АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ ім. Ф.Г. ЯНОВСЬКОГО

КИРИЧЕНКО ЛІДІЯ МИКОЛАЇВНА

УДК: 616-002.5-071:616-056.3-08:616-053.2/5

МЕДИКАМЕНТОЗНА АЛЕРГІЯ У ІНФІКОВАНИХ ТА ХВОРИХ НА ТУБЕРКУЛЬОЗ ДІТЕЙ (ЧАСТОТА, СТРУКТУРА, ДІАГНОСТИКА, ПРОГНОЗУВАННЯ РИЗИКУ РОЗВИТКУ)

14.01.29 — клінічна алергологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова МОЗ України (ректор – член- кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор В.М. Мороз).

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор Зайков Сергій Вікторович,

Вінницький національний медичний університет ім.М.І. Пирогова МОЗ України, професор кафедри фтизіатрії з курсом клінічної імунології та алергології

Офіційні опоненти:

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор

Чернушенко Катерина Федорівна, Інститут фтизіатрії і пульмонології

ім. Ф.Г. Яновського АМН України, завідувачка лабораторії імунології

доктор медичних наук, професор

Недельська Світлана Миколаївна, Запорізьський державний медичний університет МОЗ України, завідувачка кафедри факультетської педіатрії

Провідна установа

Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, кафедра клінічної імунології та алергології, м. Сімферополь

Захист відбудеться “3” _липня_ 2006 р. о _11 годині на

засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (03680, м. Київ, вул. М. Амосова, 10).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (м. Київ, вул. М. Амосова, 10).

Автореферат розісланий “31” травня 2006р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради Бегоулева Ж.Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Алергічні захворювання (АЗ) в останні роки відносяться до найбільш розповсюджених груп захворювань і складають велику медичну і соціальну проблему (Ласиця О.Л. та ін., 2000, 2004; Балаболкин И.И., 2002; Чернушенко К.Ф., 2002; Kay A.B., 2000). За даними різних авторів, від 10,0 до 35,0% усього населення світу страждають на АЗ (Акопян А.З., 2000). Як свідчать результати епідеміологічних досліджень, в середньому 10,0-15,0% дітей в усьому світі, у тому числі і в Україні, мають різні АЗ, серед яких важливе місце займає медикаментозна алергія (МА) (Балаболкин И.И., 2002; Ласиця О.Л., 2004). Кількість дітей з МА щорічно зростає, спостерігається все більш важкий перебіг хвороби, що значно знижує ефективність лікування та якість життя відповідних категорій хворих (Пухлик Б.М., 2002, 2004; Хаитов Р.М., 2002).

З початку 90-х років ХХ ст. туберкульоз в Україні та багатьох інших країнах світу набув характеру епідемії (Фещенко Ю.І., Мельник В.М., 1998, 2002, 2003; Петренко В.М., 1998; М’ясников В.Г., 1999). На жаль, він стає все більш розповсюдженою хворобою і серед дітей (Костроміна В.П. та ін., 2004). Хворі на туберкульоз потребують тривалої поліхіміотерапії, при проведенні якої часто виникає побічна дія медикаментозних препаратів. Серед різноманітних видів такого ускладнення найбільш важливе значення має МА (Мамолат А.С., Чернушенко Е.Ф., 1975; Пухлик Б.М., 1988, 2002). Важливість проблеми МА пов’язана з тим, що непереносимість медикаментозних препаратів значно погіршує результати лікування туберкульозу у дітей, збільшує терміни його проведення, має також й інші негативні соціально-економічні наслідки (Речкіна О.О., 2000). Дослідження частоти, структури, клініко-імунологічних особливостей МА в Україні проводилося лише у дорослих хворих на туберкульоз легень (Чернушенко Е.Ф., 1978; Пухлик Б.М., 1985; Мзайек В., 1990; Корицька І.В., 1994; Зайков С.В., 1995; Тхоровський М.А., 2004). Тому, на жаль, до цих пір бракує даних, які були б присвячені питанням діагностики, лікування та профілактики МА у дітей, що інфіковані мікобактеріями туберкульозу (МБТ) або хворіють на туберкульоз. Так, в роботах Костроміної В.П. та ін. (1999, 2001, 2003), Речкіної О.О. (2000) звернено увагу на високу частоту побічної дії протитуберкульозних препаратів на дитячій організм, але не проводилося її чітке диференціювання на токсичну та алергічну, не досліджувалися особливості клінічного перебігу, не вивчалися інформативність в діагностиці МА шкірних та лабораторних тестів, можливості прогнозування розвитку тощо. Крім того, в літературі зовсім відсутні дані про частоту, структуру, клінічні особливості, можливості діагностики, профілактики МА у інфікованих МБТ дітей.

Отже, раннє виявлення та особливо запобігання розвитку МА на протитуберкульозні препарати відкриває перспективи підвищення ефективності лікування інфікованих МБТ та хворих на туберкульоз дітей.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота входить до конкурсної держбюджетної теми кафедри фтизіатрії з курсом клінічної імунології та алергології Вінницького національного медичного університету ім.М.І.Пирогова за замовленням МОЗ України: “Епідеміологічне дослідження алергічних захворювань неантропогенного та антропогенного генезу” (номер державної реєстрації 01.9.10 026085), а також до теми: “Удосконалити, апробувати нові форми алергенів для місцевої специфічної імунотерапії алергічних захворювань (пероральні, назальні) і запровадити їх у практику” (номер державної реєстрації 0100U004687).

Мета дослідження: Підвищити якість діагностики та профілактики медикаментозної алергії у інфікованих МБТ та хворих на туберкульоз дітей шляхом застосування прик-тесту та лабораторних тестів з медикаментозними алергенами та розроблення критеріїв прогнозування ризику її розвитку.

Задачі дослідження:

1. Вивчити частоту та структуру медикаментозної алергії у інфікованих МБТ та хворих на туберкульоз дітей.

2. Визначити клініко-імунологічні особливості медикаментозної алергії у інфікованих МБТ та хворих на туберкульоз дітей.

3. Вивчити інформативність методів діагностики медикаментозної алергії, зокрема прик-тесту та лабораторних тестів з медикаментозними алергенами.

4. Розробити критерії прогнозування ризику розвитку медикаментозної алергії у дітей з метою покращення її профілактики.

Об'єкт дослідження – медикаментозна алергія.

Предмет дослідження – частота, структура, клініко-імунологічні особливості медикаментозної алергії у інфікованих МБТ та хворих на туберкульоз дітей, інформативність прик-тесту та лабораторних тестів з медикаментозними алергенами, можливість прогнозування ризику її розвитку.

Методи дослідження: загальноприйняті у алергології, імунології та фтизіатрії методи клінічного обстеження дітей, специфічної алергологічної діагностики (алергологічний анамнез, шкірний прик-тест (ПТ) з медикаментозними алергенами, імунотермістометрія (ІТМ), реакція інгібіції міграції лейкоцитів (ІМЛ) з медикаментозними алергенами), статистичні методи при математичній обробці результатів дослідження та створенні критерії прогнозування ризику розвитку медикаментозної алергії. Робота виконана з використанням вітчизняних технологій, що розроблені у Вінницькому підприємстві “Імунолог”.

Наукова новизна отриманих результатів. Автором вперше в Україні вивчено частоту, структуру та клініко-імунологічні особливості медикаментозної алергії у інфікованих МБТ та хворих на туберкульоз дітей.

Визначено, що частота медикаментозної алергії у хворих на туберкульоз та інфікованих МБТ дітей суттєво вища, ніж у здорових осіб.

Доведено, що в клінічній структурі медикаментозної алергії у хворих на туберкульоз та інфікованих МБТ дітей переважають шкірні та гематологічні прояви, які перебігають переважно за анафілактичним типом розвитку.

Визначено інформативність та специфічність прик-тесту, методу імунотермістометрії та реакції інгібіції міграції лейкоцитів з медикаментозними алергенами в діагностиці медикаментозної алергії.

З метою покращення профілактики медикаментозної алергії розроблено критерії прогнозування ризику її розвитку у дітей, що знаходяться під диспансерним наглядом в протитуберкульозних закладах.

Практичне значення отриманих результатів. Автором запропоновано нові підходи до діагностики медикаментозної алергії у інфікованих МБТ та хворих на туберкульоз дітей. Розроблено методику виконання та оцінки результатів ПТ з медикаментозними алергенами у дітей. Створено можливості для використання ПТ з медикаментозними алергенами при скринінговому обстеженні дітей, що інфіковані МБТ або хворіють на туберкульоз. Вивчено клініко-імунологічні особливості МА у дітей, що знаходяться під диспансерним наглядом протитуберкульозних закладів, що дозволяє оптимізувати методи діагностики та лікування МА. Розроблено критерії прогнозування ризику МА, які дозволяють покращити її профілактику серед дітей з високим ризиком розвитку МА. За участю автора розроблені методики діагностики та прогнозування МА у дітей, які використовуються в дитячому та імунологічному відділеннях Вінницького обласного клінічного протитуберкульозного диспансеру, алергологічному кабінеті поліклініки Вінницької обласної клінічної дитячої лікарні, Вінницькій міській дитячій поліклініці №3, спеціалізованому дитячому садку №35 (м. Вінниця), на базі дитячого кабінету Вінницької міської поліклініки №1, алергологічному відділенні №2 Київської міської лікарні №8.

Особистий внесок здобувача. Автором дисертації самостійно проведено патентний пошук з метою визначення актуальності теми роботи, зроблено огляд літератури, проведено клінічне обстеження дітей, з’ясовано та проаналізовано дані алергологічного анамнезу пацієнтів, виконано переважну більшість шкірних тестів з алергенами, частково – лабораторне обстеження дітей з МА. Самостійно виконано статистичну обробку матеріалів роботи та узагальнення отриманих результатів, оформлено дисертаційну роботу. Висновки і практичні рекомендації на основі проведених досліджень сформульовані автором разом з науковим керівником. Усі наукові результати проведених досліджень, які виносяться на захист, отримані автором самостійно.

Апробація результатів дисертації. Результати роботи доповідалися на республіканській конференції молодих вчених “Актуальні проблеми клінічної імунології, алергології та генетики” (Луганськ, 2001), конференціях молодих вчених Вінницького національного медичного університету (Вінниця, 2002, 2003, 2004), І з’їзді алергологів України (Київ, 2002), науково-практичній конференції “Харчова та медикаментозна алергія: якість життя” (Київ, 2002), “Раннє виявлення алергічних захворювань” (Вінниця, 2003; 2005), Ш з’їзді фтизіатрів та пульмонологів України (Київ, 2003), науково-практичній конференції “Імунологічні аспекти туберкульозу” (Київ, 2005), науково-практичній конференції “Актуальні проблеми фтизіатрії та пульмонології” (Тернопіль, 2005).

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 13 наукових робіт, серед них 8 статей у акредитованих ВАК України журналах і збірниках та 5 – тези доповідей конференцій та з’їздів.

Обсяг та структура дисертації. Матеріали роботи викладені на 140 сторінках друкованого тексту, ілюстровані 19 таблицями, 9 рисунками. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, розділу “Матеріали та методи дослідження”, трьох розділів власних досліджень, аналізу та обговорення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел, який містить 232 найменування.

ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт та методи дослідження. Поставлені в роботі задачі вимагали проведення досліджень серед значного контингенту дітей, що інфіковані МБТ або хворіли на туберкульоз. Так, визначення частоти МА в динаміці було проведено у 1991 – 2002 роках серед дітей, що лікувалися з приводу туберкульозу у дитячому відділенні Вінницького обласного клінічного протитуберкульозного диспансеру (ВОКТД). Також дослідження були проведені нами серед дітей, що були інфіковані МБТ і отримували курс первинної або вторинної хіміопрофілактики ізоніазидом або фтивазидом в амбулаторних умовах.

Поглиблене вивчення частоти МА проведено нами у 1974 дітей, що знаходились на лікуванні в дитячому відділенні ВОКТД. До числа обстежених контингентів увійшли хворі з туберкульозною інтоксикацією (туберкульозом невстановленої локалізації), первинним туберкульозним комплексом, туберкульозом внутрішньогрудних лімфатичних вузлів, туберкульозним плевритом, дисемінованим, інфільтративним, вогнищевим туберкульозом легень та клінічними формами позалегеневого туберкульозу (лімфаденіт, менінгіт, гоніт, кератит тощо), а також інфіковані МБТ діти, які мали супутню патологію органів дихання (гострий, рецидивуючий бронхіт, пневмонія тощо). В структурі обстежених переважали інфіковані МБТ із супутньою патологією органів дихання (67,33 %) і діти з локальними формами туберкульозу (22,53%). Особи з ускладненнями вакцинації БЦЖ, туберкульозною інтоксикацією та інші склали 10,14% обстежених. Крім того, нами було проведене обстеження 895 дітей, що були інфіковані МБТ і отримували хіміопрофілактику в амбулаторних умовах.

З метою лікування діти з туберкульозною інтоксикацією та локальними формами туберкульозу в умовах ВОКТД отримували стандартизовані в останні роки у фтизіатрії (Наказ МОЗ України №499 від 28.10.2003) схеми хіміотерапії, які включали протитуберкульозні препарати 1-го (ізоніазид, рифампіцин, стрептоміцин, етамбутол, піразинамід), іноді 2-го ряду (канаміцин, протіонамід, етіонамід, офлоксацин тощо) та деякі симптоматичні та патогенетичні (полівітаміни, вітаміни групи В, гепатопротектори, біостимулятори, імуномодулятори тощо) лікарські засоби. Діти із супутніми захворюваннями органів дихання, що були інфіковані МБТ, та особи, які мали ускладнення після щеплення БЦЖ, приймали ізоніазид або ізоніазид в комбінації з етамбутолом, а також симптоматичні (антибіотики, муколітики, бронхолітики, полівітаміни, вітаміни групи В, гепатопротектори) медикаментозні препарати. Діти, що були інфіковані МБТ і проходили лікування в амбулаторних умовах, в переважній більшості випадків отримували хіміопрофілактику ізоніазидом у поєднанні з полівітамінами та гепатопротекторами.

Слід підкреслити, що в групу хворих, у яких в процесі лікування або хіміопрофілактики туберкульозу виникла МА, увійшли тільки особи з істинною МА, що забезпечувалося нижченаведеним обсягом обстеження, який дозволяв достатньо надійно проводити диференційну діагностику між МА, токсичними та псевдоалергічними побічними реакціями на лікарські засоби.

Вивчення частоти МА серед дітей, які лікувалися у ВОКТД з приводу різних форм туберкульозу, проводилося нами за допомогою традиційних в алергології методів дослідження. Схема клініко-анамнестичного та параклінічного обстеження цієї категорії хворих включала збирання алергологічного анамнезу, вивчення особливостей клінічного перебігу основного захворювання в кожному окремому випадку, фізичне обстеження хворих, лабораторні алергологічні та імунологічні дослідження. Окрім цього, всі хворі діти проходили клінічне, рентгенологічне, функціональне, електрокардіографічне обстеження, туберкулінодіагностику за допомогою реакції Манту з 2 ТО туберкуліну ППД-Л і в деяких випадках бронхологічне дослідження з використанням загальноприйнятих у педіатрії та фтизіатрії методів. Також вивчались дані гемо-, протеїнограми, результати дослідження сечі, калу, функції печінки, бактеріологічне і бактеріоскопічне дослідження харкотиння та промивних вод бронхів тощо.

При визначенні стану гіперчутливості (ГЧ) організму обстежених до медикаментозних препаратів, які були застосовані при лікуванні туберкульозу, нами були використані такі алергологічні методи дослідження, як метод ІТМ (Зайков С.В., 1995) та ІМЛ в капілярах з медикаментозними препаратами за методом Хавінсона В.Х. (Чернушенко К.Ф., 1978) і ПТ з протитуберкульозними препаратами.

З метою шкірного тестування ми застосовували спеціально створений підприємством “Імунолог” набір, що включає спеціальний розчинник для лікарських препаратів, розчин гістаміну, спеціальні ланцети для тесту уколом. Шкірне тестування проводилося нами серед інфікованих МБТ осіб, що отримували з метою хіміопрофілактики ізоніазид (основна група), а також серед неінфікованих дітей (контрольна група), які ніколи не приймали даний лікарський засіб.

Результати досліджень та їх аналіз. За допомогою комплексу клініко-анамнестичних, фізичних, лабораторних, а також суто алергологічних методів дослідження МА достовірно діагностована нами у 113 із 1974 (5,72%) дітей з туберкульозом, що суттєво (Р<0,01) перевищувало її розповсюдженість (1,38%) серед популяції дитячого населення Вінницької області (Пухлик Б.М. та ін., 1993) і додатково підкреслило важливість даної проблеми у клініці туберкульозу. За нашими даними, розвиток МА не залежав від статті обстежених і однаково часто реєструвався як серед хлопчиків, так серед дівчаток (5,71% та 5,74% випадків, відповідно) (табл. 1).

Таблиця 1

Частота медикаментозної алергії у дітей в залежності від статі та віку

Показник | Вік (в роках), стать

0-3 | 4-7 | 8-11 | 12-14 | 15-18 | Всього

х | д | х | д | х | д | х | д | х | д | х | д

Загальна кількість обстеже-них дітей | 98 | 72 | 187 | 168 | 289 | 253 | 201 | 186 | 310 | 210 | 1085 | 889

Діти з МА

абс.

% |

7

7,14 |

7

9,72 |

22

11,76 |

12

7,14 |

11

3,81 |

11

4,35 |

8

3,98 |

7

3,76 |

14

4,52 |

14

6,67 |

62

5,71 |

51

5,74

МА частіше зустрічалася у вікових групах від 4 до 7 років та від 0 до 3 років (9,58% та 8,24% спостережень), ніж у дітей 8-11, 12-14 та 15-18 років (4,06%, 3,88% та 5,38% випадків, відповідно, при Р<0,05 для всіх випадків). Якщо проаналізувати частоту розвитку МА в залежності від віку та статі одночасно, то можна відмітити, що вона була майже однаковою для хлопчиків та дівчаток у вікових групах 0-3, 8-11, 12-14 років і лише у віці 4-7 років МА реєструвалася несуттєво частіше (Р>0,05) серед хлопчиків, а у віці 15-18 років у дівчаток (Р>0,05).

Важливе значення в нашій роботі надавалося визначенню частоти МА у госпіталізованих в стаціонар дітей з приводу різних форм туберкульозу, ускладнення вакцинації БЦЖ та інфікування МБТ в поєднанні із супутніми захворюваннями органів дихання. Визначена таким шляхом частота розвитку алергічних реакцій наведена на рис. 1.

Рис.1 Частота МА у госпіталізованих в стаціонар дітей в залежності

від клінічного діагнозу.

Нами також проаналізований можливий вплив на частоту МА у обстежених дітей таких важливих характеристик туберкульозного процесу органів дихання, як наявність чи відсутність деструкції легень і бактеріовиділення. Відповідне обстеження проведене серед 445 дітей з локальними формами туберкульозу, серед яких деструкція легеневої тканини мала місце у 96 чоловік, а бактеріовиділення – у 131 особи. МА була виявлена у 11 (11,45%) дітей з деструктивною формою туберкульозу органів дихання та у 37 (10,6%) осіб без деструкції легеневої тканини. МА мала місце у 11 (8,39%) дітей з бацилярним туберкульозним процесом та у 34 (10,82%) осіб без бактеріовиділення. Статистичний аналіз цих даних показав, що наявність чи відсутність деструкції легеневої тканини та бактеріовиділення, за нашими даними, не мали суттєвого впливу (Р>0,05 для обох випадків) на частоту розвитку МА у дітей.

Клінічні прояви МА були вивчені нами у всіх 113 дітей з туберкульозом. Найбільш часто у обстежених спостерігалися шкірні прояви МА (55,75% випадків), серед яких частіше відмічався макулопапульозний дерматит (у вигляді екзантемоподібної, скарлатиноподібної, морбіліформної, везикульозної висипки тощо) (41,30%), кропив’янка та ангіоневротичний набряк (39,70%). Значно рідше ( P<0,01) реєструвалися ізольований свербіж шкіри (11,10 %), багатоформна ексудативна еритема (4,70 %) та ексфоліативний дерматит (3,20 %). Відповідні дані наведені нами на рис. 2.

Рис. 2 Структура шкірних проявів МА у дітей з туберкульозом.

Крім шкірних форм МА, у частини дітей нами були діагностовані й інші її клінічні прояви. Так, у 35,40% дітей мали місце гематологічні (ізольована еозинофілія) прояви МА. Слід відмітити, що більше ніж у половині випадків (53,97%) у обстежених нами дітей мали місце одночасний розвиток еозинофілії та ураження шкіри. При цьому така еозинофілія носила стійкий характер або мала тенденцію до збільшення і не піддавалася лікуванню звичайними антигістамінними засобами. Зниження еозинофілії та зникнення клінічних ознак МА при наявності шкірних уражень були досягнуті тільки після відміни причинно значущого препарату-алергену. Значно рідше нами серед дітей (P<0,01 для всіх випадків) відмічалися медикаментозна лихоманка (5,31%), органоспецифічні ураження (печінки, нирок) – у 1,77% дітей. Клінічні прояви анафілактичного шоку та васкулітів були виявлені нами лише у 2 дітей.

Важливим питанням в алергології є з’ясування етіології МА, тобто спектру причинно-значущих алергенів. З достатнім ступенем надійності за допомогою даних алергологічного анамнезу, методу ІТМ та реакції ІМЛ алерген був діагностований у 100 з 113 (88,50%) дітей з МА. В інших випадках додаткові методи дослідження дали позитивні результати на 2 (12 осіб) або 3 (1 дитина) лікарські засоби, що не дозволило нам однозначно трактувати отримані результати. При цьому важливе значення безумовно мали специфічні особливості МА (формування ГЧ до метаболітів медикаментозних препаратів, різні типи імунологічних реакцій тощо) і можливо деяка недосконалість існуючих діагностичних методів. Відповідні дані наведені нами в табл.2.

Таблиця 2

Структура МА у дітей за даними комплексного алергологічного обстеження

Назва лікарського засобу | Частота гіперчутливості

Серед дітей з медикаментозною алергією | Серед дітей, які отримували даний препарат

Абс. число | % | Абс. число | %

Полівітаміни, вітаміни групи В | 34 | 30,09 | 1871 | 1,81

Стрептоміцин | 33 | 29,20 | 139 | 23,74

Ізоніазид (фтивазид, метазид) | 24 | 21,24 | 1834 | 1,31

Рифампіцин | 14 | 12,39 | 470 | 2,98

Етамбутол | 7 | 6,19 | 946 | 0,72

Бета-лактамні антибіотики | 7 | 6,19 | 321 | 2,18

Піразинамід | 6 | 5,31 | 912 | 0,66

Еуфілін | 2 | 1,77 | 116 | 1,72

Офлоксацин | 1 | 0,88 | 52 | 1,92

За нашими та літературними даними (Пухлик Б.М., 1988; Мзайек В., 1990; Корицька І.В., 1994; Зайков С.В., 1995; Барвінок А.І., 1999), для діагностики МА майже однакову інформативність мають як метод ІТМ, так і реакція ІМЛ. Так, співпадіння їх результатів виявлено нами у 35 з 44 (79,55%) дітей, що були обстежені за допомогою обох методів. Отримані нами результати свідчать про достатньо високий рівень співпадіння між результатами цих важливих лабораторних методів дослідження з медикаментозними алергенами (коефіцієнт кореляції r = +0,60±0,14, при Р<0,01). Отже, як показали проведені нами дослідження, вищевказані методи специфічної діагностики ГЧ до медикаментозних алергенів є достатньо інформативними при обстеженні дітей з МА і можуть застосовуватися разом або окремо один від одного.

Оскільки для ідентифікації ліків-алергенів у обстежених застосовувався комплекс клінічних, алергологічних, імунологічних методів, ми змогли орієнтовно розподілити медикаментозні алергічні реакції за імунопатологічними типами згідно класифікації Джелла-Кумбса. У обстежених нами дітей до І типу реакцій (кропив’янка та ангіоневротичний набряк, медикаментозний анафілактичний шок, більша частина макулопапульозного дерматиту, еозинофілія, свербіж шкіри) можна було віднести 87 (76,99%) випадків. В жодному випадку нами не були виявлені реакції ІІ типу (розвиток тромбоцитопенії, лейкопенії, агранулоцитозу, панцитопенії тощо). У 6 (5,31%) обстежених дітей мали місце реакції ІІІ типу у вигляді васкуліту, нефриту та медикаментозної лихоманки, реакції ІV типу (частина проявів макулопапульозного дерматиту) були виявлені у 10 (8,85%) обстежених. Однак, не у всіх випадках можна на підставі клініко-лабораторних даних визначити один переважний тип імунопатології. Так, у 1 (0,88%) дитини ми встановили I-ІІІ тип (гепатит), а у 9 (7,96%) обстежених - I-IV тип (частина випадків макулопапульозного дерматиту) імунопатологічної реакції. Переважна більшість медикаментозних алергічних реакцій у дітей, що хворіють на туберкульоз, за нашими даними, перебігають за першим типом або при його безпосередній участі. Хоча при цьому ми згодні з точкою зору Л. Йегера (1990), що алергічні реакції, як правило, перебігають по змішаному типу за участю різних імунологічних механізмів, але все ж таки в більшості випадків можна виділити переважний клініко-імунологічний тип реакції, що має велике значення при виборі тактики діагностики та лікування хворих з МА.

Справжня МА, як ми вже вказували раніше, була діагностована нами у 113 з 1974 дітей (5,72%), токсичні реакції – у 169 чол. (8, 56%), поєднанні або токсико-алергічні – у 24 (1,22%) обстежених. Токсична побічна дія у наших хворих проявлялася в основному гепатотоксичністю, на яку вказували підвищений рівень біохімічних показників функції печінки (особливо аланінамінотрансферази крові), збільшення її розмірів у частини дітей (73 випадки), диспепсичними розладами у вигляді зниження апетиту, нудоти, больового синдрому з локалізацією в епігастральній ділянці або правому підребір’ї (41 спостереження), дисбіозом кишечника (35 випадків), рідше – гематологічними порушеннями у вигляді лейкопенії (6 спостережень), неврологічними розладами у вигляді порушення настрою, сну, загальмованості поведінки, порушення гостроти слуху та зору (14 випадків) тощо. В більшості випадків гепатотоксичну побічну дії викликали рифампіцин, ізоніазид, піразинамід, диспепсичні розлади та дисбіоз кишечника – стрептоміцин, рідше ізоніазид та етамбутол, гематологічні – рифампіцин, неврологічні – ізоніазид, етамбутол, стрептоміцин.

Справжня МА діагностована нами також у 24 з 895 інфікованих МБТ дітей (2,68%), а токсичні реакції – у 39 чоловік (4,36%). Слід підкреслити, що у цих 24 дітей спостерігалися лише шкірні прояви МА, найбільш часто серед яких відмічався макулопапульозний дерматит (у вигляді екзантемоподібної, скарлатиноподібної, морбіліформної, везикульозної висипки тощо) (41,67%), кропив’янка та ангіоневротичний набряк (25,0%). Значно рідше (P<0,01) реєструвалися багатоформна ексудативна еритема (12,5%), ізольований свербіж шкіри (8,33%), ексфоліативний дерматит (8,33%) та вузлова еритема (4,17%). Слід відмітити, що більше ніж у половині випадків (58,33%) у обстежених нами дітей мали місце одночасний розвиток еозинофілії та ураження шкіри.

Серед цих 24 дітей з МА до І типу реакцій (кропив’янка та ангіоневротичний набряк, частина макулопапульозного, ексфоліативного дерматиту, свербіж шкіри) алергічних реакцій за імунопатологічними типами згідно класифікації Джелла-Кумбса можна було віднести 16 (66,67%) випадків. ІІ (цитотоксичний) тип реакцій гіперчутливості у інфікованих МБТ дітей не був виявленим в жодному випадку. Третій (імунокомплексний) тип реакції гіперчутливості мав місце в 1 (4,17%) спостереженні у вигляді вузловатої еритеми. Реакції ІV типу (частина проявів макулопапульозного дерматиту) були виявлені нами у 2 (8,33%) обстежених. Однак, не у всіх випадках можна на підставі клініко-лабораторних даних чітко визначити переважний тип імунопатології. Так, у 3 (12,5%) дітей ми встановили І-ІІІ тип (багатоформна ексудативна еритема), а у 2 (8,33%) обстежених - І-ІV тип (частина випадків макулопапульозного дерматиту) імунопатологічної реакції.

З достатнім ступенем надійності за допомогою даних алергологічного анамнезу, ПТ з ізоніазидом та реакції ІМЛ з медикаментозними препаратами причиннозначущий алерген був виявлений у 20 з 24 (83,33%) дітей з МА. В інших випадках дані алергологічного анамнезу, шкірного та лабораторного тестування не дозволили нам однозначно трактувати отримані результати (виявлення позитивних лабораторних тестів на 2-3 алергени одночасно, хибнонегативні або сумнівні результати застосованих методів). Звичайно, у випадках визначення етіології МА або при невдалих спробах зробити це, важливе значення мали як специфічні особливості МА (формування ГЧ до метаболітів медикаментозних препаратів, різні типи імунологічних реакцій тощо), так і можливо деяка недосконалість існуючих діагностичних методів.

За отриманими нами даними, серед 24 дітей, які були інфіковані МБТ, розвиток МА найбільш часто викликали ізоніазид (інколи фтивазид), полівітамінні препарати. Рідше (P<0,01 або P<0,05 для всіх випадків) в якості чинників розвитку МА виступали етамбутол, силімарин та адаптогени, які нерідко з патогенетичною та симптоматичною метою використовуються при проведенні хіміопрофілактики туберкульозу у дітей. В перерахунку на всіх дітей, які отримували певні препарати МА частіше викликали етамбутол (1,28%) та ізоніазид (1,12%).

Нами було проведено порівняльне дослідження результатів шкірного тестування з ізоніазидом за допомогою ПТ і реакції ІМЛ у капілярах. Обидва методи діагностики МА одночасно були застосовані нами у 18 дітей з МА. Співставлення результатів шкірного та лабораторного тестування показало, що якщо за допомогою ПТ нам вдалося діагностувати ГЧ до ізоніазиду у 8 обстежених, то дані реакції ІМЛ виявилися позитивними у 10 обстежених. Слід підкреслити, що між результатами шкірного та лабораторного тестування нами виявлений середній ступінь односпрямованої кореляційної залежності (коефіцієнт кореляції r±mr складає +0,65±0,14, при P<0,05). Отже, отримані нами результати свідчать про достатньо високу інформативність і специфічність обох методів етіологічної діагностики МА.

Оскільки прогнозування ризику виникнення МА при проведенні протитуберкульозної терапії є актуальним питанням, нами з цією метою були відібрані фактори, частота яких серед дітей з МА достовірно (P<0,05) відрізняється від такої у дітей без ознак МА. Відбір цих факторів проводився із застосуванням критеріїв Стьюдента (t) і Пірсона (Х). Відібрані таким чином фактори були оброблені за допомогою секвенціального статистичного аналізу, який застосовується в медицині і біології при послідовних діагностичних процедурах (Гублер Є.В., Генкин А.А., 1973). На першому етапі ми визначали діагностичні коефіцієнти (ДК), які відображали внесок кожного конкретного фактора, що вивчався, в сумарний ризик виникнення МА під час проведення хіміотерапії або хіміопрофілактики туберкульозу. На другому етапі ми визначали інформативність відповідних ознак (I) і їх цінність для прогнозування ризику МА.

При проведенні секвенціального статистичного аналізу нами враховувалися ознаки з рівнем інформативності більше 0,5 (основна таблиця прогнозування ризику виникнення МА). У випадках, коли такі ознаки були відсутні або при їх недостатності, застосовувалися ознаки з меншим рівнем інформативності (додаткова таблиця прогнозування ризику виникнення МА). Для оцінки інформативності і діагностичної цінності певних екзо- та ендогенних факторів з метою прогнозування МА були співставлені частота наявності відповідних ознак серед 104 дітей з туберкульозом та МА і 165 представників дитячої популяції населення Вінницької області, що не хворіли на туберкульоз, але страждали на МА. Згідно методики проведення розрахунків ми виражали частоти ознак, які вивчалися, в частках одиниці, а також якщо при розрахунках значень ДК знаменник складав величину більшу, ніж чисельник, то знак ДК приймав негативне значення.

За нашими даними, на ризик розвитку МА у дітей з туберкульозом, певні екзо- та ендогенні фактори впливали по різному. Так, хоча МА суттєво (P<0,05) частіше розвивається у дітей з туберкульозом в різних вікових та статевих групах, ніж серед популяції дитячого населення в цілому, але використати цю ознаку у складі основної таблиці в послідовній діагностичній процедурі неможливо, тому що коливання ДК складає від 2,43 до 2,98, а коливання її інформативності І – від 0,09 до 0,15.

Високоінформативними для прогнозування МА виявилися тривале вживання ліків, наявність клінічних ознак АЗ при обстеженні дітей, наявність в анамнезі вказівок на перенесену раніше МА, інфікування дітей МБТ. Всі ці показники можна використати для формування основної таблиці прогнозування ризику розвитку МА у дітей, що отримують хіміотерапію туберкульозу. Так, коливання ДК для таких факторів складає 5,03-5,67, а І – 0,57-0,68, що цілком відповідає вимогам проведення секвенціального статистичного аналізу (Гублер Е.В., Генкин А.А., 1973).

Інші вивчені нами екзогенні фактори (наявність ознак алергії у вигляді еозинофілії крові, ГЧ до певних медикаментозних алергенів при проведенні лабораторного дослідження крові) мали суттєве діагностичне значення (значення ДК 0,61 та 1,51; І – 5,89 та 7,35, відповідно), що дало змогу застосувати їх у складі основної таблиці прогнозування АЗ. Наявність ГЧ до інших (немедикаментозних) алергенів було менш інформативним (ДК=3,42, а І=0,17), але цей показник можна застосовувати у складі додаткової таблиці прогнозування МА.

Згідно даних літератури (Пухлик Б.М., 2004; Ласиця О.Л., 2004), на розповсюдженість МА, поряд з екзогенними передумовами, мають вплив також і ендогенні. Ці передумови проявляються клінічними ознаками порушення імунологічної реактивності і нерідко пов’язані з обтяженою алергічною спадковістю. Так, для прогнозування МА цілком виправдано використання даних про обтяжену алергічну спадковість, яку можна визначити задовго до клінічних і лабораторних проявів порушень імунологічної реактивності. За рівнем діагностичної цінності та інформативності цю ознаку можна використати у складі додаткової таблиці (ДК+3,10, І=0,16). На діагностичну цінність виявленої спадкової схильності впливала також лінія її успадкування. Якщо ознака успадкування за лінією матері мала недостатнє значення для введення у склад основної таблиці, то ознаку успадкування за лініями обох батьків можна використати у складі основної таблиці прогнозування ризику виникнення МА у дітей, хворих на туберкульоз.

Слід додати, що якщо використовувати з метою прогнозування ризику виникнення МА всі перераховані вище ознаки, то при застосуванні такої таблиці можуть виникати певні методичні труднощі, які пов’язані з введенням до неї багатьох ознак, що не мають достатньої діагностичної цінності та інформативності для прогнозування МА. Саме тому нами запропоновано спростити подібну таблицю шляхом виключення з неї недостатньо інформативних критеріїв, а залишені критерії (з ДК >3) розкласти у порядку зниження їх діагностичної цінності. Відповідні дані наведені в табл. 3.

Таблиця 3

Підсумкова таблиця факторів ризику для прогнозування МА у дітей, що хворіють на туберкульоз

Фактори ризику виникнення МА | Діагностичний коефіцієнт (ДК)

1.Наявність ГЧ до медикаментозних алергенів | 7,35

2. Наявність еозинофілії крові | 5,89

3. Інфікування МБТ | 5,67

4. Обтяжена спадковість по алергії,

-успадкування за лініями матері

- обох батьків | 3.10

3.29

5,64

5. Тривале вживання ліків | 5,24

6. Клінічні ознаки алергії при обстеженні дитини | 5,14

7. Наявність МА в анамнезі | 5,03

8. Вік та стать дітей:

хлопчики 4-7

дівчатка 15-18 років |

3,27

3,01

При порівнянні такої методики з попередньою відмічено, що її модернізація за рахунок виключення недостатньо інформативних критеріїв суттєво (P<0,1) не змінює діагностичної цінності ознак в цілому, але дає можливість в більш короткі терміни досягти мети дослідження. При цьому, якщо сума балів після підрахунку значень діагностичних коефіцієнтів ДК перевищувала 20,0 балів, то ми згідно методики секвенціального аналізу рахували, що в цих випадках був істотно вищим ризик виникнення МА. При такій сумі балів, за нашими розрахунками та літературними даними (Гублер Е.В., Генкин А.А., 1973), можливо досягнути інформативності прогнозування ризику виникнення МА за допомогою вищенаведеної прогностичної таблиці в 90-95% випадків, тобто величина помилок складає лише 5-10%.

Отже, більш важливе значення для прогнозування МА у дітей, що хворіють на туберкульоз, мають наявність ГЧ до певних медикаментозних алергенів, еозинофілія крові, інфікування МБТ, обтяжена спадковість по алергії (особливо за лінією обох батьків), тривале вживання ліків, клінічні ознаки АЗ, випадки МА в минулому, вік 4-7 років для хлопчиків та 15-18 років для дівчаток.

Таким чином, застосування секвенціального статистичного аналізу дозволяє об’єднати у комплекс різні екзо- та ендогенні передумови для визначення рівня ризику виникнення МА у конкретних дітей саме перед початком протитуберкульозної хіміотерапії, що має важливе значення для профілактики МА у фтизіопедіатрічній та алергологічній практиці.

В зв’язку з вищенаведеними даними виникає також необхідність обгрунтувати важливість проведення лікувально-профілактичних заходів при виникненні МА у дітей, що хворі або інфіковані МБТ, не лише з суто медичних, але й з економічних позицій. З цією метою ми оцінили економічні збитки від МА, що розвинулась під час терапії туберкульозу у дітей. Оскільки діти відносяться до непрацездатної групи населення, то до економічних витрат ми віднесли лише видатки, які були пов'язані з оплатою праці медичних працівників, придбанням обладнання та інвентарю, додатковим використанням лікарських засобів, подовженням термінів перебування дітей в стаціонарі.

В результаті таких економічних розрахунків виявилось, що витрати на 1 ліжко-день для 1 хворого складають 36,63 грн. Середні терміни перебування хворих без МА та з нею склали для пацієнтів 105 та 117 днів відповідно, тобто діти з МА лікувалися в середньому на 12 днів довше. Тому додаткові витрати на лікування дітей з МА для однієї дитини склали 439,56 грн. на рік. Отримані нами дані переконливо свідчать, що МА суттєво впливає на подовження стаціонарного терміну лікування і призводить до збільшення економічних витрат на нього. Отже, економічні розрахунки додатково підкреслюють необхідність проведення ранньої діагностики та профілактики МА у дітей, інфікованих МБТ та хворих на туберкульоз.

Висновки

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової і практичної задачі клінічної алергології – підвищення якості діагностики та профілактики медикаментозної алергії у інфікованих та хворих на туберкульоз дітей шляхом застосування прик-тесту і лабораторних тестів з медикаментозними алергенами та розроблення критеріїв прогнозування ризику її розвитку.

1. Медикаментозна алергія є важливою медичною та соціально-економічною проблемою у дітей, що потребують лікування або хіміопрофілактики з приводу туберкульозу. Вона розвивається у 5,72% дітей, що проходили лікування в стаціонарних умовах з приводу туберкульозу, а також у 2,68% дітей, що отримували хіміопрофілактику в амбулаторних умовах з приводу інфікування МБТ. Середні терміни перебування пацієнтів із проявами медикаментозної алергії в стаціонарі збільшуються на 12 ліжко-діб, що призводить до суттєвих економічних збитків.

2. Частота розвитку медикаментозної алергії у дітей з туберкульозом не залежить від статі і дещо частіше зустрічається у вікових групах від 4 до 6 років та від 0 до 3 років (9,58% та 8,24% спостережень відповідно). Вона найбільш часто виникає у дітей з туберкульозом внутрішньогрудних лімфатичних вузлів (17,39%), туберкульозним менінгітом (13,33%), плевритом (12,96%), первинним туберкульозним комплексом (12,66%), туберкульозною інтоксикацією (10,81%) та рідше з іншими формами туберкульозу.

3. Медикаментозна алергія у хворих на туберкульоз дітей в 55,75% випадків проявляється ураженнями шкіри, в структурі яких переважають макулопапульозний дерматит (22,12%), кропив’янка та ангіоневротичний набряк (22,12%), рідше відмічається розвиток ізольованого свербіжу шкіри (7,08%), багатоформної ексудативної еритеми (2,65%) та ексфоліативного дерматиту (1,77%). У 35,40% дітей з туберкульозом виникають гематологічні прояви медикаментозної алергії у вигляді ізольованої еозинофіліії. Значно рідше серед хворих дітей відмічаються медикаментозна лихоманка, органоспецифічні ураження печінки і нирок, анафілактичний шок та васкуліт. У інфікованих МБТ дітей також частіше виникають шкірні прояви медикаментозної алергії у вигляді макулопапульозного дерматиту, кропив’янки та ангіоневротичного набряку.

4. В етіологічній структурі медикаментозної алергії у дітей з туберкульозом переважають вітаміни групи В, стрептоміцин, ізоніазид, рифампіцин. Значно рідше в якості чинників її розвитку виступають етамбутол, бета-лактамні антибіотики (пеніциліни, цефалоспорини), піразинамід. В перерахунку на всіх осіб, які отримували певний препарат, медикаментозну алергію частіше викликали стрептоміцин, рифампіцин та бета-лактамні антибіотики. Розвиток медикаментозної алергії у інфікованих МБТ дітей з її клінічними проявами найбільш часто викликали ізоніазид та інші похідні (фтивазид) ГІНК, полівітамінні препарати. Рідше в якості чинників розвитку виступали етамбутол, силімарин та адаптогени. В перерахунку на всіх дітей, які отримували певні препарати з метою хіміопрофілактики, медикаментозну алергію частіше викликали етамбутол та ізоніазид.

5. В більшості випадків медикаментозна алергія у хворих на туберкульоз дітей розвивається за І типом імунопатологічних реакцій (76,99%) за класифікацією Джелла-Кумбса. У 5,31% обстежених мають місце реакції ІІІ, у 8,85% – реакції ІV, у 0,88% – І-ІІІ та у 7,96% – ІV типу. У інфікованих МБТ дітей