МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ім. П.Л. ШУПИКА

Кучеренко Світлана Миколаївна

УДК: 618.145-007.415+618.14-002

КЛІНІКО-МОРФОФУНКЦІОНАЛЬНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ГОРМОНОТЕРАПІЇ АДЕНОМІОЗУ

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КИЇВ - 2006

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано у Київській медичній академії післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор

Коханевич Євгенія Вікторівна,

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології та репродуктології, консультант клініки “Ісіда”, м. Київ

Офіційні опоненти :

доктор медичних наук, професор Сенчук Анатолій Якович,

Медичний інститут Української асоціації народної медицини МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства та гінекології, м. Київ

доктор медичних наук, професор Бенюк Василь Олексійович,

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України,

кафедра акушерства та гінекології №3, м. Київ

Провідна установа:

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, відділення планування сім’ї та статевого розвитку дівчат і підлітків, м. Київ

Захист відбудеться “7” червня 2006 р. о 1400 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.02 при Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9)

Автореферат розісланий “20 ” квітня 2006 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

д. мед. н., професор Т.Г. Романенко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Генітальний ендометріоз лишається однією з провідних медико-соціальних проблем сьогодення, що визначається значною поширеністю і тенденцією до збільшення частоти цієї патології, прогресуючим перебігом захворювання, тяжкістю його, порушенням репродуктивної та менструальної функції (Л.В. Адамян, В.И. Кулаков, 1998; В.П. Баскаков и соавт., 2002; V.M. Rice, 2002;). За даними різних авторів частота аденоміозу коливається від 7,4 до 90% серед усіх уражень ендометріозом геніталій (О.М. Созанський, М.В. Томич, 1995; Л.В. Адамян, В.И. Кулаков, 1998; S. Jenkins et al., 1986). Ефективність лікування аденоміозу за даними різних авторів варіює у межах від 46 до 83% (Е.В.Коханевич и соавт., 1998; К.П. Тумасян и соавт., 1999; В.П. Баскаков и соавт., 2002). На нашу думку, основною причиною таких розбіжностей є недооцінка під час вибору методу лікування впливу клініко-морфофункціональних особливостей аденоміозу та відповідних змін фунції гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи (ГГЯС), що потребує подальшого вивчення.

Клініко-морфофункціональні особливості у разі різних форм аденоміозу і в залежності від віку хворої лишаються недостатньо з’ясованими. Морфологічне обґрунтування діагностичних ультразвукових критеріїв аденоміозу розглядається лише у поодиноких повідомленнях (М.М. Дамиров и соавт., 1994, 2002; M. Bazot et al., 2001; C. Reinhold et al., 1995). Це, як ми вважаємо, впливає на якість діагностики ВЕМ та адекватність призначеного лікування.

Основним компонентом комплексного консервативного лікування ендометріозу є гормонотерапія (А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов 1996, 2000; В.І. Пирогова і співав., 2000; В.С. Корсак и соавт., 2002). Але в літературі нема єдиної думки щодо особливостей змін рівня гормонів у хворих з різною локалізацією ендометріозу, клініко-морфологічною формою та стадією аденоміозу (Р.Р.Костіков, 1999; А.В. Поморцев и соавт., 2002; І.Б. Вовк та співат., 2005), тому підхід до вибору гормонотерапії цієї патології не одностайний. Діагностичні критерії ефективності лікування аденоміозу недостатньо розроблені. Оцінку ефективності гормонального лікування аденоміозу в плані динамічного контролю інтенсивності апоптозу в доступній літературі ми не знайшли.

Усе вищевикладене свідчить за необхідність розробки нового підходу до вибору методу лікування і контролю за ефективністю гормонотерапії у комплексному лікуванні аденоміозу із урахуванням особливостей клініко-морфофункціональної характеристики процесу, оцінки ступеню апоптозу у клітинах ендометрію та змін гормонального балансу, що і визначило мету та задачі нашого дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дана робота є фрагментом науково-практичної роботи кафедри акушерства, гінекології та репродуктології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика “Лікування ендометріозу та реабілітація генеративної функції у жінок” (державний реєстраційний номер № 0101U000235).

Мета роботи. Підвищити ефективність гормонотерапії аденоміозу на підставі результатів клініко-інструментального обстеження і анатомоморфофункціонального обґрунтування вибору методу лікування в залежності від локалізації, стадії, морфологічної форми та функціональної активності процесу у співставленні з динамікою гормональних змін і ступеня апоптозу в клітинах ендометрію.

Задачі дослідження:

1. Визначити поширеність внутрішнього ендометріозу у різних вікових групах, а також серед хворих, які перенесли оперативні втручання на матці.

2. Визначити частоту аденоміозу в залежності від внутрішньоматкових втручань в анамнезі.

3. Визначити особливості характеру клініко-морфологічних прояв аденоміозу в залежності від віку хворих.

4. Описати ультразвукову семіотику у разі різних клініко-морфологічних форм аденоміозу.

5. Визначити вміст гонадотропних і статевих гормонів у разі різних клініко-морфофункціо-нальних форм аденоміозу.

6. Розробити, науково обґрунтувати впровадження методу цитологічного контролю ступеня апоптозу в діагностиці та у контролі за ефективністю лікування аденоміозу.

7. Удосконалити метод гормонального лікування аденоміозу, враховуючи клініко-ехо-морфофункціональні особливості і характер змін гормонального балансу та ступеня апоптозу в клітинах ендометрію.

Об’єкт дослідження. Аденоміоз.

Предмет дослідження. Показники клініко-ехо-морфофункціональної характеристики аденоміозу в динаміці гормонотерапії.

Методи дослідження - клініко-лабораторні, ультразвуковий, кольпоскопічний, гістероскопічний методи, радіоімунологічні гормональні, бактеріологічні, бактеріоскопічні, цитологічні, морфологічні, гістохімічні та статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше на підставі комплексного обстеження хворих на аденоміоз, проведено співставлення ехографічної структури, морфологічної характеристики, ступеня апоптозу в клітинах еутопічного ендометрію у разі різних форм аденоміозу із функціональним станом ГГЯС і на цій основі розроблені критерії вибору методу гормонального лікування та урахування його ефективності.

Уточнені деякі фактори ризику аденоміозу, а саме встановлено, що найбільш частим віддаленим наслідком абдомінального оперативного розродження є внутрішній ендометріоз.

Уперше проведено гістологічне обґрунтування ехоскопічної картини різних форм аденоміозу в динаміці гормонотерапії.

Уперше запропоновано і науково обґрунтовано метод діагностичного цитологічного контролю ступеня апоптозу як критерію ефективності гормонального лікування аденоміозу.

Практичне значення одержаних результатів. Співставлення клініко-ехоскопічних даних, результатів визначення гормональних змін та ступеню апоптозу в цитологічних препаратах-аспіратах із порожнини матки дозволяє цілеспрямовано проводити гормонотерапію у разі аденоміозу і забезпечує підвищення ефективності лікування у 1,6 рази від традиційної терапії за стандартними схемами (р<0,05), знижує частоту побічних реакцій та рецидивів.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження та розроблений алгоритм диференційованої гормонотерапії аденоміозу в залежності від гормональних зсувів та клініко-морфофункціональних особливостей процесу впроваджені у роботу жіночих консультацій та гінекологічних відділень Оболонського і Подільського районів м. Києва. Теоретичні положення та практичні рекомендації дисертаційної роботи включені до педагогічного процесу кафедри акушерства, гінекології та репродуктології КМАПО ім. П.Л. Шупика.

Особистий внесок здобувача. Планування і проведення усіх досліджень виконано дисертантом за період з 1998 до 2004 р. Самостійно автором проведено: клінічні спостереження за хворими, вивчення анамнезу, вибір методик щодо постановки діагнозу, проведення гінекологічних оглядів, призначення лікування та оцінка його ефективності з вивченням віддалених результатів, аналіз архівних документів, забір біологічного матеріалу, в тому числі операційного та підготовка його до дослідження, аналіз та ведення медичної документації, статистична обробка даних та узагальнення отриманих результатів дослідження. Приймала участь у клініко-інструментальному обстеженні та хірургічному лікуванні хворих. Особисто проведено зіставлення клінічних і морфологічних ознак із показниками вмісту гонадотропних і статевих гормонів, а також морфологічне обґрунтування результатів УЗД у разі різних клініко-морфологічних форм аденоміозу в динаміці гормонотерапії. Приймала участь у цитологічній оцінці апоптозного статусу ендометрію хворих на аденоміоз. Визначила ефективність запропонованого методу гормонотерапії аденоміозу в залежності від клініко-морфофункціональної форми і стадії ендометріозу та виявлених гормональних порушень і ступеню апоптозу в клітинах ендометрію хворих.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались та обговорювались на: Міжрегіональній науково-практичній конференції “Генитальный эндометриоз” (Одеса, 1999); Міжнародній науково-практичній конференції „Фармакологічні особливості та клінічні аспекти застосування прогестинів при прогестерондефіцитних станах у жінок.” (Київ, 2002); конференції “Эндометриоз – серьезный розговор” у межах заходу “Weekend з компанією Астра Зенека” (Київ, 2003); IV Всеукраїнській конференції з міжнародною участю з гінекологічної ендоскопії, (Одеса, 2003); Науково-практичній конференції „Актуальні питання в медицині: досягнення і перспективи” (Київ, 2003); Науково-практичній конференції з міжнародною участю „Актуальні проблеми лікування безпліддя” (Львів, 2003); V конференції асоціації репродуктивної медицини України (Київ, 2004).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 5 наукових робот у фахових журналах. Отримано 1 деклараційний патент на корисну модель.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена на 229 сторінках машинописного тексту і складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 7 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, який включає 161 українсько- та російськомовних робіт і 100 – іноземною мовою. Структура дисертації містить 9 додатків. Робота ілюстрована 39 таблицями і 22 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Для досягнення мети та вирішення поставлених задач на протязі 1998-2004 рр. під нашим спостереженням перебували 445 жінок віком від 18 до 64 років. Основну І групу спостереження склали 160 хворих на аденоміоз, які у комплексному консервативному лікуванні отримували диференційовану гормонотерапію (ГнТ) за розробленою методикою із урахуванням клініко-морфофункціональної характеристики процесу, ступеня апоптозу клітин ендометрію та особливостей гормональних порушень. У залежності від клініко-морфологічних особливостей аденоміозу проведено розподіл I основної групи на наступні підгрупи: I.A – 57 (35,63%) хворих з дифузною формою, яка ще була підрозділена на 1, 2, 3, 4 підгрупи з І, ІІ, ІІІ та IV ступенем розповсюдженості ВЕМ відповідно; І.В – 20 (12,50%) спостережень вогнищевої форми; I.С – 50 (31,25%) спостережень вузлової; I.D – 33 (20,63%) спостережень кістозної форми аденоміозу.

У порівняльну групу (ІІ група) увійшли 260 жінок, які були поділені на три підгрупи: ІІ.1 - 40 хворих, яким ГнТ у консервативному лікуванні аденоміозу призначалась за стандартними загальновідомими схемами без урахування морфофункціональних особливостей ендометріозу, апоптозного статусу ендометрію та гормонального балансу; ІІ.2 - 150 прооперованих хворих із гістологічно верифікованим аденоміозом з обов’язковим УЗД перед операцією та ретроспективним клініко-морфо-ехоскопічним співставленням; ІІ.3 - 70 жінок після розродження кесарським розтином, які обстежені для визначення зв’язку захворюваності на аденоміоз із оперативними втручаннями на матці.

Контрольна ІІІ група – 25 гінекологічно здорових невагітних жінок.

Діагностику ВЕМ проводили на підставі анамнестичних даних і результатів клінічних, інструментальних та клініко-лабораторних досліджень, що включали бактеріоскопічний, цитологічний, кольпоцитологічний, морфологічні, гістохімічні, ехографічний, кольпоскопічний, гормональний радіоімунологічний методи. За показаннями проводили гістеро- та лапароскопію.

Клінічне загальносоматичне і гінекологічне обстеження проводили за стандартними схемами. Просту та розширену кольпоскопію виконували за стандартною методикою апаратом Tur B №32273 фірми LEISEGANG (Німеччина). Ехографію органів малого тазу проводили на апаратах “Aloka-SSD 256”(Японія), “Combison 320-5”(Австрія) та “Radmir”(Україна). Гістероскопію (ГС) робили за типовою методикою J. Phillips (1994) операційним гістероскопом фірми “STORZ” (Германія). Дослідження вмісту гонадотропних та стероїдних гормонів у плазмі периферійної крові проводили радіоімунологічним методом із використанням стандартних наборів реагентів фірми “IMMUNOTECH” (Франція).

Сумісно з кафедрою патологічної та топографічної анатомії КМАПО під керівництвом професора В.П. Сильченко проведено детальне морфологічне дослідження у 150 прооперованих хворих на аденоміоз IІ.2 підгрупи з використанням гістологічних та гістохімічних методів, а також системного морфометричного аналізу залоз і строми ендометріоїдних вогнищ у разі різних морфологічних форм та ступеню враження аденоміозу. Матеріал для дослідження готували за стандартними методами, які прийняті у морфології. Морфометричне дослідження проводили за допомогою світлооптичної мікроскопії.

Цитологічним дослідженням у разі фарбування гематоксиліном і еозином по Папаніколау та нейтральним червоним визначали апоптозний індекс (АІ) еутопічного ендометрію, який обчислювали шляхом процентного співвідношення цитологічно ідентифікованих апоптозних тіл та клітин на 100 клітин ендометрію.

Результат лікування визначали як “ефективний”, “частково ефективний” та “не ефективний”. Для об’єктивного порівняльного аналізу ефективності лікування аденоміозу використовували метод математичної обробки даних, розроблений к.т.н. С.М. Макєєвим (1985) та запропонований С.В. Малолітньою (1996).

Статистичний аналіз отриманих результатів проведено з використанням критерію Ст’юдента та методу кутового перетворення Фішера (Е.В. Гублер, 1978; О.П. Минцер, 1982; С.Н. Лапач и соавт., 2000). Математична обробка даних виконувались за допомогою комп’ютерних програм, що входять у пакет Microsoft Office Professional 2000, ліцензія Russian Academic OPEN No Level № 17016297.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Клініко-статистичний аналіз скарг хворих на аденоміоз, а також даних соматичного, гінекологічного і сімейного анамнезу, анамнезу захворювання та об’єктивного загальноклінічного та гінекологічного обстежень дозволив нам прийти до висновку, що аденоміоз – захворювання жінок переважно репродуктивного віку (72,07%) і частота його за останні роки збільшилась, що обумовлює актуальність проблеми ВЕМ.

Ми удосконалились, що клініко-морфологічні форми аденоміозу мають певні відміни клінічного перебігу. Так, середній вік жінок з дифузною формою складав (32,14±0,99) років і був достовірно меншим, ніж у інших підгрупах І групи, де він дорівнював (36,60±2,33) років у разі вогнищевої форми, (39,82±1,17) – вузлової, (38,42±1,22) – кістозної (р<0,05). Частота зустрічаємості різних форм аденоміозу залежить від віку хворої: в репродуктивному періоді до 30-35 років превалює дифузна форма захворювання (58,7%), з віком збільшується кількість хворих з вогнищевою, у пременопаузі частіше зустрічається вузлова та кістозна (36,8% та 31,6% відповідно), а у менопаузальному віці – вузлова форма аденоміозу (60,0%).

Серед хворих з дифузною формою аденоміозу переважали випадки (71,93%) із тривалістю захворювання до 3-х років, з вогнищевою – до 5 років (65%), з вузловою та кістозною формами – 6 і більше років (48,0% та 51,51%) відповідно. Проведені паралелі між розподілом хворих на аденоміоз за віком та тривалістю захворювання свідчать, що серед усіх форм аденоміозу порівняльно більш “молодою” морфологічно є дифузна, яка зустрічається частіше у жінок молодшого (до 30 років) фертильного віку, а більш “старими”, з тривалим перебігом – вузлова та кістозна. Припускаємо, що з часом на тлі дифузного враження із прогресуванням процесу поступово відбувається формування вогнищ, а потім і аденоміозних кіст та вузлів.

Найбільш напружена репродуктивна функція виявлена за вузловою та кістозною формами, коли середня кількість вагітностей дорівнювала (3,28±0,30) та (3,21±0,56) відповідно, що достовірно вище у 1,5 рази від цього показника дифузної форми (р<0,05), але виходи вагітностей відрізнялися: у разі вузлової форми – за рахунок більшої кількості пологів та штучних абортів, а у разі кістозної – за рахунок невиношування бажаної вагітності із самовільними викиднями.

За результатами дослідження 96,25% обстежених пов’язують початок захворювання із внутрішньоматковими оперативними втручаннями, що стверджує гіпотезу ятрогенної дисемінації аденоміозу. Патологічні пологи (56,63%) із оперативними втручаннями на матці – (31,45%); велика кількість (3 і >) штучних абортів (22,94%); самочинні аборти (28,09%); гінекологічні лапаротомні операції (50,13%), особливо операції на матці (34,17%), а також малі гінекологічні операції як лікувально-діагностичні вишкрібання матки (48,10%), діатермокоагуляція та діатермоексцизія шийки матки (48,57%) є чинниками виникнення та розвитку ВЕМ. Причому у разі дифузної форми серед малих оперативних втручань превалюють діатермокоагуляція та діатермоконізація, у разі вузлової та кістозної – лікувально-діагностичні вишкрібання. Встановлено, що домінуючим несприятливим віддаленим наслідком кесаревого розтину є аденоміоз, частота зустрічаємості якого у жінок із оперативним розродженням в минулому складає 67,14 %.

Гінекологічні захворювання мали 92,86% хворих на аденоміоз. Частота поєднаних доброякісних процесів матки, як міома матки та гіперпластичні процеси ендометрію достовірно збільшувалась від І.А до І.В, І.Д та І.С підгрупи (р<0,05).

У 90,1% випадків аденоміоз характеризується клінічними проявами. Основними скаргами хворих є геморагічний (75,43%) та больовий синдром (68,06%), безпліддя (20,64%), диспареунія (14,99%). Найвираженіші клінічні прояви мають вузлова та кістозна форми, у разі яких найчастіше зустрічаються больовий (68,0% та 81,82%) та геморагічний (74,0% та 84,85% відповідно) синдроми.

Акустичними критеріями ВЕМ вважали збільшення розмірів матки -(85,0±0,7)% хворих; округлість її форми – (58,13±0,6)% із збільшенням передньо-заднього розміру у (80,0±0,7)% випадків; асиметричним потовщенням однієї із її стінок – (70,63±0,7)%; неоднорідну, чарункову структуру враженої стінки – (89,38±0,7)%; появу у ендометрії напередодні менструації аномальних анехогенних включень середнім діаметром 3-5 мм - (75,63±0,7)%, рідинних порожнин діаметром 6-33 мм із дрібнодисперсною наважкою – (47,5±0,5)%; нерівномірність та зазубреність базального шару ендометрію – (36,25±0,5)%; збільшення розміру серединного М-еха на 1-2 добу після діагностичного вишкрібання, появу навколо М-еха ехонегативного “валку” товщиною до 0,2 см – (61,88±0,6)%; наявність ехонегативних трубчастих структур, які орієнтовані перпендикулярно площині сканування – (42,5±0,5)%; появу окремих дільниць підвищеної ехогенності у міометрію – (68,13±0,6)%. Але прогностичне значення перерахованих акустичних прикмет у разі різних форм аденоміозу неоднозначне. Найбільший передньо-задній розмір матки та найбільш виражена асиметрія товщини її стінок спостерігали у разі вузлової та кістозної форм (p<0,001). Збільшення передньо-заднього розміру, однієї з стінок матки та кулястість її форми має самостійне прогностичне значення тільки у разі “чистого” аденоміозу. Найбільш інформативна (100%) для акустичної діагностики “чистого” аденоміозу кістозна форма, коли у міометрію під час УЗД візуалізуються кістозні рідинні анехогенні включення, особливо на тлі зони підвищеної ехогенності з нечіткими, нерівними контурами. Вираженість акустичних прикмет збільшувалась пропорційно глибині враження та розповсюдженості.

Основним діагностичним гістероскопічним критерієм аденоміозу є візуалізація отворів ендометріоїдних ходів у вигляді темно-червоних крапкових отворів на тлі блідо-рожевого кольору слизової порожнини матки. Але у зв’язку з тим, що тільки у (64,0±0,8)% випадків ендометріоїдні залози сполучаються із порожниною матки, прогностична цінність цих ендоскопічних прикмет складала лише (36,0±1,43)%.

За результатами дослідження, частота зустрічаємості аденоміозу від загальної кількості прооперованих гінекологічних хворих складає 27,42%, а серед гінекологічних хворих, які прооперовані у об’ємі екстирпації матки аденоміоз гістологічно стверджено у 65,22% жінок, причому у 30,67% з них він поєднаний із ГЕ інших локалізацій, а найбільш частим є поєднання ВЕМ із ендометріоїдним ураженням яєчників – 22,67%. Найчастішими супутніми гінекологічними захворюваннями у разі аденоміозу у прооперованих хворих є міома матки – (87,33±0,8)% та гіперпластичні процеси ендометрію – (82,67±0,7)% випадків.

Патгістологічним дослідженням операційного матеріалу прооперованих хворих ІІ.2 підгрупи (n=150) виявлено, що морфоструктура слизової оболонки матки лише у (7,33±0,2)% випадків не була патологічно змінена. Встановлено, що для аденоміозу характерна гістофізіологічна невідповідність еутопічного ендометрію (ЕЕ) фазам МЦ, нечіткий розподіл базального та функціонального шарів, наявність гіперпластичних процесів (82,66±0,87%) ЕЕ у більшості хворих.

Розростання ЕГ у більшості випадків (64,0±0,8%) було від базального шару ЕЕ. За макроскопічними і морфологічними відмінностями у прооперованих хворих виділили наступні морфологічні форми аденоміозу: дифузну – (36,0±0,5)% хворих, коли ріст ЕГ від базального шару у м’язову тканину відмічався на всьому протязі слизової матки і між міометрієм серед сполучної тканини розташовані були ізольовані ектопічні залози; вогнищеву – (11,33±0,3)% випадків, коли ріст ЕГ від базальної мембрани спостерігався в окремих ділянках слизової оболонки з утворенням із скупчень гетеротопічних залоз ЕГ, оточених стромою; вузлову –(28,67±0,4)% випадків, коли ЕГ формували вузол у товщі міометрію; кістозну –(23,33±0,4)% випадків, коли просвіти ендометріоїдних залоз були кістозно розширені і перевищували поле зору у разі малого збільшення мікроскопу (тобто1х1 мм). Дифузне враження по розповсюдженості було: І ступеню – (4,67±0,2)%; ІІ – (8,67±0,2)%; ІІІ – (20,67±0,4)%; ІV – (2,67±0,3)% випадків.

Гістологічна будова різних форм аденоміозу вірогідно не відрізнялась. Для гістологічної структури ЕГ усіх форм характерно було поєднання залозистого та стромального компонентів від співвідношення яких спостерігали три варіанти будови: залозистий, залозисто-стромальний (90,67±0,8%) і стромальний. Характерна була гетерогенність та поліморфізм залозистих структур і строми ЕГ, які у разі всіх морфологічних форм були гістологічно гетерогенні як у різних спостереженнях, так і у різних ЕГ і у різних ділянках одного вогнища у кожному випадку.

Поліморфність залозистого компоненту вогнищ аденоміозу була наступних типів: проліферативний – (69,33±0,7)%; секреторний – (42,67±0,5)%; дистрофічний – (52,67±0,6)%; індиферентний – (38,67±0,5)%; атрофічний – (17,33±0,3)%; гіперпластичний – (64,67±0,7)%; світлоклітинний – (22,0±0,4)%; аденоматозний (анапластичний) – (3,33±0,2)%; атипічний –(0,67±0,1)% випадків. Переважними типами залозистого епітелію у разі всіх форм були проліферативний та гіперпластичний, причому найбільш виражений проліферативний потенціал був у хворих з дифузною формою ІІІ ступеню, з вузловою та кістозною формами. Секреторний тип гетеротопічного ендометрію найбільш часто зустрічали у разі дифузної форми І ступеню і характер секреторних змін тоді був повноціннішим.

Стромальний компонент гетеротопій спостерігали наступних варіантів: проліферативний – (74,67±0,7)%; секреторний – (31,33±0,5)%; гіперпластичний – (68,67±0,7)%; із світлими клітинами – (18,67±0,3)%; фіброзований – (56,0±0,6)% випадків. Переважними типами строми у разі всіх форм були проліферативний та гіперпластичний. Найбільша проліферативна активність строми - у разі вузлової та кістозної форм.

Результати проведеного дослідження стверджують гетерогенність та поліморфізм ЕГ. Але за варіюванням морфофункціонального стану стромально-паренхіматозних компонентів ЕГ у більшості випадків у вогнищах аденоміозу просліджувалось переважання структурного характеру залозистого епітелію та строми, що найбільш відповідає певному функціональному стану процесу. Критеріями морфофункціональної активності вогнищ ми вважали відповідність фази функціональної активності залозистого епітелія ендометрію та гетеротопій; наявність секреторного чи проліферативного типу вистилаючого епітелію і вираженої підепітеліальної цитогенної строми з розвинутим судинним компонентом; наявність зерен глікогену, глікозаміногліканів та кислих глікозаміноглюкуронгліканів під час гістологічного дослідження; варіабельність стромально-паренхіматозних взаємовідносин у разі аденоміозу.

Розподіл хворих ІІ.2 підгрупи відносно морфофункціональної активності був наступним: активний, проліферуючий аденоміоз – (32,67±0,5)% випадків; змішаний – (41,33±0,5)%; дистрофічний, регресуючий – (16,67±0,3)%; фіброзний, стабільний – (6,0±0,2)%; за типом аденоматозу – (3,33±0,2)%; малігнізований – (0,67±0,1)%.

Ми вважаємо, що морфофункціональний стан у разі аденоміозу є результат тісних мезенхімально-стромальних взаємовідносин між структурними компонентами ендометріоїдних вогнищ, який залежить від багатьох факторів, у тому числі і від гормональних та інших параметрів. Сумарним результатом впливу цих екзогенних та ендогенних факторів на єдиний у морфофункціональному плані мезенхімально-стромальний комплекс є активізація аденоміозу та прогресування процесу із зродженою функціональною реакцією структурних морфологічних компонентів ЕГ у залежності від цитодиференційовки тканин. Тому, на нашу думку, не можна віддавати переважання у програмуванні стромально-паренхіматозних співвідносин гетеротопій як залозистому епітелію так і стромі окремо. Під час прогресування, активізації аденоміозу незалежно від морфологічної форми та глибини враження міометрію у вогнищах переважає функціонально активний залозистий епітелій із проліферативними чи секреторними змінами, який оточений пухкою набряклою цитогенною стромою із численними судинами (78,67±0,7%). У разі дистрофічних змін епітелію навколо переважає компактна волокниста сполучна тканина (колагенові волокна) із слабкою васкуляризацією (69,33±0,7%). Причому в залежності від перебігу аденоміозу, під час загострення чи регресу, стромально-паренхіматозні співвідношення можуть змінюватись. Отже, у разі всіх морфологічних форм аденоміозу мезенхімально-стромальні співвідношення широко варіювали, але за своєю структурною гетерогенністю та поліморфністю морфофункціональні особливості епітелію та строми визначалися активністю процесу. Вважаємо, що враховуючи певні морфоструктурнофункціональні особливості важливо диференціювати морфологічну форму ВЕМ та його функціональний стан. Це має рішуче значення у виборі лікувальної тактики, особливо під час планування ГнТ. Призначення ГнТ без урахування клініко-морфофункціональних особливостей аденоміозу, яке використовують у практичній медицині, завідомо має бути мало ефективним.

За гормональним обстеженням спостерігали достовірне збільшення вмісту гонадотропінів у хворих на аденоміоз від показників здорових жінок на протязі МЦ (p<0,05). Середня концентрація ФСГ достовірно перевищувала цей показник контролю у 1,9 рази і складала (11,53±0,53) мкг/л; середній рівень ЛГ – у 2,3 рази і був рівним (11,70±0,37) мкг/л; середній вміст Прл – майже у 2 рази і дорівнював (580,49±11,64) мкМЕ/мл. Окрім того, як і у І, так і у ІІ фазі МЦ у разі всіх форм аденоміозу відмічено виникнення додаткових піків ФСГ та ЛГ від базальної секреції. Збільшення концентрації ФСГ, ЛГ, Прл на протязі МЦ відображує порушення центральних механізмів регуляції гормональної функції яєчників.

Середній вміст естрадіолу (Е2) у хворих на аденоміоз як у І, так і у ІІ фазу МЦ у 2,1 рази перевищував його рівень у здорових жінок (p<0,05) і був рівним (1,20±0,02) нмоль/л. На протязі МЦ констатовано не тільки значне збільшення середньої концентрації Е2, але й порушення динаміки рівню гормону. Відмічена тенденція зростання гіперестрогенемії у разі вузлової, кістозної та дифузної форми ІІІ-VІ стадії. Ми удосконалились, що збільшення рівня Е2 корелює із функціональною активністю гетеротопій аденоміозу. Ствердження найвищого рівня гіперестрогенемії у разі кістозної форми пояснює завжди більш маніфестну клінічну картину у цих хворих. У 35% хворих гіперестрогенемія спостерігалась із зниженим рівнем ФСГ, що також можна пояснити поломкою зворотного зв’язку у ГГЯС.

Дослідженням вмісту П у разі аденоміозу встановлено, що середній показник вмісту гормону був у 1,5 рази достовірно меншим, ніж у здорових жінок і дорівнював (8,14±0,57) нмоль/л (p<0,05), хоча у І фазу МЦ рівень П у 58% хворих був підвищеним, або не відрізнявся від показників норми. Тому у І фазу циклу не спостерігали очікуваної гіпопрогестеронемії, а середній вміст гормону у 1,3 рази достовірно перевищував середній контрольний показник.

Наведені результати свідчать за наявність істотної дисфункції ГГЯС у хворих на аденоміоз, що виявляється порушенням синтезу гонадотропних і статевих гормонів із зміною їх рівня та ритму виділення, причому вираженість порушень пропорційна ступеню тяжкості, розповсюдженості (р<0,05) та залежить від морфологічної форми і функціонального стану процесу.

З метою об’єктивізації тяжкості перебігу аденоміозу нами зроблено співставлення клініко-морфо-ехоскопічних та гормональних особливостей у разі ВЕМ. Відмічено, що ехографічна картина змінюється у динаміці спостереження залежно від клінічної характеристики аденоміозу та показників гормонального статусу. Встановлено, що ступінь зміни рівня гормонів підвищується під час клінічної активізації процесу і на сканограмах тоді переважають анехогенні структури, що відповідає морфологічній картині гетеротопій ендометріозу із проліферативними змінами залозистих елементів та цитогенної строми.

Під час проведення клініко-ехо-морфофункціональних паралелей ми прийшли до висновку, що виникнення у разі аденоміозу ехонегативних структур на сканограмах обумовлено як збільшенням розмірів функціонально активних ЕГ із проліферативними змінами залозистих елементів і цитогенної строми та наявністю геморагічного вмісту, так і перифокальним набряком строми міометрію із порушенням мікроциркуляції, тканинною гіпоксією навколо вогнищ. Дегенерація колагенового комплексу строми, на нашу думку, є наслідком активації тканинних протеаз. Ехопозитивні структури у товщі міометрію у разі аденоміозу визначаються внаслідок акустичного відображення епітелію з регресивними змінами і фіброзованої строми функціонально не активних ЕГ. Наявність ехопозитивних включень обумовлена фіброзом строми міометрію навколо вогнищ ендометріозу, що утворюється, як ми вважаємо, в результаті стимуляції колагенезу продуктами розпаду гемоглобіну (гемосидерину) періодичних виділень із вогнищ. Таким чином, за даними УЗД можливо диференціювати клініко-морфофункціональні особливості аденоміозу, що може допомогти адекватно визначити терапевтичну тактику і тим самим сприяти підвищенню ефективності лікування аденоміозу.

Вважають, що зниження інтенсивності апоптозу у клітинах ендометрію – передумова їх виживаємості і розвитку в ендометріоїдних гетеротопіях. Ми припустили взаємозв’язок інтенсивності апоптозу у клітинах еутопічного ендометрію (ЕЕ) і проліферативної активності вогнищ аденоміозу. Аналізуючи цитологічну оцінку апоптозного стану у хворих на аденоміоз прийшли до висновку, що апоптозний рівень ЕЕ у разі аденоміозу, який поєднаний із гіперпластичними процесами ендометрію, обумовлений патологічним станом ендометрію і показники його значно вищі (АІ=2,82±0,31%), ніж у гінекологічно здорових жінок (АІ=1,31±0,04%). У жінок, які хворі на аденоміоз із відсутністю патології ендометрію, спонтанний апоптозний статус вірогідно нижчий (р<0,001), ніж у здорових жінок (АІ=0,88±0,08%) і залежить від клініко-морфологічної форми, розповсюдженості процесу та його функціональної активності. Найнижчі показники АІ спостерігали у разі кістозної форми аденоміозу (АІ=0,74±0,15%). Результати дослідження свідчать, що цитологічна оцінка апоптозного статусу ЕЕ є об’єктивним діагностичним критерієм тяжкості, розповсюдженості та функціональної активності внутрішнього ендометріозу, має велике значення під час планування лікувальної тактики та може використовуватись для оцінки ефекту лікування аденоміозу.

З метою підвищення результатів ГнТ у разі ВЕМ нами була вивчена ефективність консервативного лікування у 200 хворих на аденоміоз, що не відрізнялись між собою за показниками клінічної характеристики та тривалістю захворювання. У 160 хворих на аденоміоз І основної групи лікування проводилось за запропонованою методикою, а 40 хворих ІІ.1 порівняльної підгрупи отримували гормонотерапію за загальновідомими стандартними схемами.

На підставі сучасного уявлення про процес апоптозу, у комплексній терапії аденоміозу призначали гормональні препарати, які регулюють рівень інгібіторів та індукторів апоптозу: аналоги гонадотропін-релізінг гормону (Золадекс, Декапептіл-Депо), антігонадотропіни (Даназол, Данол, Дановал), антіестрогени (Тамоксіфен, Йеноксифен), прогестагени (Оргаметрил, Депо-Провера, Норколут, Примолют-нор, Дуфастон, Утрожестан, Прогестерон, 17-ОПК), естроген-гестагенні препарати (Ригевідон, Нон-овлон, Діане-35, Марвелон, Триквілар, Жанин).

Основні тактичні моменти методу диференційованої ГнТ аденоміозу наступні.

За дифузно-інфільтративною залозистою формою ВЕМ, коли під час гормонального дослідження переважала гіперпродукція ФСГ та гіперестрогенемія і відповідно цьому - зниження ступеню апоптозу під час цитологічного контролю, хворим призначали аналоги гонадотропін-релізинг-гормону (Золадекс-Депо; Діферелін; Гозерелін) один раз у місяць чарез 28 днів курсом 3-6 місяців чи застосовували антигонодотропіни (Данол; Дановал) у дозі 400 мг у добу у безперервному режимі чи з 5-го по 26-й день МЦ 4-6 місяців. Після пригнічення гіперпродукції ФСГ ці хворі отримували “чисті” гестагени. Використовували синтетичні прогестагени (Оргаметрил; Норколут) по безперервній чи протизаплідній схемі, або тільки у другу фазу МЦ 3-6 місяців; Депо-Провера призначали по 150 мг на 7-й та 21-й день МЦ 3-6 місяців, а потім - 1 раз у місяць ще 2-3 місяці. За зацікавленістю жінки у вагітності віддавали перевагу Утрожестану по 100 мг 2 рази у добу чи Дуфастону по 10 мг 2 рази у добу з 5 по 26-й день МЦ 4-6 місяців. У разі безпліддя з ановуляцією проводили гормональну корекцію МЦ.

У випадках аденоміозу тривалого перебігу за вузлуватими і рідше – кістозними формами спостерігали нормальний, або з тенденцією до зниження рівень ФСГ, особливо у ІІ фазу МЦ, а гіперестрогенемія мала місце. Цей феномен ми розцінили як результат поломки зворотного зв’язку у ГГЯС і вважали необхідним блокувати викид естрогенів. З цією метою з успіхом використовували антіестрогенний препарат Тамоксифен, який призначали у дозі 20 мг у добу з 5-го по 26-й день МЦ 3-6 місяців. У разі необхідності продовження антіестрогенної дії препарат використовували у подальшому в тому ж дозуванні на протязі першої половини МЦ ще декілька місяців у поєднанні з препаратами кальцію. Після значного зниження і нормалізації рівня Е2 продовжували гормональне лікування гестагенами.

Естроген-гестагенні препарати у разі вузлових морфологічних форм не використовували; використовували інколи лише у разі дифузної форми, якщо гормональні параметри були не змінені, або у випадку зниження рівня і Е, і П.

У більшості хворих з вузловими та кістозними формами аденоміозу виявили відносну або абсолютну гіперестрогенемію за нормальним, або декілька збільшеним рівнем ФСГ. Лікування у цих випадках починали переважно з антигонадотропінів на протязі від 3 до 6 місяців, а потім переходили на гестагенні препарати (Оргаметрил, Норколут, 17-ОПК). У деяких випадках у разі пухлинних форм спостерігали знижений рівень Е та П, а за цитологічним контролем – низький рівень АІ ендометрію. Подібні зміни, як правило, виявляли у хворих з яскравою клінічною симптоматикою із тривалим перебігом захворювання після численних перенесених курсів без ефективного лікування. Вказану картину дисбалансу гормонів у разі вузлової та кістозної форм теж вважали результатом поломки зворотного зв’язку і виснаження функції ГГЯС, а також неадекватної відповіді рецепторного апарату клітин ендометрію. Питання потребує подальшого вивчення. У вказаних випадках за нашими даними ГнТ не ефективна і хворим показано хірургічне лікування.

У разі виявлення за клінічними, гормональними, ехографічними даними активного проліферуючого типу морфофункціональної активності у разі всіх форм аденоміозу хворій призначалась ГнТ. Під час клінічного загострення без виражених змін рівня гормонів або за нормальними їх показниками у комплексному лікуванні аденоміозу ГнТ не призначалась або використовувались лише прогестагени чи синтетичні прогестини курсами до 3-4 місяців. У випадку безсимптомного перебігу аденоміозу, коли стан жінки був задовільний і скарг не було, але під час УЗД виявлялись прикмети функціональної активності, що стверджувалось за дообстеженням відповідними змінами гормональних показників та АІ ендометрію, у комплексне лікування за вищевикладеними принципами включали ГнТ.

За динамічним контролем навіть якщо спостерігали позитивну клінічну відповідь і скарги у хворої під впливом ГнТ зникали, враховували дані об’єктивного клініко-інструментального дослідження з обов’язковим транспіхвовим УЗД, дані радіоімунологічного і цитологічного контролю. Якщо результати дообстеження не свідчили за стабілізацію процесу і ще зберігались акустичні прикмети функціональної активності ендометріозу, рівень ендогенних Е та АІ ендометрію відхилялись від норми, то індивідуально підбирали курс ГнТ до 6-9 місяців. У динаміці не рідше 1 разу у 3 місяці контролювали стан хворої з обов’язковим УЗД.

Отримані результати свідчать, що повний клінічний ефект лікування вищий в основній групі хворих. Ефективність ГнТ достовірно знижується із тяжкістю, розповсюдженістю та залежить від форми аденоміозу.

Основним гормональним критерієм ефективності ГнТ аденоміозу є вміст естрогенів. Виявлено, що середній вміст Е2 знизився під впливом ГнТ у І групі у 2,4 рази з (1,20±0,02) до (0,51±0,02) нмоль/л (p<0,05), на відміну від ІІ.1 підгрупи, де зменшення рівню Е2 було лише у 1,6 рази і складало (1,16±0,02) до і (0,75±0,02) нмоль/л після лікування, що достовірно вище і від показників контролю, і від показників І основної групи після лікування (p<0,05).

Ехографічними критеріями морфофункціонально активного аденоміозу вважали: збільшення розмірів матки із збільшенням передньо-заднього її розміру, круглясту або неправильну форму матки та зниження гетерогенної чарункової ехоструктури міометрію за рахунок переважно еховід’ємних включень з нерівними нечіткими контурами. У випадку неефективності призначеного лікування розміри матки і ендометріоїдних структур та їх ехогенність на ехограмах не змінювались, або, у разі прогресування ВЕМ, акустичне відображення функціонально активного процесу було навіть більш вираженим. Іноді під час ГнТ клінічна ефективність випереджувала морфологічні перетворення у ЕГ. За продовженням курсу ГнТ акустичні параметри “наздоганяли” суб’єктивний стан хворої – структура ЕГ ставала переважно ехопозитивна, тобто фіброзна.

За ехографією з акустичними ознаками аденоміозу стадії зворотного розвитку одночасно із позитивним клінічним результатом та відповідній нормалізації рівню гормонів вважали можливим зниження дозування або відміну ГнТ, що вирішувалось індивідуально. Якщо ехографічні дані контролю після відміни ГнТ сповіщали за активізацію аденоміозу, навіть у разі відсутності клінічних прояв, тим більш, якщо це було стверджено зсувом гормонів, вирішувалось питання призначення повторного курсу ГнТ. Таким чином ми своєчасно стабілізували стан хворої, запобігаючи прогресування хвороби.

Схильність клітин до апоптозу в результаті ГнТ визначає результат лікування. Отримані результати стверджують, що ГнТ стимулює апоптозну загибель клітин і ступінь апоптозу ендометрію у хворих на аденоміоз у разі позитивної відповіді на ГнТ підвищується (р<0,001). Тобто, результат лікування аденоміозу можна оцінювати шляхом підрахунку процентного вмісту АК у аспіраційних цитологічних препаратах еутопічного ендометрію. У випадках без супутніх гіперпластичних процесів ендометрію у разі ефективного лікування АІ за нашими даними складає в середньому (1,60±0,09)% і суттєво не залежить від форми аденоміозу. У разі від’ємного результату ГнТ апоптозний статус ендометрію лишається низьким (АІ=0,8±0,08%), що свідчить за резистентність до ГнТ і несприятливий лікувальний прогноз. Визначення рівня апоптозу ендометрію може сприяти адекватному вибору гормонотерапії із підвищенням бажаних результатів лікування аденоміозу.

За результатами дослідження визначали ефективність проведеного лікування у хворих на аденоміоз I основної групи та IІ.1 підгрупи порівняння. Використання запропонованої ГнТ аденоміозу дозволило досягти повного ефекту комплексного лікування захворювання у І основній групі у 116 (72,5%) випадках, часткового – у 32 (20%) випадках і лікування було не ефективним у 12 (7,5%) хворих. У IІ.1 підгрупі порівняння ефективність лікування аденоміозу була значно меншою і повний лікувальний ефект був тільки у 18 (45,0%) хворих, частковий – у 13 (32,5%) і не ефективним лікування було у 9 (22,5%) хворих. Тобто, позитивна відповідь на ГнТ з повним або частковим лікувальним ефектом у І групі спостерігалась у 92,5%, а у IІ.1 підгрупі – лише у 77,5% жінок. Причому результати лікування у основній та порівняльній групах за динамічним контролем клініко-інструментальних, гормональних, цитологічних морфо-функціональних критеріїв аденоміозу достовірно відмінні (р<0,05). Найбільший процент ремісії мав місце у хворих І групи із дифузною формою І-ІІ ступеню з відсутністю виражених гормональних порушень (84,85%), а найменш ефективне лікування – у разі кістозної форми із вираженою гіперестрогенемією (59,0%) та у разі вузлової форми (63,54%).

Оцінку динаміки лікування проводили у балах з урахуванням тяжкості симптоматики основних проявів аденоміозу. Клінічні, акустичні, гормональні, цитологічні симптоми аденоміозу оцінювали особисто у кожної хворої у балах від 0 до 3