АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

КИРИЛОВА ЛЮДМИЛА ГРИГОРІВНА

УДК 616.8-053.2-07-084-08+618.29+616-053.31

РАННЯ ДІАГНОСТИКА, ПРОФІЛАКТИКА, ЛІКУВАННЯ ТА РЕАБІЛІТАЦІЯ ПРЕ- І ПЕРИНАТАЛЬНИХ ПОРУШЕНЬ ЦЕНТРАЛЬНОЇ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ У ДІТЕЙ

14.01.10 - педіатрія

14.01.15 – нервові хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України

Наукові консультанти: доктор медичних наук, професор, Герой України, Заслужений діяч науки та техніки України, КОЗЯВКІН Володимир Ілліч,

директор Міжнародної клініки відновного лікування

доктор медичних наук, РОГОЖИН Володимир Олексійович,

директор Науково-діагностичного центру

“Здоров’я літніх людей” АМН України

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України, МАЙДАННИК Віталій Григорович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри педіатрії №4

доктор медичних наук, професор, Заслужений діяч науки та техніки України, ЄВТУШЕНКО Станіслав Костянтинович, Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, завідувач кафедри дитячої і загальної неврології ФПО

доктор медичних наук, професор, Заслужений діяч науки та техніки України, ЗОЗУЛЯ Іван Савович, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри медицини невідкладних станів

Провідна установа: Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України (м. Харків)

Захист дисертації відбудеться „ 16 “ травня 2006 року о 13-й годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий „ 14 “ квітня 2006 року

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Л.В. Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Пре- і перинатальні ураження нервової системи у дітей є однією з найбільш актуальних медико-соціальних проблем сучасної неврології та педіатрії, що зумовлено як високою смертністю дітей раннього віку з пре- і перинатальним ураженням ЦНС, так і значною питомою вагою цієї патології у структурі дитячої інвалідності (Ю.И.Барашнев, 1999; В.І. Козявкін, 1999; О.П. Перфілов і співавт., 1999; Волошина Н.П., Левченко І.Л., 2000; В.Н. Запорожан, Н.Л.Аряєв, 2002; О.М. Лук’янова, 2002; С.К. Євтушенко і співавт., 2003; Р.О. Моїсеєнко, В.Ю.Мартинюк, 2003; Майданник В.Г., 2004; J. Volpe, 1995, 2002; A.J. Barkovich, 2004).

За даними ВООЗ (2004) у світі щорічно народжується 4-5 % дітей з вродженими вадами розвитку (ВВР), серед яких 25-30 % - із вадами розвитку ЦНС, які є однією з провідних причин смертності дітей першого року життя та основною причиною первинної дитячої інвалідності. Зростання питомої ваги аномалій розвитку мозку зумовлено не тільки істинним збільшенням їх частоти в популяції, але і пов’язане з покращенням їх виявлення завдяки досягненням сучасних методів нейровізуалізації in vivo та поліпшенню інформованості лікарів про вроджені диснейроонтогенетичні вади (Е.Я. Гречанина, И.А. Жадан, 2002; J. Asano et al., 1998; P. Towbin, 1998; M. Shakuno et al., 2001; D. Twickler et al., 2001).

Найбільш вагомими причинами пре- і перинатальної патології нервової системи у дітей є внутрішньоутробна гіпоксія та вроджені вади розвитку ЦНС (Ю.И. Барашнев, 1997, 2004; А.С. Петрухин 1997; С.К. Євтушенко і співавт., 2001; А.Б. Пальчик, Н.П. Шабалов, 2001; Є.Є. Шунько, О.Т. Лакша, 2003; Ю.Г. Резніченко, 2004; О.Г. Суліма, 2004; S. Launay et al., 2002). Особливо тяжкий перебіг уражень ЦНС у немовлят спостерігається при поєднаній дії на мозок плода гіпоксії і внутрішньоутробних TORCH-інфекцій (Ю.П. Вдовиченко і співавт., 1999; В.К. Чайка і співавт., 2003; Є.І. Юліш і співавт., 2004; T. Hoppen et al., 2001).

Незважаючи на значні досягнення сучасних діагностичних технологій в останнє десятиріччя (О.А. Гончар, 1999; В.И. Грищенко, О.В. Мерцалова, 2002; В.А. Рогожин, З.З. Рожкова, 2002; І.С. Зозуля, 2004; A.M. Habbard et al., 1999, 2002; Levine D. et al., 1999, 2004; P.D. Griffiths, 2004), багато аспектів церебральних уражень у плода і дітей раннього віку залишаються нез’ясованими. Прогностичні критерії ембріофетальних і гіпоксично-ішемічних порушень ЦНС плода потребують подальшої діагностичної інформації. Недостатньо вивчені складні патогенетичні механізми ураження нервової системи плода та немовлят, що перешкоджає вибору вчасної оптимальної тактики лікувально-профілактичних і реабілітаційних заходів. Не визначена діагностична значущість новітніх методів нейровізуалізації таких, як магнітно-резонансна томографія (МРТ) і магнітно-резонансна спектроскопія (МРС), які набули перспективного розвитку у високо розвинених країнах світу. Не розроблені показання до застосування цих методів для пренатального виявлення ембріофетальних уражень ЦНС і ранньої постнатальної діагностики церебральної патології у дітей. Відсутність об’єктивної інформації щодо поширеності і структурної характеристики вроджених вад розвитку ЦНС зумовлює істотні недоліки організації медичної допомоги дітям. Питання щодо поетапної відновної медикаментозної терапії та ранньої реабілітації дітей з пре- і перинатальною патологією ЦНС залишаються предметом дискусії.

Отже, визначення проблемних питань зумовлює необхідність проведення досліджень, спрямованих на оптимізацію пренатальної і ранньої постнатальної діагностики, адекватного завчасного лікування та ефективних профілактично-реабілітаційних заходів стосовно пре- і перинатальних уражень ЦНС у плода і дітей раннього віку, народжених вагітними жінками групи високого ризику, що є одним із резервів зниження частоти перинатальних утрат і профілактики первинної дитячої інвалідності.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота виконана згідно плану наукових досліджень Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України і є фрагментами комплексних НДР: “Вивчити зміни функціонального стану нервової системи у дітей з церебральними паралічами після трансплантації алогенної ембріональної нервової тканини з метою розробки подальшої патогенетичної терапії” (1997-1999 рр., № державної реєстрації 01.97U004883); “Розробити та впровадити в практику охорони здоров’я методи профілактики, ранньої діагностики і реабілітації перинатальних уражень нервової системи новонароджених та дітей раннього віку із групи високого ризику ураження ЦНС” (2000-2003 рр., № державної реєстрації 01.00U000146); “Вдосконалити і розробити діагностику та ефективні технології лікування герпесвірусних інфекцій у вагітних” (2002-2005 рр., № державної реєстрації 01.02U001069).

Мета дослідження. Зниження частоти первинної інвалідності дітей з пре- і перинатальними порушеннями ЦНС шляхом розробки критеріїв їх ранньої діагностики із застосуванням високоінформативних програм нейровізуалізації ЦНС плода та створення комплексної поетапної системи надання профілактично-лікувальної і реабілітаційної допомоги дітям перших років життя.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

Об’єкт дослідження: пре- та перинатальні порушення нервової системи плода й дітей раннього віку, народжених вагітними жінками групи високого ризику.

Предмет дослідження: фактори ризику народження дітей з пре- та перинатальними порушеннями нервової системи, TORCH-інфекції, ембріофетальні аномалії ЦНС, нейровізуалізація, клінічні особливості, лікувально-профілактичні і реабілітаційні заходи.

Методи дослідження: клінічні, катамнестичні, імунологічні, медико-генетичні, серологічні, інструментальні, нейрорадіологічні, психологічне тестування, методи математичної статистики.

Наукова новизна отриманих результатів. У роботі науково обґрунтовано новий напрямок в перинатальній неврології для вирішення важливої медико-соціальної проблеми стосовно зменшення частоти первинної дитячої інвалідності шляхом створення послідовної системи підвищення ефективності ранньої діагностики пре- і перинатальної патології ЦНС у дітей, заснованій на застосуванні новітніх технологій нейровізуалізації та удосконаленні індивідуалізованих алгоритмів поетапної відновної терапії і раннього реабілітаційного втручання.

Уперше проведено проспективне динамічне спостереження еволюції головного мозку дитини, починаючи із антенатального періоду, з використанням комплексу сучасних методів нейровізуалізації прижиттєвої характеристики анатомічних структур мозку і неінвазивного дослідження спектру церебральних метаболітів тканини мозку плода та дітей раннього віку для визначення нейрохімічних процесів на молекулярно-клітинному рівні, які відбуваються у разі гіпоксично-ішемічних порушень та ембріофетальних вад розвитку ЦНС.

Розроблені оптимальні програми МРТ діагностики для вивчення структур мозку плода. Визначені структурні аномалії ембріофетальних уражень ЦНС плода. Показана висока (23,0 %) частота мальформацій мозку в антенатальному періоді розвитку дитини у вагітних жінок групи високого ризику, інфікованих збудниками TORCH-комплексу.

Доведена висока діагностична інформативність методу МРТ щодо вроджених вад розвитку ЦНС, яка дозволяє рекомендувати його для уточнюючої оцінки патології структур мозку плода у разі сумнівних та суперечливих результатів обстежень, проведених за допомогою інших методів пренатальної діагностики.

Вивчені in vivo церебральні ланки патогенезу пре- і перинатальних гіпоксично-ішемічних порушень тканини мозку плода, які пов’язані як із кількісним вмістом метаболітів мозку (N- ацетиласпартату - NAA, холіну - Cho, креатину - Cr, лактату - Lac), так і з їхнім співвідношенням (NAA/Cr, Cho/Cr, NAA/Cho і NAA/Cho + Cr). Встановлено, що зменшення концентрації NAA в локально виділеній ділянці мозку вказує на нейрональний дефіцит з порушенням міграції нейронів. Наявність і збільшення вмісту Lac в окремих церебральних ділянках при гіпоксії свідчить про порушення окислювально-відновних реакцій (накопичення метаболічного лактат-ацидозу).

Визначені ступені тяжкості внутрішньоутробної гіпоксії плода і спрогнозовані ступені тяжкості асфіксії у новонароджених на підставі карт розподілу спектральних конфігурацій основних церебральних метаболітів (NAA, Cr, Cho, Lac) та розрахунку їх співвідношення за допомогою методу МРС на ядрах 1Н тканини мозку плода.

Встановлена висока ефективність ранньої відновної патогенетичної терапії з використанням препаратів метаболічної дії у дітей з функціональними порушеннями, що дозволяє попереджувати формування грубих органічних змін мозку в постнатальному періоді життя. Показано, що диференційоване комплексне поетапне лікування із застосуванням медикаментозної і немедикаментозної терапії за індивідуальними алгоритмами є найбільш ефективним методом корекції та оптимізації компенсаторних порушень ЦНС у дітей з пре- і перинатальною патологією.

На підставі результатів МРТ-дослідження показано, що у 68,7 % дітей з тяжким органічним ураженням ЦНС (церебральний параліч) спостерігаються структурні зміни головного мозку у вигляді коркових дисгенезій, вентрикуломегалії, поренцефалії, дисгенезії мозолистого тіла, синдрому Денді-Уолкера.

Доведена ефективність комплексного поетапного відновного лікування дітей з органічним ураженням ЦНС пре- і перинатального генезу, зокрема у хворих на церебральний параліч, із застосуванням системи інтенсивної нейрофізіологічної реабілітації (СІНР) за методикою професора В.І. Козявкіна, на підставі вивчення динаміки клінічної симптоматики у них та кількісного визначення вмісту церебральних метаболітів в локально виділених ділянках тканини мозку.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблено алгоритм пренатальної діагностики ембріофетальних вад розвитку ЦНС плода у жінок групи високого ризику із застосуванням новітніх діагностичних методів МРТ і МРС, що сприяє своєчасному вирішенню питання про доцільність збереження плода чи елімінацію вагітності у разі аномалії мозку плода, яка несумісна з нормальним розвитком дитини в постнатальному періоді життя.

Запропоновано спосіб неінвазивної діагностики ступеня тяжкості гіпоксично-ішемічних порушень мозку плода у вагітних групи високого ризику, що за умови медикаментозного супровіду гестації, дозволяє суттєво знизити частоту розвитку цих порушень і зменшити ризик подальших неврологічних ускладнень у немовлят.

Рекомендовано використовувати ступені тяжкості внутрішньоутробної гіпоксії плода для прогностичної оцінки ступеня тяжкості асфіксії у новонародженого на підставі визначення вмісту церебральних метаболітів в окремо виділених ділянках мозку плода.

Запропоновано надання вчасної кваліфікованої психологічної допомоги вагітним жінкам групи високого ризику щодо народження дітей з пре-і перинатальним ураженням ЦНС, особливо на етапі пренатальної діагностики.

Розроблено комплекс поетапної відновної патогенетичної терапії дітей з функціональними порушеннями ЦНС пре- і перинатального генезу, який запобігає формуванню грубих органічних змін мозку в постнатальному періоді розвитку.

Обгрунтована доцільність раннього використання голкорефлексотерапії в спеціально розробленому режимі, адаптованому до віку дитини і клінічної симптоматики неврологічних порушень, що сприяє стійкому відновленню функцій ЦНС і запобігає формуванню тяжкої органічної патології нервової системи у дітей.

Рекомендовано у дітей раннього віку (починаючи з 6-8 міс. життя) з органічним ураженням нервової системи, після проведення відновного лікування в стаціонарних умовах, через 1 місяць після закінчення курсу медикаментозної терапії, продовжити лікування із застосуванням системи інтенсивної нейрофізіологічної реабілітації (СІНР) за методикою професора В.І. Козявкіна.

Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження впроваджені в практику роботи відділення психоневрології по вивченню захворювань і реабілітації нервової системи новонароджених та дітей раннього віку, відділення наукових проблем невиношування вагітності та відділення медицини плода Інституту ПАГ АМНУ, перинатального центру медичного територіального педіатричного об’єднання м. Макіївки Донецької області, Чернівецької міської дитячої лікарні №1, обласних клініках дитячих лікарень м. Львова, м. Чернівців, м. Тернополя, м. Івано-Франківська, Центру медичної діагностики “МагніТайм” м. Одеси.

Матеріали дисертації включені в учбові плани та семінарські заняття кафедри неонатології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, застосовуються в педагогічному процесі кафедр педіатрії Івано-Франківського державного медичного університету та Донецького державного медичного університету ім. М. Горького.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є власною працею автора. Автором особисто обрано напрямок і тему дослідження, самостійно проведено патентний пошук і проаналізовано вітчизняну та зарубіжну літературу з обраної проблеми, визначено мету, задачі і методологію дослідження. Самостійно виконані набір, вивчення і аналіз клінічного матеріалу, створено базу даних обстеження дітей. Особисто проведено аналіз результатів нейровізуалізуючих обстежень мозку плода у вагітних груп високого ризику і їх дітей з подальшим динамічним неврологічним обстеженням. Самостійно розроблено алгоритм ранньої діагностики, профілактики, лікування та реабілітації пре- і перинатальних уражень ЦНС у новонароджених та дітей раннього віку. Нейрорадіологічні дослідження (МРТ і МРС) проведено за сприяння і допомогою співробітників Науково-діагностичного центру “Здоров’я літніх людей” АМН України під керівництвом доктора медичних наук В.О. Рогожина. Формування груп для дослідження, клінічне, нейрорадіологічне та параклінічне обстеження вагітних і дітей, вивчення ефективності лікування, а також - динамічне спостереження виконано за ініціативи і безпосередньої участі автора. Автором обгрунтовані, запропоновані і розроблені діагностичні та диференційно-діагностичні критерії пре- і перинатальних уражень ЦНС у дітей раннього віку.

Автором самостійно проведена статистична обробка даних, аналіз отриманих результатів роботи, сформульовані висновки і практичні рекомендації. Всі розділи дисертації здобувачем написані самостійно.

Апробація роботи. Матеріали дисертації доповідались і обговорювались на науково-практичних конференціях Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (м. Київ, 1999, 2001, 2003), на ІХ-ому з’їзді педіатрів України (м. Київ, 1999), на науково-практичній конференції “Профілактика, діагностика і корекція вроджених вад розвитку у новонароджених” (м. Київ, 2001), на V-ому Міжнародному Українсько-Баварському симпозіумі “Медико-соціальні аспекти реабілітації дітей з органічними ураженнями нервової системи” (м. Київ, 2001), на Europian Congress of Radiology (Австрія, 2001), на Першому Національному Конгресі з біоетики (м. Київ, 2002), на ІІІ-ому з’їзді медичних генетиків України з міжнародною участю (м. Львів, 2002), на 2-ому конгресі неврологів України (м. Харків, 2002), на 9-th International Child Neurology Congress (Китай, 2002), на Symposium Neuroradiologicum (Франція, 2002); на науково-практичній конференції “Наукові та практичні питання педіатрії та шляхи їх вирішення” (м. Київ, 2003), на конгресі педіатрів з міжнародною участю (м. Київ, 2003), на Українсько-польській науково-практичній конференції педіатрів “Проблеми спеціалізованої медичної допомоги на сучасному етапі” (м. Львів, 2004), на другому національному конгресі з біоетики з міжнародною участю (м. Київ, 2004), на науково-практичній конференції “Сучасна педіатрія: досягнення і перспективи”, присвяченій 100-річчю кафедри факультетської та шпитальної педіатрії Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького (м. Львів, 2004), на 23-th International Congress of Radiology (Moнреаль, Канада, 2004), на 6-th Europian Congress of Epileptology (Відень, Австрія, 2004), на 11-ому з’їзді педіатрів України “Актуальні проблеми педіатрії на сучасному етапі” (м. Київ, 2004).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 52 наукові праці, у тому числі – 21 стаття у фахових виданнях, 2 статті у іноземних фахових журналах, решта наукових робіт – матеріали з’їздів, симпозіумів, конференцій та міжнародних конгресів (37 робіт наведені в авторефераті). Отримано 2 патенти на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Робота викладена на 314 сторінках тексту і складається із вступу, огляду літератури, 8 розділів власних спостережень, аналізу та узагальнення отриманих результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, 2 додатків, переліку використаних джерел літератури, який нараховує 572 видання, що займає 60 сторінок. Дисертація ілюстрована 31 таблицею, 28 рисунками, які займають 37 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт та методи дослідження. З метою визначення найбільш вагомих факторів ризику формування пре- і перинатальних уражень ЦНС у новонароджених та дітей раннього віку проведена ретроспективна порівняльна оцінка частоти патології вагітності і пологів у 949 вагітних жінок, які перебували в акушерських клініках ІПАГ АМН України впродовж 1999 року, та стану здоров’я їх новонароджених. В ранньому неонатальному періоді у 274 народжених ними дітей діагностована патологія ЦНС, решта 660 жінок народили 664 дітей без клінічних ознак неврологічної патології (двоє вагітних народили двійню). Проаналізовано особливості акушерсько-гінекологічного та екстрагенітального анамнезу, перебігу вагітності і пологів у цих пацієнток. На підставі проведеного аналізу даних карт розвитку 274 дітей раннього неонатального періоду з перинатальною патологією ЦНС виявлено високу частоту внутрішньоутробної гіпоксії плода (97,8 %) та асфіксії новонароджених (86,5 %).

Для визначення прогностичних критеріїв ймовірності розвитку ушкоджень ЦНС пре- і перинатального генезу у дітей проведено проспективне дослідження шляхом випадкового скринінгового відбору вагітних жінок. На підставі попередньо встановлених факторів високого ризику щодо народження дитини з перинатальною патологією ЦНС сумісно з акушерами-гінекологами із 1000 вагітних жінок були відібрані 159 вагітних групи високого ризику віком від 19 до 45 років (основна група). До групи порівняння увійшли 30 вагітних, у яких ці фактори ризику або були відсутні, або були у поодиноких випадках.

Переважна більшість вагітних основної групи мала декілька факторів ризику, залежно від яких жінки були умовно розподілені на 2 підгрупи. Першу підгрупу склали 66 вагітних з різними порушеннями репродуктивної функції (звичне невиношування вагітності у вигляді ранніх і пізніх абортів, мертвонародження плода), другу - 93 вагітні, у яких методом пренатальної ультразвукової діагностики (УЗД) виявлено ізольовані вади розвитку плода, фетоплацентарну недостатність, багатоводдя, маловоддя та затримку внутрішньоутробного розвитку плода. 30 вагітних жінок віком 20-35 років без обтяженого акушерського та соматичного анамнезу були групою порівняння. У 12 (7,5 %) жінок основної групи вагітність закінчилась елімінацією плода за медичними показаннями і бажанням та згодою вагітної, тому в подальшому динамічне дослідження проведено у 147 новонароджених.

Стан дитини після народження оцінювали за шкалою Апгар. Діагноз перинатальних уражень ЦНС у дітей встановлювали за сукупністю анамнестичних, клінічних і функціональних даних за загальноприйнятою класифікацією.

Загальноклінічні методи дослідження вагітних жінок включали аналіз даних соматичного і поглибленого акушерсько-гінекологічного анамнезу за допомогою власної розширеної анкети з урахуванням медико-генетичного консультування. Інфікованість всіх вагітних збудниками TORCH-групи визначали на підставі виявлення фрагменту генома збудників у сироватці крові методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) за стандартною методикою з використанням реактивів “АмпліСенс-200” “ДНК-сорб-В”, “GenePakTM DNA PCR test”. Титри антитіл IgM і IgG у крові визначали методом імуноферментного аналізу за допомогою біохімічного аналізатора “ELISA” (Голландія).

Для традиційної пренатальної діагностики ЦНС плода у всіх вагітних жінок групи високого ризику використовували ультразвукове сканування на апараті “Аlоkа-SSD 630”. Нейросонографія у немовлят проводилась на апараті “Аlоkа-SSD-2000”. Допплерографічні дослідження судин головного мозку плода і дітей першого року життя проводили на ультразвуковому апараті “Biomedica SIM-7000”.

Для уточнення і деталізації пренатальної патології ЦНС плода здійснювали обстеження за допомогою МРТ усіх вагітних з підозрою на порушення розвитку нервової системи плода, порушення репродуктивної функції та за наявності TORCH-інфекції. Оцінку структурних і метаболічних особливостей розвитку головного мозку плода, новонароджених та дітей раннього віку проведено за допомогою неінвазивного методу МРТ та МРС.

МР-томографічне і МР-спектроскопічне дослідження головного мозку плода і дітей раннього віку проведено на магнітно-резонансному томографі 1.5 Tесли Magnetom Vision Plus (SIEMENS). МР-зображення головного мозку плода отримані за імпульсною методикою HASTE (час між імпульсами/час формування сигналу (TR/TE) = 80/8, 16, 24, 32 мс; кут повернення (FA) = 30°; поле обзору (FOV) = 360 мм, товщина зрізу 4 мм, матриця зображень 256 х 256 точок). По МР-томограмах проведені виміри геометричних параметрів наступних структур головного мозку плода: бічні шлуночки, мозолисте тіло, півкулі і черв’як мозочка.

Спектри ЯМР на ядрах 1Н in vivo отримані за допомогою імпульсної програми STEAM (ТR/ТЕ = 1365/135, 20; 1500/270 мс) у комбінації з імпульсною послідовністю PRESS (TR/TE = 1500/10 мс), що дозволило здійснити більш ефективне пригнічення сигналу води. Об’єм, в якому проводиться дослідження (VOI) становить 15 x 15 x 15 мм, число накопичення (NS) = 256. МР-зображення отримані за модифікованими протоколами з використанням імпульсних послідовностей, що дозволяє найбільш точно виявити структурні зміни, властиві даній категорії пацієнтів. З аналізу спектрів визначені значення інтегральної інтенсивності сигналів основних метаболітів: N-ацетиласпартату (NAA), креатину (Cr), холіну (Cho), лактату (Lac). Розраховано співвідношення метаболітів, що спостерігали в спектрах: NAA/Cr, Cho/Cr, NAA/Cho і NAA/(Cho+Cr).

Дослідження проводились в трьох взаємоперпендикулярних проекціях: аксіальній, фронтальній і сагітальній із застосуванням стандартного аксіального дебюту. Використані такі стандартні програмні режими:

- Т1 і Т2 зважені зображення в кожному випадку;

- стандартний режим SE (спін-ехо) для реєстрації грубих структурних змін і стану лікворних просторів, а також для оцінки деструктивних змін мозку;

- стандартний режим FSE (швидке спін-ехо) для більш контрастної візуалізації сірої та білої речовини мозку;

- режим IR (інверсія – відновлення) для оглядових досліджень паренхими мозку та реєстрації ліквородинамічних порушень;

- інверсія-відновлення з редукованим сигналом від ліквору (FLAIR) для більш чіткої візуалізації перивентрикулярних відділів шлуночкової системи і субепіндимальних просторів;

- мультіпланарне реформування для виявлення невеликих за розміром ділянок кортикальних і субкортикальних дисплазій;

- тривимірну реконструкцію для отримання трьохмірних зображень кістозних і туморозних утворень для більш чіткої реєстрації їх форми та топографії.

Точність, чутливість і специфічность методу МРТ розраховані згідно Statistical Concept Series (Curtis P. Langlotz, 2003).

Всі обстеження проведені з дотриманням правил біоетики і після одержання письмової згоди жінок на участь у дослідженні.

Статистична обробка результатів дослідження проведена за допомогою комп’ютерної програми “Microsoft Excel 2000”. Різниці між порівнювальними величинами вважали вірогідними при р<0,05. Для виявлення зв’язку між факторами ризику та їхнім впливом на формування перинатальних уражень ЦНС використовували метод кореляційного аналізу за допомогою критеріїв 2-Пірсона, Ст’юдента і Фішера (О.П. Мінцер і співавт., 1991).

Результати досліджень та їх обговорення. Ретроспективний аналіз медичної документації 949 вагітних жінок і їхніх дітей протягом 1999 року показав, що 274 (28,9 %) новонароджених у ранньому неонатальному періоді мали клінічні ознаки патології ЦНС. Народились доношеними 72,3 % немовлят, недоношеними - 7,4 %, 20,3 % - переношеними. Найбільш вагомими факторами ризику щодо пре- і перинатальної патології ЦНС за критерієм Пірсона були звичне невиношування вагітності (61,15), вік матері 30-35 років (38,16), інфекційні хвороби (35,08), фетоплацентарна недостатність (30,19), затримка внутрішньоутробного розвитку плода (20,53), самовільні аборти (17,21) та мертвонародження в анамнезі (15,13). Сполучення 4 і більше ускладнень вагітності підвищувало значущість (57,51) цих факторів щодо народження дітей з патологією ЦНС.

Отже, за даними ретроспективного аналізу, провідними факторами ризику розвитку пре- і перинатальних гіпоксично-ішемічних уражень мозку плода були порушення репродуктивної функції (звичне невиношування вагітності, самовільні аборти) у поєднанні із запальними генітальними та екстрагенітальними захворюваннями (переважно серцево-судинні хвороби і цукровий діабет), інфекційні захворювання. Вкрай небезпечним в прогностичному плані було поєднання 4 і більше несприятливих чинників.

На етапі ретроспективного аналізу у 97,8 % дітей (268 із 274) патологія ЦНС була зумовлена внутрішньоутробною гіпоксією плода та асфіксією під час пологів, які були наслідком несприятливого впливу ендогенних та екзогенних факторів на стан дитини в пренатальному періоді. Симптоми легкого та середнього ступеня гіпоксично-ішемічних порушень відзначено у 66,8 % дітей, тяжкого – у 31,2 %. Серед клінічних проявів патології ЦНС домінували синдроми підвищеної збудливості (53,6 %) і пригнічення ЦНС (22,3 %). У 2-х новонароджених діагностована аномалія розвитку ЦНС у вигляді вродженої гідроцефалії та у 2-х – синдром Денді-Уолкера.

Результати ретроспективного аналізу були підставою для проведення проспективного дослідження, впродовж якого були сформовані групи жінок високого ризику щодо народження дітей з пре- і перинатальною патологією ЦНС. Оскільки одним із значущих чинників ризику виникнення церебральної патології плода було порушення репродуктивної функції у жінок і ознаки патології розвитку плода за результатами УЗД, саме ці критерії були обрані для формування групи вагітних жінок високого ризику для проспективного дослідження перебігу і наслідків їх вагітності. Останнім часом багато дослідників вважають, що в структурі неонатальної смертності і захворюваності новонароджених дрyге місце після гіпоксії та асфіксії посідають специфічні для перинатального періоду TORCH-інфекції (Є.Є. Шунько, О.Т. Лакша, 2003; Е.И. Юлиш і співавт., 2004; B.J. Stegmann, J.C. Carey, 2002). Це було підгрунтям для обстеження всіх вагітних жінок на інфікованість збудниками TORCH-комплексу.

Аналіз даних проспективного дослідження 159 вагітних (основна група) віком від 19 до 45 років показав, що народженням живих доношених дітей вагітність закінчилась у 147 (92,4%) з них. У решти жінок (7,6 %) вагітність завершилась елімінацією за медичними показаннями (некурабельні вади розвитку ЦНС) і бажанням самих жінок. Більша частина вагітних основної групи (53,5 %) були віком старше 30 років, 13,2 % були у віці понад 35 років.

У 76,4 % вагітних жінок був обтяжений соматичний анамнез. Вірогідно частіше жінки хворіли на серцево-судинні захворювання (54,7 %, р0,05), серед яких слід особливо відзначити вегетативну дисфункцію (20,8 %), артеріальну гіпертензію (17,1 %) і ревматизм (8,1 %). Істотним (р0,05) був вплив і хронічних шлунково-кишкових захворювань (30,8 %) та патології печінки (14,6 %). Особливу тривогу викликає несприятливий вплив психо-емоційного стресу, якого зазнавали 93,7 % жінок під час даної вагітності. Поєднання 4-х і більше несприятливих фонових станів відзначено у 52,8 % пацієнток групи високого ризику розвитку церебральної патології плода.

Вивчення частоти хронічних вогнищ інфекції у вагітних порівнювальних груп встановило їх високу питому вагу (78,8 %) серед жінок основної групи. Так, хронічний тонзиліт мали 25,9 % жінок, хронічний холецистит – 19,6 %, хронічні запалення верхніх і нижніх дихальних шляхів – 7,7 %, хронічний пієлонефрит – 8,3% вагітних. Крім того, кожна третя жінка під час вагітності, переважно у першому триместрі, перенесла ГРЗ.

Серед гінекологічної патології найбільш суттєвими (р<0,05) чинниками ризику розвитку перинатальної патології мозку плода були запальні захворювання статевих органів (67,8 %), дисфункція яєчників (27,2 %) і безпліддя (7,7 %).

Обтяжений акушерський анамнез спостерігався майже у всіх вагітних основної групи. Так, найбільш високу питому вагу складав ранній гестоз (89,3 %). Слід зауважити, що в наш час не надається належної уваги ролі ранніх гестозів у формуванні перинатальних уражень ЦНС плода, в той же час, ще у 80-х роках минулого століття наголошувалось на їхню значну роль як головного фактору ризику розвитку церебральних порушень у немовлят і формуванні інвалідності у дітей (Р.Н. Гершман, 1979).

Звичне невиношування вагітності було у 41,5 % жінок основної групи, пізній гестоз - у 26,5 %, маловоддя – у 22,8 %, багатоводдя – у 17,1 %. Тазове передлежання плода відзначено у 14,3 % з них, а значна кількість (більше 5) штучних абортів в анамнезі – у 12,7 %. Ізоімунізація АВО-антигенами встановлена у 11,9 % жінок, 9,3 % вагітних були Rh-негативні. Загалом наявність 4 і більше проявів ускладнення вагітності мали 92,4 % жінок групи високого ризику розвитку перинатальних порушень ЦНС плода, що вірогідно (р<0,05) більше, ніж у вагітних групи порівняння.

Визначення ролі внутрішньоутробноі інфекції (ВУІ), зокрема TORCH-комплексу, як одного з вирішальних факторів ризику формування аномалій розвитку ЦНС плода, особливо у поєднанні з гіпоксією-ішемією нервової тканини, було проведене у всіх 159 вагітних групи високого ризику. За результатами серологічного дослідження (IgM- i IgG-антитіла) та ПЛР інфікування цими збудниками виявлено у 71,1 % вагітних основної групи. Найбільша частина вагітних (36,2 %) була інфікована збудниками простого герпесу 1 і 2 типів. Меншу питому вагу склали вагітні, інфіковані вірусами респіраторної групи (31,9 %) і цитомегаловірусом - ЦМВ (29,2 %). Інфікованість збудниками токсоплазмозу (1,8 %) і краснухи (0,9 %) визначались в поодиноких випадках (табл. 1).

Після проведення діагностичних досліджень маркери загострення цитомегаловірусної інфекції (цмВі) виявлено у 33 (29,2 %) вагітних, з них підвищений рівень IgM-антитіл – у 26 (23,0 %), ДНК ЦМВ – у 18 (15,9 %).

Слід зауважити, що 36 (31,9 %) жінок перенесли ГРЗ у першому триместрі даної вагітності. Майже у половини інфікованих вагітних (46,9 %) інфекція була поєднаною. Між тим, більшість жінок розцінювали випадки респіраторної інфекції як звичайну “застуду”, але не виключено, що це були маніфестні симптоми захворювання, викликані збудниками групи Herpes viridae (цитомегалії та простого герпесу 1 і 2 типу).

Зважаючи на наявність у більшості майбутніх матерів поєднання декількох факторів ризику народження дітей з пре- і перинатальними порушеннями ЦНС, з урахуванням терміну вагітності, була скорегована акушерська тактика ведення вагітності, спрямована на усунення гіпоксично-ішемічних порушень мозку плода за допомогою етіотропної терапії, препаратів патогенетичної та нейрометаболічної дії.

У більшості (84,4 %) жінок основної групи на етапі пренатальної діагностики спостерігались внутрішньоутробна гіпоксія плода. В обох порівнювальних групах у всіх вагітних пологи відбулися в терміні 37-40 тижнів. У вагітних групи високого ризику під час пологів спостерігались різні ускладнення, зокрема слабкість пологової діяльності – у 10,9 % жінок, несвоєчасне відходження навколоплідних вод – у 8,2 %. Шляхом планової операції кесарева розтину народилось 4,4 % дітей, а в 3,4 % випадків - використані вихідні акушерські щипці.

На етапі проведення обов’зкової пренатальної УЗД-діагностики у 93 вагітних жінок виявлено ознаки патології вагітності у вигляді ізольованих вад розвитку мозку (57,0 %), фетоплацентарної недостатності (65,4 %), затримки внутрішньоутробного розвитку плода (19,5 %), поєднаної патології (76,1 %).

Для уточнення даних нейросонографії і деталізації структурних порушень мозку плода у сумнівних випадках були застосовані новітні методи пренатальної діагностики – МРТ і МРС. Показаннями для проведення пренатальної діагностики цими методами нейровізуалізації були припущення щодо аномального розвитку ЦНС плода за даними УЗД, а також порушення репродуктивної функції вагітних.

Обстеженню методом МРТ для уточнення структури аномалій мозку плода підлягали всі жінки групи високого ризику з 20-тижневого терміну вагітності. МРТ не проводилась до 20 тижня гестації (тобто в періоді активного органогенезу), незважаючи на те, що, за даними літератури не існує небезпеки для плода на ранніх етапах його розвитку. При цьому слід відмітити, що при використанні методів нейровізуалізації у вагітних групи високого ризику на предмет виявлення патології мозку у їх потомства, часто доводилося стикатися з психологічними проблемами. З кожною вагітною проводилася співбесіда про безпеку і нешкідливість методу МРТ як для вагітної, так і для майбутньої дитини. Проте у 16,9 % вагітних жінок це дослідження не вдалося провести у повному обсязі через клаустрофобію. В загальній популяції частота клаустрофобії у дорослих людей становить лише 1-4 %. Явище клаустрофобії у обстежених вагітних групи високого ризику можна пояснити тим, що у жінок з невиношуванням вагітності, до того ж TORCH-інфікованих, повторні репродуктивні втрати викликають стресорні реакції у вигляді “нереалізованого материнства” і формують “хибне коло”, при якому кожний випадок передчасного переривання вагітності зменшує шанси жінки на сприятливе завершення майбутньої вагітності та викликає стан постійної підвищеної тривожності.

При аналізі результатів нейрорадіологічного обстеження у 159 плодів вагітних основної групи встановлені розбіжності між даними, отриманими за допомогою УЗД і МРТ. Так, у 93 (58,5 %) жінок групи високого ризику за результатами. УЗД була підозра на порушений розвиток плода, з них у 53 (57,0 % відносно 93 вагітних) припускали ізольовані вади розвитку ЦНС плода. Але за допомогою МРТ обстеження виявлені різні структурні аномалії розвитку нервової системи плода тільки у 26 вагітних, що складало 16,4 % від числа усіх обстежених і 27,9 % із 93 вагітних, у яких виникла підозра на вище зазначену патологію при УЗД (табл. 2).

Внутрішньоутробні структурні ураження головного мозку плода методом МРТ діагностовано у 26 (16,3 %) вагітних групи високого ризику. З них у 12 (7,5 %) плодів виявлено несумісну з нормальним розвитком дитини в постнатальному періоді життя патологію мозку, що було причиною елімінації вагітності у цих жінок. У решти 14 жінок з різних причин вагітність не була перервана. У 27 (16,9 %) жінок групи високого ризику (29,0 % з 93 ) вади розвитку ЦНС плода на підставі МРТ виключені, що вказує на гіпердіагностику оператор-залежного методу нейросонографії. Доцільно зазначити, що гіпердіагностика за методом пренатальної нейросонографії найчастіше зустрічалася у разі підозри на вентрикуломегалію (19 випадків) та кісти судинного сплетіння (8 випадків). Частота пренатальних діагностичних розходжень стосовно виявлення ізольованих вад розвитку мозку плода, за даними УЗД і МРТ, складає 49,1 %, що свідчить про значно більшу чутливість методу МРТ з точки зору топічної оцінки структур мозку порівняно з ультразвуковою діагностикою.

Варте уваги те, що нейрорадіологічні дослідження мозку плода з великою точністю топічної структурної діагностики допомогли не тільки встановити 2 випадки ембріофетальної мальформаціїї Арнольда-Кіарі, при якій каудальна частина структур задньої черепної ямки через великий потиличний отвір зміщується в спинномозковий канал, але й визначити її тип, що має велике значення для прогнозування перебігу вагітності та розвитку дитини в постнатальному періоді життя. Так, в одному випадку вада Арнольда-Кіарі супроводжувалася spina bifida і наявністю порожнин в структурі спинного мозку, що могло вказувати на поєднання цієї аномалії з сірінгомієлією і дозволило діагностувати мальформацію Арнольда-Кіарі III. На аутопсії плода діагноз підтвердився, виявлене збільшення паренхіматозних органів (печінки, нирок і селезінки) у поєднанні з вродженою вадою ЦНС розцінювали як наслідок патологічної дії ЦМВІ. У другому випадку зміщення каудальної частини мозочка, IV шлуночка, а також довгастого мозку у розширений великий отвір дозволило діагностувати мальформацію Арнольда-Кіарі II (рис.1).

За допомогою методу МРТ у 2 випадках була чітко діагностована дисгенезія мозолистого тіла, в той час як за даними УЗД була підозра на агенезію і вентрикуломегалію. Вагітність не була перервана, діти народилися клінічно здоровими і їх подальший розвиток перебігає без клінічних ознак неврологічної патології. Вважаємо, що для ранньої пренатальної діагностики застосування МРТ є високоінформативним методом, який забезпечує фахівців знанням адекватної характеристики стану мозку плода і дає реальну підставу для прогнозування постнатального розвитку дитини і прийняття рішень про збереження плода або переривання вагітності.

Отже, завдяки проведенню МРТ у 7,6 % вагітних основної групи вдалося уникнути народження дітей з некурабельними вродженими вадами мозку.

Водночас слід особливо відзначити, що на підставі використання МРТ-діагностики у 27 (16,9 %) вагітних вдалося зберегти плоди. Запідозрені при УЗД вади розвитку мозку у вигляді вентрикуломегалії ми розцінювали як наслідок впливу внутрішньоутробної гіпоксії (підтвердження отримали за допомогою МРС). Жінки отримували комплексну медикаментозну і немедикаментозну терапію, знаходились під постійним диспансерним наглядом акушерів, вагітність завершилась народженням здорових дітей, які розвиваються натепер без клінічних ознак неврологічної патології. Динамічне проведення нейросонографії та МРТ обстеження дітей в ранньому постнатальному періоді життя вказує на відсутність патологічних змін мозку.

У 14 (12,4 %) вагітних жінок групи високого ризику можливо було б запобігти народження дітей з вадами розвитку