для діагностики поліорганної недостатності були застосовані клінічні критерії R.Goris (1985). В першій групі ПОН спостерігали у 30,4% хворих, у другій у 27,5%. Зниження рівня ПОН, як ми вважаємо, зумовлено результатами застосування розробленої нами лікувально-діагностичної програми.

Спостерігали пряму кореляцію рівня летальності з кількістю уражених систем: при ураженні 2 систем летальність склала 5,6% в першій групі хворих і 4,7% в другій групі хворих, тоді як при ураженні 5 і більше систем в першій групі померли 100% пацієнтів а в другій 90,1% хворих. Отже, найбільш перспективними шляхами зниження летальності при ГП, ускладненому ПОН ми вважаємо її профілактику і поліпшення шляхів терапії у хворих при недостатності 3 і більше систем.

Загалом, нам вдалося знизити летальність при ПОН на 4% - з 27,9% (19 хворих) у першій групі до 23,9% (26 хворих) у другій групі.

Ключовим фактором визначення показань до оперативного втручання при ГНП є об’єктивна діагностика наявності інфікування зон ПН.

Об'єктивізацію інфікування зон ПН здійснювали з використанням діагностичних критеріїв підозри на інфікування панкреатичного некрозу. Наявність рідинних утворів у чепцевій сумці, ПЗ і заочеревинній клітковині в сполученні з температурною реакцією й змінами лабораторних параметрів служило показанням до тонкогольчатої пункції з аспірацією вмісту з наступним його мікробіологічним дослідженням. Пункції під контролем ультрасонографії були виконані в 97 пацієнтів, що дозволило діагностувати інфікування зон панкреатичного некрозу в 85 (87,6%) хворих, які згодом і були оперовані.

Бактеріологічні посіви, взяті під час оперативного втручання співпадали з результатами бактеріологічного дослідження матеріалу, отриманого під час пункцій у всіх хворих, що свідчить про високу інформативність і діагностичну цінність методу.

Тонкогольчаті пункції під контролем ультрасонографії є найбільш точним методом верифікації інфікування ГНП.

Отже, вирішення проблеми діагностики ГП, скринінгу ГНП і хворих з розвитком гнійно-септичних ускладнень має базуватися на комплексному застосуванні наступних методів обстеження хворих:

1. Верифікація діагнозу ГП має бути основана на: загальноклінічних, лабораторних методах, ультрасонографії, комьютерній томографії.

2. Для диференціації хворих по тяжкості захворювання на легкий і тяжкий ГП необхідна наявність об’єктивних критеріїв клінічної картини, багатофакторних шкал В.С.Земскова (1988) і АРАСНЕ ІІ, рівню фібриногену і факторів згортання крові.

3. Встановлення діагнозу гострого біліарного панкреатиту базується на клінічних даних, біохімічних аналізах (білірубін, амілаза, АЛТ, АСТ), даних ультрасонографії і при потребі РХПГ.

4. Для моніторингу за перебігом і своєчасної діагностики інфікування ГНП вирішальну роль відіграє пункція під контролем ультрасонографії з наступним бактеріоскопічним і бактеріологічним дослідженнями. Додатковими критеріями інфікування є клінічні дані, рівень фібронектину плазми крові, динаміка рентгенологічних та ультрасонографічних даних.

5. Для своєчасної діагностики післяопераційних ускладнень ГНП необхідно застосовувати розроблений алгоритм клінічних, лабораторних і інструментальних методів обстеження, постійний моніторинг стану хворого.

У лікуванні ГНП ми використовували диференційований підхід залежно від клініко-морфологічної форми, тяжкості та перебігу захворювання, обсягу ураження залози.

У пацієнтів з гострим панкреатитом були виділені декілька основних напрямків терапії і технологій оперативних втручань, які впливають на збереження зовнішньо- і внтурішньосекреторної функції ПЗ. Лікування больового синдрому є одним з важливих складових компонентів комплексної терапії захворювання.

В результаті дослідження 179 хворих на ГНП, при якому досліджували вплив епідуральної анестезії (ЕДА), селективної паравертебральної хімічної денервації (СПВХД) і медикаментозної терапії (НСА (кетанов 90-120 мг/добу), або синтетичних опіоїдів (трамадол - 200-400 мг/ добу)), встановлено що:

1. Застосування технології селективної паравертебральної хімічної денервації (СПВХД) при комплексному лікуванні ГНП дозволяє швидко й ефективно ліквідувати больовий синдром в 76,2% хворих, знизити потребу в анальгетичних препаратах.

2. По ефективності стимуляції кишкової перистальтики СПВХД не поступається тривалій епідуральній блокаді з перевагою в меншому ризику розвитку побічних ефектів.

3. СПВХД сприяє нормалізації процесів мікроциркуляції у вогнищі запалення й відповідно підвищенню ефективності комплексного лікування ГП.

4. СПВХД може застосовуватися в комплексі лікувальних і діагностичних методів у хворих з гострим панкреатитом.

5. Застосування регіонарних методів знеболення (ЕДА, паравертебральної